NVOG. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie RICHTLIJN. Habituele abortus. No 20 januari 1999

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie RICHTLIJN

NVOG

Habituele abortus

No 20 januari 1999

1 1.1

1.2

OMSCHRIJVING VAN HET PROBLEEM Definities De WHO-definitie van spontane abortus – expulsie van een embryo (inclusief lege vruchtzak en mola) of foetus met een gewicht van 500 gram of minder (overeenkomend met ongeveer 20-22 weken) – is van epidemiologisch belang. Bij vroege spontane abortus (tot ongeveer 12 weken) zijn er meestal embryonale factoren in het spel, terwijl bij late spontane abortus (intra-uteriene vruchtdood na ongeveer 12 weken) de kans groter is dat maternale factoren een rol spelen. De WHO- definitie heeft met betrekking tot deze maternale factoren meer praktische betekenis dan de in Nederland veelal gehanteerde grens van 16 weken voor de abortusperiode. Habituele abortus wordt gedefinieerd door drie of meer achtereenvolgende spontane abortussen. Het onderscheid tussen primair en secundair berust op een eerder doorgemaakte partus. Incidentie Ongeveer 60% van alle concepties verdwijnt voor het einde van het eerste trimester. Een belangrijk deel gaat verloren nog voordat de menstruatie uitblijft; men spreekt dan van subklinische zwangerschap resp. `menstrual abortion'. Van alle klinisch gediagnosticeerde zwangerschappen eindigt ongeveer 15% in een spontane abortus. Na twee opeenvolgende spontane abortussen stijgt het risico naar 17-35% en na drie tot 25-46% (1-3). De belangrijkste voorspellende factor voor spontane abortus is een voorafgaande abortus (4).

NVOG-richtlijn nr. 20 januari 1999 Habituele abortus

De verwachte kans op habituele abortus is 0,34%, de geobserveerde incidentie 0,5-1,0%. Daarom kan habituele abortus maar ten dele door toeval worden verklaard en moet er in ongeveer de helft van de gevallen sprake zijn van een onderliggende oorzaak of van aanvullende risicofactoren. 1.3 Doel van de diagnostiek De diagnostiek bij habituele abortus is gericht op het opsporen van risicofactoren die de kans op spontane abortus vergroten. Een mogelijk therapeutisch effect kan alleen gebaseerd zijn op de verwachting dat eliminatie van de betreffende risicofactor de prognose verbetert. Omdat het abortusrisico al na twee opeenvolgende miskramen verhoogd is, en het voorkomen van risicofactoren na `ten minste twee' of `ten minste drie' miskramen even groot is, bestaat er een tendens het onderzoek al te starten na twee opeenvolgende miskramen (5). 2

ANALYSE VAN DE BESCHIKBARE KENNIS 2.1 Leeftijd van de moeder Met het stijgen van de maternale leeftijd groeit de kans op spontane abortus, tot ongeveer 35% op het 40e jaar. Dit wordt veroorzaakt door een toename van het aantal chromosomale afwijkingen bij het embryo (6).

Pagina 1

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

2.2 Obstetrische voorgeschiedenis Voor het vastleggen van de obstetrische voorgeschiedenis is de anamnese een goede leidraad maar op zich niet voldoende. Het onderscheid tussen een subklinische zwangerschap (menstrual abortion), lege vruchtzak (blighted ovum), vroege en late vruchtdood (waaronder missed abortion) berust op een hCG-bepaling en echoscopisch en/of histologisch onderzoek. Daarmee kunnen periconceptionele of embryonale factoren worden onderscheiden van maternale factoren (7). De kans op een doorgaande zwangerschap neemt af met de toename van het aantal miskramen in de voorgeschiedenis (3). 2.3 Cytogenetische factoren Bij cytogenetisch onderzoek van abortusweefsel bij vroege spontane abortus (tot 12 weken), afkomstig van genotypisch normale ouders wordt in meer dan de helft een afwijkend karyogram gevonden (8). Het betreft voornamelijk trisomie (51%), monosomie X (20%), polyploïdie (21%) en andere afwijkingen (8%). Deze afwijkingen hebben echter geen neiging tot herhaling. Bij ouders met een normaal karyogram vormt habituele abortus op zich geen indicatie voor antenatale diagnostiek in een volgende zwangerschap. De individuele kans dat er bij de ouders een gebalanceerde chromosomale afwijking aanwezig is, is al na twee spontane abortussen verhoogd (2,3% na twee, en 2,6% na drie of meer spontane abortussen) ten opzichte van de incidentie in de totale populatie (minder dan 0,5%) (9). Het betreffen gebalanceerde translocatie (75%), mozaïcisme van het X-chromosoom (12%) en inversies (13%), die vaker bij de vrouw worden gevonden dan bij de man. Een gebalanceerde structurele chromosomale afwijking bij een van de aanstaande ouders kan aanleiding zijn tot een ongebalanceerde chromosomale afwijking bij het kind die gepaard gaat met multipele aangeboren afwijkingen. Karyotypering van de beide ouders wordt daarom van genetische zijde al na twee miskramen bepleit, ook al heeft het ouderpaar reeds fenotypisch normaal nageslacht (10, 11). Bij een afwijkend karyogram bij een van de ouders is genetisch advies, onderzoek bij familieleden en antenatale diagnostiek in een volgende zwangerschap geïndiceerd.


2.4 Endocriene factoren – Corpus-luteum-insufficiëntie Er is geen consensus over de pathofysiologie, de diagnostiek en de behandeling van luteale insufficiëntie (2). Met behulp van hormoonbepalingen in de pre-implantatiefase werden geen verschillen gezien tussen normale zwangerschappen en spontane abortussen (12). In een meta-analyse van zes trials betreffende progesteronsubstitutie kon geen therapeutisch effect worden aangetoond (13). Bij spontane zwangerschap na habituele abortus is er dus geen bewijs om behandeling met progesteron of hCG te rechtvaardigen. –

Schildklierafwijkingen Hypo- en hyperthyroïdie worden slechts zelden gevonden bij vrouwen met habituele abortus. Er zijn geen overtuigende gegevens om het verband tussen tevoren onbekende schildklierafwijkingen en habituele abortus aannemelijk te maken.

–

Diabetes mellitus Alleen bij patiënten met diabetes mellitus die slecht zijn ingesteld, is de kans op spontane abortus verhoogd. Wanneer de patiënt voor de conceptie goed is ingesteld is het abortusrisico genormaliseerd (14). Hyperglykemie heeft een direct embryotoxisch effect. Niet-manifeste diabetes heeft geen verhoogd risico. Daarom is een glucosetoleratietest bij habituele abortus niet zinvol.

–

Hoge LH-waarden/polycysteuze ovaria Hoge LH-waarden in de mid-folliculaire fase van de cyclus zijn gerelateerd aan een verhoogde kans op spontane abortus (15). In prospectief onderzoek bij patiënten met habituele abortus werden zowel polycysteuze ovaria als hoge LHwaarden in de ochtendurine frequenter vastgesteld (16). Suppressie van LH met behulp van GnRHanalogen in combinatie met gonadotrofinen bood echter geen bescherming tegen spontane abortus (17). Het vaststellen van verhoogde LH-waarden in serum of ochtendurine en/of polycysteuze ovaria bij echoscopisch onderzoek is wel informatief maar heeft nog geen therapeutische consequenties.

Pagina 2


2.5 Uteriene factoren Congenitale uterusanomalieën zoals uterus (sub-)septus, bicornis en didelphis worden vaker aangetroffen bij patiënten met habituele abortus (18, 19), en zwangerschappen in een dergelijke uterus eindigen vaker in een spontane abortus (20). Daarom is een congenitale uterusanomalie een risicofactor. De veronderstelling dat spontane abortus bij een uterusanomalie wordt veroorzaakt door een niet-optimale placentatie in een slecht gevasculariseerd septum (vroege abortus) of door ruimtegebrek (late abortus) is speculatief. Ook de betekenis van myomen, DES-uterus, intra-uteriene adhesies en cervixinsufficiëntie is nog onduidelijk. Er is nooit onomstotelijk bewezen dat chirurgische correctie van anatomische afwijkingen, zoals bijvoorbeeld de hysteroscopische transsectie van een septum, de prognose van de zwangerschap verbetert. Er zijn alleen ongecontroleerde studies over de prognose na interventie (20-22). Prospectief gerandomiseerd onderzoek over dit onderwerp is helaas niet verricht. Tegen die achtergrond is het de vraag of er wel diagnostiek naar het voorkomen van uteriene afwijkingen gedaan moet worden. Om na te gaan of er sprake is van risicofactoren lijkt dat gerechtvaardigd. De prognostische consequenties van therapie is echter, zoals gesteld, nog onduidelijk. De diagnostiek dient daarom zo weinig invasief mogelijk te zijn. Gezien het non-invasieve karakter geniet vaginale echoscopie de voorkeur. 2.6 Infecties Hoewel verschillende micro-organismen een rol kunnen spelen bij incidentele spontane abortus, is het zeer onwaarschijnlijk dat infecties vna de moeder habituele abortus kunnen veroorzaken. (23) 2.7 Immunologische factoren – Antifosfolipidesyndroom Antifosfolipide-antilichamen, zoals lupusanticoagulans (LAC) en anticardiolipine- (ACA-) IgG en IgM zijn geassocieerd met trombose, trombocytopenie en habituele abortus (veroorzaakt door intervilleuze trombose, fibrinoïde deposities en placentaire infarcering). Bij 15% van de patiënten met habituele abortus zijn deze antilichamen aanwezig en is de kans op spontane abortus in die groep 70-90% (24, 25). In een prospectief gerandomiseerde studie bleek de behandeling met een combinatie van heparine (2× per dag 5000 E subcutaan) en aspirine (75 mg


per dag) beter dan aspirine alleen (71 vs 42% doorgaande zwangerschappen) (26). Voor de diagnostiek wordt gebruik gemaakt van LAC, ACA (IgG en IgM), APTT en de meer gevoelige DRVVT (dilute Russel's viper venom time) (27). De metingen dienen op twee onafhankelijke tijdstippen met een interval van ten minste 8 weken afwijkend te zijn. Deze bepalingen worden bij voorkeur niet verricht tijdens infecties en niet binnen tien weken na de zwangerschap. Als de APTT niet verlengd is sluit dat het antifosfolipidesyndroom niet geheel uit. De bepaling van anti-DNA en antinucleaire antistoffen (ANA) is onvoldoende specifiek (28). –

Blocking factor en HLA Er zijn onvoldoende wetenschappelijke argumenten om enige betekenis toe te kennen aan stoornissen in de immuunrespons, zoals onvoldoende blocking factor, cytotoxische antilichamen of HLA-compatibiliteit (2). Aan immunotherapie in de vorm van immunisatie met leukocyten van de vader of gepoolde donoren zijn bovendien risico's verbonden.

–

Bloedgroepincompatibiliteit Bloedgroepincompatibiliteit speelt geen rol bij het ontstaan van habituele abortus, met uitzondering van bloedgroep-antilichamen anti-P. Dit is een zeer zeldzaam aandoening die slechts in enkele families voorkomt (29).

2.8 Trombofilie Bij familiaire trombofilie die berust op antitrombineIII-deficiëntie, proteïne-C-deficiëntie, proteïne-Sdeficiëntie of `activated protein C (APC)'resistentie met factor-V-Leiden-mutatie, eindigt de zwangerschap in vergelijking met een controlegroep vaker in spontane abortus of late intra-uteriene vruchtdood (30). Dat is ook het geval bij factor-XII-deficiëntie (31). Bij trombofilie is de anamnese belangrijk, maar er zijn patiënten zonder klinisch manifeste trombose of embolie in de (familie-)anamnese. De bepalingen worden bij voorkeur niet verricht tijdens pilgebruik en niet binnen tien weken na een zwangerschap. Het is nog onbekend of behandeling van trombofilie met heparine subcutaan invloed heeft op het abortusrisico. Genoemde vormen van familiaire trombofilie zijn relatief zeldzaam en hebben een autosomaal dominante overerfbaarheid.

Pagina 3


enzymwerking, waardoor remethylering van homocysteïne naar methionine verminderd is (36).

Uitzondering is de APC-resistentie die relatief vaak voorkomt in de algemene populatie (2-7%) (32, 33). 2.9 Metabole en toxische factoren – Hyperhomocysteïnemie Bij vrouwen met een habituele abortus wordt in nuchtere toestand of na methioninebelasting vaker een verhoogde homocysteïnespiegel gevonden dan bij vrouwen met een ongestoorde obstetrische anamnese (34). Met foliumzuur en/of vitamine B6 is de hyperhomocysteïnemie te corrigeren en lijkt tevens het abortusrisico af te nemen (35). Het aangrijpingsmechanisme is nog onduidelijk en een prospectieve, gerandomiseerde studie naar het therapeutisch effect bij habituele abortus is niet verricht. Een aantal patiënten met verhoogd risico op hyperhomocysteïnemie kan tegenwoordig opgespoord worden door middel van genetisch onderzoek. Bij hen is een genmutatie verantwoordelijk voor een gestoorde

–

De ziekte van Wilson De ziekte van Wilson is een zeldzame autosomaal recessieve stofwisselingsziekte die gekenmerkt wordt door een verlaagde ceruloplasminespiegel (<20 mol/l), versterkte koperopslag in diverse organen met de karakteristieke groene corneale ring van Kayser-Fleischer, en een verhoogd abortusrisico. Behandeling met penicillamine of zink leidt gewoonlijk tot herstel van de reproductieve functie (37).

–

Roken, alcohol en voeding De invloed van roken, alcohol en gebruik van koffie is bekend (38, 39). Uit onderzoek is gebleken dat zwangeren die roken significant vaker een abortus doormaken, vergeleken met niet- rokende zwangeren (relatief risico 1,27) (40). Het effect van toxische invloeden wordt vaak onderschat.

Tabel 1. Lijst van risicofactoren voor habituele abortus met de daarop betrekking hebbende diagnostiek ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

risicofactoren

minimaal vereiste diagnostiek

aanvullende diagnostiek

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

leeftijd

anamnese

obstetrische voorgeschiedenis

anamnese, hCG, echo, PA-onderzoek

cytogenetische factoren

(familie-)anamnese, karyotypering van man en vrouw

hoge LH-waarden

LH in serum/urine

PCO-syndroom

echoscopie ovaria

uteriene factoren

vaginale echoscopie

HSG, hysteroscopie, laparoscopie

antifosfolipidesyndroom

APTT, anticardiolipine IgG en IgM

lupus-anticoagulans, DRVVT

trombofilie

(familie-)anamnese

proteïne-C, proteïne-S, AT-III, APC-resistentie, factor V Leiden, factor XII

hyperhomocysteïnemie

nuchter homocysteïne

methionbelastingtest, vitamineprofiel

ziekte van Wilson

inspectie cornea (Kayser-Fleischer-ring)

ceruloplasmine

roken, alcohol, koffie en voeding

anamnese

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Pagina 4


Een kleine verhoging van het relatieve risico vergroot het aantal habituele abortussen in sterke mate. Het belang van een gezonde levensstijl met een gezonde voeding tijdens de fase van conceptie en organogenese blijkt ook uit dierexperimenteel onderzoek (41). 3

4 1

2

MINIMAAL VEREISTE ZORG Na drie opeenvolgende miskramen bij dezelfde partner dient onderzoek naar het bestaan van risicofactoren gestart te worden. Uitzondering is karyotypering van beide partners, een onderzoek dat reeds na twee opeenvolgende miskramen aangeboden dient te worden. Bij paren met een habituele abortus wordt diagnostiek ingezet conform de in de tweede kolom van tabel 1 genoemde adviezen. Alleen indien de minimaal vereiste diagnostiek er aanleiding toe geeft kan aanvullend onderzoek plaatsvinden zoals vermeld in de derde kolom van de tabel. Deze richtlijn heeft alleen betrekking op het specifieke onderzoek naar risicofactoren bij paren met habituele abortus. Het algemene beleid ten aanzien van de diagnostiek en de behandeling van patiënten met bloedverlies in de jonge zwangerschap, alsmede de psychische begeleiding bij rouwverwerking vallen buiten de scoop van deze richtlijn. Hiervoor kan o.a. verwezen worden naar de recent herziene standaard over miskraam van het Nederlands Huisartsengenootschap (42). VUISTREGELS Habituele abortus behelst meer dan alleen `driemaal een abortus' en verdient daarom nader onderzoek. Bij dit onderzoek is de (familie-)anamnese essentieel, aangezien habituele abortus de eerste manifestatie kan zijn van een onderliggende aandoening.

3

De mogelijkheid van karyotypering om een gebalanceerde structurele chromosoomafwijking bij een van de aanstaande ouders uit te sluiten dient al na twee opeenvolgende klinische abortussen ter sprake gebracht te worden.

4

Een behandeling is alleen effectief als bewezen is dat daarmee het abortusrisico significant wordt teruggebracht.


LITERATUUR 1 2 3 4 5 6 7 8

9 10

11

12

13

14

Stirrat GM. Recurrent miscarriage I: definition and epidemiology. Lancet 1990; 336: 673-5. Stirrat GM. Recurrent miscarriage II: clinical associations, causes and management. Lancet 1990; 336: 728-33. Clifford K, Rai R, Regan L. Future outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 1997; 12: 387-9. Regan L, Braude PR and Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion. Br Med J 1989; 299: 541-5. Coulam CB. Immunologic tests in the evaluation of reproductive disorders: a critical review. Am J Reprod Immunol 1991; 26: 23-7. Hansen JP. Older maternal age and pregnancy outcome: a review of the literature. Obstet Gynecol Survey 1986; 41: 726-42. Hustin J, Kadri R and Jauniaux E. Spontaneous and habitual abortion – a pathologist's point of view. Early Pregn Biol and Med 1996; 2: 85-95. Tharapel AT, Tharapel SA, Bannerman RM. Recurrent pregnancy losses and parental chromosome abnormalities: a review. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92: 899-914. De Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Human Reprod 1990; 5: 519-28. Overeenkomst Klinische Genetica in Nederland anno 1996; indicaties en machtigingen. Vereniging van Stichtingen Klinische Genetica i.o. Zorgverzekeraars Nederland 1995. Van Langen IM, Wildschut HIJ, Van Hemel JO. De waarde van chromosoomonderzoek bij ouderparen met twee spontane abortus in de anamnese. Ned Tijdschr Obstet Gyn 1995; 108: 293-6. Baird DD, Weinberg CR, Wilcox AJ, McConnaughey DR, Musey PI, Collins DC. Hormonal profiles of natural conception cycles ending in early unrecognised pregnancy loss. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 793-800. Goldstein P, Berrier J, Posen S, Sacks HS, Chalmers TC. A meta-analysis of randomized control trials of progestational agents in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 265-74. Mills JL, Simpson JL, Driscol SG, et al. Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin- dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. N Engl J Med 1988; 319: 1617-23.

Pagina 5


15 Regan L, Owen EJ, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone, infertility and miscarriage. Lancet 1990; 336: 1141-4. 16 Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Human Reprod 1994; 9: 1328-32. 17 Clifford K, Rai RS, Watson H, Franks S, Regan L. Does suppressing luteinising hormone secretion reduce the miscarriage rate? Results of a randomised controlled trial. Br Med J 1996; 312: 1508-11. 18 Stein AL, March CM Pregnancy outcome in women with Mullerial duct anomalies. J Reprod Med 1990; 35: 411- 4. 19 Acién P. Incidence of mullearian defects in fertile and infertile women. Hum Reprod 1997; 12: 1372-6. 20 Ludmir J, Samuels P, Brooks S, Mennuti MT. Pregnancy outcome of patients with uncorrected uterine anomalies managed in a high-risk obstetric setting. Obstet Gynecol 1990; 75: 906-10. 21 March CRM, Israel R. Hysteroscopic management of recurrent abortion caused by septate uterus. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 834-42. 22 Jacobsen LJ, De Cherney A. Results of conventional nad hysteroscopic surgery. Hum Reprod 1997; 12: 1376-81. 23 Charles D, Larsen B. Spontaneous abortion as a result of infection. In: Huisjes HJ, LindT, eds. Early pregnancy failure. Churchill Livingstone 1990; p 161-76. 24 Rai RS, Clifford K, Cohen H, Regan L. High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphopholipid antibodies. Human Reprod 1995; 10: 3301-4. 25 Yetman DL, Kutteh WH. Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy loss: prevalence of anticardiolopin antibodies compared with other antiphopholipid antibodies. Fertil Steril 1996; 66: 540-6. 26 Rai RS, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). Br Med J 1997; 314: 253-7. 27 Rai RS, Regan L, Clifford K, Pickering W, Dave M, Mackie I, McNally T, Cohen H. Antiphospholipid antibodies and β2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive


28 29

30 31

32

33

34

35 36 37

38 39 40

screening approach. Human Reprod 1995; 8: 2001-5. Geva E, Amit A, Lerner-Geva L, Lessing JB. Autoimmunity and reproduction. Fertil Steril 1997; 4: 599-611. Rock JA, Shirey RS, Brain HG, et al. Plasmapheresis for the treatment of repeated early pregnancy wastage associated with anti-P. Obstet Gynecol 1985; 66: 57-60 suppl. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348: 913-6. Younis JS, Ohel G, Brenner B, Ben-Ami M. Familial thrombophilia – the scientific rationale for thrombophylaxis in recurrent pregnancy loss? Hum Reprod 1997; 12: 1389-90. Brenner B, Mandel H, Lanir N, Younis J, Rothbart H, Ohel G, Blumenfeld Z. Activated protein C resistence can be associated with recurrent fetal loss. Br J Haematol 1997; 3: 551-4. Braulke I, Pruggmayer M, Mellon P, Hinney B, Kostering H, Gunther E. Factor XII (Hageman) deficiency in women with habitual abortion: new subpopulation of recurrent aborters? Fertil Steril 1993; 59: 98-101. Wouters MGAJ, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Thomas ChMG, Borm GF, Steegers-Theunissen RPM, Eskes TKAB. Hyperhomocysteinemia: a risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy loss. Fertil Steril 1993; 60: 820-5. Wouters MGAJ. Recurrent miscarriage and hyperhomocysteinemia. Proefschrift. Universiteit Nijmegen, 1996. Nelen WLDM, Steegers EAP, Eskes TKAB, Blom HJ. Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss. Lancet 1997; 350: 861. Schagen van Leeuwen JH, Christiaens GCML, Hoogenraad TU. Recurrent abortion and the diagnosis of Wilson disease. Obstet Gynecol 1991; 78: 547-9. Hughes EG, Brennan BG. Does cigarette smoking impair natural or assisted fecundity? Fertil Steril 1996; 66: 679-89. Zhang H, Bracken MB. Tree-based, two-stage risk factor analysis for spontaneous abortion. Am J Epidemiol 1996; 144: 989-96. Golding J. Children of the Nineties: a resource for assessing the magnitude of long-term effects of prenatal, perinatal and subsequent events. Contemp Rev Obstet Gynaecol 1996; 8: 89-92.

Pagina 6


41 Ferrari DA, Gilles PA, Klein NW, Nadler D, Weeks BS, Lammi-Keefe CJ, Hillmann RE, Carey SW, Ying YK, Maier D, Olsen P, Memple DW, Greenstein R, Muechler EK, Miller RK, Mariona FG. Rat embryo development on human sera is related to numbers of previous spontaneous abortions and nutritional factors. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 228-36. 42 Flikweert S, Meijer LJ, De Haan M, Wiersma Tj. NHG-Standaard Miskraam (eerste herziening). Huisarts Wet 1997; 40: 661-70.

© 1998 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Deze richtlijn, ontwikkeld door de Commissie Kwaliteit NVOG onder eindverantwoordelijkheid van het Bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, is vastgesteld in de 560e ledenvergadering d.d. 24 september 1998 te Utrecht. Deze richtlijn is namens de Werkgroep Voortplantingsendocrinologie en Fertiliteit (sectie De Jonge Zwangerschap) opgesteld door dr.N.Exalto en dr.C.J.C.M.Hamilton. NVOG-richtlijnen beschrijven een minimum van zorg te verlenen door een gynaecoloog in gemiddelde omstandigheden. Zij hebben een adviserend karakter. Een gynaecoloog kan geargumenteerd afwijken van een richtlijn wanneer concrete omstandigheden dat noodzakelijk maken. Dat kan onder meer het geval zijn wanneer een gynaecoloog tegemoet moet komen aan de objectieve noden en/of subjectieve behoeften van een individuele patiënt. Beleid op instellingsniveau kan er incidenteel toe leiden dat (volledige) lokale toepassing van een richtlijn niet mogelijk is. De geldigheid van deze richtlijn eindigt uiterlijk vijf jaar na dagtekening of zoveel eerder de van toepassing zijnde wetgeving verandert. Dagtekening 1 december 1998 NEDERLANDSE VERENIGING VOOR OBSTETRIE EN GYNAECOLOGIE Lomanlaan 103 Postbus 20061, 3502 LB Utrecht. http://www.nvog.nl


Pagina 7

NVOG. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie RICHTLIJN. Habituele abortus. No 20 januari 1999

Recommend Documents