Mutace, Mendelovy zákony, dědičnost autosomální a gonosomální
Mgr. Hříbková Hana Biologický ústav LF MU Kamenice 5, Brno 625 00
[email protected]
Mutace Mutace - náhodná změna v genomu organismu - spontánní – např. chyba DNA polymerázy - indukované – fyzikálními či chemickými faktory (mutageny) - výhodné, nevýhodné, neutrální Mutace - genové - chromosomové - genomové
Genové mutace • děje se odehrávají na úrovni nukleotidů v molekule DNA, jsou spolu s rekombinacemi zdrojem genetické variability • mezi mechanismy patří – adice, delece, inzerce, substituce jednoho nukleotidu či více nukleotidů,… • mutace neměnící smysl proteinu • mutace měnící smysl proteinu • nesmyslné mutace – nefunkční protein • např. srpkovitá anémie, cystická fibróza (mukoviscidóza)
Genové mutace – záměna nukleotidů nemusí být tak „škodlivá“, jako delece či inzerce (vedou většinou k posunovým mutacím).
Chromosomové mutace •
porušení normální chromosomální struktury
•
poškození způsobené fyzikálními, chemickými faktory
•
zlomy jedné nebo obou chromatid
•
DELECE, DUPLIKACE, INVERZE, INZERCE, TRANSLOKACE chromosomů, PRSTENCOVÉ CHROMOSOMY
•
může být změněn počet genů či jejich orientace, nemusí nutně docházet ke změnám ve struktuře genů
•
strukturní aberace chromosomů balancované - je zachováno původní množství genetického materiálu strukturní aberace chromosomů nebalancované - část genetického materiálu chybí či přebývá
• • •
autosomy – syndrom kočičího křiku – delece 5p gonosomy – syndrom fragilního X
Chromosomové mutace - Delece A
A Ztráta části chromosomu
B
B
C
C
D
D
E F
fragment s centromérou centroméra
G H I
E F G
acentrický fragment
H I
• • • •
Syndrom kočičího křiku Abnormální vývoj hrtanu Delece 5p Symptomy: microcefalie,hypotonie, mentální retardace, poruchy kardiovaskulárního systému
Chromosomové mutace - Duplikace
B
A B C
A
Syndrom fragilního X
C D
D E E F G H I
F G H I I H
Chromosomové mutace - Reciproká translokace A
A
B
T
C
U
D
V
D
E
W
E
F
X
F
G
Y
Y
H
Z
Z
I
např. 2 zlomy u nehomologických chromosomů, či výměna částí chromatid mezi oběma chromosomy
B C
T U V
W X G H I
Genomové mutace • •
abnormální počet chromosomů u somatických či pohlavních buněk či změny na úrovni celých sad chromosomů abnormality při distribuci chromosomů během mitosy a meiosy, způsobené nondisjunkcí chromosomů
Genomové mutace •
Aneuploidie - změny v počtu jednotlivých chromosomů – autosomy - Downův syndrom 47, +21 (trisomie chromosomu 21), Edwardsův syndrom 47, +18 (trisomie chromozomu 18), Pataův syndrom 47, +13 (trisomie chromozomu 13) – gonosomy- Turnerův syndrom (45, X0), syndrom supermale (47, XYY), Klinefelterův syndrom (47, XXY), syndrom superfemale (47, XXX)
•
Polyploidie – změny v počtu chromosomových sad, buňky mají více než dvě homologní sady chromosomů – např. některé nádorové buňky, u člověka neslučitelné se životem, využívá se ve šlechtitelství rostlin
Downův syndrom (aneuploidie - trisomie 21 chromosomu) •
47,XX,21+ or 47,XY,21+
• •
incidence 1:800 vzhled: plochý obličej,
• •
menší šikmé oči, velký jazyk a příčná tzv. opičí rýha zdravotní problémy: poruchy ve vývoji srdce, mentální retardace zvýšené riziko u rodiček po 40.roku (1:40)
13 / 21
Downův syndrom - Problém otázky z přípravných textů: V důsledku chromosomové mutace (translokace) vzniklo lidské vajíčko se dvěma spojenými chromosomy 21. Po spojení s normální spermií vznikla zygota, jejíž další vývoj povede ke vzniku: a) normálního jedince se 46 chromosomy v každé buňce b) jedince s Downovým syndromem se 47 chromosomy c) jedince s Downovým syndromem se 46 chromosomy
17 18 19 20 21/21 22 X
+
17 18 19 20 21 22 X
Základní genetické pojmy • z minulých hodin: haploidie, diploidie, homologní chromosomy, autosomy, heterochromosomy (gonosomy), karyotyp • genetická informace – obsažena v lineární sekvenci nukleotidů, v jádrech diploidních somatických buněk – párové založení dědičných vlastností • dědičnost: – monogenní (kvalitativní znaky – Mendelovská dědičnost), polygenní (kvantitativní znaky), multifaktoriální (vliv mnoha genů i prostředí) – autosomální (dominantní, recesivní), gonosomální (dominantní, recesivní) – mimojaderná (mitochondriální,…) – odchylky od mendelových zákonů
• genom – v přesnějším smyslu - souhrn všech genů organismu (jádro, mitochondrie, chloroplasty) • gen – základní jednotka genetické informace – strukturní geny – geny pro RNA – geny ve funkci regulačních oblastí
Základní genetické pojmy •
alely – různé formy téhož genu, lišící se navzájem v nukleotidové sekvenci, která rozhoduje o míře funkčnosti genu (každý gen může existovat nejméně ve dvou krajních formách – funkční a nefunkční alela) – je konkrétním označením funkčního stavu, v jakém se daný gen nachází - alela dominantní, recesivní
•
vztahy alel 1 genu: –
úplná dominance - ve fenotypu překrývá dominantní alela účinek recesivní alely (dominantní homozygot je fenotypově shodný s heterozygotem) – neúplná dominance – heterozygot se fenotypově odlišuje od dominantního i recesivního homozygota – kodominance (ABO systém) – ve fenotypu se projeví všechny funkční alely vedle sebe, ani jedna nepřevládá, ani není potlačována
•
mezialelické vztahy u polygenní dědičnosti
•
genotyp – soubor a sestava alel, které má daný organismus k dispozici pro zajištění svých biochemických, fyziologických, anatomických, morfologických vlastností a charakteristik svého chování
•
fenotyp – soubor všech pozorovaných znaků organismu, závisí na genotypu a vlivu podmínek prostředí; přesněji vyjádření genotypu organizmu za daných podmínek prostředí
Základní genetické pojmy • • •
homozygotní genotyp – pojem genotyp v užším slova smyslu jako označení konkrétního párového uspořádání alel genu pro určitou fenotypovou vlastnost, podmíněn funkčně shodnými alelami (dominantní homozygot, recesivní homozygot) heterozygotní genotyp – podmíněn funkčně rozdílnými alelami (heterozygot)
•
dominantní fenotyp – fenotypový projev, který je podmíněn uplatněním dominantní alely recesivní fenotyp – projev homozygotního páru recesivních alel
• •
monohybrid – jedinec (kříženec) heterozygotní v jediném páru alel dihybrid – jedinec (kříženec) heterozygotní ve dvou párech alel
•
vazba genů (Thomas H. Morgan, 1866-1945) – geny na jednom chromosomu jsou prostorově vzájemně vázané a jsou na sobě při tvorbě gamet závislé – vazbová skupina – soubor genů vzájemně vázaných na stejném chromosomu – počet vazbových skupin každého organismu je dán počtem chromosomových párů – změna v uspořádání alel vzájemně vázaných genů (genetická rekombinace) je možná náhodnou strukturní výměnou částí nesesterských chromatid mezi párovými chromosomy (crossing-over)
Většina lidských znaků je podmíněna polygenně • na projevu znaku se podílí velký počet genů malého účinku (polygeny) • znaky kvantitativní – vykazují plynulou variabilitu fenotypového projevu (morfologické, metabolické znaky….) • graficky lze vyjádřit normálním rozložením četností • při polygenní dědičnosti nemá zjevné štěpné fenotypové poměry, hodnotí se statisticky
Polygenně dědičné vady a choroby • vady a choroby s nízkou četností (< 1%) VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady, nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze)
• vady a choroby se střední četností (< 5%) schizofrenie (rozštěp osobnosti), maniodepresivita (bipolární psychóza), slabomyslnost (oligofrénie)
• vady a choroby s vysokou četností (> 5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie – např. astma, atopie)
Johann Gregor Mendel 1822-1884
Mendel použil 34 variet Pisum sativum (poddruhy a konvariety hrachu setého).
Výsledky z monohybridního křížení sledovaných sedmi vlastností (fenotypy kříženců jsou v poměru malých celých čísel) P křížení
kulatá x svrasklá semena
žlutá x zelená semena
květy fialové x bílé
vysoké x zakrslé rostliny
lusky jednoduše klenuté x zaškrcené
zelené x žluté lusky
květy podél osy x na konci osy
F1 fenotyp
F2 počet fenotypů
F2 poměr
5474 kulatá a 1850 svrasklá
2,96 : 1
6022 žlutá a 2001 zelená
3,01 : 1
fialové
705 fialové a 224 bílé
3,15 : 1
vysoké
787 vysoké a 227 zakrslé
3,84 : 1
kulatá
žlutá
jednoduše klenuté
zelené
květy podél osy
882 jednoduše klenuté a 299 zaškrcené
2,95 : 1
428 zelené a 152 žluté
2,82 : 1
651 podél a 207 na konci osy
3,14 : 1
3 : 1
1. M.zákon o jednotnosti (uniformitě) první generace kříženců • Je-li jeden z rodičů dominantní homozygot (značíme AA) a druhý recesivní homozygot (značíme aa), jsou jejich potomci vždy heterozygotní (značíme Aa) a fenotypově stejní (uniformní).
Důkaz: zpětné křížení
Zpětné křížení jako metoda stanovení heterozygotů v botanice
2. M.zákon o náhodné segregaci alel do gamet a jejich kombinaci ve druhé generaci kříženců genotypový poměr 1AA:2Aa :1aa fenotypový poměr - při úplné dominanci 3:1 - při neúplné dominanci či kodominanci odpovídá fenotyp jednotlivým genotypům
Dědičnost s neúplnou dominancí •
Nocenka – barva květů: – červená – dominantní homozygot – růžová - heterozygot – bílá – recesivní homozygot
•
fenotypový a genotypový poměr v F2 je shodný (1:2:1)
•
heterozygoti vykazují jinou formu znaku než dominantní i recesivní homozygoti
3. M. zákon o volné kombinovatelnosti alel různých alelových párů
možných fenotypů: 4
fenotypový poměr 9:3:3:1 možných genotypů: 9 genotypový štěpný poměr 1:2:1:2:4:2:1:2:1
Mendelovy zákony •
První M.zákon o jednotnosti (uniformitě) první generace kříženců (první filiální generace (F1-generace): – Při vzájemném křížení homozygotů (dominantních a recesivních) vzniká potomstvo, které je svým genotypem i fenotypem jednotné (heterozygoti).
•
Druhý M.zákon o náhodné segregaci alel do gamet a jejich kombinaci ve druhé generaci kříženců (monohybridů): – Při vzájemném křížení heterozygotů vzniká potomstvo (druhá filiální generace F2), které je genotypově i fenotypově různorodé, přičemž zastoupení homozygotů a heterozygotů je pravidelné a stálé. – Dochází ke genotypovému a fenotypovému štěpení (segregaci). – Genotypový poměr 1AA:2Aa :1aa, fenotypový poměr při úplné dominanci 3:1, při neúplné dominanci či kodominanci odpovídá fenotyp jednotlivým genotypům.
•
Třetí M. zákon o volné kombinovatelnosti alel různých alelových párů: – Při vzájemném křížení vícenásobných heterozygotů (polyhybridů) vzniká genotypově a fenotypově různorodé potomstvo, v němž je pravidelné a stálé poměrné zastoupení genotypů a fenotypů, odpovídající všem teoreticky možným kombinacím mezi dominantními a recesivními alelami všech sledovaných heterozygotních alelových párů. – Křížení dihybridů - každý rodič 4 možné gamety - 16 zygotických genotypových kombinací, genotypový štěpný poměr 1:2:1:2:4:2:1:2:1, při úplné dominanci fenotypový projev 9:3:3:1. – Platnost tohoto zákona je omezena pouze na alely těch genů, které jsou neseny různými páry homologních chromozomů (geny nejsou ve vazbové skupině). – Volná kombinovatelnost alel je přímým důsledkem náhodného rozchodu homologických chromosomů z bivalentů do haploidních jader gamet při meióze.
Autosomální dědičnost • znak je podmíněn monogenně, platí Mendelovy zákony • gen je lokalizován na autosomu • Autosomálně dominantní typ dědičnosti: – postižení se vyskytuje stejnoměrně u mužů i u žen – postižení se vyskytuje v každé generaci – např. achondroplasie
• Autosomálně recesivní typ dědičnosti: – postižení se vyskytuje stejnoměrně u mužů i u žen – postižení se vyskytuje mezi sourozenci, jejichž rodiče postižení nejsou – např. cystická fibróza, fenylketonurie, srpkovitá anémie
Příkladem na monogenně podmíněnou autosomální dědičnost dle Mendlových zákonů bývá dědičnost antigenního systému AB0 •
krevně skupinový antigen na povrchu erytrocytů
•
krevní skupiny A, B, O, AB
•
gen na chromosomu 9q
•
mnohotná alelie: v populaci se vyskytují tři možné alely pro daný lokus – jen 2 alely se však mohou u diploidního organismu uplatnit
•
alely A a B jsou kodominantní
•
alely A a B jsou vůči alele 0 dominantní
0, A, B AB
Krevní skupina A je podmíněna genotypem AA nebo A0
00, A0, B0
B0
Skupina B: BB nebo B0
00
AB
Skupina AB: genotyp AB – kodominance Skupina 0: genotyp 00
A0
Dědičnost krevních skupin: Rh faktor • Rh faktor – krevně skupinový antigen na povrchu erytrocytů – komplex lokusů DCE uložených na p-raménku 1.chromosomu – v praxi se sleduje hlavně antigen označený jako D, k němuž recesivní alela je označována jako d • positivní Rh (Rh+) - antigen je podmíněn genotypovou konstitucí DD nebo Dd • negativní Rh (Rh-) - genotyp konstitucí dd
Dědičnost krevních skupin : Rh- recesivní homozygot tvoří protilátky proti Rh+ (Dd nebo DD)
Rh- dd Rh+ Dd
Dědičnost krevních skupin • Jedinec Rh+ je buď genotypu DD nebo Dd. Pro krevní skupinu systém AB0 se v populaci vyskytují alely A,B a 0. Alelické páry pro oba znaky jsou volně kombinovatelné. Tři manželské páry mají následující krevní skupiny: • 1. pár: AB Rh- x 0 Rh+ • 2. pár: B Rh+ x AB Rh• 3. pár: A Rh- x B Rh+ • • • • • •
Který z párů jsou rodiče dítěte s krevní skupinou 0 Rh-? a) pár 1 b) pár 2 c) pár 3 d) páry 1 a 3 e) žádná odpověď nevyhovuje
Gonosomální dědičnost •
rozumíme přenos vlastností vázaných na gonosomy
•
heterochromosomy X a Y jsou jen v některých částech strukturně shodné – homologní část a převážně strukturně odlišné – heterologní část, dále rozdíly ve velikosti chromosomů, počtu a zastoupení genů
•
u člověka převažuje heterologní část X nad Y
•
většinou se jedná o X-vázanou dědičnost – přenos z otce na syny není možný, muž přenáší vlohy vázané na X chromosomu zásadně na dcery
•
fenotypový projev záleží na pohlaví (jiné štěpné poměry pro samčí a samičí organismy)
Gonosomální dědičnost X-vázaná dominantní dědičnost: – – – – – –
lokalizace patologického genu na chromozomu X přenos z otce na syna není možný mezi postiženými převažují ženy při postižení matky (heterozygot) riziko pro dcery i pro syny 0,5 při postižení otce (hemizygot) postižené všechny dcery, synové jsou zdraví XD onemocnění: hypofosfatémie, hypoplazie zubní skloviny
X-vázaná recesivní dědičnost: – – – – – –
lokalizace patologického genu na chromozomu X přenos z otce na syna není možný mezi postiženými převažují muži (pro manifestaci stačí 1 alela) v klasickém případě se patologická alela přenáší od heterozygotní matky na syna od postiženého otce získají patologickou alelu všechny dcery XR onemocnění: • hemofilie A, B • daltonismus (barvoslepost) • muskulární dystrofie (Duchennova, Beckerova)
Gonosomální recesivní dědičnost matka je zdravá, je nositelkou recesivní alely, otec zdráv
Gonosomální recesivní dědičnost otec nemocen recesivní chorobou, matka zdravá
