Nesarkomerické hypertrofické kardiomyopatie, Takotsubo kardiomyopatie Tomáš Paleček

Nesarkomerické hypertrofické kardiomyopatie, Takotsubo kardiomyopatie Tomáš Paleček II. interní klinika kardiologie a angiologie, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Všeobecná fakultní nemocnice, Praha ICRC-FNUSA, Brno

Hypertrofická kardiomyopatie = onemocnění podmíněné mutacemi v genech proteinů sarkomér (AD)

Mutace v genech sarkomerických proteinů v populaci HKMP: 60% - mutace detekovatelná 40% - mutace nedetekovatelná - mutace není popsána - nesarkomerická forma

< 5% HKMP

„Syndrom“ hypertrofické kardiomyopatie

WG of ESC on Myocardial and Pericardial Diseases: Classification on Cardiomyopathies 2008

„Syndrom“ hypertrofické kardiomyopatie

Hypertrofická KMP při Fabryho chorobě

Nesarkomerické hypertrofické kardiomyopatie Familiární: lyzozomální střádavé choroby: Fabryho choroba glykogenózy: PRKAG2, Danonova choroba, Pompeho choroba amyloidóza (ATTR) syndromické HKMP: Friedreichova ataxie, sy Noonanové … mitochondriopatie deficience karnitinu, fosforylázy B, poruchy metabolizmu MK …

Nefamiliární: amyloidóza (AL/prealbumin) děti diabetických matek obezita WG of ESC on Myocardial and Pericardial Diseases: Classification on Cardiomyopathies 2008

Fabryho choroba Lyzozomální střádavé onemocnění (glykosfingolipidóza) X-vázaný deficit aktivity α-galaktosidázy A (AGAL)  intracelulární hromadění neutrálních glykosfingolipidů Postiženi muži, ale i ženy (efekt „lyonizace“) Multisystémové postižení: kožní projevy (angiokeratomy), renální postižení, neuropatie, GIT … Kardiální postižení – hypertrofická kardiomyopatie převodní poruchy Kardiální varianta – vzácná, izolované postižení srdce

Fabryho choroba Angiokeratomy

Vývoj HKMP: muži po 30. roce věku ženy později

Hypertrofická kardiomyopatie až v dospělosti !

Fabryho choroba echokardiografie

Koncentrická hypertrofie nezvětšené LK se zachovalou EF, hypertrofie papilárních svalů, hypertrofie PK, výjimečně obstrukce LVOT

Fabryho choroba echokardiografie

Koncentrická hypertrofie nezvětšené LK se zachovalou EF, hypertrofie papilárních svalů, hypertrofie PK, výjimečně obstrukce LVOT

Fabryho choroba echokardiografie Mírná  středně těžká diastolická dysfunkce LK Zřídka restriktivní plnění (end-stage)

end-stage fáze: hypertroficko-dilatační fenotyp

Takenaka T et al., J Cardiol 2008;51:50

Fabryho choroba echokardiografie

„Nekoronární“ porucha kinetiky bazálně posterolaterálně – end-stage fáze

Fabryho choroba Magnetická rezonance, LGE Midmyokardiální fibróza bazálně posterolaterálně při MRI LGE  specifický nález pro Fabryho chorobu !

Ztenčování stěny posterolaterálního bazálního segmentu LK  fibróza (přítomná již u normální EF hypertrofické LK) Moon JC et al., EHJ 2003

Fabryho choroba EKG

Mladí jedinci – obraz krátkého PR intervalu Stárnutí  progrese do AV blokád (implantace KS), raménkových blokád !!! Kombinace s hypertrofií LK !!!

Diagnostika Fabryho choroby Muži:

hladina AGAL v plazmě, screening: test suché kapky genetické vyšetření – průkaz specifické mutace

Ženy: genetické vyšetření – průkaz specifické mutace biopsie Obě pohlaví: podezření dle MRI LGE nálezu specifické fibrózy Diagnostika v České republice – Ústav dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN v Praze

Léčba Fabryho choroby „Podpůrná“ léčba: analgetika, léčba renální insuficience, léčba srdečního selhání Enzymatická substituční terapie (ERT) !!!! dostupná od počátku 21. století 2 preparáty rekombinantní α-galaktosidázy A - infuzní podání á 2 týdny

Prevalence Fabryho choroby u jedinců s obrazem HKMP

Fabryho chorobou trpí cca 1-4% mužů s nevysvětlitelnou hypertrofií LK (údaje z terciárních center)

Danonova choroba Deficience lyzozomálního proteinu LAMP-2, vázaná na X-chromozóm (LAMP-2 = transportér proteinů, regulace autofagie)

Danonova choroba X-vázaná deficience lyzozomálního proteinu LAMP-2 Klasická fenotypová triáda: hypertrofická kardiomyopatie s WPW syndromem skeletální myopatie mentální retardace postižení očí, jater … Muži: klinická manifestace do 20. roku života (10.-15.rok života) dramaticky progresivní průběh – smrt v 3. deceniu na srdeční selhání nebo maligní arytmii! Ženy: postiženy až v dospělosti, mírnější průběh

Danonova choroba echokardiografie Koncentrická hypertrofie (až excesivní) iniciálně nezvětšené LK Biventrikulární hypertrofie Iniciálně zachovalá EF  rychlá deteriorace ( EF,  objem LK)

Danonova choroba echokardiografie Koncentrická hypertrofie (až excesivní) iniciálně nezvětšené LK Biventrikulární hypertrofie Iniciálně zachovalá EF  rychlá deteriorace ( EF,  objem LK)

Danonova choroba magnetická rezonance, LGE LGE postihující volné stěny LK, vynechávající septum

Danonova choroba EKG

Typický obraz preexcitace (WPW syndrom) ! !!! Kombinace s hypertrofií LK !!!

Diagnostika Danonovy choroby - zvýšená aktivita CK v séru - biopsie periferního svalu / myokardu - genetické vyšetření, stanovení specifické mutace (ÚDMP) - ! neinvazivní průkaz nepřítomnosti LAMP-2 v leukocytech  nátěr periferní krve (jednoduchý screeningový test)

Léčba Danonovy choroby - není specifická léčba - maligní choroba pro muže: kardiální úmrtí na end-stage srdeční selhání / maligní arytmii  pečlivý follow-up  včasná implantace ICD  včasná indikace k transplantaci srdce

PRKAG2 syndrom Deficience adenosin-monofosfátem aktivované proteinkinázy (PRKA, efektivní využití ATP), AD přenos   syntéza a hromadění glykogenu Manifestace  v 25 letech Výrazná hypertrofie LK, často restriktivní plnění s věkem – progrese hypertrofie a dilatace LK, pokles EF Není tak maligní stran prognózy jako Danonova choroba EKG: iniciálně preexcitace (WPW syndrom) s Kombinace věkem - AV hypertrofie blokády, raménkové blokády preexcitace ! LK s ekg nálezem

Diagnostika a léčba PRKAG2 syndromu - biopsie myokardu - genetické vyšetření se stanovením specifické mutace (ÚDMP)

- není specifická léčba - léčba srdečního selhávání (ACEi, diuretika, spironolakton, cave – betablokátory – progrese převodní poruchy) - implantace kardiostimulátoru, ICD - transplantace srdce při end-stage fázi kardiomyopatie

Mitochondriopatie Genetické defekty pyruvátdehydrogenázového komplexu, Krebsova cyklu a respiračního řetězce ( tvorba ATP)  mutace nukleární DNA  mutace mitochondriální DNA (maternální typ dědičnosti) Mohou postihovat jakoukoli tkáň, objevit se v kterémkoli věku Symptomy energetického deficitu (tkáně s  potřebou ATP) - extrakardiální: centrální / periferní NS, periferní svalstvo, endokrinní žlázy … - kardiomyopatie: 20% jedinců; HKMP, DKMP

HKMP při mitochondriopatii 19-letý muž se symptomy progredující svalové slabosti, námahová dušnost periferní myopatie  aktivita CK v séru  hladina laktátu Smrt před transplantací srdce na progredující srdeční selhání (progredující  EF)

HKMP při mitochondriopatii 18-letý chlapec s MELAS syndromem

Syndromická mitochondriopatie

EKG při mitochondriální kardiomyopatii Krátký PR interval AV blokády, raménkové blokády (typické pro Kearns-Sayre syndrom) !!! Kombinace s hypertrofií LK !!!

EKG při mitochondriální kardiomyopatii 35-letý muž s kardioembolizační CMP při PFO/AIAS, jinak bez symptomů

HKMP při mitochondriopatii mutace m.3303C>T mitochondriální DNA

Nesyndromická mitochondriopatie

Diagnostika mitochondriopatie - hladina laktátu, pyruvátu, ß-hydroxymáselné kyseliny, acetoctové kyseliny, karnitinu v plazmě; ABR - hladina laktátu, ABR po zátěži - aktivita CK v krvi; ALT, AST - biopsie skeletálního svalu / orgánů u systémového postižení (histologie, histochemie, elektronmikroskopie, respirometrie, enzymatická analýza, DNA diagnostika – KDDL VFN)

Léčba mitochondriopatie / kardiomyopatie Zcela symptomatická Dietní doplňky – dubiosní efekt Vyhýbat se lékům interferujícím s funkcí mitochondrií: kortikosteroidy, statiny, fibráty, biguanidy, tetracyklinová antibiotika, doxorubicin … Implantace trvalého kardiostimulátoru Transplantace srdce – u end-stage fáze (pokud možné-CNS…)

Friedreichova ataxie Nejčastější hereditární ataxie, prevalence 1: 50 000 AR dědičnost, mutace v genu pro frataxin v mitochondriích,  oxidační stress) Prvomanifestace onemocnění  v 25 letech:  progredující ataxie (invalidní vozík)  kardiální postižení u většiny (cca 5 let po neuromanifestaci) - hypertrofická kardiomyopatie se zachovalou EF, u některých: end-stage fáze, „hypertroficko-dilatační fenotyp“ EKG: absence známek LVH ( fibróza)

( Fe

Friedreichova ataxie echokardiografie

Koncentrická hypertrofie nezvětšené LK se zachovalou EF, často normální velikost levé síně, „zrnitost myokardu“

Friedreichova ataxie Diagnostika: molekulárně-genetická Léčba: podpůrná idebenon – efekt ???

50% úmrtí jedinců s FA – srdeční selhání

Kdy podezření na nesarkomerickou HKMP ? - přítomny extrakardiální symptomy, manifestace (kůže, ledviny- Fabry; periferní svaly- Danon, mitochondrie; ataxie - Friedreich)

- X-vázaný typ dědičnosti, maternální typ dědičnosti (Fabry, Danon, mitochondriopatie)

- kombinace hypertrofie LK + preexcitace na EKG (s věkem vývoj AV blokád …) - specifický typ LGE při MRI (Fabry, Danon) - těžká koncentrická hypertrofie LK u mladého jedince, zhoršování EF („hypertroficko-dilatační fenotyp“) (Danon, PRKAG2, mitochondriopatie)

Takotsubo kardiomyopatie

Maron B, JACC 2011

Definice Takotsubo kardiomyopatie Mayo Clinic kritéria 2004 pro klinickou diagnózu 1. Přechodná akineza nebo dyskineza apikálních a středních segmentů LK; regionální poruchy kinetiky přesahují teritorium jedné epikardiální koronární tepny. 2. Absence obstruktivní koronární nemoci či angiografické evidence akutní ruptury koronárního plátu. 3. Nové EKG abnormality (elevace ST segmentu, inverze vln T). 4. Absence: nedávného významného traumatu hlavy, intrakraniálního krvácení, feochromocytomu, obstruktivní epikardiální koronární nemoci, myokarditidy, hypertrofické kardiomyopatie.

Bybee KA, et al., Annals Intern Med 2004;141: 858

Definice Takotsubo kardiomyopatie Mayo Clinic kritéria 2008 pro klinickou diagnózu 1. Přechodná hypokineza, akineza nebo dyskineza středních + event. apikálních segmentů LK; regionální poruchy kinetiky přesahují teritorium jedné epikardiální koronární tepny. Často je přítomen předcházející psychický/fyzický stresující faktor. 2. Absence obstruktivní koronární nemoci či angiografické evidence akutní ruptury koronárního plátu. 3. Nové EKG abnormality (elevace ST segmentu a/nebo inverze vln T) nebo mírné zvýšení troponinu 4. Absence feochromocytomu a myokarditidy Prasad A, et al., Am Heart J 2008;155: 408

Definice Takotsubo kardiomyopatie Japonská kritéria 2007 pro klinickou diagnózu

Kawai S, et al., Circ J 2007;71: 990

Patogeneze Takotsubo kardiomyopatie stále není jasně objasněna: (dříve) diskutované možnosti: - spasmus koronárních tepen - ruptura nástěnného koronárního plátu se spontánní lýzou trombu - myokarditida - dynamická obstrukce LVOT

Patogeneze Takotsubo kardiomyopatie nejvíce přijímaná teorie: omráčení myokardu v důsledku  hladiny katecholaminů:  přímý toxický efekt katecholaminů na myokard  přechodná mikrovaskulární dysfunkce (sekundární)

Patogeneze Takotsubo kardiomyopatie Katecholaminy navozený stunning myokardu mikrovaskulární dysfunkce 1. animální model Takotsubo u stressované krysy, prevence vzniku kardiomyopatie  +  blokátory 2. detekce  hladin noradrenalinu u jedinců s Takotsubo 3. podobnost u feochromocytomu, při dobutaminové echokg 4. nálezy v endomyokardiálních biopsiích 5. abnormální TIMI frame count, intrakoronární Doppler 6. nálezy z myokardiální kontrastní echokardiografie, SPECT, PET

a

EMB: absence známek myokarditis známky katecholaminového poškození: - „contraction-band“ nekróza - mírná infiltrace mononukleáry -  kolagen-1 (interst.matrix) vymizení v kontrolních EMB

Rolf A et al., EHJ 2009;30: 1635

Prezentace Takotsubo kardiomyopatie Charakteristika pacienta - žena v postmenopauze (90%) - emoční / fyzický stressový faktor (cca 80%)

-

Symptomy akutní bolesti na hrudi dušnost  plicní edém kardiogenní šok synkopy, palpitace

EKG většinou elevace úseku ST

Prezentace Takotsubo  akutní koronární syndrom ! (0,5-2% pts koronarografovaných pro ACS)

59 pts s Takotsubo KMP (vše ženy, 32-90 let)

- recovery fáze: difuzní inverze vln T - přítomnost ST elevací neměla vztah k EF LK - ST elevace: menší amplitudy než u AIM kontrol ( 2mm), ale významný overlap !!!

Na základě EKG nelze jasně odlišit Takotsubo a ACS !!!

Sharkey SW, et al., Am Heart J 2008;101: 1723

EKG u Takotsubo kardiomyopatie

EKG u Takotsubo kardiomyopatie

EKG u Takotsubo kardiomyopatie

EKG u Takotsubo kardiomyopatie

Urgentní koronarografie u Takotsubo Jedno ze základních kritérií: vyloučení významné koronární léze  vyloučení AIM / ACS ale nelze brát jako sine qua non … (případy Takotsubo KMP s významnými stenózami koronárních tepen)  přítomnost dalších kritérií Takotsubo KMP (morfologický nález- zobrazovací metody, biomarkery…)

Levostranná ventrikulografie – klasická forma

Levostranná ventrikulografie-midventrikulární forma

Echokardiografie – klasická forma

Echokardiografie – „inverzní“ forma

Echokardiografie Přítomnost dynamické obstrukce LVOT u 25% jedinců

Echokardiografie – postižení pravé komory

postižení pravé komory: - hemodynamická nestabilita -  délky hospitalizace

Elesber AE et al., JACC 2006;47: 1082

Magnetická rezonance – klasická forma

Magnetická rezonance – midventrikulární forma

Magnetická rezonance – Takotsubo Tradiční MRI tkáňová charakteristika: Absence LGE

Edém v T2W

Vyloučení ischemického postižení (ischemický LGE + T2W) a myokarditis (neischemický fokální LGE + T2W)

256 pacientů v 7 terciárních centrech EU a USA, follow-up 6 měsíců

4 základní typy postižení: - apikální (82%) - biventrikulární (34%) - midventrikulární (17%) - bazální (1%) 9% nemocných – drobný fokální / „patchy“ neischemický LGE, mizející za 6 měsíců kompletní normalizace EF LK Eitel I et al., JAMA 2011;306:277

Reverzibilita dysfunkce LK u Takotsubo Jedno z hlavních kritérií finální diagnózy Takotsubo KMP: systolická dysfunkce LK je reverzibilní !!! (většinou v 4-6 týdnech návrat EF nad 50%; ale i několik měsíců)

Takotsubo kardiomyopatie - biomarkery CK, CK-MB, Troponin: typicky jen mírné zvýšení X rozsáhlá porucha kinetiky LK !! ( minimální nekróza myokardu)

BNP BNP: výrazná elevace  tíže dysfunkce LK  rychlost recovery

TnI

Léčba Takotsubo kardiomyopatie Akutní fáze – možnost i fatálních komplikací : - komorové arytmie (TdP, často long QT v prvých dnech) - ruptura volné stěny LK (cave trombolýza pro susp. AIM!) - srdeční selhání, plicní edém - hypotenze, kardiogenní šok (obstrukce LVOT) - tromboembolická příhoda Hospitalizační mortalita – 2-3% Hospitalizace na KJ aspoň prvých 48 hodin

Léčba Takotsubo kardiomyopatie Monitorace TK,P Echokardiografické kontroly: vývoj funkce levé komory, dynamická obstrukce LVOT, vývoj trombu v levé komoře, perikardiální výpotek … Medikace v akutní fázi: betablokátor, ACE inhibitor, diuretikum (srdeční selhání) antikoagulace hypotenze při LVOTO  betablokátor kardiogenní šok  IABP preferována vůči podání katecholaminů

Chronická léčba Takotsubo kardiomyopatie Hospitalizační mortalita 2-3%, ale dobrá dlouhodobá prognóza Možnost rekurence (2-11%) Neexistují data podporující dlouhodobou léčbu betablokátorem, inhibitorem, hormony …

AC

Děkuji za pozornost !