Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Szerves Kémia és Technológia Tanszék
Monoszacharid alapú koronaéterek szintézise és alkalmazása aszimmetrikus reakciókban
PhD értekezés
Készítette:
Rapi Zsolt
Témavezető:
Dr. Bakó Péter egyetemi magántanár
Ez a disszertáció a Richter Gedeon Nyrt. támogatásával készült.
2012
Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondok témavezetőmnek, Dr. Bakó Péter egyetemi magántanárnak az értekezés elkészítésében és megírásában nyújtott segítségért, és a rengeteg átadott tapasztalatért. Köszönetemet fejezem ki Dr. Keglevich György tanszékvezető egyetemi tanárnak a támogatásért, és azért, hogy társszerzőként is nagy segítségemre volt. Köszönöm a laboratóriumban mellettem dologzó volt doktoránsoknak, Dr. Makó Attilának és Dr. Szántó Gábornak a sok tanácsot és segítséget, amit munkám során nyújtottak. Szeretném megköszönni Dr. Hell Zoltánnak és Kiss Árpádnak a sok hasznos szakmai beszélgetést. Köszönettel tartozom Dr. Szöllősy Áronnak az NMR spektroszkópiában nyújtott segítségért, Dr. Drahos Lászlónak a tömegspektroszkópiás mérésekért, Dr. Grün Alajosnak a királis HPLC-s mérésekért, Holczbauer Tamásnak a röntgendiffrakciós felvételekért, és Dr. Hegedűs Lászlónak a katalitikus hidrogénezésekben nyújtott segítségért. Köszönöm a laboratóriumban mellettem dolgozó szorgalmas hallagtók, Botyánszki Adrienn, Démuth Balázs, Keglevich Péter, Müller Judit, Sóti Péter, Szabó Tamás és Vígh Tamás munkáját, akik hozzájárultak e dolgozat elkészüléséhez. Köszönetet mondok a Richter Gedeon Nyrt-nek az anyagi támogatásáért. Végezetül, de nem utolsó sorban köszönöm családomnak és barátaimnak a doktori munkám során nyújtott támogatásukat.
1
Tartalomjegyzék Rövidítések ................................................................................................................................ 6 1. Bevezetés ............................................................................................................................... 7 2. Irodalmi rész ......................................................................................................................... 9 2.1. A koronaéterekről általában ......................................................................................................... 9 2.2. Fázistranszfer katalízis............................................................................................................... 12 2.3. Királis fázistranszfer katalizátorok ............................................................................................ 12 2.4. Királis koronaéterek................................................................................................................... 14 2.5. Szénhidrát alapú koronaéterek ................................................................................................... 15 2.6. Aszimmetrikus szintézisek......................................................................................................... 20 2.6.1. Aszimmetrikus Michael-addíciók...................................................................................................... 23 2.6.2. Epoxidáció......................................................................................................................................... 28 2.6.3. Darzens-kondenzáció......................................................................................................................... 30
3. Saját kísérletek ................................................................................................................... 33 3.1. Királis koronaéterek szintézise .................................................................................................. 33 3.1.1. D-Glükóz alapú koronaéterek szintézise ............................................................................................ 33 3.1.1.1. D-Glükóz alapú lariát koronaéterek szintézise................................................................................ 33 3.1.1.2. D-Glükóz alapú diaza-koronaéterek szintézise ............................................................................... 36 3.1.1.3. D-Glükóz alapú fluoreszcens koronaéterek szintézise .................................................................... 38 3.1.1.3.1. 9,10-Antrakinon tartalmú koronaéterek szintézise ...................................................................... 38 3.1.1.3.2. Akridin tartalmú koronaéterek szintézise .................................................................................... 39 3.1.1.4. D-Glükóz alapú, piridin tartalmú koronaéter szintézise .................................................................. 41 3.1.2. D-Ribohexopiranozid alapú koronaéterek szintézise ......................................................................... 43 3.1.3 D-Altropiranozid alapú koronaéterek szintézise ................................................................................. 47 3.1.4. L-Arabinóz alapú koronaéterek szintézise ......................................................................................... 48 3.1.5. L-Treitol alapú koronaéterek szintézise ............................................................................................. 51
3.2. Enantioszelektív szintézisek....................................................................................................... 52 3.2.1. Aszimmetrikus Darzens-kondenzációk ............................................................................................. 53 3.2.1.1. Darzens-kondenzációk 4-fenil-α-klóracetofenonnal....................................................................... 53 3.2.1.2. Aszimmetrikus Darzens-kondenzációk 2-klór-1-indanonnal és 2-klór-1-tetralonnal..................... 55 3.2.1.3. Öttagú, heteroaromás 2-(klóracetil) vegyületek Darzens-kondenzációi ......................................... 58 3.2.2. Aszimmetrikus epoxidációk .............................................................................................................. 64 3.2.3. Aszimmetrikus Michael-addíciók...................................................................................................... 65
3.3. Az új koronaéterek hatásának vizsgálata ................................................................................... 69
4. Kísérleti rész ....................................................................................................................... 74 4.1. Alkalmazott analitikai módszerek.............................................................................................. 74 4.2. D-Glükóz alapú koronaéterek szintézise .................................................................................... 74 4.2.1. Metil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozid (19) előállítása [123] ................................................... 74 4.2.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-α-D-glükopiranozid (31) előállítása [57]..... 74 4.2.3. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-α-D-glükopiranozid (83) előállítása [63] ...... 75 4.2.4. Glükóz alapú lariát koronaéterek (39a, 39d-h) előállítása ................................................................. 75 4.2.4.1. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39a) előállítása........................................................................................ 75 4.2.4.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39d) előállítása........................................................................................ 76
2
4.2.4.3. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(N,N-dimetilamino))propil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39e) előállítása.......................................................................... 76 4.2.4.4. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-3-fenilpropil-1,4,7,10-tetraoxa13-azaciklopentadekán (39f) előállítása ...................................................................................................... 76 4.2.4.5. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-((2S)-2,3-dihidroxi)propil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39g) előállítása ......................................................................... 77 4.2.4.6. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(3fenil)tiokarbamido))propil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39h) előállítása .............................. 77 4.2.5. 1-(Aminopropil)-3-feniltiokarbamid (89) előállítása [125] ............................................................... 78 4.2.6. 2-Metoxietil-p-toluolszulfonát (92) előállítása [126] ........................................................................ 78 4.2.7. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(2-metoxi)etoxi)propil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39i) ........................................................................................... 78 4.2.8. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-bisz-O-(karboximetil)-α-D-glükopiranozid (93) előállítása [127] ......... 79 4.2.9. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-O-bisz-(2-hidroxietil)-α-D-glükopiranozid (20) előállítása [128] ......... 79 4.2.10. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-O-bisz-(2-(p-toluolszulfoniloxi)etil)-α-D-glükopiranozid (94) előállítása [128] ........................................................................................................................................... 80 4.2.11. 1,5-Diamino-3-oxapentán (95) előállítása [129].............................................................................. 80 4.2.12. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-1,4,10-trioxa-7,13diazaciklopentadekán (96) ........................................................................................................................... 80 4.2.13. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-14,15-fenilén-1,4,7,10-tetraoxa13,16-diazacikloheptadekán (98a) előállítása [63] ...................................................................................... 81 4.2.14. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N,N’-dimetil-14,15-fenilén1,4,7,10-tetraoxa-13,16-diazacikloheptadekán (98b) előállítása ................................................................. 81 4.2.15. (6R,7S,9R,12R,14S,15R)-9-fenil-14-metoxi-2,5,8,10,13,16,19-heptaoxa-hexaciklo[19.9.3.06,15.07,12.024,32.026,30]-dotriakonta-1(30),20,22,24(32),26,28,-hexaén-25,31-dion (100) előállítása 82 4.2.16. (9R,10S,12R,15R,17S,18R)-12-fenil-17-metoxi-2,5,8,11,13,16,19,22,25-nonaoxa-hexaciklo[25.9.3.09,18.010,15.030,38.032,36]-oktatriakonta-1(36),26,28,30(38),32,34-hexaén-31,37-dion (101) előállítása ..................................................................................................................................................................... 82 4.2.17. 3-Metoxi-2-nitro-benzoesav (103) előállítása [133] ........................................................................ 82 4.2.18. 2-Amino-3-metoxi-benzoesav (3-metoxi-antranilsav) (104) előállítása [134] ................................ 83 4.2.19. N-(2-Metoxifenil)-3-metoxi-antranilsav (106) előállítása [132]...................................................... 83 4.2.20. 4,5-Dimetoxi-akridin-9-(10H)-on (107) előállítása [135]................................................................ 83 4.2.21. 4,5-Dihidroxi-akridin-9-(10H)-on (108) előállítása [132] ............................................................... 84 4.2.22. 4,5-Dihidroxi-akridin (109) előállítása [132] .................................................................................. 84 4.2.23. (6R,7S,9R,12R,14S,15R)-9-fenil-14-metoxi-2,5,8,10,13,16,19-heptaoxa-31-azahexaciklo[19.9.3.06,15.07,12.024,32.026,30]-dotriakonta-1(30),20,22,24,26,28,31-heptaén (111) előállítása .................... 84 4.2.24. (9R,10S,12R,15R,17S,18R)-12-fenil-17-metoxi-2,5,8,11,13,16,19,22,25-nonaoxa-37-azahexaciklo[25.9.3.09,18.010,15.030,38.032,36]-oktatriakonta-1(36),26,28,30,32,34,37-heptaén (112) előállítása ................ 85 4.2.25. Dimetil-2,6-piridindikarboxilát (114) előállítása [136] ................................................................... 86 4.2.26. 2,6-Bisz(hidroximetil)-piridin (115) előállítása [137] ..................................................................... 86 4.2.27. (7R,8S,10R,13R,15S,16R)-10-fenil-15-metoxi-3,6,9,11,14,17,20-heptaoxa-26-azatetraciklo[21.3.1.07,16.08,13]-hexakoza-1(26),22,24-trién (116) előállítása .................................................................. 86
4.3. D-Ribohexopiranozid alapú koronaéterek szintézise ................................................................. 87 4.3.1. Metil-2,3-di-O-tozil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozid (118) előállítása [123] .......................... 87 4.3.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (119) előállítása [123]................................. 87 4.3.3. Metil-4-O-benzoil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (120) előállítása [138] .............. 87 4.3.4. Metil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (121) előállítása [139]................................... 88 4.3.5. Metil-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (122) előállítása ......................................................... 88 4.3.6. Metil-2,6-dideoxi-α-D-ribohexopiranozid (123) előállítása............................................................... 88 4.3.7. Tetrabutilammónium-tetrahidridoborát előállítása [142]................................................................... 89 4.3.8. Metil-2-deoxi-4,6-O-benzilidén-α-D-ribohexopiranozid (124) előállítása ........................................ 89 4.3.9. Metil-2-deoxi-α-D-ribohexopiranozid (125) előállítása..................................................................... 89 4.3.10. Metil-2-deoxi-6-O-(4-metoxifenil)-α-D-ribohexopiranozid (126) előállítása.................................. 90 4.3.11. Metil-2,6-dideoxi-3,4-bisz[(2-klóretoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (127a) előállítása ................. 90 4.3.12. Metil-2-deoxi-6-O-(4-metoxifenil)-3,4-bisz[(2-klóretoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (127b) előállítása..................................................................................................................................................... 91 4.3.13. Metil-2,6-dideoxi-3,4-bisz[(2-jódetoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (128a) előállítása .................. 91 4.3.14. Metil-2-deoxi-6-O-(4-metoxifenil)-3,4-bisz[(2-jódetoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (128b) előállítása..................................................................................................................................................... 91 4.3.15. Ribohexopiranozid alapú lariát koronaéterek (129a-d) előállítása .................................................. 92
3
4.3.15.1. Metil-2,3,4,6-tetradeoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (129a) előállítása ......................................................................................................... 92 4.3.15.2. Metil-2,3,4,6-tetradeoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (129b) előállítása ......................................................................................................... 92 4.3.15.3. Metil-6-O-(4-metoxifenil)-2,3,4-trideoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-hidroxipropil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129c) előállítása........................................................................ 93 4.3.15.4. Metil-6-O-(4-metoxifenil)-2,3,4-trideoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-metoxipropil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129d) előállítása ....................................................................... 93
4.4. D-Altróz alapú koronaéterek szintézise...................................................................................... 93 4.4.1. N-(4-Toluolszulfonil)-imidazol (130) szintézise [146]...................................................................... 93 4.4.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-mannopiranozid (131) előállítása [146] ............................ 94 4.4.3. Metil-4,6-O-benzilidén-3-deoxi-3-(N-hidroxietil)-amino-α-D-altropiranozid (133) előállítása ........ 94 4.4.4. Trietilénglikol-ditozilát (134a) és tetraetilénglikol-ditozilát (134b) előállítása [165] ....................... 94 4.4.5. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-altropiranozido[2,3-k]-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (135) előállítása ........................................................................................................... 95 4.4.6. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-altropiranozido[2,3-n]-1,4,7,10,13-pentaoxa-16azaciklooktadekán (136) előállítása............................................................................................................. 95
4.5. L-Arabinóz alapú koronaéterek szintézise .................................................................................. 96 4.5.1. 3,4-O-Izopropilidén-β-L-arabinopiranozid (139) előállítása [147] .................................................... 96 4.5.2. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (140) előállítása............. 96 4.5.3. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (141) előállítása .............. 96 4.5.4. Arabinóz alapú, izopropilidén védőcsoporttal ellátott koronaéterek előállítása ................................ 96 4.5.4.1. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (142a) előállítása...................................................................................... 97 4.5.4.2. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (142b) előállítása...................................................................................... 97 4.5.5. 1,2-Dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (143) előállítása ........................................................................................................... 97 4.5.6. 1,2-Bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (144) előállítása ............................................. 97 4.5.7. 3,4-O-Benzilidén-1,2-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (146) előállítása ................. 97 4.5.8. 3,4-O-Benzilidén-1,2-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (147) előállítása .................. 97 4.5.9. 3,4-O-Benzilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (148) előállítása ........................................................................................................... 97
4.6. L-Treitol alapú koronaéterek szintézise ..................................................................................... 98 4.6.1. Dietil-2,3-O-izopropilidén-L-tartarát (150) előállítása [148] ............................................................. 98 4.6.2. 2,3-O-Izopropilidén-L-treitol (151) előállítása [149]......................................................................... 98 4.6.3. 1,4-Di-O-benzil-2,3-O-izopropilidén-L-treitol (152a) előállítása [150] ............................................ 98 4.6.4. 1,4-Di-O-metil-2,3-O-izopropilidén-L-treitol (152b) előállítása [151].............................................. 99 4.6.5. 1,4-Di-O-benzil-L-treitol (153a) előállítása [152] ............................................................................. 99 4.6.6. 1,4-Di-O-metil-L-treitol (153b) előállítása ........................................................................................ 99 4.6.7. 1,4-Di-O-benzil-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154a) előállítása .................................... 100 4.6.8. 1,4-Di-O-metil-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154b) előállítása...................................... 100 4.6.9. 1,4-Di-O-benzil-2,3-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-l-treitol (155a) előállítása ...................................... 100 4.6.10. 1,4-Di-O-metil-2,3-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-L-treitol (155b) előállítása..................................... 101 4.6.11. Treitol alapú lariát koronaéterek előállítása................................................................................... 101 4.6.11.1. 3-[(5S,6S)-5,6-Bisz(benziloximetil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán-13-il]propán-1-ol (156a) előállítása ....................................................................................................................................... 101 4.6.11.2. (5S,6S)-5,6-Bisz(benziloximetil)-13-(3-metoxipropil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (156b) előállítása ....................................................................................................................................... 101 4.6.11.3. 3-[(5S,6S)-5,6-Bisz(metoximetil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán-13-il]propán-1-ol (156c) előállítása ....................................................................................................................................... 102
4.7. Aszimmetrikus Darzens-kondenzációk.................................................................................... 102 4.7.1. Darzens-kondenzációk 4-fenil-α-klóracetofenonnal........................................................................ 102 4.7.2. Benziltrimetilammónium-diklórjodát (163) előállítása [154].......................................................... 102 4.7.3. 2-Klór-1-indanon (2-klór-2,3-dihidro-1H-inden-1-on) (164) előállítása ......................................... 103 4.7.4. 2-Klór-1-tetralon (81) előállítása ..................................................................................................... 103 4.7.5. Darzens-kondenzációk 2-klór-1-indanonnal.................................................................................... 103 4.7.6. Darzens-kondenzációk 2-klór-1-tetralonnal .................................................................................... 103
4
4.7.7. 2-(Klóracetil)furán (171) előállítása ................................................................................................ 103 4.7.8. 2-(Klóracetil)tiofén (172) előállítása [154]...................................................................................... 104 4.7.9. 2-(Klóracetil)pirrol (173) előállítása [153] ...................................................................................... 104 4.7.10. N-Metil-2-(klóracetil)pirrol (174) előállítása [153] ....................................................................... 104 4.7.11. Darzens-kondenzációk 2-klóracetilfuránnal .................................................................................. 105 4.7.12. Darzens-kondenzációk 2-klóracetiltiofénnel ................................................................................. 105 4.7.13. Darzens-kondenzációk 2-klóracetilpirrolal.................................................................................... 105 4.7.14. Darzens-kondenzációk N-metil-2-klóracetilpirrolal ...................................................................... 105
4.8. Aszimmetrikus epoxidációk..................................................................................................... 105 4.8.1. N-Metilpirrol egységet tartalmazó telítetlen ketonok (179a-k) előállítása....................................... 105 4.8.2. Epoxidációk N-metilpirrol egységet tartalmazó telítetlen ketonokkal............................................. 106
4.9. Aszimmetrikus Michael-addíciók ............................................................................................ 107 4.9.1. Szubsztituált β-nitrosztirolok és analogonok előállítása.................................................................. 107 4.9.2. Michael-addíciók dietil-acetamidomalonáttal ................................................................................. 108 4.9.3. 2’-Hidroxikalkon (72) előállítása [159] ........................................................................................... 111 4.9.4. 2’-Hidroxikalkon intramolekuláris Michael-addíciója .................................................................... 111
4.10. Koronaéterek hatásának vizsgálata modell reakciókban........................................................ 111 4.10.1. Kalkon és 2-nitropropán Michael-addíciója .................................................................................. 112 4.10.2. Dietil-acetamidomalonát és β-nitrosztirol Michael-addíciója........................................................ 112 4.10.3. Kalkon epoxidációja ...................................................................................................................... 112 4.10.4. Benzaldehid és α-klóracetofenon Darzens-kondenzációja ............................................................ 112
5. Összefoglalás ..................................................................................................................... 113 5.1. Koronaéterek szintézise ........................................................................................................... 113 5.2. Aszimmetrikus szintézisek....................................................................................................... 115
6. Irodalomjegyzék ............................................................................................................... 118
5
Rövidítések Ac
acetil(csoport)
Bn
benzil(csoport)
BnMe3NICl2 benziltrimetilammónium-diklórjodát Bu4N[BH]4
tetrabutilammónium-tetrahidroborát
Bu4NHSO4
tetrabutilammónium-hidrogénszulfát
tBuOOH
terc-butilhidroperoxid
DBU
1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én
DIAD
diizopropil-azodikarboxilát
DMF
N,N-dimetilformamid
DMSO
dimetilszulfoxid
EWG
elektronszívó csoport
LG
távozó csoport
NaN3
nátrium-azid
NBS
N-brómszukcinimid
Ph
fenil(csoport)
PPh3
trifenilfoszfin
THF
tetrahidrofurán
TNF
tumor nekrózis faktor
Tr
tritil(csoport)
TsCl
p-toluolszulfonsav-klorid
TsOH
p-toluolszulfonsav (kristályvizes)
6
1. Bevezetés A kémia a gyorsan fejlődő tudományok közé tartozik, rendkívül sokféle és szerteágazó témakörei közül a szupramolekuláris kémia a magasan szervezett struktúrákkal foglalkozik, amelyeket nemkovalens kölcsönhatások tartanak össze. A szupramolekuláris kémia tárgya a szupramolekula, amely olyan két vagy több részecskéből álló asszociátum, melynek létrejöttéért nem kovalens, hanem - általában több ponton ható - másodlagos kötőerők felelősek (ion-dipól, π-π, van der Waals-féle kölcsönhatás, hidrogén-híd, stb.) [1]. Ezen kölcsönhatások által jön létre a molekuláris felismerés, amely során két vagy több molekula az azokat körülvevő halmazból kölcsönösen kiválasztja egymást és rendezett szerkezetté áll össze. A minél több ponton, minél nagyobb számban létrejövő másodlagos vagy gyenge vonzó kölcsönhatások, taszító hatások nélkül vagy azok minimális fellépése mellett, növelik a kapcsolat erősségét és a molekuláris felismerés szelektivitását [2]. Ez a jelenség a természetben fontos és általánosan megtalálható, úgymint az élő szervezetekben az enzimek működése, az antigén-antitest immunreakciók, a DNS kettős spiráljának kialakulása, stb. A kezdetben csak a biológia számára fontos molekuláris folyamatnak a felismerése mára a kémiát is meghódította. Számos makrociklust állítanak elő világszerte, tanulmányozzák tulajdonságaikat, és modellként alkalmazva bonyolultabb rendszerek működését próbálják segítségükkel megfejteni. A legszélesebb körben tanulmányozott szupramolekuláris rendszerek a makrociklusokat tartalmazó „gazda-vendég” komplexek. Az egyik legegyszerűbb ilyen rendszert a makrociklusos poliéterek, az úgynevezett koronaéterek hozzák létre komplexképző hajlamuk révén. Első képviselőiket 1967-ben C. J. Pedersen állította elő [3], s a kutatás jelentőségének elismeréseként 1987-ben két másik, szintén szupramolekuláris kémiával foglalkozó kutatóval együtt, Nobel-díjjal jutalmazták. A makrociklusos poliéterek egy különleges csoportját képezik a királis koronaéterek, melyek a komplexképzési hajlamukon kívül rendelkez(het)nek enantiomer felismerőképességgel, illetve bizonyos reakciókban katalizátorként alkalmazva aszimmetrikus indukciót fejthetnek ki. Előbbi tulajdonságuk révén alkalmasak lehetnek racém elegyek szétválasztására, míg az utóbbi hatás következtében egy adott reakcióban valamelyik enantiomer feleslegben képződik (ideális esetben csak az egyik antipód lesz a termék). A királis
koronaéterek
egy
szűkebb
csoportját
alkotják
a
monoszacharid
alapú
koronavegyületek. Ezekben a kiralitás hordozói bizonyos szénhidrátok, vagy ezek származékai, melyek többnyire olcsó, könnyen hozzáférhető alapanyagok, több funkciós
7
csoporttal rendelkeznek, változatosak, hasznos építőelemek a szerves kémiában és biológiailag aktív vegyületek előállításában [4], továbbá részletes irodalom áll rendelkezésre kémiai átalakításaikkal kapcsolatban [5]. A szerves kémia egyik fő kutatási vonalába tartozik az aszimmetrikus katalízis, melynek célja enantiomertiszta vegyületek előállítása. A téma jelentősége, hogy a királis molekulák gyógyszerek, növényvédő szerek, kozmetikumok intermedierjei, hatóanyagai lehetnek. A kutatási terület fontosságát mutatja a 2001-ben odaítélt Nobel-díj is. Az enantiomertiszta vegyületek szintézisének korszerű és gazdaságos módja az enantioszelektív katalizátorok alkalmazása, melyek előállításánál fontos szerephez jutottak a természetes alapanyagok, mint amilyenek a szénhidrátok is. Az aszimmetrikus katalízis egyik ismert fajtája a fázistranszfer körülmények között végrehajtott reakció. A monoszacharid alapú királis koronaéterek megfelelőek lehetnek ilyen szintézisek végrehajtására, mivel fémionokat képesek komplexálni, tehát fázistranszfer katalizátorként is működnek, s emellett aszimmetrikus indukciót is kifejthetnek. A cukor építőegységet tartalmazó koronaéterek területén az elsők között volt Stoddart 1975-ben megjelent közleménye [6]. A monoszacharidok változatossága révén sokféle sztereokémiájú koronavegyület állítható elő, és segítségükkel a molekuláris felismerés is tanulmányozható [7]. A szénhidrát alapú koronaéterek területén végzett kutatások két fő irányvonalat képviselnek. Egyrészt új típusú molekulákat állítanak elő, és azok tulajdonságait vizsgálják, másrészt az előállított vegyületek felhasználási lehetőségeit kutatják [8]. Mindeddig csak kevés kutatónak sikerült monoszacharid egységet tartalmazó királis koronaétereket eredményesen alkalmazni fázistranszfer katalizátorként aszimmetrikus reakciókban. A BME Szerves Kémia és Technológia Tanszékén folyó szénhidrát alapú királis koronaéterekkel kapcsolatos kutatásokba 2006-ban kapcsolódtam be TDK munkát végző hallgatóként, majd PhD hallgatóként folytattam munkámat Dr. Bakó Péter irányítása mellett. Célom olyan új típusú, monoszacharid alapú makrociklusok előállítsa volt, amelyek aszimmetrikus indukciót idézhetnek elő bizonyos fázistranszfer reakciókban.
8
2. Irodalmi rész 2.1. A koronaéterekről általában
Az első koronaétert Pedersen állította elő, munkája során melléktermékként képződött az 1 makrociklusos poliéter, melynek egyszerű neve dibenzo-18-korona-6 (IUPAC név: 2,3,11,12-dibenzo-1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán-2,11-dién).
E vegyület alkálifém kationokkal szokatlan komplexképzési tulajdonságot mutatott [3], ezért egy sor hasonló makrociklust állított elő, majd 1967-ben megjelent cikkében számolt be úttörő munkájáról [9]. A vegyületcsalád fémionokkal képzett komplexeik különleges térszerkezetéről kapta a nevét, pl. a 18-korona-6 (2) komplexált formája az 1. ábrán látható.
1. ábra
Definíció szerint a koronaéterek (-CH2CH2X-)n n≥4 ismétlődő egységből állnak és komplexáló képességgel bírnak [10], ahol X magános elektronpárral rendelkező heteroatom, többnyire oxigén, de lehet nitrogén, kén és foszfor is. Jellemzőjük, hogy szerkezetileg egy belső, hidrofil üregből és egy külső, hidrofób vázból állnak, ezzel magyarázható, hogy képesek
szervetlen
sókat
szerves
oldószerekben
oldani
(a
kationokkal
történő
komplexképzésen keresztül), s ennek köszönhetően alkalmasak fázistranszfer katalizátorként való felhasználásra. A koronaéterek pozitív töltésű ionokkal (fém-, ammónium-, magasabb rendű szubsztituált ammónium-ionok) komplexet képeznek. A folyamat egy Lewis-féle sav-bázis reakcióhoz hasonló, az elektronban gazdag heteroatomok az elektronhiányos kationnal donorakceptor kapcsolatot alakítanak ki, amelyben a koronaéter tölti be a „gazda”, a kation a
9
„vendég” szerepét [11]. A komplexképzés erősségét és szelektivitását több tényező is befolyásolja, úgymint a donor atomok száma és típusa, a kation mérete és töltése, a makrogyűrű átmérője, a gyűrűk száma, típusa és konformációja, valamint az oldószer [12, 13, 14]. Stabil komplex akkor jön létre, ha a gyűrű belső átmérője és a kation átmérője közelítőleg megegyezik, továbbá ha a donoratomok és az ion karaktere hasonló (lágy-lágy vagy keménykemény a kölcsönhatás), valamint ha létrejönnek másodlagos kölcsönhatások (ion-ion, iondipól kötés, hidrogén-híd, stb.). A tisztán oxigént tartalmazó koronaéterek az alkálifémek és alkáliföldfémek ionjaival alakítanak ki kedvezőbb kölcsönhatást, míg az azakoronaéterek a lágy nitrogénatom jelenléte miatt az átmenetifém- és nehézfém-ionokkal képeznek erősebb komplexet [15]. Megfigyeltek ún. szendvics-komplexeket is, amelyben két ligandum koordinál egy kationhoz [16]. Ez olyankor jöhet létre, ha az adott ion nem fér bele a gyűrűbe (pl. Cs+-ion és 18-korona-6 1:2 arányú asszociátuma (2b), 2. ábra). Kisebb ionátmérő esetén a gyűrű alakja torzul, eltér a szabályostól (2a, 2. ábra).
2. ábra
A koronaéterek a gyűrű méretétől függően kémiailag hasonló fémionokkal eltérő stabilitású komplexeket képeznek. Az ionfelismerő képesség számszerű kifejezésére a komplexstabilitási állandó (Ka), illetve az ezek hányadosaként nyerhető ionszelektivitási állandók (k1/k2) szolgálnak. A makrogyűrű valamely szén vagy nitrogén atomján oldalláncot kialakítva ún. lariát éterek jönnek létre. Az oldalkarba újabb donoratom beépítésével a komplexáló tulajdonság kedvezőbbé tehető, növelhető a szelektivitás. Az oldallánc átfordulásra, illetve a gyűrűhöz történő visszahajlásra képes, és flexibilitása által hozzájárul a háromdimenziós komplex kialakulásához [17]. A koronaéterek hidrofil vagy lipofil jellege meghatározó a komplex oldékonysága szempontjából, az oldószer pedig a komplex stabilitására van jelentős hatással (dipólusmomentum, dielektromos állandó). A koronavegyület módosításával elérhető, hogy megváltozzon a töltésállapot, a konformáció, ezáltal erősítve vagy gyengítve a vendégmolekulával való kölcsönhatást [18,19].
10
A koronaéterek előállítása során gyakori probléma a csekély termelés a fellépő mellékreakciók
miatt
(intermolekuláris
gyűrűzárás,
polimerizáció,
polikondenzáció).
Elfogadható, sokszor jó hozamot az ún. templáthatás kihasználásával lehet elérni, azaz a készítendő gyűrű méretének megfelelő kation jelenlétében hajtják végre a reakciót, ekkor ugyanis a nyíltláncú intermedier kölcsönhatásba lép a kationnal (köré csavarodik), megnövelve az intramolekuláris gyűrűzárás valószínűségét (3. ábra). A jobb hozamot segítheti elő még a nagyhígítású technika alkalmazása. A templáthatás alapvető szerepet játszik a szupramolekuláris kémiában és az életfolyamatokban is, pl. a DNS replikációjában a DNS saját templátjaként működik.
3. ábra
A koronaéterek szintézisének és felhasználásának óriási irodalma van, számos könyv, közlemény, szabadalom foglalkozik előállításukkal és gyakorlati felhasználásukkal. Ipari és biológiai szempontból is nagy érdeklődésre tartanak számot, elsősorban a komplexképző tulajdonságuk miatt [10, 15, 20, 21]. Membránba építve vagy szilárd hordozóhoz kötve funkcionalizált változataik alkalmasak fémionok keverékéből szelektív analitikai elválasztásra (pl. ionszelektív elektródok). Királis állófázisként felhasználhatók HPLC kolonnákban racém elegyek szétválasztására [22]. Bizonyos biológiai folyamatok megértéséhez (úgymint enzimkatalízis,
iontranszport),
azok
modellezéséhez
is
gyakran
használnak
koronavegyületeket. Alkalmazhatók ezen felül fémionok szennyvízből történő kinyerésére, radioaktív elemek dúsítására, atomerőművi vizek tisztítására, feldolgozására, valamint adalékanyagként a műanyag-, gumi- és fotóiparban, sőt, optikai szenzorokba is beépítik a koronaétereket. Segítségükkel szervetlen sókat oldhatunk szerves oldószerekben, s e tulajdonságuk miatt felhasználhatók fázistranszfer katalizátorként, amelynek nagy gyakorlati jelentősége van.
11
2.2. Fázistranszfer katalízis
A szerves kémiában gyakoriak az olyan reakciók, amikor az egyik reagens szerves oldószerben nem oldódó szervetlen vegyület. A hagyományos eljárások szerint ilyenkor fázisok közötti intenzív érintkeztetést, esetleg felületaktív adalékot alkalmaznak. További megoldást jelenthet dipoláris-aprotikus oldószerek használata (DMF, DMSO, stb.), azonban ezek számos hátrányos tulajdonsággal is bírnak. Az ilyen reakció némely esetben lassú és nem jár kielégítő termeléssel. Ekkor megoldást jelenthet a fázistranszfer katalízis, melynek segítségével enyhe körülmények között, olcsó(bb) és biztonságos(abb) reagensek, oldószerek használata mellett, egyszerű módszerekkel hajthatjuk végre a kívánt reakciót [23]. A fázistranszfer katalizátorok leggyakrabban negyedrendű ammónium- vagy foszfóniumsók, valamint koronaéterek, s mindegyikre jellemző, hogy amfipatikus jellegű, hidrofil és lipofil tulajdonságaik révén átjárhatóságot biztosítanak az egymással nem elegyedő fázisok között (többnyire folyadék-folyadék vagy folyadék-szilárd reakciókban). A koronavegyületek a szervetlen sókat a kation komplexálása által képesek a szerves fázisba juttatni, mivel az ilyenkor létrejövő asszociátum „kifelé” lipofil tulajdonságot mutat. Az anion, amely a kationnal együtt az elektrosztatikus kölcsönhatás miatt szintén átjut, szolvátburok nélkül van jelen a szerves oldószerben, ezáltal reakcióképessége megnövekszik. A reakció aktiválási energiája így csökken, és jelentős sebességnövekedés is bekövetkezhet. Az 1960-as évek közepén az elsők között Makosza alkalmazott fázistranszfer katalízist szintéziseiben [24].
2.3. Királis fázistranszfer katalizátorok
A királis fázistranszfer katalizátorok gyakorlati szempontból jelentős csoportot alkotnak, mivel olyan kétfázisú reakciókban, ahol új sztereogén centrum jön létre, képesek aszimmetrikus indukciót kifejteni. Alkalmazásukkal elérhető, hogy racém termék helyett valamelyik enantiomert feleslegben tartalmazó termék, esetleg csak az egyik antipód keletkezzen. A katalitikus aszimmetrikus reakciók gyakorlati szempontból korszerű és gazdaságos módszernek számítanak enantiomertiszta vegyületek előállítására. Az egyik leggyakrabban alkalmazott és leghatásosabb királis fázistranszfer katalizátor típus a cinkona alkaloidok családja. Közülük elsősorban a cinkonint (3), cinkonidint (5), kinint (6) és kinidint (4) alkalmazzák, ezeket is kvaternerezett formában [25]. Számottevő aszimmetrikus fázistranszfer katalitikus tulajdonságuk mellett további előnyük,
12
hogy mind a négy alkaloid esetén mindkét enantiomer könnyen hozzáférhető, s a negyedrendű sóik is könnyen előállíthatók.
Szintén hatásos katalizátorok az efedrin-származékok, melyeket ugyancsak kvaterner sóik formájában használják.
A királis fázistranszfer katalizátorok egy másik nagy csoportját képviselik az optikailag aktív amino-alkoholok. Ezek néhány képviselőjét Soai [26a], Bolm [27], illetve Feringa [28] állította elő, melyeket elsősorban Cu- és Ni-katalizált aszimmetrikus reakciókban használtak sikerrel. A királis fázistranszfer katalizátorok további jelentős csoportjába az atropizomériával rendelkező (axiálisan királis) 1,1’-binaftol-származékok tartoznak. Shibasaki és Sasai olyan vegyületeket állított elő, amelyben egy központi fémion (Al, La, Pr, Gd) köré rendezve helyezkedtek el a binaftil-egységek. A két leghatásosabbnak a 10 (R)-LSB és a 11 (S)-ALB mutatkozott [29].
13
Még sokféle királis fázistranszfer katalizátor található az irodalomban, melyekkel sikerült aszimmetrikus indukciót kiváltani, itt csak a legjelentősebb típusokat mutattam be [25, 26]. Egy további jelentős és speciális csoportot alkotnak a királis koronaéterek.
2.4. Királis koronaéterek
A királis koronaéterek képesek az enantiotóp oldalak között különbséget tenni, enantiomereket megkülönböztetni. Ezen tulajdonságaik révén alkalmasak lehetnek egyrészt racém elegyek szétválasztására, másrészt fázistranszfer katalizátorként alkalmazva sok esetben aszimmetrikus indukciót képesek kiváltani olyan reakciókban, amelyben szerepe van valamilyen bázis fém kationjának is. Cram és munkatársai 1973-ban számoltak be az első királis koronavegyület, a 12 (S,S)-bisz-(binaftil)-22-korona-6 előállításáról [30], majd később fázistranszfer reakciókban való sikeres alkalmazásáról [31]. A szintén 1973-ban publikált 13 (R)-binaftil-20-korona-6 katalizátorral több vegyület enantiomerjeit sikeresen választották el, valamint királis katalizátorként alkalmazva aszimmetrikus indukciót is sikerült kiváltani egyes reakciókban [32, 33, 34]. Az említett eredmények hatására más kutatók is állítottak elő binaftil egységet tartalmazó makrociklusokat, és tanulmányozták királis felismerő-képességüket szerves ammónium-sók enantiomerjeivel szemben [35, 36, 37].
Lehn és munkatársai borkősav-amidból szinetizálták a 14 18-korona-6 típusú makrociklust, amelynek királis felismerő-képességét tanulmányozták folyadékmembránon keresztül történő transzportfolyamat közben. Azt találták, hogy a vegyület hidrolízisével nyerhető 15 savszármazéknak az eredeti molekulához képest növekedett a komplexképzési hajlama, és megváltozott a szelektivitása is [38].
14
Huszthy és munkatársai piridin gyűrűt tartalmazó királis koronaétereket (16) állítottak elő, melyek közül néhányat megfelelően kialakított oldalláncon keresztül kovalens kötéssel szilikagélhez, illetve Merrifield-féle gyantához kötöttek [39]. Az így létrehozott állófázison kromatográfiásan racém primer aminok hidrogénperklorát sóit választották szét [40, 41].
Az irodalomban számos királis koronaéter található, amelyeket racém szekunder ammónium-sók enantiomerjeinek elválasztására használnak. Ezek közül egy példa a 17, a gyűrűben para-szubsztituált fenolt tartalmazó vegyület, melyet Hirose és munkatársai állítottak elő [42]. A megfelelő szelektivitással bíró királis koronaéterek felhasználhatók királis ammónium-sók analitikájában, egyrészt elektródokba történő beépítéssel az enantiomerek arányának és koncentrációjának mérésére [43, 44], másrészt extrakciós módszerekkel az antipódok preparatív elválasztására [45]. Utóbbi megvalósítható folyadékmembránon keresztül történő transzport által [46], illetve szilárd hordozóhoz kötve kromatográfiás úton [39b, 47].
2.5. Szénhidrát alapú koronaéterek
A királis koronaéterek egyik jelentős és érdekes csoportját alkotják a szénhidrát alapú makrociklusok, amelyekben a kiralitás hordozói cukorszármazékok. A szénhidrátok minősége eleve meghatározza a belőle kialakított koronavegyület kiralitását és bizonyos mértékig a flexibilitását is. Ezek a vegyületek csoportosíthatók a cukoregységek típusa és száma szerint, a makrogyűrű mérete, valamint a koronagyűrű szénhidráthoz való kapcsolódása alapján. A szintéziseik általános elveit a teljesség igénye nélkül mutatom be. Előállításukra többféle módszer is ismeretes, ám közös jellemzőjük, hogy a megfelelően védett cukorszármazék két szabad OH-csoportján történik a koronagyűrű
15
kialakítása. Kiindulási monoszacharidként D-glükózt, D-mannózt és D-galaktózt használnak a leggyakrabban, illetve alapanyagként különböző cukoralkoholok (mannit, treitol, stb.) is használatosak. Általában a hexopiranozidok 1,2-es, 1,4-es, 1,6-os, 2,3-as és 4,6-os hidroxilcsoportjain építik ki a makrogyűrűt [8]. A szintézis lehet egy-, vagy többlépéses. A leggyakrabban láncvégi tozilát-, vagy halogén funkciót tartalmazó etiléngikolokkal, erős bázis jelenlétében (pl. alkáli-hidroxid, alkáli-hidrid) történik a gyűrűzárás, vagy a monoszacharidon a megfelelő oldalláncok kialakítása után következik a ciklizáció. Általánosan jellemző, hogy a szénhidrát alapú koronaéterek hosszú reakcióidőt követően viszonylag gyengébb hozammal keletkeznek. Az irodalomban többségében a komplexáló tulajdonságok méréséről, tanulmányozásáról esik szó, és kevesebb példa található enantioszelektív szintézisekben való alkalmazásra [8]. Elsőként Stoddart írta le 1975-ben egy 1,2:5,6-di-O-izopropilidén-D-mannit alapú királis koronaéter (18) szintézisét [6].
Később munkatársaival különböző 4,6-O-benzilidén-α-D-hexopiranozidokból állítottak elő három lépésben koronaétereket (4. ábra, glükopiranozid esetén), s ezek komplexképzését vizsgálták [48, 49, 50]. A tBuNH3SCN-tal képzett komplexek stabilitási állandói alapján megállapították, hogy a monoszacharidok minőségének nagy szerepe van az asszociátumok stabilitásában (például a galaktopiranozid egységet tartalmazó makrociklusok erősebb komplexet képeznek, mint a hasonló szerkezetű glükopiranozid tartalmúak).
4. ábra
16
Schröder
és
munkatársai
dietilénglikol-ditoziláttal
reagáltattak
védett
monoszacharidokat THF vagy 1,4-dioxán oldószerben, 50 %-os KOH-oldat jelenlétében [51]. Ezzel az eljárással Tőke kutatócsoportja a kétfázisú reakció eredményeként két, glükopiranozid alapú 18-korona-6 izomert szintetizált (22, 23), melyeket kromatográfiásan és extrakcióval sikerült elválasztani, majd a védőcsoportok lehasításával újabb származékokat (24) előállítani, később pedig komplexképző tulajdonságaikat vizsgálni [52]. A 24a tetrabutilszármazék királis fázistranszfer katalizátorként hatásos volt bizonyos Michael-addíciókban (lásd később). Előállították továbbá a 25, két glükofuranozid egységet tartalmazó makrovegyületet is, amely kloroform membránon keresztül képes volt β-feniletil-ammóniumkloridot, valamint a fenilglicin-metilészter hidroklorid sóját szállítani, ám enantiomer megkülönbözetető-képességet nem mutatott [53]. Ph OCH3
OCH3
O O
OCH3
O
O
O
O
O O
O
O
O
O
O O
O O
O
O O
O
Ph
O
O
O
Ph
O
Ph
22
OCH3
23
O
OR
O
O
O
O
OR
O OR
O
O
O
OCH3
O
O
O
O
OR
OCH3
O
O
O
O
O
O
TrO
O
24
OTr
25
24a R = n-Bu
Willard és Pandit, valamit munkatársaik állítottak elő a 26 D-xilóz alapú és a 27 Lxilóz egységet tartalmazó makrociklust. Mindkettő hatásos katalizátornak bizonyult aszimmetrikus
Michael-addíciós
reakciókban
[54].
Alonso-Lopez
munkatársaival
diszacharidból alakított ki koronaétert, és a 28 laktóz alapú 18-korona-6 típusú vegyületet sikeresen alkalmazták királis katalizátorként [55]. Nair kutatócsoportja
D-glükozidból
alakított ki koronavegyületeket (29), és aszimmetrikus szintézisekben alkalmazva ezeket azt tapasztalták, hogy az adott reakcióban elérhető enantioszelektivitás a gyűrű méretétől függ [56].
17
H3CO
OCH3
H3CO
OCH3
OCH3
H3CO
O
O
O O
O
O
O OBn
BnO
O
O
O
O
O
n
n
n = 1,2
26
27
BnO
OBn
O O
OBn
O
BnO OBn
O
BnO
OBn
O O OBn O
BnO O
O
O O O
O
O n
28
29
A Gross által kidolgozott módszert alkalmazták Joly és munkatársai, amely során a szénhidrát vicinális OH-csoportjain bisz(2-klóretil)éterrel, kétfázisú rendszerben történik az oldalkarok kialakítása, majd pirokatechinnel a gyűrűzárás (5. ábra) [57], és tanulmányozták az ilyen módon előállított metil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozid (19) és metil-4,6-Obenzilidén-α-D-mannopiranozid (30) alapú 33 és 34 makrociklus királis felismerő-képességét [58]. Később 1,2:5,6-di-O-izopropilidén-D-mannitból is előállítottak hasonló szerkezetű koronavegyületeket (35), melyek közül két, szilárd hordozóhoz kötött koronaéterrel sikerült racém aminosavak enantiomerjeit elválasztan,. egy makrociklust (35c) pedig sikeresen alkalmaztak királis shift-reagensként [59].
5. ábra
18
Joly kutatócsoportja 1,3:4,6-di-O-benzilidén-D-mannit egységet tartalmazó koronaétert (36) is előállított, de a vegyület, valamint módosított változatai nem mutattak jelentős enantiomer megkülönböztető-képességet [60].
Ando és munkatársai
L-treitol
alapú koronavegyületeket (37) szintetizáltak, és
vizsgálták tBuNH3+ kationnal alkotott komplexeik stabilitását [61]. Dehmlow és kutatócsoportja szintén
L-treitol
egységet tartalmazó makrociklusokat (38) állított elő,
melyeket királis fázistranszfer katalizátorként alkalmaztak néhány reakcióban, ám nem tapasztaltak számottevő aszimmetrikus indukciót [62].
A BME SZKT Tanszék kutatócsoportja Gross módszerét alkalmazva D-glükózból és D-mannózból
hozott létre monoaza-15-korona-5 típusú vegyületeket (39), melyek a flexibilis
oldalláncoknak, illetve az ezek végén elhelyezkedő heteroatomoknak köszönhetően speciális komplexképző tulajdonságokkal rendelkeznek [63]. Ezek közül néhányat sikeresen használtak királis fázistranszfer katalizátorként bizonyos reakciókban. A 39a, glükóz alapú makrociklus jelentős aszimmetrikus indukciót váltott ki egyes esetekben (lásd később).
19
A kutatócsoportban korábban előállított 40 altróz-amin alapú [64] és a 41, a glükóz 3as C-atomján monoaza-15-korona-5 makrociklust tartalmazó vegyület [65], valamint a 42 diaza-18-korona-6 [63] a 39a katalizátorhoz képest minden reakcióban kisebb aszimmetrikus indukciót váltott ki [66].
Az irodalomban számos, egyéb szénhidrát alapú koronaéter található, melyek különböző gyűrűtagszámúak, eltérő számú és minőségű cukoregységet tartalmaznak, és az oxigén mellett más heteroatom(ok) is előfordul(nak) bennük. A fentiekben csak néhány jellemző példát mutattam be a cukor alapú koronaéterek szintézisére és alkalmazására. A kutatócsoportunkban egy összefoglaló közlemény is született a monoszacharid alapú koronaéterek aszimmetrikus fázistranszfer katalizátorként való alkalmazásáról [66], valamint királis felismerő-képességéről [67].
2.6. Aszimmetrikus szintézisek
Napjainkban gazdasági, biológiai és környezetvédelmi nézőpontból egyaránt fontos, hogy a királis gyógyszerek, növényvédő szerek, kozmetikumok, stb. racemátok helyett a kívánt enantiomer formájában kerüljenek előállításra és felhasználásra. A rezolválás és a királis
állófázison
történő
elválasztás
mellett
az
enantioszelektív
szintézisek
a
leggazdaságosabb és legalkalmasabb módszerek a tiszta antipódok előállítására. A tiszta enantiomerek alkalmazása biológiai szempontból kiemelten fontos, hiszen míg fizikai tulajdonságaik megegyeznek, addig kémiailag és biológiailag eltérően viselkedhetnek. Elég csak a limonén egyszerű példáját említeni, melynek (S)-antipódja citrom-, (R)-antipódja narancsillatú, s amíg a (+)-(S,S)-ethambutol a TBC kezelésére használt gyógyszer, addig (-)(R,R) enantiomer párja hatástalansága mellett vakságot is okoz (6. ábra). Az aszimmetrikus szintézisek során a királis katalizátorok az enantiomerekhez vezető átmeneti állapotokat diasztereomerekké teszik, s ezáltal az egyik keletkezését preferálják.
20
Ezen elmélet szerint két kompetitív reakcióút van jelen, azonban a tényleges helyzet ennél sokkal összetettebb, pl. mind a szubsztrát, mind a reagens létezhet geometriai izomerek keverékeként, egyidejűleg jelen lehetnek különböző konformációk, s mindezek különböző aggregációs és szolvatációs állapotba kerülhetnek, stb.
6. ábra
Az aszimmetrikus katalízis szorosan összefügg a királis felismerés jelenségével, melynek részeként a királis gazdamolekula (enzim vagy méretezhető üreggel bíró szintetikus vegyület) eltérő
stabilitású
neurotranszmitterek,
komplexet stb.)
képez
a
vendégmolekula
enantiomerjeivel
(ionok,
(termodinamikai
sók,
kontroll).
hormonok, Emellett
a
komplexképzés sebessége vagy az asszociátum disszociációjának sebessége is eltérhet (kinetikus kontroll) [68]. Az enantioszelektivitás a különböző vonzó és taszító kölcsönhatások eredményeként alakul ki. A képződő, egymással diasztereomer viszonyban lévő asszociátumokban különbözőek lehetnek a sztérikus feszültségek, ám ennél általában nagyobb jelentősége van a diasztereomerek kapcsolatában ébredő sztérikus gátlásoknak. A sztereogén centrumhoz közeli, nagy térkitöltésű csoportok jelenléte és a gazdamolekula merevsége egyaránt az enantioszelektivitás növekedéséhez vezethet [69]. Az aszimmetrikus katalízis lehet homogén és heterogén fázisú is. Utóbbi előnye, hogy a drága katalizátor egyszerű műveletekkel visszanyerhető, s akár ismét felhasználható. Ugyanakkor a homogén katalízis jó termelésével és enantioszelektivitásával a viszonylag alacsonyabb reaktivitású heterogén katalízis nem mindig tud versenyezni. Napjainkban már egyre több példa található a két terület előnyeinek sikeres egyesítésére jól tervezett katalizátorokkal [70]. Az aszimmetrikus fázistranszfer katalízis néhány esetben előnyös és jó lehetőségeket rejt magában. A céltudatos katalizátor-tervezéshez, valamint a jó termelés és enantioszelektivitás eléréséhez azonban gyakran sok kísérletre van szükség. Mindazonáltal mára számos iparilag alkalmazható eljárásban is megjelent a királis fázistranszfer katalízis, pl. aminosavak, gyógyszerek szintézisénél [71, 72]. Ezekből két példát mutatok be.
21
Corey és Zhang a GABAB-receptor agonista (R)-baclofen HCl-sójának (45) aszimmetrikus szintézisét dolgozta ki. Az eljárás során a 43 kalkonszármazék és nitrometán Michael-addíciójában - a 46a cinkonidinium-sót használva katalizátorként - érték el a megfelelő konfiguráció kialakulását kiváló szelektivitással (95 % ee), majd három további lépéssel jutottak a királis γ-aminosavhoz (7. ábra) [73].
7. ábra
A vérnyomáscsökkentő (2S,3S)-dilthiazem HCl-sójának (49) p-ánizsaldehidből induló szintézisében a második lépés során királis epoxidot állítottak elő kétfázisú Julia-Colonnaepoxidációval, katalizátorként immobilizált poli-L-leucint alkalmazva. A DBU (1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7én) bázis jelenlétében,
karbamid-hidrogén-peroxid oxidáló
rendszerrel kivitelezett reakció 96 %-os enatiomerfelesleggel eredményezte a 48 terméket (8. ábra) [74].
8. ábra
22
A számos aszimmetrikus reakció közül [25, 75] kutatómunkám során három típussal foglalkoztam, ezért a továbbiakban ezeket ismertetem röviden.
2.6.1. Aszimmetrikus Michael-addíciók
A szén-szén kötést kialakító reakciók nagy jelentőséggel bírnak a szintetikus kémiában, többek közt azért, mert ilyenkor gyakran új sztereogén centrum alakul ki [76, 77]. Ezért több kísérletet is tettek hatékony, sztereoszelektív eljárások kidolgozására [77, 78]. A Michael-addíció alapvető reakció szén-szén kötés kialakítására, mely során bázis hatására elektronban elszegényített kettős kötéssel rendelkező vegyületre CH-savas vegyület addícionálódik; a π-elektronok sűrűségének csökkenésével az olefinkötés nukleofilekkel támadhatóvá válik [79]. Az α,β-telítetlen karbonilvegyületek (enonok) esetén a β-helyzetű szénatom a delokalizáció miatt pozitív centrummá alakul, így a CH-savas vegyületből képződő anionnal, mint nukleofillel képes reagálni. A kutatócsoportunkban alkalmazott reakciók során a CH-savas vegyület és az elektrofil kettős kötést tartalmazó reakciópartner egyaránt a szerves fázisban van, szilárd bázis vagy vizes lúgoldat mellett. A koronaéter biztosítja a deprotonáláshoz szükséges bázis átjutását a szerves közegbe, így alakulhat ki a nukleofil karbanion a CH-savas molekulából. Optikailag aktív makrociklus esetén a reakció királis környezetben megy végbe, és ez hatással lehet a termék sztereoekémiájára.
9. ábra
A Michael-addíció során a leggyakrabban használt és leghatásosabb királis katalizátorok a cinkonin (3), cinkonidin (5), kinin (6) és kinidin (4) származékai (ld. 6. oldal).
23
Soós
Tibor
és
munkatársai
sikeresen
alkalmazták
az
50
bifunkciós
alkaloidszármazékot organokatalizátorként kalkonszármazékok és nitrometán Michaeladdíciójában, s legtöbb esetben 95 % feletti optikai tisztaságot értek el (9. ábra) [80]. A nagyszámú, homogén katalízissel végrehajtott Michael-addíció köréből még Shibasaki csoportját említem meg, akik számos példa mellett ciklikus enonokra addícionáltattak malonészter-származékokat kimagaslóan jó eredménnyel, a már bemutatott 11 ALB vegyület (R)-enantiomerét használva katalizátorként. Például ciklohex-2-én-1-on (51) és dimetilmalonát (52) reakciójában 99 % ee értékkel keletkezett az 53 addukt (10. ábra) [81]. Mivel az általam vizsgált reakciókat kizárólag kétfázisú rendszerben hajtottam végre, ezért több példát itt nem említek homogén katalízisre.
10. ábra
A Corey és munkatársai által szintetizált, 9-antracénmetil-csoporttal ellátott 46b vegyület jó diasztereo- és enantioszelektivitást eredményezett az 54 glicinszármazék és ciklohex-2-én-1-on (51) kétfázisú reakciójában, mely során az 55 addukt 99 %-os enantiomerfelesleggel keletkezett (11. ábra) [82].
11. ábra
Szintén gyakran használt fázistranszfer katalizátorok Michael-addíciókban a királis negyedrendű ammónium-sók. A 2-nitropropán (59) és transz-kalkon (58) reakciójában (12. ábra) Murphy és munkatársai az 56 spirociklusos, gunanidin alapú molekulával 86 %-os enantioszelektivitást tapasztaltak kiváló hozam mellett [83].
24
12. ábra
Arai és kutatócsoportja az 57 spiroammónium-sóval 77 %-os enantioszelektivitással valósította meg az 54 Schiff-bázis Michael-addícióját terc-butil-akrilátra (61) (13. ábra) [84]. Ph Ph
COOtBu
+
N
CsOH*H2O COOtBu
Ph
N Ph
COOtBu
CH3OtBu -60 °C
54
61
COOtBu
62
13. ábra
Elsőként (1981-ben) Cram és munkatársai írták le királis koronaéter alkalmazását egy aszimmetrikus Michael-addícióban [30, 31]. A 12 (S,S)-bisz(binaftil)-22-korona-6 99 %-os sztereoszelektivitást eredményezett a 63 vegyület metil-akrilátra (64) történő addíciójában közepes termelés mellett (14. ábra) [31a].
14. ábra
25
Többen foglalkoztak a metil-fenilacetát (66) és metil-akrilát (64) reakciójának vizsgálatával (15. ábra). A Cram kutatócsoportjában szintetizált 13 makrociklus 62 %-os optikai tisztasággal eredményezte a 67 Michael-adduktot [31a]. A Willard és Pandit csoportja által előállított 27 (n = 2), L-xilóz alapú koronaéter 58 %-os aszimmetrikus indukciót generált 90 %-os hozam mellett [54], az Alonso-Lopez-féle 28, laktóz alapú katalizátor 70 % termelés mellett 73 %-os enantiomerfelesleggel eredményezte a 67 terméket [55]. Nair és munkatársai a 29 (n = 2), D-glükozidból kialakított koronavegyülettel 63 % ee értéket mértek ebben a Michael-addícióban [56], míg Dehmlow csoportjában a 38 (n = 1), treitol alapú koronaéterrel a reakció 71 %-os enantiomerfelesleggel játszódott le [62], a 68 (+)-(1R)-kámfor alapú koronavegyület hatására pedig 83 %-os optikai tisztasággal képződött a 67 Michael-addukt [85].
15. ábra
N
O
OH O
O O
68
A BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék kutatói úgy találták, hogy a metilfenilacetát (66) metil-akrilátra (64) történő addíciójában a két glükóz egységet tartalmazó 24 katalizátorok jelentős aszimmetrikus indukciót váltanak ki. Közülük a 24a esetében tapasztalták a legnagyobb enantiomerfelesleget (84 % ee az (S)-izomerre) [86]. A már említett 2-nitropropán (59) és transz-kalkon (58) szilárd-folyadék rendszerű reakciójában (12. ábra) a munkacsoportban szintetizált glükóz alapú 39a és 39b makrociklusok jó enantioszelektivitást mutattak [87, 88]. Előbbivel az (R)-addukt 85 % ee értékkel keletkezett, utóbbival pedig 95 %-ra növekedett az enantiomerfelesleg. Később ezt a reakciót behatóbban is vizsgálták a 39a és a mannóz alapú 39c katalizátor jelenlétében, a kalkon helyett szubsztituált származékait és
26
analogonjait is felhasználva, bizonyítva a különböző helyettesítők hatását az aszimmetrikus indukció mértékére [89]. Az általunk vizsgált Michael-addíciók közé tartozik a dietil-acetamidomalonát (70) és β-nitrosztirol (69) reakciója is (16. ábra). Okino és munkacsoportja 33 %-os optikai tisztasággal szintetizálta a 71 adduktot bifunkciós királis tiouretánok segítségével [90], míg Nichols és munkatársai bisz(oxazolin)-ligandumok és N-metilmorfolin által katalizált reakcióban 44 %-os aszimmetrikus indukciót értek el [91]. Evans, Mito és Seidel pedig egy bonyolult szerkezetű, királis nikkel(II)-diamin-komplexet használtak katalizátorként és így 94 %-os enantiomerfelesleggel tudták előállítani a 71 vegyületet, amelyről megállapították, hogy (S) abszolút konfigurációjú [92]. Ezt a Michael-addíciót sikerült jó enantioszelektivitással végrehajtanunk az általunk szintetizált koronaéterekkel, fázistranszfer körülmények között. Erről később részletesebben is beszámolok.
16. ábra
Katalizátoraink hatásosnak bizonyultak a 2’-hidroxikalkon (72) bázis hatására végbemenő intramolekuláris reakciójában (17. ábra).
17. ábra
Ezt a gyűrűzárással járó addíciót Cacchi és munkatársai valósították meg kétfázisú rendszerben feniltrimetilammónium-klorid fázistranszfer katalizátort alkalmazva, s így racém flavanonhoz (73) jutottak [93]. Utóbbi vegyület biológiailag aktív, természetes anyag [94]. Egyes rokonvegyületei tumorellenes és gyulladáscsökkentő hatású szerek, használhatók TNF-
27
α-inhibitorként és ösztrogénreceptor-modulátorként [95]. A flavanon (73) 2’-hidroxikalkonból (72) történő aszimmetrikus szintézisét eddig két kutatócsoport valósította meg, homogén katalízist alkalmazva, kis enantiomerfelesleggel [96]. Tudomásunk szerint a reakció aszimmetrikus fázistranszfer katalitikus változatát még nem valósították meg.
A sokféle aszimmetrikus Michael-addícióból főként olyanokat mutattam be, amelyek királis fázistranszfer katalizátor vagy királis koronaéter hatására játszódtak le. A Michaeladdíció témakörével több összefoglaló is foglalkozik [97].
2.6.2. Epoxidáció
Az olefinek egyik jellegzetes és gyakori átalakítása az epoxidálás, amely során oxirángyűrű alakul ki (18. ábra). A reakció sebessége függ a kettős kötést tartalmazó vegyület reakcióképességétől és az oxidálószertől. Az elektronszívó szubsztituensek csökkentik a reakciósebességet, és ez a hatás annál erősebb, minél közelebb van a helyettesítő az olefinkötéshez.
18. ábra
Manapság az elektronhiányos olefinek, ezeken belül is az α,β-telítetlen ketonok aszimmetrikus epoxidációja különösen nagy hangsúlyt kap. A leggyakrabban alkalmazott oxidálószerek a persavak, hidroperoxidok, a hipokloritok és a hidrogén-peroxid. Az aszimmetrikus epoxidációk esetén a királis segédanyag beviteli módjától függően két esetet különböztethetünk meg. Egyrészt, lehet az oxidálószer királis (pl. a TADDOL hidroperoxidja, a TADDOOH), másrészt lehet királis katalizátor az epoxidációt végző vegyület mellett. Utóbbi esetben a hozzátét biztosítja a királis környezetet. Királis katalizátorként általában kininium-sókat, polipeptideket, binaftil-származékokat, stb. alkalmaznak. Az első aszimmetrikus epoxidációs reakciót Henbest valósította meg, aki allilalkoholokat perkámforsavval oxidált, azonban csak kis szelektivitást sikerült elérnie [98]. Az áttörést Katsuki és Sharpless kutatásai jelentették. A Sharpless által kidolgozott módszer (terc-butilhidroperoxid, Ti(OiPr)4 és (2R,3R)-dietil-tartarát) hatékony és előre jósolható módon szolgáltat jó szelektivitással epoxidokat [99]. A királis epoxidok értékes építőelemek a
28
preparatív kémiában [100], és változatosan továbbalakíthatók [101]. Munkám során kizárólag α,β-telítetlen ketonok epoxidálásával foglalkoztam, ezért az óriási mennyiségű irodalomból csak néhányat idéznék, kiemelve a hetereogén rendszerű módszereket a transz-kalkon (58) epoxidációjának példáján (19. ábra).
19. ábra
Julia és csoportja a kalkon (58) háromfázisú rendszerben (vizes lúg - toluol polipeptid), hidrogén-peroxiddal történő epoxidációjában poliaminosavakat (poli-L-leucin, poli-L-alanin) használt katalizátorként és maximálisan 96 %-os enantiomerfelesleget ért el [102]. Arai és munkatársai szintén hidrogén-peroxiddal végezték a kalkon (58) epoxidációját, N-(4-jód-benzil)cinkoninium bromid (75) katalizátorral csekély mértékű szelektivitást tapasztaltak (8 % ee) [103]. Lygo munkacsoportja az előbbi eljárást továbbfejlesztette és azt találták, hogy a NaOCl használata jelentősen megnöveli a szelektivitást, a 46b módosított alkaloid jelenlétében 86 %-os enantiomerfelesleget értek el [104]. Corey és Zhang ugyanezzel a katalizátorral (46b), de KOCl-ot alkalmazva és alacsonyabb hőmérsékleten 93 %-ra növelte a 74 termék optikai tisztaságát [105]. Murphy és csoportja az 56 tetraciklusos guanidiniumsót használva kalkon NaOCl-os epoxidációjában 93 % ee értékkel kapta a 74 epoxiketont [83]. Jew és munkatársai a két alkaloid egységet tartalmazó 76 katalizátorral rendkívül jó optikai tisztasággal (99 % ee) nyerték a 74 terméket [106].
A Szerves Kémia és Technológia Tanszék kutatói sikeresen alkalmaztak királis koronaétereket kalkon epoxidációjában, a 39a glükóz alapú katalizátor esetén 92 % volt az
29
enantioszelektivitás a (2R,3S) enantiomer javára, a 39c mannóz alapú koronaéterrel 80 % ee értékkel a (2S,3R) antipód keletkezett [107]. Az előbbi jelenségre számítógépes modellezést felhasználva magyarázattal is szolgáltak [108]. Később pedig vizsgálták a kalkon különböző helyettesítőinek (illetve analogon szerkezeteinek) hatását a szelektivitásra, a 39a és 39c katalizátor jelenlétében [109]. Az epoxidációs reakcióknak a fent említett példákon kívül igen sok válfaja ismert, azonban a részletes ismertetés eltérne az értekezés irányvonalától.
2.6.3. Darzens-kondenzáció
Aszimmetrikus szén-szén kötés kialakítására ad lehetőséget a Darzens-kondenzáció is. A. G. Darzens az 1900-as évek elején ketonok vagy aldehidek és α-haloészterek erős bázis (pl.
alkáli-hidroxidok)
iniciálta
reakciójával
α,β-epoxiésztereket
vagy
más
néven
glicidésztereket állított elő [110]. A Darzens-reakció vizsgálatával egyre növekedett az alkalmas reakciópartnerek száma, melyek során epoxidok keletkeznek. A 20. ábrán látható általános séma alapján a különböző csoportok szinte bármilyen kombinációja elképzelhető, ezért a Darzens-kondenzációk irodalma is óriási [111].
20. ábra
Ennek egy kisebb részét képezik az aszimmetrikus Darzens-reakciók. A reakció végrehajtható homogén közegben és heterogén rendszerben is, utóbbi esetben fázistranszfer katalizátorok is alkalmazhatóak a reakció
gyorsítására, valamint a sztereokémia
befolyásolására. Jończyk és munkatársai kimutatták, hogy mind a fázisok száma és minősége, mind a katalizátor jelenléte önmagában is hatással van a termékben fellépő cisz-transz arányra [112]. Elsőként Colonna csoportja generált aszimmetrikus indukciót királis katalizátorokkal Darzens-kondenzációban, azonban csak gyenge enantioszelektivitást tapasztaltak [113].
30
Mivel munkámhoz közvetlenül csak az α-klóracetofenon (77) és analogonjainak reakciói kapcsolódnak, ezért röviden ezeket ismertetném.
21. ábra
Nem fázistranszfer katalizátorral ugyan, de említésre méltó, hogy Colonna és munkatársai bovin szérum albuminnal (BSA) aszimmetrikus indukciót értek el αklóracetofenon (77) és néhány szubsztituált benzaldehid reakciójában (21. ábra). Megfigyeléseik szerint a reakció 100 %-ban diasztereoszelektív volt, csak transz-epoxiketon keletkezett [114]. Wynberg munkacsoportja α-klór-acetofenon (77) és benzaldehid fázistranszfer reakciójában (21. ábra, R = H) a 78 kininium só jelenlétében alacsony szelektivitást tapasztalt (8 % ee) [115]. Arai és társai ugyanebben a reakcióban a 79 királis katalizátort használva már 42 %-os enantiomerfelesleggel nyerték a 74 terméket [116]. Arai és Shioiri az αklóracetofenont (77) különböző aldehidekkel reagáltatták folyadék-folyadék rendszerben (22. ábra), és a 80 vegyület több esetben is jelentős aszimmetrikus indukciót váltott ki (42 - 79 % ee) [117].
O Cl
O
RCHO LiOH Bu2O
R O
79
22. ábra
31
Bakó és munkarársai szubsztituált benzaldehidek és α-klóracetofenon (77) Darzenskondenzációjában szénhidrát alapú királis koronaétereket alkalmaztak fázistranszfer katalizátorként (21. ábra) [87, 118]. Megállapították, hogy a benzaldehiden lévő szubsztituens csökkenti a szubsztituálatlan aldehidhez képest az aszimmetrikus indukció mértékét. A glükóz alapú 39a makrociklus benzaldehid esetén a folyadék-folyadék kétfázisú reakcióban 71 %-os enantiomerfelesleggel eredményezte a terméket. Arai és csoportja 2-klór- és 2-klór-6-metoxi-1-tetralon (81, 82) és alifás aldehidek Darzens-kondenzációját vizsgálta a 80 királis fázistranszfer katalizátort jelenlétében (23. ábra). Tapasztalataik szerint a folyadék-folyadék kétfázisú rendszerben az alifás aldehidek szerkezete jelentősen befolyásolja az enantioszelektivitást, ami bizonyos mértékig növekszik az alifás lánc elágazásával [119].
23. ábra
Az
aszimmetrikus
Darzens-kondenzáció
jelentőségét
növelik
gyógyszeripari
vonatkozásai. Néhány példát említenék olyan eljárásokra, amelyeket gyógyszerek szintéziséhez fejlesztettek ki. Langlois és munkatársai az Avermectin (féreghajtó) totálszintézise során alkalmaztak sztereokontrollált Darzens-kondenzációt [120]. Schwartz és csoportja [121], valamint Nangia és társai a dilthiazem (Ca+2-csatorna blokkoló) előállítására dolgoztak ki aszimmetrikus Darzens-reakciót [122].
32
3. Saját kísérletek Kutatómunkám két fő részre osztható. Először különböző, monoszacharid alapú makrociklusokat állítottam elő több lépésben a kutatócsoportban kidolgozott, illetve irodalmi módszerek alapján. Másodszor, vizsgáltam a szintetizált vegyületek hatását királis fázistranszfer katalizátorként különböző modell reakciókban. Ezekkel összefüggésben pedig aszimmetrikus szintézissel több új vegyületet állítottam elő.
3.1. Királis koronaéterek szintézise
Munkám során glükóz, ribohexopiranozid, altróz, arabinóz és treitol alapú koronaétereket szintetizáltam. Bemutatásuk a fenti sorrendben következik. Aszimmetrikus reakciókban kifejtett hatásukat külön részben tárgyalom, itt csak a szintéziseket ismertetem.
3.1.1. D-Glükóz alapú koronaéterek szintézise
Az előállított makrociklusok közül elsőként azokat mutatom be, amelyek glükóz egységet tartalmaznak, monoaza-15-korona-5 típusúak, és a nitrogénen különböző oldallánccal rendelkeznek.
3.1.1.1. D-Glükóz alapú lariát koronaéterek szintézise
A tanszéki kutatócsoportban már évtizedek óta foglalkoznak cukor alapú királis koronaéterekkel. A számos előállított vegyület közül a leghatásosabb enantioszelektív katalizátornak mindeddig a glükóz alapú 39a (a nitrogénen 3-hidroxipropil oldalláncot tartalmazó) lariát éter bizonyult, de több esetben is közel azonos hatású volt a 39d (a nitrogénen 3-metoxipropil helyettesítőt tartalmazó) vegyület. Mindkét koronaéter előállítását reprodukáltam, mivel számos kísérletben használtam ezeket aszimmetrikus katalizátorként. A kutatócsoportban már korábban kimutatták, hogy a monoaza-koronaéterek nitrogénatomján lévő szubsztituensek jelentős hatással vannak a komplexképzésre és a reakciókban kiváltott aszimmetrikus indukció mértékére [63,107b]. Ezért előállítottam a nitrogénen különböző oldallánccal rendelkező makrociklusokat (39e-i), megtartva a helyettesítőkben a nitrogén és a donoratom közötti - korábban optimálisnak mutatkozó - három szénatomos távolságot.
33
A 39e vegyületben az oldallánc végén N,N-dimetilamino-csoport található, amelyben a nitrogén „lágyabb” donoratom, mint az oxigén. Heteroatom helyett aromás gyűrű található a 39f makrociklus lariát részén, ez pedig más típusú kölcsönhatásokban képes részt venni. A 39g vegyület az oldalláncban is tartalmaz egy sztereogén centrumot, a 39h koronaéter lariát részén pedig ambidens jellegű tiokarbamid funkció található. A felsorolt makrociklusok előállítása azonos módon, D-glükózból kiindulva, öt lépésben történt.
A metil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozidból (19) [123] a Tanszéken korábban kidolgozott módszer szerint három lépésben nyertem a lariát étereket (24. ábra) [87a]. Először O-alkileztem a 19 védett glükopiranozid szabad vicinális OH-csoportjait. A 31 biszklórszármazék előállítása Gross módszerét követve bisz(2-klóretil)-éterrel, folyadék-folyadék fázistranszfer reakcióban, 50 %-os NaOH bázis és ekvimoláris mennyiségű Bu4NHSO4 jelenlétében történt (ionpár extrakció) [57]. Oszlopkromatográfiás tisztítást követően a 31 vegyületben a láncvégi klóratomokat jobb kilépő csoportra, jódra cseréltem. Ezt vízmentes NaI-dal absz. acetonban történő forralással hajtottam végre, és a 83 biszjód-származékot 90 % fölötti hozammal kaptam (24. ábra) [63]. Ez a vegyület már alkalmas volt primer aminokkal történő gyűrűzárásra.
24. ábra
A 39a és 39d-h koronaéterek előállításnál Gokel gyűrűzárási módszert alkalmaztam [124]. A 83 biszjód-származékot a megfelelő primer aminnal (84-89 vegyületek) reagáltattam
34
absz. acetonitrilben, vízmentes Na2CO3 jelenlétében, forráshőmérsékleten 40 órán keresztül (25. ábra). A polikondenzáció és intermolekuláris reakciók visszaszorítására, valamint az intramolekuláris reakció elősegítése céljából híg elegyekkel dolgoztam.
25. ábra
A gyűrűzáráshoz felhasznált 84-88 aminok kereskedelemben kaphatók, a 89 vegyületet pedig 1,3-diaminopropán (90) és fenil-izotiocianát (91) reakciójával állítottam elő (26. ábra) [125].
26. ábra
27. ábra
Egy további lariát makrociklust nyertem a 39a koronaéter módosításával. Az oldallánc OH-csoportját 2-metoxietil-p-toluolszulfonáttal (92) O-alkileztem (27. ábra), és így a 39i lariát éteren két heteroatomot tartalmazó oldalkar jött létre, amely az eredeti 3-hidroxilpropil
35
helyettesítőhöz képest több kölcsönhatást képes kialakítani. A 92 alkilezőszert 2metoxietanolból állítottam elő TsCl-dal piridinben [126]. A fent leírtak szerint öt új lariát étert szintetizáltam, amelyek csak a nitrogén szubsztituenseiben különböznek egymástól.
3.1.1.2. D-Glükóz alapú diaza-koronaéterek szintézise
Ismeretes, hogy a két nitrogént tartalmazó makrociklusok a monoaza-koronaéterekhez képest eltérő komplexképzési hajlamot mutatnak. A makrogyűrűben két vagy több nitrogént tartalmazó koronaéterek fokozott komplexképzési hajlamot mutatnak ammónium-sókkal, illetve szekunder aminokkal. Várható, hogy a királis felismerő-képességük, illetve a reakciókban kifejtett aszimmetrikus indukciójuk is eltérő lesz a monoaza-koronaéterektől. Az irodalomban döntően a diaza-makrociklusokat a megfelelő disav-dikloridból és diaminból képzett disav-diamid redukciójával állítják elő. Miután többször is elvégeztem a 93 vegyületből nyerhető disavklorid-származék és a 95 diamin reakcióját, és a gyűrűzárás minden esetben rossz termeléssel történt, ezért a 96 koronaéter szintézisére más módszert dolgoztam ki. Az előállításához szükséges 94 komponenst három lépésben nyertem (már ismert módszerrel) a 19 védett monoszacharidból (28. ábra) [127, 128].
28. ábra
Első lépésben a vicinális hidroxilcsoportokat monoklórecetsavval erős bázis jelenlétében O-alkileztem. Az így nyert 93 vegyület mindkét karboxilcsoportját primer alkohollá redukáltam NaBH4 és I2 alkalmazásával, és kromatográfiás tisztítás után 27 %-os hozammal kaptam a 20 diolt, melynek láncvégi OH-csoportjait TsCl-dal toziláttá alakítottam. A 94 vegyületet 34 %-os hozammal nyertem kromatográfiás tisztítás után. A diaza-makrociklus kialakításához szükséges másik kulcsvegyületet, a 95 diamint bisz(2-klóretil)-éterből szintetizáltam Anelli módszerét alkalmazva [129]. Először mindkét
36
klóratomot azidcsoportra cseréltem fázistranszfer katalizátort használva, majd a képződött diazidot
autoklávban
katalitikusan
hidrogéneztem
(29.
ábra).
A
95
terméket
vákuumdesztillációval tisztítottam.
29. ábra
A 94 és 95 vegyületek [1+1] típusú gyűrűzárását acetonitrilben, Na2CO3 bázis jelenlétében valósítottam meg inert atmoszférát alkalmazva (30. ábra). Oszlopkromatográfiás tisztítást követően 57 %-os hozammal kaptam a 96 királis diaza-15-korona-5 vegyületet.
30. ábra
A primer vagy szekunder nitrogént tartalmazó koronaéterek nem alkalmazhatók katalizátorként bizonyos Michael-addíciókban, mert konkurens aza-Michael-reakció megy végbe. Ezért kívántam olyan diaza-koronavegyületet előállítani, amely tercier nitrogén atomokat tartalmaz.
31. ábra A 83 biszjód-származékot o-fenilén-diaminnal (97) reagáltatva nyertem a 98a diaza18-korona-6 típusú makrociklust. A vegyületet a csoportunkban korábban már előállították [63]. A 98a nitrogénjeit CH3I-dal metileztem NaH bázis jelenlétében, és így egy újabb, harmadrendű aminocsoportokat tartalmazó származékot kaptam (98b) (31. ábra).
37
3.1.1.3. D-Glükóz alapú fluoreszcens koronaéterek szintézise
A fluoreszcens koronaéterek olyan makrociklusok, amelyekben fluoreszcenciát mutató csoport
található.
Komplexképzés
esetén
a
létrejövő
másodlagos
kölcsönhatások
megváltoztathatják a fluoreszcenciás viselkedést, ezáltal spektrálisan megkülönböztethetővé válik a komplexált és a nem komplexált forma [130]. Ez a jelenség felhasználható különböző ionok egymás mellett történő kimutatására, illetve királis felismerés létrejötte esetén enantiomerek spektoszkópiai megkülönböztetésére. A fluoreszcens koronaéterek két nagy csoportra oszthatók. A fluoreszcenciáért felelős csoport lehet a makrogyűrű része, illetve kapcsolódhat (akár közvetlenül, akár közvetve) a koronagyűrűhöz. Munkám során olyan vegyületeket állítottam elő, amelyekben a fluoreszcens csoport a koronaéter gyűrűjének része, ami nem csak a spektroszkópiás vizsgálatot teszi lehetővé, hanem így merevebb molekulaszerkezet jön létre, amely előnyös lehet némely esetben a királis megkülönböztetés folyamatában Monoszacharid alapú fluoreszcens koronavegyületet eddig nem közöltek a szakirodalomban.
3.1.1.3.1. 9,10-Antrakinon tartalmú koronaéterek szintézise
Az antrakinon vázas vegyületek általában fluoreszcens viselkedést mutatnak. Antrakinon egységet tartalmazó koronaétereket eddig csak Erk és Erbay szintetizált, azonban makrovegyületeik akirálisak voltak [131]. A gyűrűbe való beépítésre alkalmas a kereskedelemben kapható 1,8-dihidroxiantracén-9,10-dion (99). Huszthy és munkatársai rokon szerkezetű koronavegyületek szintézisét száraz DMF-ban, Na2CO3 bázis jelenlétében valósították meg inert atmoszférában, jó termeléssel [132]. Ezt a módszert felhasználva hajtottam végre híg rendszerben a korábban bemutatott 94 ditozilát és a 99 vegyület gyűrűzáró reakcióját, amely során a 100 makrociklus gyenge termeléssel (12 %) keletkezett (32. ábra).
32. ábra
38
A 100 vegyületben az antrakinon rész egyik oxigénje „benyúlik” a 15-tagú makrogyűrű üregébe, ezáltal valószínűsíthetően a Na+-nal, illetve az ennél kisebb méretű ionokkal képez stabilabb komplexet (ezek férnek bele az üregbe). Annak érdekében, hogy nagyobb kationok esetén is vizsgálható legyen a fluoreszcenciás viselkedés, előállítottam a 100 koronaéter nagyobb gyűrűvel bíró változatát is. Ehhez bifunkciós gyűrűzáró komponensként a 83 biszjód-származékot alkalmaztam, amellyel a 99 diolt O-alkileztem száraz DMF-ban, K2CO3 jelenlétében, és 47 %-os termeléssel nyertem a 21-korona-6 típusú 101 makrociklust (33. ábra).
33. ábra
3.1.1.3.2. Akridin tartalmú koronaéterek szintézise
Általában az akridin és az akridon vázas vegyületek is mutatnak fluoreszcenciát. A makrogyűrűben akridin és akridon egységet tartalmazó makrociklusokat Huszthy és munkatársai szintetizáltak [132]. Ezekhez hasonló koronaétereket állítottam elő, melyekben a kiralitást a glükopiranozid egység jelenléte biztosítja. Az egyik kulcsvegyület a 4,5-dihidroxiakridin (109), melynek előállítását 6 lépésben valósítottam meg. A szintézis alapanyaga a 3-metoxibenzoesav (102), amelyet a 2-es pozícióban 40 °Con nitráltam 65 %-os salétromsavval [133]. A reakcióban a 103 vegyület a minor komponens, mivel az aromás gyűrűn lévő két szubsztituens sztérikusan gátolja a nitrocsoport belépését a 2-es helyzetbe. Az izomerek közül a 103 oldhatósági különbségek miatt egyszerűen elválasztható. A következő lépésben a 3-metoxi-2-nitrobenzoesav (103) nitrocsoportját katalitikusan hidrogéneztem Pd/C jelenlétében, és gyakorlatilag kvanitatívan nyertem a 3metoxi-antranilsavat (104) [134]. Ezután a 104 vegyületet Ullmann-kondenzációban 2-brómanizollal (105) reagáltattam. Huszthy módszerét alkalmazva 2-etoxetanol oldószert, réz(I)oxid és rézpor katalizátort, valamint Na2CO3 bázist használtam. A 150 órás reakció eredményeként 73 %-os hozammal kaptam a 106 vegyületet (34. ábra) [132]. 39
34. ábra
Az
N-(2-metoxifenil)-3-metoxi-antranilsav
(106)
tömény
kénsavban
történő
intramolekuláris acilezésével alakítottam ki az akridon vázat (35. ábra) [135]. Található leírás e vegyület polifoszforsavban való önacilezésére is (saját termelés 54 %) [132], azonban kísérleteim alapján az előbbi eljárás jobb hozamot eredményezett (73 %). A 4,5-dimetoxiakridin-9-(10H)-on (107) védett OH-csoportjait demetilezéssel tettem szabaddá. A 107 vegyületet 220 °C-on vízmentes piridinium hidroklorid olvadékban a 108 dihidroxiszármazékká alakítottam [132]. Az akridin váz kialakítása a 108 akridon-származékból Bouveault-Blanc-redukcióval történt forró n-propanolos oldatban, nátriummal, inert atmoszférában, s így jutottam 38 %-os termeléssel a 4,5-dihidroxi-akridinhez (109) (35. ábra) [132].
35. ábra
Mivel a 108 diol is felhasználható gyűrűzárási reakcióban, ezért elsőként ezzel a vegyülettel próbáltam meg koronaétert kialakítani. A 94 ditozilátot száraz DMF-ban, Na2CO3 bázis jelenlétében reagáltattam a 108 vegyülettel (36. ábra). A nyerstermékből tömegspektroszkópiásan kimutattuk a 110 makrociklust, tisztítása azonban rossz oldhatósága miatt sikertelen volt. Ezért a reakció nyerstermékét közvetlenül alakítottuk tovább - a 109 vegyület előállításánál bemutatott Bouveault-Blanc-redukcióval - a 111 akridin tartalmú koronaéterré (36. ábra). Oszlopkromatográfiás tisztítás után a két lépésre számított 42 %-os össztermeléssel kaptam a 111 fluoreszcens glükóz alapú királis makrociklust.
40
36. ábra
Ez a makrociklus a 100 és 101 vegyületekkel ellentétben „szabályos” gyűrűvel rendelkezik, valamint egy nitrogén atomot is tartalmaz, amely más komplexképzési tulajdonságokat kölcsönöz a molekulának. A 111 15-tagú makrovegyület nagyobb gyűrűs analogonját is szintetizáltam. A 83 biszjód-származék és a 109 akridin-diol reakciójánál a már ismertetett reakciókörülményeket alkalmaztam. A 112 monoaza-21-korona-7 típusú makrociklus 60 órás reakciót követően, oszlopkromatográfiás tisztítás után 67 %-os hozammal keletkezett (37. ábra).
37. ábra
A két előállított koronaéter érdekessége, hogy ellentétes irányú fajlagos forgatással rendelkeznek, a 112 koronavegyület „rendellenes”, az α-D-glükopiranozid tartalmú vegyületekre nem jellemző negatív irányba forgat.
3.1.1.4. D-Glükóz alapú, piridin tartalmú koronaéter szintézise
Ha a monoaza makrociklust piridingyűrű beépítésével alakítjuk ki, a makrogyűrű merevebbé válik, és az aromás csoport miatt π- π kölcsönhatás is kialakulhat. Ilyen piridin egységet tartalmazó koronaétereket már állítottak elő kutatócsoportunkban [128]. Munkám során a 123 makrociklus reprodukciós szintézisét valósítottam meg, alternatív módszerrel, a
41
hozamot javítva. Az előállított koronaéter katalitikus hatását később modell reakciókban vizsgáltam. A szintézis kiinduló vegyülete a piridin-2,6-dikarbonsav (113), amelyet klasszikus savkatalizált észteresítéssel alakítottam a 114 dimetilészterré, 76 %-os hozammal [136]. Ezután az észtercsoportokat NaBH4-del redukáltam, a keletkezett 115 diolt 87 %-os termeléssel nyertem ki perforátorban, folyamatos extrakcióval (38. ábra) [137].
38. ábra
A gyűrűzárást a 115 piridin-származék és a 94 ditozilát reakciójával valósítottam meg vízmentes DMF-ban, NaH jelenlétében (55 órán át kevertetve 70 °C-on, Ar atmoszféra alatt) (39. ábra). Oszlopkromatográfiás tisztítást követően 28 %-os hozammal nyertem a 116 koronaétert, ami a - korábban a csoportban tapasztalt - 8 %-os termeléshez képest jelentős növekedést jelent [128].
39. ábra
Egy másik módszerrel is megpróbáltam piridint tartalmazó makrociklust előállítani. A 114 diésztert a 20 diollal vittem átészteresítési reakcióba vízmentes toluolban, NaOCH3 bázist alkalmazva (40. ábra) [40]. Az átészteresítés egyensúlyi folyamat, melléktermékként metanol keletkezik. A reakció készülékét Soxhlet-feltéttel láttam el, amelybe 4 Å molekulaszitát helyeztem, ezáltal az egyensúly eltolható a kidesztilláló oldószer metanol tartalmának megkötésével. Azonban a két komponens között hosszas forralás után sem történt reakció.
42
40. ábra
3.1.2. D-Ribohexopiranozid alapú koronaéterek szintézise
A munkacsoport korábbi tapasztalatai azt mutatják, hogy a királis makrociklus katalitikus tulajdonságai erősen függenek a beépített monoszacharid minőségétől. Az eddig bemutatott, általam előállított makrociklusok glükóz egységet tartalmaztak. Ez az alapváz megfelelő lépésekkel átalakítható másféle monoszachariddá. Ha a glükopiranozidok 2-es hidroxilcsoportját hidrogénre cseréljük, a 3-as OH-csoport térállását pedig ellentétesre változtatjuk, ribohexopiranozidokhoz jutunk. Ezt az alapvázat koronaéterekben mindeddig még nem használták. A következőkben ribohexopiranozidot tartalmazó makrociklusok szintézisét mutatom be. Az elsődleges feladat volt olyan monoszacharid származék szintézise, amelyek szabad vicinális hidroxilcsoportokkal rendelkezik, így alkalmas a koronagyűrű kialakítására. Az említett koronaéterek közös alapanyaga a metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-Dallopiranozid (119), amely metil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozidból (19) két lépésben egyszerűen előállítható.
41. ábra
Először a két vicinális hidroxilcsoportot piridinben (amely oldószer, savmegkötő és katalizátor egyben) toziláttá alakítottam, majd az így kapott 118 ditozilátot hidegen NaOCH3 bázissal kezeltem, melynek hatására a 2-es és 3-as pozícióban epoxigyűrűt tartalmazó
43
monoszacharid (119) keletkezett (41. ábra) [123]. Mindkét vegyületet kristályosítással nyertem, jó hozamokkal (88 %, illetve 95 %). Ezt követően a 119 allopiranozid benzilidén védőcsoportját Hanessian-féle gyűrűnyitással alakítottam tovább [138] (42. ábra). A benzilidén acetál N-brómszukcinimiddel kezelve, CCl4-ban és bázis jelenlétében a keletkező brómgyök hatására szelektíven felnyílik, és a 4-es pozícióban benzoilcsoport, a 6-os helyzetben pedig láncvégi bróm alakul ki. Ezen a módszeren az irodalomhoz képest sikerült javítani, frissen kristályosított N-bróm-szukcinimidet és frissen desztillált CCl4-ot használva a reakció kvantitatív volt, és a 120 termék nem igényelt tisztítást.
42. ábra
A 120 allopiranozid benzoilcsoportját Zemplén-féle módszerrel távolítottam el NaOCH3-tal metanolban (42. ábra) [139]. A 121 vegyület mellől a képződött metil-benzoátot először vákuumdesztillációval távolítottam el, azonban ennek hatására a termék egy része bomlást szenvedett. Megismételve a reakciót, majd oszlopkromatográfiás tisztítást alkalmazva 95 %-os hozamot sikerült elérnem. A 121 allopiranozid-származék láncvégi brómatomja csökkent reakciókészséggel rendelkezik, például az alifás halogénvegyületekre jellemző éterképzési reakciót nem (vagy nagyon nehezen) adja. Előnyös lett volna 6-O-metilszármazék előállítása, de a 121 vegyület NaOCH3-tal melegítés hatására sem lépett reakcióba. A brómatomot a molekulából katalitikus hidrogénezéssel, trietil-amin jelenlétében távolítottam el (42. ábra). A nyerstermék oszlopkromatogáfiás tisztítása után a 122 terméket 65 %-os termeléssel kaptam. Az anhidropiranozidok nukleofilekkel viszonylag könnyen reakcióba lépnek, és a feszült epoxigyűrű felnyílik. A 122 allopiranozidot Jones és Wood módszerét alkalmazva
44
LiAlH4-del reagáltattam [140], és az utóbbiból képződő hidridion, mint nukleofil eredményezi a háromtagú gyűrű felnyílását, amely regio- és sztereoszelektíven játszódott le a FürstPlattner szabályt követve (a hidroxilcsoport axiális helyzetbe került) (42. ábra). A metil-2,6dideoxi-α-D-ribohexopiranozidhoz (123) kromatográfiás tisztítással jutottam, amely már alkalmas volt a 3-as és 4-es helyzetű vicinális OH-csoportjain a koronagyűrű kialakítására. A metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (119) epoxigyűrűje szintén felnyitható nukleofilekkel. Ebben az esetben is megpróbáltam LiAlH4-del az oxirángyűrű átalakítást, azonban a reakció során csekély konverziót tapasztaltam. Más típusú hidrides gyűrűnyitást írtak le a 119 vegyületre Sato és munkatársai, akik tetrabutilammóniumtetrahidridoboráttal (Bu4N[BH4]) végezték az átalakítást [141].
43. ábra
A Bu4N[BH4] reagenst tetrabutilammónium-hidrogénszulfátból NaBH4-del állítottam elő [142], majd ezzel a vegyülettel benzolban felnyitottam a 119 allopiranozid anhidrogyűrűjét, és kristályosítás után 59 %-os hozammal kaptam a metil-2-deoxi-4,6-Obenzilidén-α-D-ribohexopiranozidot
(124),
melynek
acetál
védőcsoportját
katalitikus
hidrogénezéssel távolítottam el, így szabaddá váltak a 4,6-helyzetű OH-csoportok (43. ábra). A metil-2-deoxi-α-D-ribohexopiranozid (125) két szekunder vicinális és egy primer hidroxilcsoportot tartalmaz, amelyek reakciókészsége eltérő. Az elsőrendű OH-csoport Mitsunobu-típusú reakcióban szelektíven védhető aktivált fenolokkal. Aguilera és FernandezMayoralas módszerét [143] módosítva a 125 vegyületet diizopropil-azodikarboxilát (DIAD) és trifenil-foszfin jelenlétében p-metoxifenollal reagáltattam, és a feldolgozást követően 60 %-os hozammal jutottam a 126 ribohexopiranozid-származékhoz, amely a szabad vicinális OH-csoportjain alkalmas a koronagyűrű kialakítására. A 126 vegyületben a p-metoxifenil-
45
csoport helyzetét NMR spektroszkópiás módszerrel bizonyítottuk. A
1
H- és
13
C-jelek
asszignálása DEPT-135, COSY, HMQC és HMBC spektrumok alapján történt. A glükopiranozid 6-os hidrogénjei és a fenilcsoport C-1’ szénatomja a HMBC spektrumban jelentős keresztcsúcsot adnak (korrelálnak), ami bizonyítja, hogy a p-metoxifenil-csoport a 6os helyzetben található. A 123 és 126 ribohexopiranozidokból az előzőekben már bemutatott módszer szerint három lépésben nyertem lariát koronaétereket, melyek szintézisét közösen mutatom be (44. ábra).
44. ábra
A makrogyűrű kialakításának első lépése a szabad vicinális OH-csoportok Oalkilezése volt, bisz(2-klóretil)-éterrel, 50 %-os NaOH bázis és Bu4NHSO4 jelenlétében. A 127 biszklór-származékokat oszlopkromatográfiás tisztítást követően 45 %, illetve 52 % hozammal kaptam. A 127 vegyületekben a láncvégi klóratomokat NaI-dal száraz acetonban jódra cseréltem, így jutottam jó termeléssel a 128 biszjód-származékokhoz (44. ábra). A 128a és
128b
3-hidroxipropil-aminnal
(84),
illetve
3-metoxipropil-aminnal
(85) történő
gyűrűzárását absz. acetonitrilben forráshőmérsékleten, vízmentes Na2CO3 jelenlétében végeztem. A 129 makrociklusokat oszlopkromatográfiás tisztítással kaptam, a következő
hozamokkal: 129a 46 %, 129b 30 %, 129c 79 %, 129d 84 %. A négy, ribohexopiranozid alapú koronaéter egymástól a 6-os pozíció szubsztituensében, illetve a lariát oldalkar láncvégi csoportjában különbözött.
46
3.1.3 D-Altropiranozid alapú koronaéterek szintézise
A glükóz kétszeres inverzióval levezethető szetereoizomere az altróz. A 2-es és 3-as hidroxilcsoportok térállása ellentétes a két monoszacharidban. Kutatócsoportunkban már állítottak elő altróz alapú lariát makrociklusokat, modell reakciókban azonban gyakorlatilag nem mutattak aszimmetrikus indukciót [144]. Molekulamodellezési számításokat felhasználva azt találták, hogy az említett koronaéterek esetén a diasztereomer átmeneti állapotok bizonyos reakcióknál nagyon közeli energiájúak, ezért nem hatásosak, mint enantioszelektív katalizátorok
[108].
További
vizsgálatok
céljából
olyan
altróz
alapú
monoaza-
makrociklusokat állítottam elő, amelyekben a gyűrű nitrogénje közvetlenül kapcsolódik a monoszacharidhoz. Ezáltal lehetőség adódott arra, hogy kimutassuk, a monoszacharid sztereokémiája önmagában felelős-e a rossz szelektivitásért, vagy azt más tényezők is befolyásolják. Ahogyan már említettem, az anhidrocukrok epoxigyűrűje nukleofilekkel felnyitható. Primer és szekunder aminok alkalmazásakor két izomer aminocukor keletkezhet. Az új csoportok transz-helyzetbe kerülnek, a regioizomerek aránya az anhidrocukor szerkezetétől és konfigurációjától függ. A merev, hattagú gyűrűrendszerek esetén a kialakuló új csoportok hajlamosak axiális helyzetbe kerülni (Fürst-Plattner szabály). A 119 allopiranozidból aminokkal altróz konfiguráció érhető el, ekkor a 2-es pozícióba kerül a nukleofil. Ilyen típusú makrociklusokat már állítottak elő, hatásukat azonban nem vizsgálták [145]. Kíváncsi voltam, vajon mi történik a 131 2,3-anhidromannopiranozid használata esetén. Ez a vegyület nem állítható elő a 119 analógiájára a megfelelő ditozilátból, mert a tozilátcsoportok azonos térhelyzete sztérikus gátat képez, és emiatt nem alakul ki NaOCH3 hatására az epoxigyűrű. A metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-mannopiranozidot (131) Hicks és Fraser-Reud eljárásával állítottam elő [146]. A 19 glükopiranozidot a 2-es hidroxilcsoporton N-p-toluolszulfonil-imidazollal (130) NaH jelenlétében vízmentes DMFban szelektíven tozileztem. Az alkalmazott reakciókörülmények között ez a részlegesen tozilezett származék a NaH hatására a 131 anhidrovegyületté alakul (45. ábra).
45. ábra 47
A 131 mannopiranozidot etanol-aminnal (132) 140 °C-on reagáltatva jutottam a 133 altropiranozid-származékhoz (45. ábra) [145]. Ez a gyűrűnyitás regio- és sztereoszelektíven játszódott le. A Fürst-Plattner szabályt követve az etanol-aminból létrejövő szubsztituens a 3-as pozícióba épült be, mivel csak itt foglalhatott el axiális pozíciót. A 2-es helyzetben az OH-csoport szintén axiális állásba került, így altróz konfigurációval bíró termék (133) alakult ki, melynek térszerkezetét NMR spektoszkópiával bizonyítottuk A 1H- és
13
C-jelek asszignálása DEPT-135, COSY, HMQC,
HMBC és H2BC spektrumok alapján történt. A 3-as C-atomhoz rendelhető a legkisebb eltolódás a piranóz gyűrűben (58,76 ppm), s ez alapján ehhez kapcsolódik a nitrogén. A proton-proton csatolási állandók alapján a 2-es és 3-as hidrogének ekvatoriális helyzetűek (J2,3 = 3,1 Hz, J3,4 = 3,8 Hz), ennek következtében a 2-es OH- és a 3-as (2-hidroxietil)aminocsoport transz-diaxiális pozícióban található.
46. ábra
A 133 vegyület a két szabad OH-csoportján alkalmas makrogyűrű kialakítására, azonban a reakciót nehezíti, hogy a két hidroxilcsoport eltérő reakciókészségű (az egyik primer, a másik szekunder), továbbá az NH-csoport is alkilezhető. Első lépésben a 133 altropiranozid-származékot 80 °C-on hosszabb ideig kevertettem DMF-ban NaH-del, hogy teljessé tegyem az alkoxid anion kialakulását. Ezután trietilénglikol-ditoziláttal (134a, n = 2), illetve tetraetilénglikol-ditoziláttal (134b, n = 3) alakítottam ki a makrogyűrűt. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 21 %-os hozammal jutottam a 15-tagú (135), 22 %-os termeléssel pedig a 18-tagú származékhoz (136) (46. ábra).
3.1.4. L-Arabinóz alapú koronaéterek szintézise
Az eddig bemutatott koronaéterek szintézise során hat szénatomot tartalmazó monoszacharidokat használtam építőegységként. Az arabinóz váz ezekkel ellentétben csak öt szénatomból áll, s ezen négy szekunder hidroxilcsoport található. A 3-as és 4-es helyzetű OH48
csoportok 2,2-dimetoxipropánnal (138) történő acetálképzés során gyorsabban reagálnak, így lehetőség adódik ezek szelektív védésére, a szabadon maradt funkciós csoportokon pedig kialakítható a makrogyűrű. Az
L-arabinózt
(137) 2,2-dimetoxipropánnal (138) p-toluolszulfonsav katalizátor
jelenlétében jó termeléssel alakítottam 3,4-O-izopropilidén-β-L-arabinopiranoziddá (139) [147]. A 139 arabinopiranozid 1H NMR spektrum és fajlagos forgatás alapján tisztán βanomer volt. Ebből a vegyületből a már bemutatott módszer szerint három lépésben nyertem lariát koronaétereket. Először a szabad vicinális OH-csoportokat alkileztem bisz(2-klóretil)éterrel, 50 %-os NaOH bázis és Bu4NHSO4 jelenlétében, majd az így nyert 140 biszklórszármazékot NaI-dal a 141 biszjód vegyületté alakítottam. A gyűrűzáró lépést absz. acetonitrilben, vízmentes Na2CO3 jelenlétében, forráshőmérsékleten 3-hidroxipropil-aminnal (84), illetve 3-metoxipropil-aminnal (85) hajtottam végre (47. ábra). Oszlopkormatográfiás tisztítás után jó termeléssel (63 %, illetve 58 %) jutottam a 142 koronaéterekhez.
47. ábra
A szénhidráton levő acetál védőcsoport feltételezhetően befolyással van a molekula katalitikus és egyéb tulajdonságaira is. Ennek vizsgálatához előállítottam egy acetálcsoportot nem tartalmazó származékot (143) is. A 142b makrociklus izopropilidén funkcióját kationcserélő gyantával metanolban történő forralással távolítottam el, és kromatográfiás tisztítás után jutottam a 143 (hidrofilebb) koronaéterhez (48. ábra).
49
48. ábra Felmerült a gondolat, hogy a 142 vegyületek izopropilidén védőcsoportját benzilidénacetálra cserélve az milyen hatást gyakorol a tulajdonságokra. Több kísérletet is végeztem különböző körülmények között
L-arabinóz
(137) és benzaldehid-dimetilacetál (145)
reakciójára, de minden esetben csak a kétszeresen védett származékot tudtam izolálni. Végül a szintézist kerülő úton valósítottam meg. Elsőként a 140 biszklór-származékot kationcserélő gyantával kezeltem, amikor is szabaddá vált a 3-as és 4-es OH-csoport. A 144 vegyületet ezután benzaldehid-dimetilacetállal (145) reagáltattam, és oszlopkromatográfiás tisztítás után 75 %-os hozammal jutottam a 146 benzilidén-acetállal védett biszklór-származékhoz. A molekulában a fenilcsoport kétféle térállást is felvehet, viszont a reakció során nem lépett fel jelentős szelektivitás, a termék 1H NMR alapján exo-endo izomerkeverék volt.
49. ábra
A 146 biszklór-podandot a 147 biszjód vegyületté alakítottam, ezután pedig 3-hidroxipropilaminnal (84) gyűrűzárást hajtottam végre, majd oszlopkormatográfiás tisztítás után jó termeléssel nyertem a 148 koronaétert (49. ábra). A tisztítással sikerült a szintézis során kisebbségben lévő, a fenilcsoportot exo helyzetben tartalmazó izomertől elválasztani a 148 endo terméket (az 1H NMR spektrumban egyetlen szingulett jel látható 5,90 ppm-nél).
50
3.1.5. L-Treitol alapú koronaéterek szintézise
A treitol a legegyszerűbb cukoralkohol, két sztereogén centrummal rendelkezik. Az irodalomban ismeretesek
L-treitolt
néhányat
aszimmetrikus
alkalmaztak
tartalmazó királis koronaéterek [61,62], azonban csak reakciókban,
és
még
kevesebb
mutatott
enantioszelektivitást. Ezért született a gondolat, hogy a kutatócsoportban hatásosnak bizonyult 39 katalizátorokhoz hasonló, treitolt tartalmazó analogonokat állítsunk elő. Az
L-treitolt
legegyszerűbben dietil-tartarátból (149) redukcióval állíthatjuk elő.
Érdemes azonban a szabad hidroxilcsoportokat átmenetileg védeni, amelyre az acetálképzés teljesen megfelelő, így a továbbiakban elkerülhető, hogy primer és szekunder OH-csoportokat megkülönböztető módszereket alkalmazzunk. A fenti elgondolást követve első lépésben a dietil-tartarátot (149) 2,2-dimetoxipropánnal (138) reagáltatva előállítottam a 150 izopropilidén-származékot. Feit módszerét alkalmazva benzolban forraltam az elegyet vízleválasztó feltétet alkalmazva. A reakcióban keletkező metanol a feltétben összegyűlt desztillátumban feldúsult, eltávolításával az egyensúly a 150 termék irányába tolódott el (98 % hozam) (50. ábra) [148]. Ezt követően a 150 vegyület észtercsoportjait NaBH4-del redukáltam elsőrendű alkohollá, így jutottam a 151 védett treitolhoz (50. ábra) [149]. Érdekes, hogy LiAlH4-del végrehajtva a redukciót [148] melléktermék-képződés volt tapasztalható, és a termelés is elmaradt a NaBH4-del végrehajtotthoz képest (54 %, ill. 91 %). A 2,3-Oizopropilidén-L-treitolból (151) két vegyületet állítottam elő (152a és 152b), és mivel a további lépések megegyeznek, az átalakításokat együtt mutatom be.
50. ábra
A védett 151 treitol 1-es és 4-es helyzetű hidroxilcsoportjait benzil-kloriddal, illetve metil-jodiddal O-alkilezve benzil-, illetve metil-éterré alakítottam THF-ban, NaH jelenlétében (50. ábra) [150,151]. Az 1,4-helyzetben permanensen védett 152 vegyületekről az izopropilidén-csoportot 0,5 M HCl-oldattal, metanolban távolítottam el, így nyertem a 153 treitol-származékokat, amelyek a koronaéterek előállításának kulcsvegyületei (50. ábra) [152].
51
A 153a és 153b szabad vicinális hidroxilcsoportjain a már bemutatott módszer szerint alakítottam ki a koronagyűrűt (51. ábra). Elsőként kétszeres O-alkilezést hajtottam végre bisz(2-klóretil)-éterrel, 50 %-os NaOH bázis és Bu4NHSO4 jelenlétében, majd a 154 vegyületek klóratomjait jódra cseréltem. Az így kapott 155 biszjód vegyületeket acetonitrilben, vízmentes Na2CO3 jelenlétében, forráshőmérsékleten reagáltattam 3hidroxipropil-aminnal (84) és 3-metoxipropil-aminnal (85) (51. ábra). Oszlopkormatográfiás tisztítás után 62 %-os, illetve 71 %-os hozammal kaptam a 156a és 156b benzilcsoportokat tartalmazó makrociklusokat. A 156c dimetil-származék esetén szerényebb hozamot sikerült elérni (26 %).
51. ábra
3.2. Enantioszelektív szintézisek
Munkám egy másik nagyobb részét képezte aszimmetrikus fázistranszfer reakciók vizsgálata. Olyan kétfázisú modell reakciókkal foglalkoztam, amelyekben a monoszacharid alapú koronaéterek hatására lejátszódott a reakció, és a keletkezett termék optikai aktivitást mutatott. Ebben az esetben optimalizáltam a körülményeket, és rokon szerkezetű vegyületekkel is végrehajtottam a kísérletet. Az optimális paramétereket reakciótípusonként a kutatócsoportban korábban kísérleteileg megállapították (pl. komponensek koncentrációi, katalizátor mennyisége, bázis, stb.), az elvégzett modell reakciókban többnyire ezeket alkalmaztam. Az optimalizálás részleteit nem ismertetem, azzal a dolgozat terjedelme jelentősen növekedne. Katalizátorként az eddig leghatásosabbnak bizonyult 39a glükóz alapú koronaétert használtam (az új makrociklusok hatásosságáról később számolok be).
52
3.2.1. Aszimmetrikus Darzens-kondenzációk
Az aszimmetrikus reakciók közül nagyobbrészt ezzel a típussal foglalkoztam. Az irodalmi részben említettem, hogy a kutatócsoport szénhidrát alapú koronaéterei az αklóracetofenon (77) és aromás aldehidek Darzens-kondenzációiban aszimmetrikus indukciót váltottak ki, s később tanulmányozták az aldehiden lévő szubsztituensek hatását is az enantioszelektivitásra [87, 118]. Ezekre a tapasztalatokra építve terveztem a kísérleteimet a 39a glükóz alapú lariát étert használva kataliátorként. A Darzens-reakciókban CH-savas reagensként 4-fenil-α-klóracetofenont (157), 2-klór1-indanont (164), 2-klór-1-tetralont (81) használtam, valamint heteroaromás rendszert tartalmazó
2-(klóracetil)furánt
(171),
-tiofént
(172),
-pirrolt
(173)
és
N-metil-2-
(klóracetil)pirrolt (174), azt vizsgálva, hogyan hat a karbonilcsoport környezetének változása az aszimmetrikus indukcióra. A reakciókat optimálisan toluolban hajtottam végre, 30 %-os NaOH-oldat
és
5
mol%
katalizátor
jelenlétében.
A
minden
esetben
teljes
diasztereoszelektivitással (> 98%) képződött anti-epoxiketonokat preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel izoláltam, az enantiomerfelesleget 1H NMR spektroszkópiával királis (+)-Eu(hfc)3 alkalmazásával állapítottam meg.
3.2.1.1. Darzens-kondenzációk 4-fenil-α-klóracetofenonnal Elsőként a 4-fenil-α-klóracetofenon (157) és különböző aromás aldehidek (158, 159) Darzens-kondenzációit tanulmányoztam (52. ábra). Minden reakciót toluolban, 30 %-os NaOH és 5 mol% 39a katalizátor jelenlétében 0 °C-on végeztem, és valamennyi 1 órán belül végbement. Az így előállított epoxiketonokra vonatkozó termelések és optikai tisztaságok az 1. táblázatban láthatók.
52. ábra
53
1. táblázat: 157 reakciói aromás aldehidekkel a 39a koronaéter jelenlétében
a
Aldehid
R
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
158a
C6H5
160a: 54
- 173
96 (100)
158b
2-Cl-C6H4
160b: 71
-5
84 (90)
158c
3-Cl-C6H
160c: 61
- 110
60
158d
4-Cl-C6H
160d: 68
- 108
64 (68)
158e
4-F-C6H
160e: 48
- 81
55
158f
2-O2N-C6H4
160f: 76
- 63
40 (43)
158g
3-O2N-C6H4
160g: 51
- 63
45
158h
4-O2N-C6H4
160h: 65
- 119
51
158i
2-H3C-C6H4
160i: 59
- 32
60 (66)
158j
3-H3C-C6H4
160j: 55
- 122
64
158k
4-H3C-C6H4
160k: 54
- 124
67 (71)
159a
1-naftil
160l: 59
+ 75
66 (72)
159b
2-naftil
160m: 46
- 129
74 (86)
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CH2Cl2 c: 1H NMR spektroszkópiás mérés alapján (zárójelben az átkristályosítás után mért ee értékek láthatók)
A keletkezett 160a-l termékek jónak mondható hozammal képződtek (54-76 %). A legnagyobb enantiomerfelesleget szubsztituálatlan benzaldehiddel (158a) értem el (96 % ee). Az aldehid aromás gyűrűjén elhelyezkedő szubsztituensek minden esetben csökkentették az enantioszelektivitást (40-84 % ee). A metil- és nitrocsoportot tartalmazó epoxiketonok (160ik és 160f-h) esetében azt tapasztaltam, hogy a helyettesítőt távolítva a reakció centrumától növekedett az optikai tisztaság. Ez a jelenség a klóratomok jelenlétében (160b-d) nem állt fenn, az orto helyzetű szubsztitúció kedvezett jobban az enantioszelektivitásnak (84 % ee). Fluorra cserélve a klór helyettesítőt (160e) 64 %-ról 55 %-ra csökkent az ee érték, ami azt mutatja, hogy elektronikus hatások is befolyásolják az aszimmetrikus indukciót. Benzaldehid helyett naftalin-1- és naftalin-2-karbaldehidet (159a, 159b) alkalmazva közel azonos nagyságú volt az enantioszelektivitás (66 %, illetve 74 % ee). Érdekesség, hogy a naftalin-1karbaldehiddel (159a) képzett epoxiketon (160l) fajlagos forgatása pozitív irányú, a többi vegyület esetén pedig negatív irányú. A 160b vegyületből átkristályosítással sikerült egykristályt növesztenem, amelynek röntgendiffrakciós mérés alapján az abszolút konfigurációja (2R,3S) (53. ábra).
54
53. ábra
3.2.1.2. Aszimmetrikus Darzens-kondenzációk 2-klór-1-indanonnal és 2-klór-1tetralonnal
Az acetofenon gyűrűs analogonjainak tekinthető az 1-indanon (161) és az 1-tetralon (162). E vegyületekben a karbonilcsoport melletti alifás C-atom szelektív monoklórozását Croce és Ferracciolo módszerét alapul véve a 163 klórozó szer felhasználásával valósítottam meg és így nyertem a 81 és 164 α-klórketonokat (54. ábra) [153]. A benziltrimetilammóniumdiklórjodátot (163) benziltrimetilammónium-klorid és monoklór-jód reakciójával állítottam elő [154].
54. ábra
A 2-klór-1-indanon (164) Darzens-kondenzációi esetén a szobahőmérséklet bizonyult optimálisnak a korábban (a 157 vegyülettel végzett kísérleteknél) említett körülmények között (55. ábra). A 20-40 perc alatt lejátszódó reakciók eredményei a 2. táblázatban láthatók.
55. ábra
55
2. táblázat: 164 reakciói aromás aldehidekkel a 39a koronaéter jelenlétében
a
Aldehid
R
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
158a
C6H5
165a: 59
- 246
65
158b
2-Cl-C6H4
165b: 52
- 31
85
158c
3-Cl-C6H
165c: 74
- 229
59 (67)
158d
4-Cl-C6H
165d: 48
- 140
37
158f
2-O2N-C6H4
165f: 36
- 69
20
158g
3-O2N-C6H4
165g: 18
- 152
62 (73)
158h
4-O2N-C6H4
165h: 16
0
-
158i
2-H3C-C6H4
165i: 84
- 104
49
158j
3-H3C-C6H4
165j: 72
- 233
63
158k
4-H3C-C6H4
165k 76
- 240
58 (54)
159a
1-naftil
165l: 20
- 29
47
159b
2-naftil
165m: 25
- 72
15
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CHCl3 c: 1H NMR spektroszkópiás mérés alapján (zárójelben az átkristályosítás után mért ee értékek láthatók)
Az előállított epoxiketonok (165a-l) erősen változó hozammal és optikai tisztasággal keletkeztek, valamennyi esetben a vegyületek fajlagos forgatása negatív irányú volt. A benzaldehiddel (158a) képződő 165a vegyületet 59 %-os hozam mellett 65 %-os enantiomerfelesleggel kaptam (korábban aszimmetrikus epoxidációval állították elő [155]). A szubsztituált származékok - egy kivételével - kisebb enantioszelektivitással keletkeztek. A halogénatomot a reakciócentrumtól távolítva (165b-d) jelentősen csökkent az aszimmetrikus indukció mértéke (85 %, 59 % és 37 % ee). A nitrocsoportot tartalmazó származékokat (165fh) 0-62 % enantioszelektivitás mellett kis termeléssel nyertem. Érdekes, hogy a 165h p-nitro szubsztituált vegyület racémként képződött, a jelenségre egyelőre nem sikerült magyarázatot találni. A metilcsoportot tartalmazó 165i-k epoxiketonok jó termeléssel (72-84 %) és közepes optikai tisztasággal keletkezetek (49-63 % ee). A maximális enantioszelektivitást a 165b oklór szubsztituált vegyületnél mértük (85 % ee). Viszonylag nagy különbség látható az 1naftil és a 2-naftil származékok (165l-m) optikai tisztasága között (47 %, illetve 15 % ee). Ebben az esetben talán a sztérikus viszonyok gyakorolhattak nagyobb hatást az aszimmetrikus indukcióra. Érdekes kérdésnek mutatkozott, hogy a fent megfigyelt tendenciák megváltoznake, ha a nagyobb gyűrűt tartalmazó 81 vegyülettel végzem el a reakciókat. A 2-klór-1-tetralon (81) reakciói esetén optimális hőmérsékletnek -10 °C mutatkozott (a többi paraméter
56
megegyezik a 157 vegyülettel végzett kísérleteknél alkalamzottakkal), s a Darzenskondenzáció 20-40 perc alatt minden aldehiddel végbement a 39a koronaéter jelenlétében, s egy kivételével minden epoxiketon negatív irányú fajlagos forgatással rendelkezett. (56. ábra).
56. ábra
Összevetve a 3. táblázatban látható eredményeket a 2-klór-indanonnál (182) tapasztaltakkal, látható, hogy a karbonilcsoportot tartalmazó gyűrű mérete jelentős hatást gyakorolt mind a hozamokra, mind az enantioszelektivitásra.
3. táblázat: 81 reakciói aromás aldehidekkel a 39a koronaéter jelenlétében
a
Aldehid
R
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
158a
C6H5
166a: 84
- 144
74
158b
2-Cl-C6H4
166b: 84
- 15
36
158c
3-Cl-C6H
166c: 88
- 122
44 (68)
158d
4-Cl-C6H
166d: 84
- 137
59
158f
2-O2N-C6H4
166f: 71
- 83
54
158g
3-O2N-C6H4
166g: 58
- 83
158h
4-O2N-C6H4
166h: 51
- 145
158i
2-H3C-C6H4
166i: 83
- 32
40
158j
3-H3C-C6H4
166j: 83
- 142
65 (69)
158k
4-H3C-C6H4
166k: 65
- 133
55
159a
1-naftil
166l: 90
+ 36
32
159b
2-naftil
166m: 77
- 225
59
43 (23) d
75
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CHCl3 c: 1H NMR spektroszkópiás mérés alapján (zárójelben az átkristályosítás után mért ee értékek láthatók) d: c = 0,5
A 2-klór-1-tetralon (81) és benzaldehid (158a) reakciójában a 166a termék jó termelés mellett (84 %) 74 %-os enantiomerfelesleggel keletkezett. Ezt a vegyületet korábban Arai és munkatársai a 80 alkaloid alapú katalizátor segítségével 80 órás reakcióban 59 %-os enantioszelektivitással állították elő [119]. A szubsztituált epoxiketonok - egy kivételével -
57
mind kisebb optikai tisztasággal keletkeztek. A klór szubsztituenst tartalmazó termékek (166b-d) esetén a halogént az orto helyzettől a para felé mozdítva növekedés volt mérhető az enantioszelektivitásban (36 %, 44 % és 59 % ee). A nitro szubsztituált epoxiketonok (166f-h) 43-75 %, a metil szubsztituenst tartalmazók (166i-k) pedig 40-65 % ee értékkel képződtek. A legnagyobb aszimmetrikus indukciót a 166h p-nitroszubsztituált származéknál tapasztaltam (75 % ee). Látható, hogy a klór és a nitro, mint elektronszívó csoportok jelenléte esetén para helyzetben volt mérhető a maximális enantioszelektivitás (59 %, illetve 75 % ee). Érdekesség, hogy a naftalin-1-karbaldehidből (159a) képződő 166l vegyület fajlagos forgatása pozitív irányú, míg a 166m 2-naftil-származéké negatív irányú. A 166d és a 166m vegyületekből sikerült egykristályt növesztenem, és röntgendiffrakciós módszerrel mindkét esetben (2R,3’S) abszolút konfigurációt lehetett megállapítani (57. és 58. ábra).
57.ábra
58.ábra 3.2.1.3. Öttagú, heteroaromás 2-(klóracetil) vegyületek Darzens-kondenzációi Az aromás rendszer megváltozását tanulmányoztam az α-klóracetofenon furán, tiofén, pirrol és N-metilpirrol gyűrűt tartalmazó analogonjai esetén. Ezeket a kereskedelemben kapható 2-acetilfurán (167), -tiofén (168), -pirrol (169) és N-metil-2-acetilpirrol (170) láncvégi monoklórozásával szintetizáltam (59. ábra). A 171 és 172 vegyületek előállítását 1,2diklóretán és metanol oldószerek keverékében végeztem forráshőmérsékleten [154].
58
Ez a módszer nem alkalmazható pirrol-származékokra, mivel a 163 klórozó szer ilyen körülmények között az aromás gyűrűt is szubsztituálja. A 173 és 174 vegyületek előállítását THF-ban szobahőfokon hajtottam végre [153].
59. ábra Valamennyi heteroaromás vegyülettel végzett Darzens-reakcióban a 157 vegyülettel végzett kísérleteknél említett körülményeket alkalmaztam. A 2-(klóracetil)furán (171) Darzens-kondenzációit - 5 °C-on kiviteleztem (60. ábra). Az eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.
60. ábra 4. táblázat: 171 reakciói aromás aldehidekkel a 39a koronaéter jelenlétében
a
Aldehid
R
Idő, h
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
158a
C6H5
8
175a: 55
- 117,7
54
158i
2-H3C-C6H4
12
175b: 64
- 33,1
57 (84)
158b
2-Cl-C6H4
5
175c: 77
- 14,9
70 (91)
158d
4-Cl-C6H4
3
175d: 67
- 146,5
62
158l
3,4-metiléndioxi-C6H4
3
175e: 45
-151,3
64
159b
2-naftil
1
175f: 30
- 73,6
28
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CHCl3 c: 1H NMR spektroszkópiás mérés alapján (zárójelben az átkristályosítás után mért ee értékek láthatók)
A 175a-f epoxiketonok változó termeléssel keletkeztek (30-77 %) és negatív irányú fajlagos forgatással rendelkeztek. A 2-(klóracetil)furán (171) és benzaldehid (158a) reakciójában a 175a (2R,3S)-epoxiketon 54 %-os enantiomerfelesleggel keletkezett [156]. Szubsztituált benzaldehidekkel nagyobb enantioszelektivitással képződtek a 175b-e
59
vegyületek (57-70 % ee). Maximális optikai tisztaságot (70 % ee) a 2-klórbenzaldehid (158b) reakciójában tapasztaltam. A legkisebb volt az enantiomerfelesleg a naftalin-2-karbaldehiddel (159b) keletkező epoxiketon (175f) esetén pedig (28 % ee).
61. ábra
Más tendenciát tapasztaltam a 2-(klóracetil)tiofén (172) Darzens-reakcióiban, melyeket szintén -5 °C-on hajtottam végre (61. ábra). A kísérletek eredményei az 5. táblázatban találhatók.
5. táblázat: 172 reakciói aromás aldehidekkel a 39a koronaéter jelenlétében
a
Aldehid
R
Idő, h
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
158a
C6H5
5
176a: 63
- 169,8
71 (84)
158b
2-Cl-C6H4
4,5
176b: 53
- 10
51
158c
3-Cl-C6H4
6
176c: 56
- 142,1
60 (75)
158d
4-Cl-C6H4
20
176d: 54
- 139
65 (79)
158e
4-F-C6H4
22
176e: 55
- 119,7
62 (73)
158i
2-H3C-C6H4
3
176f: 79
- 45,7
68 (85)
159a
1-naftil
5
176g: 87
+ 54
64 (75)
159b
2-naftil
6
176h: 54
- 163
62
158l
3,4-metiléndioxi-C6H4
5
176i: 57
- 131,5
86 (100)
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CHCl3 c: 1H NMR spektroszkópiás mérés alapján (zárójelben az átkristályosítás után mért ee értékek láthatók)
Benzaldehid (158a) és 172 reakciójában a 176a (2R,3S)-epoxiketon 71 % enantiomerfelesleggel keletkezett (korábban ezt a vegyületet a megfelelő telítetlen keton aszimmetrikus epoxidációjával állították elő [157]). A 176b-f szubsztituált származékokat a szubsztiuálatlan 176a termékhez képest kisebb optikai tisztasággal kaptam (51-68 % ee). A halogént tartalmazó 176b-d vegyületek esetén az látható, hogy minél távolabb van a Cl-atom a reakció centrumától, annál nagyobb az aszimmetrikus indukció. Itt is megfigyelhető, hogy a naftalin-2-karbaldehidból (159b) keletkezett epoxiketon (176h) fajlagos forgatása negatív
60
irányú, míg a naftalin-1-karbaldehidből (159a) képzetté (176g) pozitív irányú. Ebben az esetben viszont közel azonos enantiomerfelesleggel (62 %, illetve 64 % ee) nyertem az előbbi két vegyületet. A legnagyobb aszimmetrikus indukciót a 3,4-metiléndioxibenzaldehid (158l) reakciójában mértem (86 % ee). Érdekesség, hogy a reakcióelegyből kiválást tapasztaltam, amely csak tiszta enantiomert tartalmazott (>99 % ee). A 176f és 176i epoxiketonokból egykristályt tudtam növeszteni. Röntgendiffrakciós mérés alapján mindkettő abszolút konfigurációja (2R,3S) (62. és 63. ábra).
62. ábra
63. ábra
A 2-(klóracetil)pirrol (173) reakcióit oldhatósági probléma miatt CH2Cl2-ban végeztem és szobahőfokon (64. ábra). A kísérleti eredményeket a 6. táblázat tartalmazza.
64. ábra
Látható, hogy a heteroaromás gyűrűben az oxigén, illetve kén helyett a nitrogén megjelenése jelentős változásokkal járt. A gyorsan lejátszódó reakciókban a 177a-e epoxiketonok kis enantioszelektivitási értékek mellett közepes hozammal képződtek, egyedül a naftalin-1karbaldehidből (159a) képzett 177c termék esetén volt jelentősebb enantiomerfelesleg (51 % ee). Ebből a vegyületből többszöri átkristályosítás után sikerült egykristályt növeszteni, és röntgendiffrakciós mérés alapján az abszolút konfigurációja (2R,3S) (65. ábra).
61
6. táblázat: 173 reakciói aromás aldehidekkel a 39a koronaéter jelenlétében
a
Aldehid
R
Idő, h
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
158a
C6H5
0,8
177a: 33
- 77,3
36
158i
2-H3C-C6H4
0,5
177b: 58
- 1,2
20
159a
1-naftil
0,8
177c: 42
+ 24,9
51 (64)
159b
2-naftil
2,5
177d: 29
- 40
18
158f
2-O2N-C6H4
0,3
177e: 72
-
17
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CHCl3 c: 1H NMR spektroszkópiás mérés alapján (zárójelben az átkristályosítás után mért ee értékek láthatók)
65. ábra Valamennyi 2-(klóracetil)pirrolal (173) végzett kísérletnél azt érdekességet figyeltem meg, hogy a reakciók keverés nélkül is lejátszódtak, és -20 °C-on is néhány óra alatt teljessé vált a konverzió. Később kiderült, hogy koronaéter sem szükséges az epoxiketonok képződéséhez. A felsorolt jelenségekért nagy valószínűséggel a pirrol savas karakterű NH-csoportja a felelős. Ha a reakció „kikerüli” a koronaéter katalizátort, akkor racém elegy vagy kis optikai tisztaságú termék keletkezik.
66. ábra
Ennek igazolására állítottam elő a nitrogénen metilezett 174 vegyületet. Az N-metil-2(klóracetil)pirrol (174) Darzens-kondenzációit az összehasonlíthatóság miatt szintén CH2Cl2ban végeztem el, szobahőfokon (66. ábra). A reakciók ebben az esetben már nem játszódtak le katalizátor nélkül, és a teljes konverzió eléréséhez szükséges idő is megnövekedett (7. táblázat). A termelések javultak, viszont az enantioszelektivitási értékek még a 20 %-ot sem érték el.
62
Megállapítható, hogy a 39a glükóz alapú katalizátor a pirrol gyűrűt tartalmazó vegyületek (173, 174) Darzens-kondenzációiban nem generált jelentős aszimmetrikus indukciót.
7. táblázat: 174 reakciói aromás aldehidekkel a 39a koronaéter jelenlétében
a
Aldehid
R
Idő, h
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
158a
C6H5
5
178a: 72
- 21,5
16
158b
2-Cl-C6H4
4,5
178b: 49
-3
19
158c
3-Cl-C6H4
4,5
178c: 49
- 13
16
158d
4-Cl-C6H4
4,5
178d: 45
- 34
13
159b
2-naftil
5
178i: 58
- 37
13
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CHCl3 c: 1H NMR spektroszkópiás mérés alapján
67. ábra
Azt, hogy hogyan alakulhat ki a reakciók során a (2R,3S) konfiguráció, a 67. ábra mutatja az α-klóracetofenon és benzaldehid példáján. A NaOH a koronaéter hatására a szerves oldószerben szolubilizálódik, majd ennek hatására az α-klóracetofenonból enolát anion képződik. A fém kationt (itt nátrium) a koronaéter komplexálja (körülveszi), és ez biztosítja a királis környezetet a következő lépésnél, amikor is az enolát Si-oldala támadja az aldehid Reoldalát. A reakció szetereokémiája ebben a sebességmeghatározó lépésben dől el, és alakul ki a (2S,3S) konfigurációjú intermedier. Ezt követően a 2-es C-atom konfigurációja az SNi folyamat során (2R)-re változik, és képződik a (2R,3S) termék.
63
3.2.2. Aszimmetrikus epoxidációk
A királis epoxiketonok egy másik lehetséges előállítási módja a megfelelő α,βtelítetlen ketonok aszimmetrikus epoxidációja. Ekkor először szintetizálni kell a megfelelő karbonil-származékot, majd ebből katalitikus oxidációval alakítható ki az epoxivegyület. Mivel a 178 típusú vegyületeket kis enantiomerfelesleggel tudtam Darzens-kondenzációban előállítani, megpróbáltam a megfelelő α,β-telítetlen ketonokból nagyobb optikai tisztaságú epoxiketonokat képezni. Először az N-metil-2-acetil-pirrolt (170) aromás aldehidekkel KOH-oldat jelenlétében reagáltattam szobahőfokon, és az aldol-kondenzáció eredményeként nyertem a 179 Nmetilpirrol egységet tartalmazó telítetlen ketonokat (68. ábra). A reakció körülményeit nem optimalizáltam.
68. ábra
Ezt követően a 179 α,β-telítetlen ketonokat terc-butilhidroperoxiddal epoxidáltam toluol és 20 %-os NaOH-oldat kétfázisú rendszerében a 39a glükóz alapú koronaéter jelenlétében,
szobahőfokon
(69.
ábra).
A
reakciók
minden
esetben
teljes
diasztereoszelektivitással (> 98%) mentek végbe, és az anti-epoxiketonokat preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel izoláltam, az enantiomerfelesleget
1
H NMR
spektroszkópiával királis (+)-Eu(hfc)3 alkalmazásával állapítottam meg. Az eredményeket a 8. táblázatban tüntettem fel.
R
tBuOOH toluol
N CH3
O R
N O
179a-k
20 % NaOH 39a kat.
CH3
O
178a-k
69. ábra
Jól látható, hogy ezzel a módszerrel valamennyi epoxiketont jó optikai tisztasággal sikerült előállítani. A Darzens-kondenzációkhoz képest a reakciók ideje jelentősen megnőtt (19-240 h), viszont a hozamok is növekedtek. A legkisebb enantioszelektivitásokat orto-
64
szubsztitúció (178b, 178e) esetén figyeltem meg (51 %, illetve 65 % ee). Mind a klórt (178bd), mind a metilcsoportot (178e-g) tartalmazó származékoknál látható, hogy a helyettesítő távolítása a reakció centrumától az aszimmetrikus indukció mértékének növekedésével jár (51 %, 79 %, 81 % ee, illetve 65 %, 70 %, 79 % ee).
8. táblázat: 179a-k vegyületek epoxidációja a 39a koronaéter jelenlétében Keton
R
Idő, h
Term. (%)a
[α]22D b
ee (%)c
179a
C6H5
46
178a: 80
- 209,5
79
179b
2-Cl-C6H4
100
178b: 73
-7
51
179c
3-Cl-C6H4
122
178c: 88
- 207
79
179d
4-Cl-C6H4
240
178d: 92
- 211,4
81
179e
2-H3C-C6H4
160
178e: 83
- 49,7
65
179f
3-H3C-C6H4
68
178f: 79
- 196,8
70
179g
4-H3C-C6H4
48
178g: 83
- 216,3
79
179h
1-naftil
168
178h: 72
+ 88
70
179i
2-naftil
52
178i: 69
- 219,7
77
179j
3-O2N-C6H4
19
178j: 48
- 255
88
179k
4-O2N-C6H4
178k: 52
- 263
83
a
48 b
c 1
: preparatív VRK alapján : c = 1, CHCl3 : H NMR spektroszkópiás mérés alapján
Ez a jelenség a sztérikus hatás jelentősőgét mutatja. Ebben az esetben is megfigyelhető, hogy a 178h 1-naftil-származék fajlagos forgatása pozitív irányú, míg a többi terméké negatív irányú. A legjobb eredményeket a 178j-k nitro-származékok esetén értem el (88 %, illetve 83 % ee). Összességében elmondható, hogy az N-metilpirrol egységet tartalmazó királis epoxiketonokat aszimmetrikus epoxidációval hosszabb idő alatt, de jobb termelések mellett nagyobb optikai tisztasággal sikerült előállítani, mint Darzens-kondenzációban.
3.2.3. Aszimmetrikus Michael-addíciók
Ahogyan az irodalmi részben említettem, a dietil-acetamidomalonát (70) és βnitrosztirol (69) reakciójában egyes szénhidrát alapú koronaéterek aszimmetrikus indukciót váltottak ki (16. ábra). Ezt a Michael-addíciót behatóbban is vizsgáltam, az oldószer,
65
hőmérséklet, bázis és a katalizátor enantioszelektivitásra gyakorolt hatását kívántam megállapítani. Elsőként a reakció oldószerét változtattam. Az első kísérletet toluolban végeztem, s ekkor tapasztaltam a 71 termékben 61 %-os enantiomerfelesleget az (S)-antipód javára. Acetonitrilt, diklórmetánt és 1,4-dioxánt alkalmazva a reakcióidő csökkenése mellett az enantioszelektivitás romlott, viszont THF esetén növekedést tapasztaltam. A dietil-étert oldhatósági problémák miatt önmagában nem tudtam alkalmazni, ezért kipróbáltam THF-nal elegyítve. Az enantioszelektivitás a keverék oldószerben jelentős növekedést mutatott, és a 4:1 arányú összetételnél elérte a maximális értéket (9. táblázat). 9. táblázat: Oldószerek hatása 70 és 69 Michael-addíciójábana Oldószer
Idő (h)
Termelés (%)
ee (%)
toluol dioxán CH2Cl2 CH3CN THF dietil-éter - THF = 1:1 dietil-éter - THF = 4:1
9 0,5 6 0,5 1 1 3
62 45 52 36 43 48 50
61 50 44 26 66 85 99
a
: 25 °C-on, Na2CO3 bázis és 39a katalizátor jelenlétében
A szilárd-folyadék rendszerű reakcióban több bázist is kipróbáltam (NaOtBu, K2CO3, Rb2CO3, Li2CO3), azonban a Na2CO3 használata bizonyult a legjobbnak. A hőmérsékletet 40 °C és -50 °C között változtatva a szobahőmérséklet mutatkozott optimálisnak. A kutatócsoportban korábban előállított katalizátorok hatását vizsgálva az optimalizált körülmények között a 39a glükóz alapú, monoaza-15-korona-5 típusú lariát vegyület esetén volt a legnagyobb az aszimmetrikus indukció mértéke (ezekre a kísérletekre nem térek ki részletesebben).
70. ábra
66
Ezek után az aromás gyűrű helyettesítőinek befolyását vizsgáltam, illetve néhány βnitrosztirollal analóg vegyülettel is elvégeztem a Michael-addíciókat, melyeket (182a-k) Henry-reakcióval állítottam elő a megfelelő aldehidekből (70. ábra) [158]. A szubsztituált nitrosztirolokkal és néhány analogonnal végzett kísérletek (71. ábra) eredményei (optimalizált körülmények között: dietil-éter - THF = 4:1 elegy, szilárd Na2CO3, 10 mol% 39a katalizátor) a 10. táblázatban láthatók. A keletkező Michael-adduktok enantiomerfeleslegét királis HPLC-vel határoztam meg (többségében a termékek racém változatát is el kellett készíteni a mérésekhez).
71. ábra
10. táblázat: Dietil-acetamidomalonát (70) Michael-addíciója 39a katalizátor jelenlétében Nitrovegyület
R
Idő, h
Term. (%)a
[α]22D b
ee, %c
69
C6H5
3
71: 50
- 42
99
182a
2-Cl-C6H4
3,5
183a: 66
- 11
67
182b
3-Cl-C6H4
4
183b: 41
- 14
72
182c
4-Cl-C6H4
4
183c: 25
- 36
99
182d
4-O2N-C6H4
6
183d: 66
- 22
97
182e
3,4-metiléndioxi-C6H4
7
183e: 32
- 33
72
182f
2-H3CO-C6H4
22
183f: -
-
-
182g
3-H3CO-C6H4
2
183g: 31
- 25
60
182h
4-H3CO-C6H4
4
183h: 19
-6
34
182i
2-naftil
3,5
183i: 35
-47,7
45
182j
tiofén-2-il
22
183j: 68
-13,8
11
182k
C6H5CH2CH2
24
183k: 68
0
0
183l: 79
-19,9
13
furán-2-il
182l a
6 b
c
: preparatív VRK alapján : c = 1, CHCl3 : királis HPLC alapján
A táblázatban összefoglalt eredményekből megállapítható, hogy a termelés és az enantioszelektivitás jelentősen függ az aromás gyűrűn lévő szubsztituenstől, illetve az aromás
67
gyűrű minőségétől. Az orto helyzetű helyettesítők közül a relatív nagy térkitöltésű metoxicsoport olyan mértékben akadályozta az addíciót, hogy a melléktermékek mellett nem sikerült izolálni a kívánt adduktot. A kisebb térkitöltésű, szintén orto helyzetű klóratommal szubsztituált
vegyületnél
(183a)
azonban
már
jó
termeléssel
és
67
%-os
enantioszelektivitással ment végbe a reakció, a para-Cl-szubsztituált 183c pedig 99 %-os enantiomerfelesleggel keletkezett. A reakciócentrumtól távol eső szubsztitúció tehát kevésbé befolyásolja az aszimmetrikus indukciót (a para helyzetben lévő Cl- és NO2-csoport esetén is ≥97 % ee értéket értem el (183c-d)). Úgy tűnik, a reakcióban inkább sztérikus hatások befolyásolják az enantioszelektivitást az elektronikus hatások mellett. Más a tendencia a metoxicsoportot tartalmazó származékok esetén, ekkor a 183h para-OCH3-származék keletkezett a legkisebb enantiomerfelesleggel (34 %). A fenil gyűrűt heteroaromás rendszerrel helyettesítve kis aszimmetrikus indukciót tapasztaltam (183j, 183l). Amennyiben a kettős kötés és az aromás gyűrű nem közvetlenül kapcsolódott, a szelektivitás megszűnt (183k). Vizsgáltam továbbá a cukor alapú koronaéterek hatását flavanon (73) 2’hidroxikalkonból (72) történő előállításában. Ehhez szintetizáltam a 72 vegyületet 2’-OHacetofenonból (184) kiindulva. A fenolos OH-csoportot 3,4-dihidropiránnal (185) védtem, majd ezután elvégeztem az aldol-kondenzációt, végül lehasítottam a védőcsoportot (72. ábra) [159]. Több kísérlet is bizonyította, hogy az aromás hidroxilcsoport blokkolása szükséges, mert a 184 és 158a vegyületek közvetlen reagáltatása során többkomponensű termékelegy keletkezett, amelyből a 72 kalkon csak oszlopkromatográfiásan volt izolálható. A fenti módszerrel azonban a termék kb. 90-95 % tisztasággal képződött és kristályosítással könnyen tisztítható volt.
72. ábra A 2’-hidroxikalkont (72) folyadék-folyadék kétfázisú rendszerben (CH2Cl2, 20 %-os NaOHoldat, 0,05 g katalizátor, szobahőfok) alakítottam flavanonná (73) (17. ábra, 27. oldal). A különböző monoszacharid alapú katalizátorok jelenlétében elvégzett kísérletek eredményeit a 11. táblázat tartalmazza.
68
11. táblázat: Koronaéterek hatása 2’-hidroxikalkon (72) intramolekuláris reakciójában Katalizátor 39a 39d 39g 129a 129b 129c 129d 142b 156a 156b 156c a
Idő, h 26 50 24 25 48 25 48 24 27 21 23
Term. (%)a 53 54 58 54 54 58 54 54 45 48 59
[α]22D b 0 -3 0 0 -4 -5 -4 -5 +6 + 41 0
ee, %c 0 5 (S) 0 0 6 (S) 8 (S) 6 (S) 8 (S) 9 (R) 66 (R) 0
: preparatív VRK alapján b: c = 1, CHCl3 c: fajlagos forgatás alapján
Látható, hogy a 73 vegyület majdnem mindegyik alkalmazott katalizátor esetén 21-48 óra alatt, közepes hozammal, azonban gyakorlatilag racém elegyként képződött. Kivétel a 156b treitol alapú koronaéter, amely egyedüliként váltott ki jelentős aszimmetrikus indukciót (66 % ee). A reakció körülményeket nem optimalizáltam, további kísérleteket végezve elképzelhető az enantioszelektivitás növekedése is.
3.3. Az új koronaéterek hatásának vizsgálata
Az előállított új koronavegyületeket királis fázistranszfer katalizátorként alkalmazva néhány olyan aszimmetrikus reakcióban próbáltam ki, amelyekben korábban már értünk el eredményeket. Elsőként a 2-nitropropán (59) és transz-kalkon (58) Michael-addícióját vizsgáltam (12. ábra, 25. oldal) toluolban, szilárd NaOtBu és 0,05 g katalizátor jelenlétében, szobahőfokon. Az eredményeket a 12. táblázatban foglaltam össze. Valamennyi reakcióra jellemző volt a csekély hozam és a hosszú reakcióidő (kivéve két esetben). A katalizátorok közül a leghatásosabbnak a glükóz alapú 39g bizonyult (60 % ee). Az oldalláncban bázikus nitrogént tartalmazó 39f kis enantioszelektivitást mutatott (26 % ee), és érdekesség, hogy a 39h makrociklus, amely az oldalláncon savas karakterű nitrogéneket tartalmaz, nem váltott ki aszimmetrikus indukciót. A 96 vegyület pedig a többi glükóz alapú koronaéterrel ellentétben a másik antipód keletkezését preferálta. Az altróz egységet tartalmazó katalizátorok közül a kisebb gyűrűtagszámú 135 vegyület csekély enantioszelektivitást generált (12 % ee), a nagyobb gyűrűvel rendelkező 136 makrociklus nem váltott ki aszimmetrikus indukciót. 69
12. táblázat: Koronaéterek hatása 2-nitropropán (59) és kalkon (58) Michael-addíciójábana Katalizátor 39g 39f 39h 39i 96 135 136 156a a b
A
156a
Idő, h 160 13 240 192 216 192 264 9
Term. (%)b 15 28 10 13 7 13 16 29
[α]22D c + 48 + 21 0 + 19 - 12,5 + 10 0 - 35
ee, %d 60 (R) 26 (R) 0 23 (R) 15 (S) 12 (R) 0 47 (S)
: 25 °C-on, toluolban, NaOtBu bázis jelenlétében
: preparatív VRK alapján c: c = 1, CH2Cl2 d: fajlagos forgatás alapján
treitol
alapú
makrociklus
viszonylag
gyors
reakcióban,
közepes
enantiomerfelesleg mellett a negatív irányba forgató enantiomer keletkezését preferálta (47 % ee). A glükóz alapú 98b diaza-18-korona-6, a 111 és 112 akridint tartalmazó makrociklus, a 116 piridin egységgel ellátott koronavegyület, valamint a 129a-d ribohexopiranozid alapú vegyületek esetén a konverzió 240 óra elteltével sem volt teljes. Ezeknél a koronaétereknél a nyerstermékekből a 60 Michael-adduktot racémként izoláltam 3-20 % termelés mellett (a táblázatban nem szerepelnek). Egy másik Michael-addíció a dietil-acetamidomalonát (70) és β-nitrosztirol (69) reakciója volt (16. ábra, 27. oldal). A katalizátorokkal tapasztalt eredményeket a 13. táblázat tartalmazza (paraméterek: dietil-éter - THF = 4:1 elegy, szilárd Na2CO3, 0,05 g katalizátor, szobahőfok). A glükóz alapú katalizátorok közül a 39e jó enantioszelektivitást mutatott (78 % ee), míg a 39a módosításával nyert 39i nem váltott ki aszimmetrikus indukciót. A 96 diazakoronaéter az (R)-enantiomer keletkezésének kedvezett (11 % ee). A fluoreszcens makrociklusok (101, 111, 112) közül csak a 112 mutatott némi enantioszelektivitást, bár nem ilyen célra készültek. A ribohexapiranozid alapú koronavegyületek (129a-d) esetén a 129c jó enantioszelektivitással eredményezte a 71 Michael-adduktot (71 % ee). Szintén érdekes jelenség, hogy a két altróz alapú katalizátor (135 és 136) használatával ellentétes konfigurációjú enantiomerek keletkeztek, ráadásul a reakcióidők is jelentősen eltérnek. A 156a treitol egységet tartalmazó koronaéter jelentős aszimmetrikus indukciót váltott ki (89 % ee), míg az oldallánc végén metilezett változata 156b gyorsabb reakcióban kisebb enantioszelektivitást mutatott (49 % ee).
70
13. táblázat: Koronaéterek hatása β-nitrosztirol (69) és dietil-acetamidomalonát (70) Michaeladdíciójábana
a
Katalizátor
Idő, h
Term. (%)b
[α]22D c
ee, %d
39e 39h 39i 96 101 111 112 116 129a 129b 129c 129d 135 136 142a 156a 156b
45 3 6 25 16 25 5 6 28 22 22 22 27 5 10 72 20
10 63 38 36 52 30 22 38 46 57 49 46 44 22 34 48 22
-35 - 20 0 +5 0 0 -5 +4 +7 -4 - 32 -5 + 12 -5 0 - 40 - 22
78 (S) 44 (S) 0 11 (R) 0 0 11 (S) 9 (R) 16 (R) 9 (S) 71 (S) 11 (S) 27 (R) 14 (S) 0 89 (S) 49 (S)
: 25 °C-on, THF - dietil-éter 1:4 arányú elegyében, Na2CO3 bázis jelenlétében b
: preparatív VRK alapján c: c = 1, CHCl3 d: fajlagos forgatás alapján
14. táblázat: Koronaéterek hatása kalkon (58) tBuOOH-os epoxidációjábana Katalizátor
Idő, h
Term. (%)b
[α]22D c
ee, %d
39g 39f 39h 39i 96 111 112 116 129a 129b 129c 129d 135 136 142a 156a 156b 156c
3 4 4 10 33 122 24 18 60 47 18 47 72 97 10 3 4 4
75 71 86 86 78 71 74 67 71 71 67 60 82 89 78 36 74 63
- 162 + 61 - 51 0 - 15 0 0 - 38 -5 -4 -5 -4 - 15 0 + 75 - 142 -8 - 123
76 (2R,3S) 36 (2S,3R) 24 (2R,3S) 0 7 (2R,3S) 0 0 18 (2R,3S) 2 (2R,3S) 2 (2R,3S) 2 (2R,3S) 2 (2R,3S) 7 (2R,3S) 0 44 (2S,3R) 68 (2R,3S) 4 (2R,3S) 58 (2R,3S)
a b
: 25 °C-on, toluolban, 20 %-os NaOH-oldat jelenlétében
: preparatív VRK alapján c: c = 1, CH2Cl2 d: fajlagos forgatás alapján
71
A szintetizált új katalizátorokat az előbbi két folyadék-szilárd rendszerben kivitelezett Michael-addíció mellett kipróbáltam kalkon (58) folyadék-folyadék fázisú epoxidációjában is (19. ábra, 29. oldal). A toluolban, 20 %-os NaOH és 0,05 g katalizátor jelenlétében, szobahőfokon elvégzett, csak anti-epoxiketonok képződésével járó kísérletek eredményei a 14. táblázatban láthatók. Valamennyi reakció esetén a 74 epoxiketon jó termeléssel keletkezett (kivétel a 156a koronavegyületnél). Jó enantioszelektivitást mutatott a 39g glükóz alapú katalizátor (76 % ee), míg a 39i nem váltott ki aszimmetrikus indukciót. A 39f (az oldalláncban heteroatom helyett fenilcsoportot tartalmazó) makrociklus az ellentétes antipód keletkezését preferálta, mint a többi glükóz alapú koronaéter (36 % ee). Az akridin egységgel bíró makrovegyületek (111 és 112) nem mutattak enantioszelektivitást, ahogyan lényegében a 129a-d ribohexopiranozid alapú vegyületek sem. Az altróz egységet tartalmazó katalizátorok esetén a 135 kiváltott némi aszimmetrikus indukciót, a nagyobb gyűrűvel rendelkező 136 makrociklus viszont nem. Közepes enantioszelektivitást tapasztaltam a 142a arabinóz (44 % ee), valamint a 156a és 156c treitol alapú koronaéterek alkalmazásánál (68 %, illetve 58 % ee). A 156b (a 156a oldallánc végén metilezett analogonja) vegyület az előzőekkel ellentétben nem bizonyult hatásos aszimmetrikus katalizátornak.
15. táblázat: Koronaéterek hatása α-klóracetofenon (77) és benzaldehid (158a) Darzenskondenzációjábana Katalizátor
Idő, h
Term. (%)b
[α]22D c
ee, %d
39e 39g 39h 39i 96 111 112 116 129a 129b 129c 129d 135 136 156a
1 4 1 1,5 1 1 1 1 1 1 1 1 1,5 1,5 3
67 20 63 76 67 27 63 71 71 67 67 67 54 54 69
- 30 - 59 - 73 - 17 + 23 0 - 17 + 34 -5 -5 + 24 - 14 -6 + 37 - 88
14 (2R,3S) 25 (2R,3S) 35 (2R,3S) 8 (2R,3S) 11 (2S,3R) 0 8 (2R,3S) 16 (2S,3R) 2 (2R,3S) 2 (2R,3S) 12 (2S,3R) 7 (2R,3S) 3 (2R,3S) 18 (2S,3R) 39 (2R,3S)
a b
: 25 °C-on, toluolban, 30 %-os NaOH-oldat jelenlétében
: preparatív VRK alapján c: c = 1, CH2Cl2 d: fajlagos forgatás alapján
72
Végezetül az α-klóracetofenon (77) és benzaldehid (158a) folyadék-folyadék fázisú Darzens-kondenzációjában (21. ábra, R = H, 31. oldal) alkalmaztam az előállított koronaétereket (körülmények: toluol, 30 %-os NaOH, 0,05 g katalizátor, szobahőfok). Az eredményeket a 15. táblázatban mutatom be. Ebben a reakcióban a 74 termék diasztereoszelektíven (>98 %) és általában jó termeléssel keletkezett, azonban legtöbbször csekély enantioszeletkivitással. A glükóz alapú katalizátorok (39e, 39g-i) közül a legnagyobb eantiomerfelesleget (35 % ee) a 39h tiokarbamid egységet tartalmazó vegyület esetén mértem. A 96 diaza-koronaéter és a 116 piridin tartalmú koronavegyület is a (2S,3R)-enantiomer keletkezését segítette elő. A 111 fluoreszcens makrociklus racém terméket eredményezett, míg a 112, nagyobb gyűrűtagszámú változata kismértékű aszimmetrikus indukciót váltott ki (8 % ee). A ribohexopiranozid alapú katalizátorok (129a-d) esetén a termék kis enantiomerfelesleggel képződött (2-12 % ee), és a többihez képest a 129c az ellentétes antipódot preferálta. Szintén érdekesség, hogy a két altróz alapú koronaéter (135 és 136) esetén más-más enantiomer keletkezett feleslegben. A reakcióban kipróbált katalizátorok közül a treitol alapú 156a esetén mértem a legjobb enantiomszelektivitást (39 % ee). A fenti eredményekből az látható, hogy az új katalizátorok a folyadék-folyadék fázisú reakciókban jobb termeléseket eredményeztek, mint folyadék-szilárd rendszerekben. Az is megállapítható, hogy az akridin és piridin tartalmú makrociklusok (111, 112, 116), a ribohexopiranozid egységet tartalmazó lariát éterek (129a-d), és az altróz alapú koronaéterek (135, 136) nem generáltak számotttevő aszimmetrikus indukciót. A treitol és a glükóz alapú koronavegyületek (156a-c, illetve 39e-i) közepes hatásúak voltak.
73
4. Kísérleti rész 4.1. Alkalmazott analitikai módszerek
Vékonyréteg kromatográfia: SIL G-200 UV 254 rétegen. Kromatogrammok előhívása: jódgőzben, UV-fényben, kénsavas etanolban. Oszlopkromatográfiás töltet: Kieselgel 60 (0,062-0,2 mm), Al2O3 (Brockmann II neutrális). Fajlagos forgatás mérése: Perkin Elmer 241 polariméteren, 10 cm3-es küvetta, 598 nm (Na). 1
H-NMR spektrumok felvétele: Bruker DRX-500 és Brucker-300 készüléken, 500 illetve 300 MHz-en.
MS spektrumok felvétele: Varion MAT 312 készüléken. Olvadáspont meghatározás: Büchi 510 készüléken. Királis HPLC: Jasco UV-1575 detektor, Jasco PU-1580 pumpa, Chiralpack AD töltet.
Ahol külön nem jelöltem, az előállított vegyület tulajdonságai megegyeztek vagy közel azonosak voltak a vonatkozó irodalomban megadottakkal
4.2. D-Glükóz alapú koronaéterek szintézise
4.2.1. Metil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozid (19) előállítása [123] Intenzív kevertetés közben 90 g (0,66 mol) frissen izzított és porított ZnCl2-ot hozzáadtam 310 cm3 (3,07 mol) frissen desztillált vízmentes benzaldehidhez. 20 perc kevertetés után 90 g (0,46 mol) αmetil-D-glükopiranozidot adagoltam hozzá, és 4 óra szobahőfokon történő kevertetés után az elegyet 800 cm3 jeges víz és 800 cm3 hexán elegyére öntöttem. A kivált fehér kristályokat üvegszűrőn szűrtem, és váltakozva mostam 4 x 200 cm3 vízzel és 4 x 200 cm3 hexánnal. A nyersterméket 150 cm3 izopropanol és 450 cm3 víz elegyéből csontszenes derítés mellett kristályosítottam. Termelés: 61 % (79,21 g)
O.p.: 166 oC
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 108 (c=1, CHCl3) D
4.2.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-α-D-glükopiranozid (31) előállítása [57]
Motoros keverővel ellátott gömblombikba bemértem 44,8 g (158,9 mmol) metil-4,6-O-benzilidén-αD-glükopiranozidot (19), feloldottam 300 cm3 (2,56 mol) bisz(2-klóretil)-éterben, majd hozzáadtam 300 cm3 50 %-os vizes NaOH-oldatot és 40 g (123 mmol) Bu4NHSO4 fázistranszfer katalizátort. Az elegyet 8 órán át szobahőfokon kevertettem, majd 1000 cm3 CH2Cl2 és 1000 cm3 víz elegyére öntöttem. A vizes fázist 4 x 300 cm3 CH2Cl2-nal, az egyesített szerves fázisokat pedig 2 x 800 cm3 vízzel mostam, majd szárítás után vákuumban bepároltam. A nyerstermékből a bisz(2-klóretil)-étert
74
vákuumdesztillációval
eltávolítottam
(25
Hgmm,
70
°C),
a
maradékot
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan tisztítottam. (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:5). A terméket végül hexánetanol elegyéből kristályosítottam. Termelés: 41 % (31,90 g) 1
= + 42,1 (c=1, CHCl3) Fajlagos forgatás: [α ]22 D
H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,51-7,45 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 5,52 (s, 1H), 4,80 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,03-3,85 (m, 4H), 3,80-3,60 (m, 11H), 3,58-3,51 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,42-3,31 (m, 1H), 3,27-3,18 (m,1H).
4.2.3. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-α-D-glükopiranozid (83) előállítása [63]
8,54 g (17 mmol) metil-4,6-O-benzilidén-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-α-D-glükopiranozidot (31) 200 cm3 absz. acetonban feloldottam, és hozzáadtam 10,34 g (69 mmol) vízmentes NaI-ot és az elegyet 36 órán át forraltam. A lehűlt reakcióelegyet bepároltam, majd a maradékot 75 cm3 CH2Cl2ban oldottam, 3 x 20 cm3 vízzel mostam, szárítás után bepároltam. Termelés: 99 % (11,41 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 27 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,51-7,44 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 4,82 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 4,38-3,34 (m, 1H), 4,03-3,85 (m, 4H), 3,81-3,60 (m, 10H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42-3,31 (m, 1H), 3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
4.2.4. Glükóz alapú lariát koronaéterek (39a, 39d-h) előállítása
Általános módszer: Egy argonnal átöblített gömblombikban absz. CH3CN-ben feloldottam a 83 biszjód-származékot, hozzáadtam a 105 °C-on szárított, vízmentes Na2CO3-ot, majd a megfelelő amint, és 40-50 órán keresztül forraltam az elegyet. A lehűlt reakcióelegyet szűrtem, vákuumban bepároltam, majd CHCl3ban
oldva
vízzel
mostam,
és
szárítás
után
bepároltam.
A
nyersterméket
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan tisztítottam.
4.2.4.1. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-3-hidroxipropil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39a) előállítása Felhasznált mennyiségek: 20 g (29,5 mmol) 83 biszjód-származék, 350 cm3 absz. CH3CN, 18 g (170 mmol) Na2CO3, 2,24 cm3 (29,5 mmol) 3-hidroxipropil-amin (84). Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:10. Termelés: 47 % (6,93 g)
= + 52 (c=1, CHCl3) Irod. [87a] Fajlagos forgatás: [α ]22 D
75
1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 5,52 (s, 1H), 4,83 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 4H), 3,76-3,78 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 5H), 3,583,54 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 9,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,75-2,66 (m, 5H), 1,94 (br s, OH), 1,70-1,64 (m, 2H). Irod. [87a] MS: m/z: [M+H]+ 498,3; [M+Na]+ 520,2.
4.2.4.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-3-metoxipropil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39d) előállítása Felhasznált mennyiségek: 14,53 g (21,4 mmol) 83 biszjód-származék, 300 cm3 absz. CH3CN, 15 g (142 mmol) Na2CO3, 2,18 cm3 (21,36 mmol) 3-metoxipropil-amin (85). Kromatográfiás eluens: CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:5. Termelés: 70 % (8,30 g)
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 31,9 (c=1, CHCl3) Irod. + 19,6 (c=1, D
CHCl3) [107a] 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,48-7,42 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 4,83 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 4,00-3,46 (m, 19H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H). Irod. [107a] MS: m/z: [M+H]+ 512,7; [M+Na]+ 534,6.
4.2.4.3. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(N,Ndimetilamino))propil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39e) előállítása Felhasznált mennyiségek: 5 g (7,4 mmol) 83 biszjód-származék, 100 cm3 absz. CH3CN, 4,7 g (44 mmol) Na2CO3, 0,92 cm3 (7,4 mmol) N,N-dimetil-propán-1,3-diamin (86). Kromatográfiás eluens: CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:20. Termelés: 16 % (0,60 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 23,7 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,51-7,42 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,84 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 3,98-3,49 (m, 17H), 3,44 (s, 3H), 2,80-2,72 (m, 4H), 2,53-2,33 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 1,70-1,64 (m, 2H). C27H44N2O8 (524,65 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 525,3; [M+Na]+ 547,5.
4.2.4.4. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-3-fenilpropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39f) előállítása
76
Felhasznált mennyiségek: 4 g (5,6 mmol) 83 biszjód-származék, 80 cm3 absz. CH3CN, 4,2 g (40 mmol) Na2CO3, 0,80 cm3 (5,6 mmol) 3-fenilpropil-amin (87). Kromatográfiás eluens: CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:5. Termelés: 43 % (1,40 g) 1
= + 28,6 (c=1, CHCl3) Fajlagos forgatás: [α ]22 D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,50-7,44 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,21-
7,15 (m, 3H), 5,51 (s, 1H), 4,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9,6 Hz, 4,2 Hz, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,85-3,52 (m, 14H), 3,48 (dd, J = 9,3 Hz, 3,9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,85-2,66 (m, 4H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,79 (qui, J = 7,5 Hz, 2H). C31H43NO8 (557,68 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 558,4; [M+Na]+ 580,4.
4.2.4.5. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-((2S)-2,3dihidroxi)propil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39g) előállítása Felhasznált mennyiségek: 2,85 g (4,2 mmol) 83 biszjód-származék, 60 cm3 absz. CH3CN, 2,67 g (25 mmol) Na2CO3, 0,32 cm3 (4,2 mmol) (S)-3-amino-1,2-propándiol (88). Kromatográfiás eluens: CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:1 (Al2O3-on). Termelés: 64 % (1,37 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 25,4 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,50-7,44 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 4,85 (d, J =
3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 3,98-3,.91 (m, 2H), 3,86-3,68 (m, 10H), 3,67-3,46 (m, 10H), 3,43 (s, 3H), 2,94-2,55 (m, 6H). C25H39NO10 (513,58 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 514,5; [M+Na]+ 536,4.
4.2.4.6. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(3fenil)tiokarbamido))propil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39h) előállítása Felhasznált mennyiségek: 2,71 g (4 mmol) 83 biszjód-származék, 60 cm3 absz. CH3CN és 10 cm3 absz. DMF (az amin rosszabb oldhatósága miatt), 2,54 g (24 mmol) Na2CO3, 0,84 g (4,2 mmol) 1(aminopropil)-3-feniltiokarbamid (89). Kromatográfiás eluens: CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:3. Termelés: 25 % (0,62 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 55,2 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,38 (br s, NH), 8,32 (br s, NH), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36-
7,33 (m, 5H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,314,24 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 3,99 (td, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,89-3,70 (m, 6H), 3,67-3,39 (m, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 9 Hz, 3,5 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,71-2,52 (m, 6H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H). C32H45N3O8S (631,78 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 632,1; [M+Na]+ 654,2.
77
4.2.5. 1-(Aminopropil)-3-feniltiokarbamid (89) előállítása [125] 4,17 cm3 (0,05 mol) 1,3-diaminopropán 75 cm3 izopropanollal készült oldatához hozzácsepegtettem 5,97 cm3 (0,05 mol) fenilizotiocianát 15 cm3 dietil-éterrel készült oldatát, majd 2 órán át kevertettem szobahőfokon. Ezután 200 cm3 1%-os sósavat adtam az elegyhez, majd bepároltam. A maradékot forró vízben szuszpendáltam, szűrtem, és a szűrletet 10 %-os NaOH-dal pH~10-re lúgosítottam. A kivált csapadékot szűrtem, az oldatot bepároltam, majd forró CHCl3-mal kezelve az anyag olvadékként felülúszó fázisként összegyűlt, lehűlés után pedig megszilárdult. Aprítás után CHCl3-mal mostam, majd szárítottam. Termelés: 48 % (5,00 g) 1
H NMR (DMSO-D6, 500 MHz), δ (ppm): 10,08 (br s, NH), 8,21 (br s, NH), 7,88 (br s, 2NH), 7,47 (d,
J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,84 (qui, J = 7 Hz, 2H).
4.2.6. 2-Metoxietil-p-toluolszulfonát (92) előállítása [126] 9,7 cm3 (120 mmol) piridinben 4,3 cm3 (60 mmol) 2-metoxietanolt oldottam, 0 °C-ra hűtve az elegyet hozzáadtam 11,44 g (60 mmol) TsCl-ot, és 0 °C-on kevertettem 4 órán át. Ezután 100 cm3 toluolt és 100 cm3 10 % HCl-oldatot adtam az elegyhez, a fázisokat elválasztottam, a szerves fázist szárítás után bepároltam. Termelés: 64 % (9,75 g) 1
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
4.2.7. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(2metoxi)etoxi)propil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39i) A 0,50 g (1mmol) 39a koronavegyület 15 cm3 absz THF-nal készült oldatához 0,17 g (3 mmol) finoman porított KOH-ot adtam, és Ar atmoszféra alatt 1 órán át forraltam, majd hozzácsepegtettem 0,23 g (1 mmol) 2-metoxietil-p-toluolszulfonát (92) 15 cm3 absz. THF-nal készült oldatát, és 35 órán keresztül forraltam. Lehűlés után az elegyet szűrtem és bepároltam. A nyersterméket Al2O3-on oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 63 % (0,35 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 38,4 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,47 (dd, J = 7,.5 Hz, 1 Hz, 2H), 7,39-7,33 (m, 3H), 5,52 (s,
1H), 4,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10 Hz, 4,5 Hz, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,86-3,69 (m, 7H),
78
3,66-3,46 (m, 14H), 3,43 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 4H), 2,59-2,54 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 3H). C28H45NO10 (555,66 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 556,2; [M+Na]+ 578,1.
4.2.8. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-bisz-O-(karboximetil)-α-D-glükopiranozid (93) előállítása [127] Motoros keverővel ellátott gömblombikba bemértem 600 cm3 száraz terc-butanolt és Ar atmoszféra alatt, kevertetés közben hozzáadtam 29 g (0,74 mol) aprított fém káliumot, majd forraltam, amíg az összes kálium feloldódott. Lehűlés után hozzáadtam 38 g (0,14 mol) metil-4,6-O-benzilidén-α-Dglükopiranozid (19) 200 cm3 absz terc-butanolos oldatát és egy órán át forraltam az elegyet, majd hozzácsepegtettem 30 g (0,32 mol) monoklórecetsav 100 cm3 absz. terc-butanolos oldatát. Intenzív keverés közben 20 órán keresztül forraltam, majd a lehűlt reakcióelegyhez jeget adtam, és vákuumban bepároltam. A maradékot vízben oldottam, és az oldatot 4 x 100 cm3 kloroformmal mostam. A vizes oldatot sósavval pH~4-re savanyítottam, a keletkezett csapadékot kiszűrtem, kloroformban feloldva Na2SO4-on szárítottam, végül vákuumban bepároltam. A nyersterméket 50 cm3 aceton és 50 cm3 benzol elegyéből kristályosítottam. Termelés: 34 % (18,10 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 87,7 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,47-7,43 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 5,52 (s, 1H), 4,89 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 3H), 3,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,83 (td, J = 10 Hz, 4,5 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H).
4.2.9. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-O-bisz-(2-hidroxietil)-α-D-glükopiranozid (20) előállítása [128] Ar atmoszféra alatt 30 cm3 absz. THF-ban 1,94 g (51,2 mmol) NaBH4-et szuszpendáltam, majd hozzácsepegtettem 5,1 g (12,8 mmol) 96 cukor-disav 80 cm3 absz. THF-nal készült oldatát. A gázfejlődés megszűnte után 4,88 g (19,2 mmol) jód 20 cm3 absz. THF-os oldatát csepegtettem az elegyhez, amit szobahőfokon kevertettem 14 órán át, majd bepároltam. A maradékot 60 cm3 CHCl3ban oldottam, ezután 30 cm3 telített NaHCO3-oldattal, 15 cm3 telített Na2S2O3-oldattal és 10 cm3 vízzel mostam. A szerves fázist szárítás után bepároltam, majd a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:3. ). Termelés: 27 % (1,30 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 71 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,47-7,43 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 3H), 5,54 (s, 1H), 4,85 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 10 Hz, 4,5 Hz, 1H), 3,94-3,81 (m, 5H), 3,80 (dd, J = 10 Hz, 4,5 Hz, 1H), 3,74-3,68 (m, 5H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,43 (s, 3H).
79
4.2.10. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-O-bisz-(2-(p-toluolszulfoniloxi)etil)-α-D-glükopiranozid (94) előállítása [128]
7,4
g
(20
mmol)
metil-4,6-O-benzilidén-2,3-O-bisz-(2-hidroxietil)-α-D-glükopiranozidot
(20)
3
feloldottam 50 cm vízmentes CH2Cl2-ban, jeges fürdővel 0 °C-ra hűtöttem, hozzáadtam 7,63 g (40 mmol) szilárd p-toluolszulfonsav-kloridot, és 8,96 g (160 mmol) porított KOH-ot kis részletekben úgy, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradt. Hidegen kevertettem 5 órán át, majd 50 cm3 CH2Cl2-nal és 100 cm3 jeges vízzel hígítottam a reakcióelegyet, a fázisokat elválasztottam, a vizes fázist 2 x 50 cm3 CH2Cl2-nal extraháltam. Szárítás után a szerves fázist bepároltam, a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 34 % (4,64 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 25 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm) 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45-7,42 (m,
2H), 7,38-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 9,5 Hz, 4 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 4H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,84-3,67 (m, 5H), 3,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,36 (dd, J = 9 Hz, 4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
4.2.11. 1,5-Diamino-3-oxapentán (95) előállítása [129] 20 cm3 vízben feloldottam 7,48 g (0,12 mol) NaN3-ot, 0,25 g (1,5 mmol) KI-ot, hozzáadtam 1,26 g (2,5 mmol) n-hexadeciltributilfoszfónium bromidot, majd 5,85 cm3 (49,9 mmol) bisz(2-klóretil)-étert, és a kapott elegyet 24 órán át forraltam. Lehűlés után a fázisokat elválasztottam, a vizes fázist 4 x 10 cm3 dietil-éterrel extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat szárítás után bepároltam. A nyers diazidot további tisztítás nélkül autoklávban katalitikusan hidrogéneztem 100 cm3 metanolban, 2 g Pd/C (SQ-6) katalizátor jelenlétében, 10 bar nyomáson, szobahőfokon 3 óra alatt. A leszűrt elegyet bepároltam, majd a terméket vákuumdesztillációval tisztítottam (92-96 °C / 32 Hgmm) Termelés: 50 % (2,60 g) 1
Törésmutató: [n]D =1,477 22
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,43 (br s, 4
NH).
4.2.12. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-1,4,10-trioxa-7,13diazaciklopentadekán (96) 20 cm3 vízmentes CH3CN-ben feloldottam 1,57 g (2,3 mmol) 94 cukor-ditozilátot, 0,97 g (9,2 mmol) Na2CO3-ot, és Ar atmoszféra alatt hozzáadtam 0,24 g (2,3 mmol) 1,5-diamino-3-oxapentánt (95), majd 60 °C-on kevertettem 30 órán át. Ezután az elegyet bepároltam, a maradékot CHCl3-ban oldottam,
80
szűrtem és ismét bepároltam. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:15). Termelés: 57 % (0,58 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 45 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,50-7,44 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 4,90 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 8,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 3,90-3,55 (m, 12H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (br s, 2 NH), 2,94-2,74 (m, 8H). C22H34N2O7 (438,51 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 439,2; [M+Na]+ 461,1.
4.2.13. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-14,15-fenilén-1,4,7,10tetraoxa-13,16-diazacikloheptadekán (98a) előállítása [63] Egy argonnal átöblített gömblombikba bemértem 3,83 g (5,65 mmol) 83 biszjód vegyületet, 85 cm3 absz. CH3CN-ben feloldottam, hozzáadtam 5 g (36 mmol) kiizzított K2CO3-ot, majd 0,67 g (5,65 mmol) o-fenilén-diamint (97), és 40 órán keresztül forraltam az elegyet. A lehűlt reakcióelegyet szűrtem, vákuumban bepároltam, majd a maradékot CHCl3-ban oldottam, szűrtem és ismét bepároltam. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:10). Termelés: 50 % (3,00 g) 1
= + 29 (c=1, CHCl3) Fajlagos forgatás: [α ]22 D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,49-7,43 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,07-6,93 (m, 1H), 6,80-
6,75 (m, 1H), 6,66-6,64 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,41-4,30 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,06-3,78 (m, 4H), 3,77-3,55 (m, 8H), 3,54 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,41-3,32 (m 1H), 3,313,21 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H),
4.2.14. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-glükopiranozido[2,3-h]-N,N’-dimetil-14,15fenilén-1,4,7,10-tetraoxa-13,16-diazacikloheptadekán (98b) előállítása 25 cm3 vízmentes THF-ban feloldottam 1,2 g (2,3 mmol) 98a koronaétert, -20 °C-ra hűtöttem az oldatot, és hozzáadtam 0,55 g (13,8 mmol) 60 %-os NaH-et, 10 percig kevertettem, majd hozzáadtam 1,4 cm3 (23 mmol) CH3I-ot, és az elegyet hagytam szobahőfokra melegedni, majd további 12 órán át kevertettem. A reakcióelegyet bepároltam, a maradékot CHCl3-ban oldottam, és vízzel mostam. A szerves fázist szárítás után bepároltam, végül a terméket szilikagélen flash kromatográfiás módszerrel tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:5). Termelés: 80 % (1,00 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 36 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,49-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,92-
6,87 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 4,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 10 Hz, 4,5 Hz, 1H), 4,01 (td, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,94-3,86 (m, 3H), 3,85-3,45 (m, 17H), 3,44 (s, 3H), 2,73 (s, 6H).
81
C30H42N2O8 (558,66 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 559,2; [M+Na]+ 581.1.
4.2.15. (6R,7S,9R,12R,14S,15R)-9-fenil-14-metoxi-2,5,8,10,13,16,19-heptaoxa-hexaciklo[19.9.3.06,15.07,12.024,32.026,30]-dotriakonta-1(30),20,22,24(32),26,28,-hexaén-25,31-dion (100) előállítása 25 cm3 vízmentes DMF-ban feloldottam 2,64 g (7,89 mmol) 94 ditozilátot, hozzáadtam 2,18 g (15,78 mmol) kiizzított Na2CO3-ot, majd 1,90 g (7,89 mmol) 1,8-dihidroxiantracén-9,10-diont (99) és argon atmoszféra alatt 80 °C-on kevertettem 90 órán keresztül. A csapadékot kiszűrtem, a DMF-ot vákuumdesztillációval
eltávolítottam.
A
nyersterméket
szilikagélen,
majd
Al2O3-on
oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 12 % (0,27 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 39 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (J = 7,5 Hz, 1H), 7,74(t, J = 8,1
Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,39-4,19 (m, 7H), 3,97-3,80 (m, 5H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,42 (s, 3H). C32H30O10 (574,47 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 575,1; [M+NH4]+ 592,2; [M+Na]+ 597,2.
4.2.16. (9R,10S,12R,15R,17S,18R)-12-fenil-17-metoxi-2,5,8,11,13,16,19,22,25-nonaoxa-hexaciklo[25.9.3.09,18.010,15.030,38.032,36]-oktatriakonta-1(36),26,28,30(38),32,34-hexaén-31,37-dion (101) előállítása 45 cm3 absz. DMF-ban feloldottam 5,38 g (3,89 mmol) 83 biszjód vegyületet, hozzáadtam 1,00 g (7,78 mmol) kiizzított K2CO3-ot, majd 0,93 g (3,89 mmol) 1,8-dihidroxianracén-9,10-diont (99) és argon atmoszféra alatt 80 °C-on kevertettem 90 h-t. A csapadékot kiszűrtem, a DMF-ot vákuumdesztillációval eltávolítottam. A nyersterméket Al2O3-on oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 47 % (2,45 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 60 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,30-4,20 (m, 5H), 4,16-3,93 (m, 10H), 3,87-3,77 (m, 4H), 3,70 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H). C36H38O12 (662,68 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 663,2; [M+NH4]+ 680,2; [M+Na]+ 685,3.
4.2.17. 3-Metoxi-2-nitro-benzoesav (103) előállítása [133]
82
Motoros keverővel ellátott kétnyakú lombikba bemértem 40 g (0,26 mol) 3-metoxi-benzoesavat (102), és hozzáadtam 260 cm3 65 %-os HNO3-at, majd hozzácsepegtettem 4 cm3 cc. H2SO4-at. Az elegyet vízfürdővel 45 °C-ra melegítettem, és a reakció megindulásával 40 °C-on tartottam 4 órán keresztül. Ezután 300 cm3 vizet adtam hozzá és leszűrtem. A csapadékot 2 x 70 cm3 forró vízmentes etanollal mostam, a maradékot pedig 150 cm3 absz. etanolból kristályosítottam. Termelés: 21 % (10,36 g) 1
H NMR (DMSO-D6, 500 MHz), δ (ppm): 13,89 (br s, COOH), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
4.2.18. 2-Amino-3-metoxi-benzoesav (3-metoxi-antranilsav) (104) előállítása [134] 24,8 g (0,13 mol) 3-metoxi-2-nitro-benzoesavat (103) 300 cm3 metanolban oldottam és 2,5 g Pd/C (SQ-6) jelenlétében katalitikusan hidrogéneztem autoklávban 10 bar nyomáson, szobahőfokon 15 perc alatt. Szűrés után az oldatot bepároltam. Termelés: 20,70 g (98 %) 1
H NMR (DMSO-D6, 500 MHz), δ (ppm): 8,32 (br s, NH2, COOH), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
4.2.19. N-(2-Metoxifenil)-3-metoxi-antranilsav (106) előállítása [132] Egy kétnyakú lombikba bemértem 20,7 g (0,12 mol) 2-amino-3-metoxi-benzoesavat (104), 16,8 cm3 (0,14 mol) 2-bróm-anizolt (105) és feloldottam 80 cm3 vízmentes 2-etoxi-etanolban, majd hozzáadtam 16,58 g (0,12 mol) K2CO3-ot, 0,18 g rézport, 0,18 g Cu2O-ot, és Ar atmoszféra alatt 10 percig kevertettem, majd 150 órán keresztül forraltam. Az elegyet bepároltam és a maradékot 600 cm3 dietiléter és 600 cm3 1 %-os NaOH-oldat között megosztottam, elválasztás után a vizes fázist 2 x 200 cm3 dietil-éterrel mostam, majd 3 g aktív szénnel 15 percig forraltam, végül szűrtem. A szűrlete jeges fürdővel kb. 2 °C-ra hűtöttem, és hozzácsepegtettem 35 cm3 jégecetet (pH~5). A kivált csapadékot szűrtem, majd CH2Cl2-ban oldva szilikagél rétegen átszűrtem, végül bepároltam. Termelés: 73 % (24,71 g) 1
H NMR (DMSO-D6, 500 MHz), δ (ppm): 13,12 (br s, COOH), 8,52 (br s, NH2), 7,51 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
4.2.20. 4,5-Dimetoxi-akridin-9-(10H)-on (107) előállítása [135] 40 cm3 cc. H2SO4-ban feloldottam 5,7 g (21 mmol) N-(2-metoxifenil)-3-metoxi-antranilsavat (106) és 100 °C-on kevertettem 1 órán át, majd 200 cm3 vízre öntöttem és 30 percig kevertettem. Ezután jeges
83
fürdővel lehűtöttem (kb. 2 °C-ra), és 2 órán át állni hagytam. A kivált csapadékot szűrtem, vízzel mostam. Szárítás után a kapott anyagot jégecetből kristályosítottam. Termelés: 72 % (3,84 g) 1
H NMR (DMSO-D6, 300 MHz), δ (ppm): 9,08 (br s, NH), 7,90 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 4,5
Hz, 4 H), 4,09 (s, 6H).
4.2.21. 4,5-Dihidroxi-akridin-9-(10H)-on (108) előállítása [132]
Desztilláló feltéttel és hőmérővel ellátott háromnyakú gömblombikban 95 g (0,82 mol) piridíniumkloridot megolvasztottam 160 °C-on, majd az olvadékhoz hozzáadtam 7,49 g (29,4 mmol) 4,5dimetoxi-akridin-9-(10H)-ont (107). Ezután a belső hőmérsékletet 210-220 °C-on tartva 2 órán át kevertettem (s közben piridin desztillált ki az elegyből). Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 cm3 jeges vízre öntöttem, és 0 °C-on kevertettem 1 órán át. A kivált anyagot szűrtem, 3 x 50 cm3 vízzel mostam, vákuumexszikkátorban szárítottam, végül DMF-ból kristályosítottam. Termelés: 55 % (3,65 g) 1
H NMR (DMSO-D6, 300 MHz), δ (ppm): 10,87 (br s, 2 OH), 9,05 (br s, NH), 7,68 (d, J = 5,1 Hz, 2
H), 7,18 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
4.2.22. 4,5-Dihidroxi-akridin (109) előállítása [132] 1 g (4,4 mmol) 4,5-hidroxi-akridin-9-(10H)-ont (108) feloldottam 50 cm3 forró n-propanolban, majd 90 °C-ra hűtve Ar atmoszféra alatt 3 g (130 mmol) Na-ot adtam hozzá részletekben. A beadagolás után még 1 órán keresztül kevertettem 90 °C-on, és lehűlés után 10 cm3 vizet, majd számított mennyiségű 10 % HCl-oldatot adtam hozzá, végül szilárd NaHCO3-tal pH ≈ 7-8 értéket állítottam be. A kivált kristályokat szűrtem. További terméket nyertem, miután a szűrletet bepároltam és 5 x 30 cm3 CH2Cl2-nal extraháltam, szárítás után a szerves fázist bepároltam. A szilárd anyagot 96 %-os etanolból kristályosítottam. Termelés: 38 % (0,35 g) 1
H NMR (CDCl3-CD3OD, 300 MHz), δ (ppm): 8,77 (s, 1H), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4 Hz,
0,9 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4 Hz, 7,2 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,2 Hz, 0,9 Hz, 2H), 13
C NMR (CDCl3-CD3OD, 75 MHz), δ (ppm): 153,15, 139,51, 136,10, 128,16, 127,39, 118,79,
109,77.
4.2.23. (6R,7S,9R,12R,14S,15R)-9-fenil-14-metoxi-2,5,8,10,13,16,19-heptaoxa-31-azahexaciklo[19.9.3.06,15.07,12.024,32.026,30]-dotriakonta-1(30),20,22,24,26,28,31-heptaén (111) előállítása
84
50 cm3 vízmentes DMF-ban feloldottam 1,01 g (4,4 mmol) 4,5-dihidroxi-akridin-9-(10H)-ont (108) és 1,86 g (17,6 mmol) száraz Na2CO3-tal Ar atmoszférában 10 percig kevertettem, majd hozzáadtam 3,02 g (4,4 mmol) 94 cukor-ditozilát 20 cm3 absz. DMF-dal készült oldatát és 60 °C-on kevertettem 50 órán keresztül. Az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítottam, a maradékot 55 cm3 forró n-propanolban oldottam, és Ar atmoszféra alatt 3,5 g Na-ot adtam hozzá részletekben. A beadagolás után 30 percet kevertettem reflux mellett. Lehűlés után 10 cm3 vizet és 50 cm3 10 %-os HCl-oldatot adtam az elegyhez, majd szilárd NaHCO3-tal pH ≈ 7-8 értéket állítottam be. 50 cm3 CH2Cl2-nal és 5 cm3 vízzel hígítottam, a fázisok elválasztása után a vizes fázist 3 x 40 cm3 CH2Cl2-nal extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat szárítás után bepároltam, a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 42 % (1,11 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 23 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 9,68 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J =
7,5 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,20-7,08 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 5,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,44-4,28 (m, 6H), 4,14-4,06 (m, 1H), 4,04-3,99 (m, 1H), 3,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,6 Hz, 3,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,48 (s, 3H). C31H31NO8 (545,58 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 546,3; [M+Na]+ 568,2.
4.2.24. (9R,10S,12R,15R,17S,18R)-12-fenil-17-metoxi-2,5,8,11,13,16,19,22,25-nonaoxa-37azahexaciklo-[25.9.3.09,18.010,15.030,38.032,36]-oktatriakonta-1(36),26,28,30,32,34,37-heptaén (112) előállítása 40 cm3 absz. DMF-ban feloldottam 1,36 g (2 mmol) 83 biszjód vegyületet, hozzáadtam 0,44 g (2 mmol) 4,5-dihidroxi-akridint (109), majd 0,28 g (2 mmol) vízmentes K2CO3-ot és argon atmoszféra alatt 70 °C-on kevertettem 60 órán kersztül. A csapadékot szűrtem, a DMF-ot vákuumdesztillációval eltávolítottam. A maradékot CHCl3-ban oldottam, az oldhatatlan részt leszűrtem és ismét bepároltam, majd a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:6). Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 24,8 (c=1, CHCl3) D
Termelés: 67 % (0,85 g) 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 7,5 Hz, 2
Hz, 2H), 7,42 (ddd, J = 7,5 Hz, 5Hz, 2 Hz, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,51-4,34 (m, 5H), 4,27-4,11 (m, 6H), 4,10-4,03 (m, 2H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 4H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,66 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 9,5 Hz, 4 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H) C35H39NO10 (633,68 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 634,1; [M+Na]+ 656,1; [M+K]+ 672,1.
85
4.2.25. Dimetil-2,6-piridindikarboxilát (114) előállítása [136] 50 g (0,3 mol) piridin-2,6-dikarbonsavat (113) feloldottam 625 cm3 metanolban, majd hozzáadtam 80 cm3 cc. kénsavat és 18 órán át forraltam az elegyet. Lehűlés után a reakcióelegyet Na2CO3-tal semlegesítettem, majd hígítás után cc. HCl-oldattal visszasavanyítottam. Az oldatot 4 x 300 cm3 kloroformmal extraháltam, a szerves fázist szárítás után bepároltam. A terméket CHCl3-ból kristályosítottam. Termelés: 76 % (44,09 g) 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 6H).
4.2.26. 2,6-Bisz(hidroximetil)-piridin (115) előállítása [137]
Motoros keverővel ellátott gömblombikban 41,31 g (0,21 mol) dimetil-2,6-piridindikarboxilátot (114) 580 cm3 absz. etanolban szuszpendáltam, és az elegyet 0 °C-ra hűtöttem jeges vízzel. Ezután 37,5 g (0,93 mol) NaBH4-et adagoltam be szakaszosan 15 perc alatt, majd az oldatot 1 órán át kevertettem 0 °C-on, 3 órán át szobahőfokon, végül 10 órán keresztül forraltam. Az oldószert lepároltam, a maradékot 150 cm3 acetonban oldottam és 1 órát kevertetve forráshőmérsékleten tartottam. Az acetont lepároltam, a maradékot 150 cm3 telített K2CO3-os oldattal kevertettem 1 órán át forráshőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároltam, majd a kapott szilárd anyagot 600 cm3 vízzel hígítva perforátorban CHCl3-mal extraháltam, végül az extraktumot bepároltam. Termelés: 87 % (25,67 g) 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,79 (s, 4H), 3,31
(br s, 2 OH).
4.2.27. (7R,8S,10R,13R,15S,16R)-10-fenil-15-metoxi-3,6,9,11,14,17,20-heptaoxa-26-azatetraciklo[21.3.1.07,16.08,13]-hexakoza-1(26),22,24-trién (116) előállítása 50 cm3 vízmentes DMF-ban feloldottam 0,86 g (6,2 mmol) 2,6-bisz(hidroximetil)-piridint (115), és argon atmoszféra alatt hozzáadtam 0,60 g (14,9 mmol) 60 % NaH-et (amelyről a paraffint előzetesen eltávolítottam), és 70 °C-on kevertettem 4 órán át. Ezután hozzáadtam 4,20 g (6,2 mmol) 94 ditozilátot és az elegyet 70 °C-on kevertettem 55 órán keresztül. A DMF-ot vákuumdesztillációval eltávolítottam. A maradékot CHCl3-ban oldottam, vízzel mostam, szárítás után bepároltam. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:14). Termelés: 28 % (0,82 g)
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 61,5 (c=1, CHCl3) Irod. + 23,5 (c=1, CHCl3) D
[128]
86
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 3H),
7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,87 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,83-4,74 (m, 3H), 4,63 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,29-4,18 (m, 2H), 3,83-3,65 (m, 11H), 3,41 (s, 3H). Irod. [128]. MS: m/z: [M+H]+ 474,2; [M+Na]+ 496,2.
4.3. D-Ribohexopiranozid alapú koronaéterek szintézise
4.3.1. Metil-2,3-di-O-tozil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozid (118) előállítása [123] 60 g (0,18 mol) metil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozidot (19) 400 cm3 absz. piridinben oldottam és hozzáadtam 121,83 g (0,54 mol) TsCl-ot. Szobahőfokon (időnként megkeverve) állni hagytam 6 napig, majd 350 cm3 jeges vízre öntöttem. Az elegyet 5 x 150 cm3 CH2Cl2-nal extraháltam, az egyesített szerves fázisokat 3 x 100 cm3 hideg 20 %-os HCl-oldattal, 100 cm3 vízzel, végül 100 cm3 10% NaHCO3-oldattal mostam. Szárítás után az oldatot bepároltam. Termelés: 88 % (94,37 g)
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 12 (c=1, CHCl3) D
Op. 154-155 °C
4.3.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (119) előállítása [123] 94,37 g (0,16 mol) metil-2,3-di-O-tozil-4,6-O-benzilidén-α-D-glükopiranozidot (118) 1150 cm3 absz. CHCl3-ban oldottam, majd 0 °C-ra hűtve hozzáadtam 18,3 g (0,8 mol) nátriumból és 320 cm3 absz. metanolból frissen készített NaOCH3 oldatot. Az elegyet 5 napig hűtőszekrényben (kb. 5 °C), majd 2 napig szobahőmérsékleten állni hagytam, időnként megkeverve. Majd 750 cm3 vizet adva hozzá a fázisokat elválasztottam, a vizes fázist 3 x 150 cm3 CHCl3-mal extraháltam, az egyesített szerves fázist pedig 3 x 100 cm3 vízzel mostam. Szárítás és bepárlás után az anyagot CHCl3-dietil-éter elegyéből kristályosítottam. Termelés: 95 % (40,13 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 138 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,52-7,48 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 4,89 (d, J =
2,5 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 4,09 (td, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,47 (s, 3H).
4.3.3. Metil-4-O-benzoil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (120) előállítása [138] 10,75 g (40,7 mmol) metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-allopiranozidot (119) 800 cm3 CCl4-ban oldottam, hozzáadtam 4,48 g (44,8 mmol) CaCO3-ot és 7,97 g (44,8 mmol) N-bróm-szukcinimidet, majd 2 órán keresztül forraltam az elegyet. Lehűlés után szűrtem, bepároltam. A maradékot 400 cm3
87
CH2Cl2-ban oldottam és 270 cm3 15 %-os Na2SO3-oldattal, 230 cm3 telített NaHCO3-oldattal, végül 3 x 50 cm3 vízzel mostam, szárítottam és bepároltam. Termelés: 99 % (13,94 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 172 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 5,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 3,5 Hz, 1Hz, 1H), 3,61 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 11 Hz, 7 Hz, 1H). 13
C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 165,73, 133,70, 129,90, 129,07, 128,58, 94,77, 70,22, 66,10,
56,10, 54,83, 51,51, 32,45.
4.3.4. Metil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (121) előállítása [139] 13,54 g (39,2 mmol) metil-4-O-benzoil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozidot (120) 50 cm3 vízmentes metanolban oldottam, majd hozzáadtam 0,90 g (39,2 mmol) nátriumból és 50 cm3 metanolból frissen készített NaOCH3 oldatot és 2 órán át kevertettem. Ezután savas fázisban lévő Dowex kationcserélő gyantával semlegesítettem a bázist, az oldatot leszűrtem és bepároltam. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 95 % (7,05 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 125 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 4,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J =
8,5 Hz, 7 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,5 Hz, 2Hz, 1H), 3,61 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 11,5 Hz, 8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 4 Hz, 1,5 Hz, 1H), 1,97 (br s, OH). 13
C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 94,61, 68,66, 68,18, 55,95, 54,04, 33,39.
4.3.5. Metil-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozid (122) előállítása 1 g (4,2 mmol) metil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozidot (121) 40 cm3 metanolban oldottam, 0,42 g (4,2 mmol) trietil-amint adtam hozzá, és 0,3 g Pd/C (SQ-6) katalizátor jelenlétében 10 bar nyomáson, 60 °C-on autoklávban hidrogéneztem (6 h alatt). A katalizátor szűrése után bepároltam az oldatot, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 65 % (0,44 g)
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 173,1 (c=1, CHCl3) Irod. + 165 (c=1, D
CHCl3) [160] 1
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 4,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J = 15 Hz, 9 Hz, 6 Hz, 1H),
3,60-3,55 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,45-3,43 (m, 1H), 1,81 (br s, OH), 1,27 (d, J = 6 Hz, 3H). Irod. [160] MS m/z: [M+Na]+ 183.16.
4.3.6. Metil-2,6-dideoxi-α-D-ribohexopiranozid (123) előállítása
88
3,47 g (21,7 mmol) metil-6-deoxi-2,3-anhidro-α-D-allopiranozidot (122) 40 cm3 absz. THF-ban oldottam, hozzáadtam 1,65 g (43,4 mmol) LiAlH4-et, és az elegyet 16 órán át forraltam. Lehűlés után 10 cm3 vizet csepegtettem hozzá kevertetés közben, Celliten szűrtem, majd szárítottam. Bepárlás után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:3). Termelés: 46 % (3,98 g)
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 134,3 (c=1, CH3OH) Irod. + 126,5 (c=1, D
CH3OH) [161] 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 4,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,71 (ddd, J = 11,5 Hz, 5 Hz, 3,5 Hz,
1H), 3,50 (dq, J = 9 Hz, 6,5 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,29 (ddd, J = 11 Hz, 9,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 2,19 (dt, J = 11,5 Hz, 5 Hz, 1H), 1,76 (br s, 2 OH), 1,64 (q, J = 11,5 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H). Irod. [162]
4.3.7. Tetrabutilammónium-tetrahidridoborát előállítása [142] 13,58 g (40 mmol) tetrabutilammónium-hidrogénszulfátot 12 cm3 vízben oldottam, hozzáadtam 10 cm3 5 M NaOH-oldatot, majd szobahőfokra hűtöttem az elegyet. Ezután 1,66 g (44 mmol) NaBH4-et adtam hozzá intenzív rázogatás közben, s miután feloldódott, 2 x 10 cm3 CH2Cl2-nal extraháltam az elegyet. A szerves fázist K2CO3-on szárítottam, bepároltam, és a maradékot etil-acetátból kristályosítottam. Termelés: 91 % (10,29 g)
O.p: 125-127 °C
4.3.8. Metil-2-deoxi-4,6-O-benzilidén-α-D-ribohexopiranozid (124) előállítása 29,76 g (0,11 mol) metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-allopiranozidot (119) 700 cm3 absz benzolban oldottam, hozzáadtam 87 g (0,34 mol) tetrabutilammónium-tetrahidridoborátot és 12 órán át forraltam az elegyet. Lehűlés után 3 x 150 cm3 vízzel mostam, szárítás után bepároltam. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítottam. Termelés: 59 % (17,64 g) 1
= + 140 (c=2, CHCl3) Irod. [163] Fajlagos forgatás: [α ]22 D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,53-7,49 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 4,79 (d, J =
4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 4,24 (td, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,76 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10 Hz, 3 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,01 (br s, OH), 2,20 (dd, J = 15 Hz, 2,5 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 15 Hz, 3,5 Hz, 1H). Irod. [163]
4.3.9. Metil-2-deoxi-α-D-ribohexopiranozid (125) előállítása 14,66 g (55 mmol) metil-2-deoxi-4,6-O-benzilidén-α-D-ribohexopiranozidot (124) 80 cm3 CH2Cl2 és 40 cm3 CH3OH elegyében oldottam, majd 2,2 g Pd/C (SQ-6) katalizátor jelenlétében 10 bar nyomáson, szobahőfokon hidrogéneztem (3,5 óra alatt). Szűrés után az oldatot bepároltam.
89
Termelés: 100 % (9,78 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 143 (c=1, CHCl3) Irod. [164] D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 4,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 11,5
Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,5 Hz, 5 Hz, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 10,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,75 (br s, OH), 2,26 (br s, OH), 2,19 (dd, J = 14,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 1,91 (dt, J = 14,5 Hz, 3,5 Hz, 1H).
4.3.10. Metil-2-deoxi-6-O-(4-metoxifenil)-α-D-ribohexopiranozid (126) előállítása 4,41 g (24,8 mmol) metil-2-deoxi-α-D-ribohexopiranozid (125) 200 cm3 absz. THF-nal készült oldatához hozzáadtam 16,26 g (62 mmol) PPh3-t, 15,39 g (124 mmol) 4-metoxifenolt és 12,21 cm3 (62 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot, majd Ar atmoszféra alatt forraltam az elegyet 28 órán keresztül. Majd 6,51 g (24,8 mmol) PPh3 és 4,88 cm3 (24,8 mmol) diizopropil-azodikarboxilát beadagolás után még 14 órán át forraltam. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítottam, a nyersterméket először flashkromatográfiás módszerrel szilikagélen (eluens CHCl3), majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens hexán - etil-acetát 10:0 → 10:5). Termelés: 60 % (4,22 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = +113,7 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 3
Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 9,1 Hz, 5,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 9,1 Hz, 5,6 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (ddd, J = 10,7 Hz, 10,7 Hz, 3 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 9,4 Hz, OH), 3,41 (s, 3H), 2,71 (d, J = 10 Hz, OH), 2,20 (dd, J = 15,1 Hz, 3 Hz, 1H), 1,98 (ddd, J = 15,1 Hz, 3 Hz, 3 Hz, 1H). 13
C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 154,03, 153,08, 115,88, 114,59, 96,46, 68,68, 67,57, 67,32,
66,94, 55,72, 55,33, 34,74. C14H20O6 (284,31 g/mol)
4.3.11. Metil-2,6-dideoxi-3,4-bisz[(2-klóretoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (127a) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 31 vegyületnél leírtakkal (4.2.2. pont). Felhasznált mennyiségek: 3,98 g (24,6 mmol) metil-2,6-dideoxi-α-D-ribohexopiranozid (123), 81 cm3 (0,69 mol) bisz(2-klóretil)-éter, 8.34 g (24,6 mmol) Bu4NHSO4, 80 cm3 50 %-os NaOH-oldat. Kromatográfiás eluens: CHCl3 Termelés: 45 % (4,16 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 142 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 4,69 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,77-3,72 (m, 5H), 3,70-3,64 (m, 5H),
3,64-3,60 (m, 6H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,50 (ddd, J =12 Hz, 4,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,02 (ddd, J = 11 Hz, 9,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 11,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 1,72 (q, J = 11,5 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6 Hz, 3H). C15H28Cl2O6 (375,29 g/mol)
90
4.3.12. Metil-2-deoxi-6-O-(4-metoxifenil)-3,4-bisz[(2-klóretoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (127b) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 31 vegyületnél leírtakkal (4.2.2. pont). Felhasznált mennyiségek: 4,56 g (16 mmol) metil-2-deoxi-6-O-(4-metoxifenil)-α-D-ribohexopiranozid (126), 55 cm3 (0,47 mol) bisz(2-klóretil)-éter, 5.42 g (16 mmol) Bu4NHSO4, 55 cm3 50 %-os NaOH-oldat. Kromatográfiás eluens: hexán - etil-acetát 1:1. Termelés: 52 % (4,1 g) 1
= + 93,3 (c=1, CHCl3) Fajlagos forgatás: [α ]22 D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 4,5
Hz, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 10 Hz, 3,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,5 Hz, 3 Hz, 1H), 3,83-3,77 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,74-3,76 (m, 11H), 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,23 (dd, J = 15 Hz, 2,5 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 15 Hz, 3,5 Hz, 1H). C22H34Cl2O8 (497,41 g/mol) 4.3.13. Metil-2,6-dideoxi-3,4-bisz[(2-jódetoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (128a) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 83 vegyületnél leírtakkal (4.2.3. pont). Felhasznált mennyiségek: 4,13 g (11 mmol) 127a biszklór-származék, 120 cm3 vízmentes aceton, 6,60 g (44 mmol) vízmentes NaI. Termelés: 99 % (6,08 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 59,6 (c=1, CH3OH) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 4,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 5H), 3,70-3,61 (m, 7H),
3,58-3,49 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,26 (td, J = 6,6 Hz, 2,1 Hz, 4H), 3,04 (ddd, J = 10,8 Hz, 9,4 Hz, 4,2 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 11,4 Hz, 4,5 Hz, 1H), 1,73 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C15H28I2O6 (558,19 g/mol) 4.3.14. Metil-2-deoxi-6-O-(4-metoxifenil)-3,4-bisz[(2-jódetoxi)etil]-α-D-ribohexopiranozid (128b) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 83 vegyületnél leírtakkal (4.2.3. pont). Felhasznált mennyiségek: 1,90 g (3,8 mmol) 127b biszklór-származék, 45 cm3 vízmentes aceton, 2,29 g (15,3 mmol) vízmentes NaI. Termelés: 99 % (2,55 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 64,3 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 4,2
Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 10,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 10,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 6 Hz, 3,1 Hz, 1H), 3,84-3,77 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,75-3,54 (m, 10H), 3,35 (s, 3H),
91
3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 (dd, J = 15 Hz, 3 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 15 Hz, 3,6 Hz, 1H). C22H34I2O8 (680,31 g/mol) 4.3.15. Ribohexopiranozid alapú lariát koronaéterek (129a-d) előállítása
Általános módszer: megegyezik a 4.2.4 pontban leírtakkal.
4.3.15.1. Metil-2,3,4,6-tetradeoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129a) előállítása Felhasznált mennyiségek: 3 g (5,4 mmol) 128a biszjód-származék, 60 cm3 absz. CH3CN, 3,43 g (32,4 mmol) Na2CO3, 0,41 cm3 (5,4 mmol) 3-hidroxipropil-amin (84). Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:15. Termelés: 46 % (0,93 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 78,5 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 4,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,91 (td, J = 12 Hz, 4 Hz, 2H), 3,79 (t, J
= 5 Hz, 2H), 3,67-3,56 (m, 9H), 3,55-3,49 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,16 (td, J = 10 Hz, 4 Hz, 1H), 2,842,73 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 3H), 1,23 (d, J = 6 Hz, 3H). 13
C NMR (75 MHz, CDCl3), δ ppm: 97,59, 80,07, 73,01, 72,70, 70,05, 69,91, 69,32, 69,27, 67,61,
63,88, 54,75, 54,68, 54,26, 31,40, 28,29, 17,63. C18H35NO7 (377,47 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 378,3; [M+Na]+ 400,3.
4.3.15.2. Metil-2,3,4,6-tetradeoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129b) előállítása Felhasznált mennyiségek: 2,95 g (5,3 mmol) 128a biszjód-származék, 60 cm3 absz. CH3CN, 3,37 g (31,8 mmol) Na2CO3, 0,54 cm3 (5,3 mmol) 3-metoxipropil-amin (85). Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:10. Termelés: 30 % (0,32 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 128,7 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 4,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,90 (td, J = 12 Hz, 4 Hz, 2H), 3,66-
3,50 (m, 12H), 3,43-3,41 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (td, J = 10,5 Hz, 4 Hz, 1H), 2,872,80 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 3H), 1,77-1,67 (m, 4H), 1,24 (d, J = 6 Hz, 3H). 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm: 97,50, 79,95, 73,00, 72,63, 70,94, 70,39, 70,27, 69,86, 69,69,
67,66, 58,60, 54,70, 54,43, 54,38, 52,04, 31,55, 27,42, 17,65. C19H37NO7 (391,50 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 392,2; [M+Na]+ 414,2.
92
4.3.15.3. Metil-6-O-(4-metoxifenil)-2,3,4-trideoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3hidroxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129c) előállítása Felhasznált mennyiségek: 2,55 g (3,8 mmol) 128b biszjód-származék, 60 cm3 absz. CH3CN, 2,38 g (22,5 mmol) Na2CO3, 0,29 cm3 (3,8 mmol) 3-hidroxipropil-amin (84). Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:14. Termelés: 79 % (1,48 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 137,3 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 4
Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 10 Hz, 4 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 6H), 3,72-3,45 (m, 12H), 3,33 (s, 3H), 2,87-2,56 (m, 5H), 2,24 (dd, J = 15 Hz, 2Hz, 2H), 1,76 (dt, J = 15 Hz, 4 Hz, 1H). 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm: 153,84, 153,28, 115,78, 114,52, 97,97, 75,49, 71,22, 70,46, 70,29,
69,29, 68,96, 68,61, 68,51, 68,14, 65,79, 63,79, 56,52, 55,70, 55,17, 54,27, 54,20, 31,74, 28,41. C25H41NO9 (499,59 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 500,2; [M+Na]+ 522,0.
4.3.15.4. Metil-6-O-(4-metoxifenil)-2,3,4-trideoxi-α-D-ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3metoxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129d) előállítása Felhasznált mennyiségek: 1,65 g (2,4 mmol) 128b biszjód-származék, 50 cm3 absz. CH3CN, 1,53 g (14,4 mmol) Na2CO3, 0,25 cm3 (2,4 mmol) 3-metoxipropil-amin (85). Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:9. Termelés: 84 % (1,03 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 120 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 18 Hz, 10,5 Hz, 1H), 4,33-4,08 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,72-3,45 (m, 11H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 1H), 1,91-1,72 (m, 2H). 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm: 153,88, 153,16, 115,72, 114,55, 97,96, 75,85, 71,27, 70,74, 70,22,
69,58, 69,39, 68,30, 68,05, 65,78, 58,65, 55,70, 55,27, 54,70, 53,75, 31,89, 27,18. C26H43NO9 (513,62 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 514,3; [M+Na]+ 536,2.
4.4. D-Altróz alapú koronaéterek szintézise
4.4.1. N-(4-Toluolszulfonil)-imidazol (130) szintézise [146] 11,16 g (164 mmol) imidazolt feloldottam 120 cm3 absz. CHCl3-ban, és kevertetés közben részletekben hozzáadtam 15,62 g (82 mmol) TsCl-ot. Szobahőfokon kevertettem 1,5 órán át, majd az
93
elegyet leszűrtem és 75 cm3 telített NaHCO3-oldattal, majd 75 cm3 vízzel mostam, szárítás után bepároltam. A maradékot benzol-petroléter elegyéből kristályosítottam. Termelés: 66 % (11,91 g)
Op: 78 °C
4.4.2. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-anhidro-α-D-mannopiranozid (131) előállítása [146] 4,2 g (0,105 mol) 60 %-os NaH-ről absz. hexános mosással eltávolítottam a paraffint és 400 cm3 absz DMF-ban szuszpendáltam, majd hozzáadtam 14,1 g (50 mmol) metil-4,6-O-benzilidén-α-Dglükopiranozidot (19), és 1 óra kevertetés után 11,91 g (54 mmol) N-p-toluolszulfonil-imidazolt (130). Az elegyet szobahőfokon kevertettem 2 órán át, majd 2000 cm3 jeges vízre öntöttem keverés közben. A kivált csapadékot szűrtem, és addig mostam vízzel, amíg a szűrlet színtelen nem lett. Szárítás után szilikagélen flashkromatográfiás módszerrel tisztítottam (eluens hexán - etil-acetát 2:1). Termelés: 44 % (5,76 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 104 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,51-7,48 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 4,90 (s,
1H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,17 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
4.4.3. Metil-4,6-O-benzilidén-3-deoxi-3-(N-hidroxietil)-amino-α-D-altropiranozid (133) előállítása 2,95 cm3 (49 mmol) frissen desztillált etanol-aminhoz (132) hozzáadtam 1 g (3,8 mmol) metil-2,3anhidro-4,6-O-benzilidén-α-D-mannopiranozidot (131), és Ar atmoszféra alatt 140 °C-on 5 órán át kevertettem. Lehűlés után 8 cm3 vizet adtam az elegyhez, majd 3 x 10 cm3 CHCl3-mal extraháltam, az egyesített szerves fázisokat 5 cm3 telített NaCl-os vízzel mostam. Bepárlás után a nyersterméket diizopropil-éter-etanol 6:1 arányú keverékéből kristályosítottam. Termelés: 79 % (0,98 g) 1
= + 137 (c=1, CHCl3) Fajlagos forgatás: [α ]22 D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,63 (s,
1H), 4,31 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 4,24 (ddd, J = 10 Hz, 9,4 Hz, 5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9,4 Hz, 3,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 10 Hz, 10 Hz, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 3,8 Hz, 3,1 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 13,2 Hz, 8,5 Hz, 4 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 13,2 Hz, 8,5 Hz, 4 Hz, 1H), 2,32 (br s, NH), 1,74 (br s, 2 OH). 13
C NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 137,58, 129,42, 128,57, 126,38, 102,49, 102,45, 76,69, 69,63,
61,58, 59,11, 58,76, 55,89, 49,36. C16H23NO6 (325,36 g/mol) 4.4.4. Trietilénglikol-ditozilát (134a) és tetraetilénglikol-ditozilát (134b) előállítása [165]
94
15 mmol tri-vagy tetraetilénglikolt 15 cm3 absz. CH2Cl2-ban oldottam, hozzáadtam 5,72 g (30 mmol) TsCl-ot és az oldatot 0 °C-ra hűtöttem, majd 6,73 g (120 mmol) szilárd, porított KOH-ot olyan ütemben adagoltam hozzá, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradt. A beadagolás után 3 órán át hidegen kevertettem a reakcióelegyet, majd 15 cm3 CH2Cl2-t és 30 cm3 jeges vizet adtam hozzá. A fázisok elválasztása után a vizes fázist 2 x 15 cm3 CH2Cl2-nal extraháltam, az egyesített szerves fázist pedig 10 cm3 vízzel mostam, szárítottam, szűrés után bepároltam. A termékek nem igényeltek további tisztítást. 134a: Termelés: 90 % (6,19 g) 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 4,14 (t, J =
4,8 Hz, 4H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,53 (s, 4H), 2,45 (s, 6H) 134b: Termelés: 93 % (7,03 g) 1
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 4,15 (t, J =
4,8 Hz, 4H), 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,59-3,52 (m, 8H), 2,44 (s, 6H).
4.4.5. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-altropiranozido[2,3-k]-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (135) előállítása
1,30 g (4 mmol) metil-4,6-O-benzilidén-3-deoxi-3-(N-hidroxietil)amino-α-D-altropiranozidot (133) feloldottam 40 cm3 absz DMF-ban, és hozzáadtam 0,96 g (24 mmol) a paraffintól megtisztított NaHet, majd az elegyet 4 órán át 80 °C-on kevertettem. Ezután 1,83 g (4 mmol) trietilénglikol-ditozilátot adtam hozzá, és 50 órán át kevertettem 80 °C-on. Az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítottam, a nyersterméket CHCl3-víz elegyben oldottam, a vizes fázist 3 x 20 cm3 CHCl3-mal extraháltam, a szerves fázis szárítása és bepárlása után a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:2). Termelés: 21 % (0,37 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 53,8 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, 2 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 3H), 5,57 (s,
1H), 4,64 (s, 1H), 4,28 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 4,17 (td, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 9,5 Hz, 4 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,69-3,65 (m, 4H), 3,65-3,59 (m, 8H), 3,40 (s, 3H), 3,03 (t, J = 10 Hz, 2H), 1,87 (br s, NH). 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm: 137,99, 128,81, 128,15, 126,23, 101,98, 100,29, 78,86, 77,73,
72,16, 71,71, 71,20, 70,98, 70,87, 70,14, 69,64, 69,45, 58,54, 55,58, 48,03. C22H33NO8 (439,50 g/mol)
MS m/z: [M+H]+ 440,1; [M+Na]+ 462,0.
4.4.6. Metil-4,6-O-benzilidén-2,3-dideoxi-α-D-altropiranozido[2,3-n]-1,4,7,10,13-pentaoxa-16azaciklooktadekán (136) előállítása
95
Az alkalmazott módszer megegyezik a 135 vegyületnél leírtakkal. Felhasznált mennyiségek: 0,98 g (3 mmol) metil-4,6-O-benzilidén-3-deoxi-3-(N-hidroxietil)amino-α-D-altropiranozid (133), 40 cm3 absz DMF, 0,72 g (18 mmol) 60% NaH, 1,51 g (3 mmol) tetraetilénglikol-ditozilát. Kromatográfiás eluens: CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:1. Termelés: 22 % (0,32 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 101 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, 2 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 3H), 5,57 (s,
1H), 4,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 10 Hz, 4 Hz, 1H), 3,87-3,56 (m, 20H), 3,46-3,44 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 5 Hz, 2H), 1,90 (br s, NH). 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm: 137,94, 128,87, 128,16, 126,29, 102,08, 100,80, 78,30, 77,39,
71,44, 71,02, 70,94, 70,88, 70,82, 70,67, 70,46, 69,53, 69,46, 58,65, 55,56, 48,33. C24H37NO9 (483,55 g/mol)
MS: m/z: [M+H]+ 484,2; [M+Na]+ 506,0.
4.5. L-Arabinóz alapú koronaéterek szintézise
4.5.1. 3,4-O-Izopropilidén-β-L-arabinopiranozid (139) előállítása [147] 3,53 g (25 mmol) L-arabinózt 50 cm3 absz. DMF-ban oldottam, hozzáadtam 0,57 g (3 mmol) ptoluolszulfonsavat és 7,76 g (75 mmol) 2,2-dimetoxipropánt. Szobahőmérsékleten kevertettem az elegyet, és folymatosan VRK-s módszerrel követtem a reakciót előrehaladását (eluens hexán - etilacetát 1:1) (a második izopropilidéncsoport belépését kellett elkerülni). A reakció végén anioncserélő gyantával semlegesítettem az oldatot, majd vákuumban szárazra pároltam. A nyersterméket flashkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítottam (eluens CHCl3). Termelés: 70 % (1,80 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 111 (c=1, H2O) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 4,32-4,08 (m, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H),
1,53 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
4.5.2. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (140) előállítása
A 140 vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 3 jelölésnél találhatók.
4.5.3. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (141) előállítása
A 141 vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 4 jelölésnél találhatók.
4.5.4. Arabinóz alapú, izopropilidén védőcsoporttal ellátott koronaéterek előállítása
96
4.5.4.1. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-hidroxipropil1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (142a) előállítása
A 142a vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 5a jelölésnél találhatók.
4.5.4.2. 3,4-O-Izopropilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (142b) előállítása
A 142b vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 5b jelölésnél találhatók.
4.5.5. 1,2-Dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (143) előállítása
A 143 vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 6 jelölésnél találhatók.
4.5.6. 1,2-Bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (144) előállítása
A 144 vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 8 jelölésnél találhatók.
4.5.7. 3,4-O-Benzilidén-1,2-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (146) előállítása
A 146 vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 9 jelölésnél találhatók.
4.5.8. 3,4-O-Benzilidén-1,2-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (147) előállítása
A 147 vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 10 jelölésnél találhatók.
4.5.9. 3,4-O-Benzilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10tetraoxa-13-azaciklopentadekán (148) előállítása
A 148 vegyület előállítása és a vonatkozó adatok az ARKIVOC 2012 cikkben 11 jelölésnél találhatók.
97
4.6. L-Treitol alapú koronaéterek szintézise
4.6.1. Dietil-2,3-O-izopropilidén-L-tartarát (150) előállítása [148] Marcusson-feltéttel ellátott gömblombikban feloldottam 200 cm3 vízmentes benzolban 83 cm3 (0,49 mol) dietil-L-tartarátot (149), hozzáadtam 90 cm3 (0,73 mol) 2,2-dimetoxipropánt (138) és 0,25 g (1,3 mmol) p-toluolszulfonsavat, majd 10 órán át forraltam, s közben a feltétben összegyűlt folyadékot háromszor leengedtem. A savat 3 g NaHCO3 hozzáadásával semlegesítettem (0,5 óra kevertetés), majd az oldatot 250 cm3 vízzel mostam, a vizes fázist pedig 2 x 50 cm3 etil-acetáttal extraháltam. Az egyesített szerves fázist 50 cm3 vízzel és 50 cm3 telített NaCl-oldattal mostam, szárítás után bepároltam. Termelés: 98 % (117,40 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 49 (c=3,6, CH3OH) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 4,79-4,76 (m, 2H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,56 (s, 6H), 1,32
(t, J = 6,9 Hz, 6H).
4.6.2. 2,3-O-Izopropilidén-L-treitol (151) előállítása [149] 100 cm3 vízmentes etanolban 6,42 g (0,17 mol) NaBH4-et szuszpendáltam, majd 5 °C alá hűtöttem az elegyet, és Ar atmoszféra alatt hozzácsepegtettem 13,83 g (56 mmol) dietil-2,3-O-izopropilidén-Ltartarát (150) 30 cm3 vízmentes etanollal készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradt. Ezután 6 órán át szobahőfokon, 2 órán át 50 °C-on kevertettem, majd 6 órán keresztül forraltam. Az elegyet bepároltam, a maradékot 70 cm3 CHCl3-ban oldottam, majd 0 °C-ra hűtés után 21 cm3 vizet csepegtettem hozzá, és 1 órán át szobahőfokon kevertettem, ezután egy éjszakát állni hagytam. A csapadékot szűrtem, kétszer CHCl3-mal mostam, a szűrleteket egyesítve szárítottam, majd bepároltam. Termelés: 91 % (8,30 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 3,5 (c=5,06, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 4,00-3,97 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 11 Hz, 2 Hz, 2H), 3,72 (dd, J =
11 Hz, 2 Hz, 2H), 2,87 (br s, 2OH), 1,43 (s, 6H).
4.6.3. 1,4-Di-O-benzil-2,3-O-izopropilidén-L-treitol (152a) előállítása [150] 5,8 g (0,15 mol) 60 %-os NaH 35 cm3 absz. THF-os szuszpenziójához Ar atmoszféra alatt hozzácsepegtettem 7,61 g (47 mmol) 2,3-O-izopropilidén-L-treitol (151) 35 cm3 száraz THF-nal készült oldatát, és 9 órán át kevertettem az elegyet, majd 13 cm3 (0,11 mol) benzil-kloridot csepegtettem hozzá, ezután 16 órán át kevertettem, végül 3 órán keresztül forraltam. 20 cm3 vizet adva az elegyhez a fázisokat elválasztottam, és a vizes fázist toluollal extraháltam, az egyesített szerves fázisokat szárítás után bepároltam.
98
Termelés: 96 % (15,40 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 7,6 (c=1, CH2Cl2) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,40-7,24 (m, 10H), 4,60-4,54 (m, 4H), 4,05-4,02 (m, 2H),
3,62-3,59 (m, 4H), 1,43 (s, 6H).
4.6.4. 1,4-Di-O-metil-2,3-O-izopropilidén-L-treitol (152b) előállítása [151] 20,7 g (517 mmol) 60 %-os NaH 100 cm3 absz THF-os szuszpenzióját jeges fürdővel 5 °C alá hűtöttem, és hozzácsepegtettem 15,0 g (92,6 mmol) 2,3-O-izopropilidén-L-treitol (151) 75 cm3 absz. THF-nal készült oldatát, majd 30 perc kevertetés után 31,7 cm3 (510 mmol) metil-jodid 75 cm3 absz. THF-os oldatát. Ezután szobahőfokon 0,5 órán át kevertettem, majd forraltam 1,5 órán keresztül. Az elegyet bepároltam, a maradékot CHCl3-ban feloldottam, szűrtem, szárítottam, bepároltam, és a terméket vákuumdesztillációval nyertem (15 Hgmm, 90 °C). Termelés: 93 % (3,77 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 1 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 3,98-3,96 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 4H), 3,41 (s, 6H), 1,43 (s,
6H).
4.6.5. 1,4-Di-O-benzil-L-treitol (153a) előállítása [152] 38,14 g (0,11 mol) 1,4-di-O-benzil-2,3-O-izopropilidén-L-treitol (152a) 100 cm3 metanollal készült oldatához 10 cm3 0,5 M HCl-oldatot adtam, és 2 óra kevertetés után az oldószert légköri nyomáson ledesztilláltam. A maradékhoz 5 cm3 0,5 M HCl-oldatot és 15 cm3 metanolt adtam, és ismét ledesztilláltam az oldószert, s ezt követően 50 cm3 metanollal még kétszer megismételtem a desztillációt. A maradékot 20 cm3 vízzel hígítottam, és 3 x 30 cm3 toluollal extraháltam, az extraktumot szárítás után bepároltam. A nyersterméket dietil-éter - petroléter 2:1 arányú elegyéből kristályosítottam. Termelés: 56 % (18,7 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 7,2 (c=1, CH2Cl2) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,39-7,27 (m, 10H), 4,56 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 12 Hz,
2H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 4H), 2,78 (br s, 2OH).
4.6.6. 1,4-Di-O-metil-L-treitol (153b) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 153a vegyületnél leírtakkal. Felhasznált mennyiségek: 10,8 g (56,7 mmol) 1,4-di-O-metil-2,3-izopropilidén-L-treitol (152b), 50 cm3 metanol, 5 cm3 0,5 M HCloldat, 10 cm3 metanol, 3 cm3 0,5 M HCl-oldat, 2 x 30 cm3 metanol. Az extrakció után a terméket tisztán nyertem.
99
Termelés: 99 % (8,50 g)
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 7,2 (c=1, CH2Cl2) Irod. - 4,6 (c=0,05, D
CH3OH) [166] 1
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 4,07 (br s, 2OH), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 6H), 3,39 (s,
6H). Irod. [166]
4.6.7. 1,4-Di-O-benzil-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154a) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 31 vegyületnél leírtakkal (4.2.2. pont). Felhasznált mennyiségek: 18,74 g (62 mmol) 1,4-di-O-benzil-L-treitol (153a), 117 cm3 (1 mol) bisz(2-klóretil)éter, 16,27 g (48 mmol) Bu4NHSO4, 117 cm3 50 %-os NaOH-oldat. Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:5. Termelés: 25 % (8,10 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 15,2 (c=1, CH2Cl2) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,36-7,26(m, 10H), 4,52 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 12 Hz,
2H), 3,84-3,53 (m, 22H). C26H36Cl2O6 (515,47 g/mol) 4.6.8. 1,4-Di-O-metil-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154b) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 31 vegyületnél leírtakkal (4.2.2. pont). Felhasznált mennyiségek: 8,5 g (62 mmol) 1,4-di-O-metil-L-treitol (153b), 120 cm3 (1 mol) bisz(2-klóretil)-éter, 16,27 g (48 mmol) Bu4NHSO4, 120 cm3 50 %-os NaOH-oldat. Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:5. Termelés: 37 % (7,55 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 1,9 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3,83-3,39 (m 22H), 3,36 (s, 6H).
C14H28Cl2O6 (363,27 g/mol) 4.6.9. 1,4-Di-O-benzil-2,3-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-l-treitol (155a) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 83 vegyületnél leírtakkal (4.2.3. pont). Felhasznált mennyiségek: 7,29 g (14,1 mmol) 1,4-di-O-benzil-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154a), 150 cm3 absz. aceton, 8,51 g (56,7 mmol) vízmentes NaI. Termelés: 90 % (8,90 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 13,2 (c=1, CH2Cl2) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,37-7,24 (m, 10H), 4,53-4,50 (m, 4H), 3,87-3,52 (m, 18 H),
3,19 (t, J = 6,9 Hz, 4H). C26H36I2O6 (698,37 g/mol)
100
4.6.10. 1,4-Di-O-metil-2,3-bisz-O-[(2-jódetoxi)-etil]-L-treitol (155b) előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 83 vegyületnél leírtakkal (4.2.3. pont). Felhasznált mennyiségek: 7,55 g (20,8 mmol) 1,4-di-O-metil-2,3-bisz-O-[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154b), 160 cm3 absz. aceton, 12,5 g (83,2 mmol) vízmentes NaI. Termelés: 76 % (8,55 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 3,5 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3,85-3,39 (m, 18H), 3,36 (s, 6H), 3,26 (t, J = 6,9 Hz, 4H).
C14H28I2O6 (546,18 g/mol)
4.6.11. Treitol alapú lariát koronaéterek előállítása
Az alkalmazott módszer megegyezik a 4.2.4 pontban leírtakkal.
4.6.11.1. 3-[(5S,6S)-5,6-Bisz(benziloximetil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán-13il]propán-1-ol (156a) előállítása Felhasznált mennyiségek: 5,5 g (7,9 mmol) 155a biszjód-származék, 115 cm3 absz. CH3CN, 5,69 g (53,7 mmol) Na2CO3, 0,66 cm3 (8,7 mmol) 3-hidroxipropil-amin (84). Kromatográfiás eluens: CHCl3 (Al2O3-on). Termelés: 62 % (2,50 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 4,2 (c=1, toluol) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,35-7,24 (m, 10H), 4,49 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 12,5
Hz, 2H), 3,87-3,42 (m, 20H), 2,84-2,53 (m, 6H), 1,71-1,59 (m, 2H). C29H43NO7 (517,65 g/mol)
MS m/z: [M+H]+ 518,1; [M+Na]+ 540,0.
4.6.11.2. (5S,6S)-5,6-Bisz(benziloximetil)-13-(3-metoxipropil)-1,4,7,10-tetraoxa-13azaciklopentadekán (156b) előállítása Felhasznált mennyiségek: 3,3 g (6,4 mmol) 155a biszjód-származék, 115 cm3 absz. CH3CN, 4,61 g (43,5 mmol) Na2CO3, 0,65 cm3 (6,4 mmol) 3-metoxipropil-amin (85). Kromatográfiás eluens: CHCl3CH3OH 100:0 → 100:10. Termelés: 71 % (2,40 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = + 4,2 (c=1, toluol) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,37-7,26 (m, 10H), 4,52-4,48 (m, 4H), 3,93-3,56 (m, 17H),
3,53-3,45 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,26 (d, J = 14 Hz, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H). C30H45NO7 (531,68 g/mol)
MS m/z: [M+H]+ 532,2; [M+Na]+ 554,1.
101
4.6.11.3. 3-[(5S,6S)-5,6-Bisz(metoximetil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán-13-il]propán1-ol (156c) előállítása Felhasznált mennyiségek: 8,55 g (15,7 mmol) 155b biszjód-származék, 115 cm3 absz. CH3CN, 11,3 g (106,6 mmol) Na2CO3, 1,31 cm3 (17,2 mmol) 3-hidroxipropil-amin (84). Kromatográfiás eluens: CHCl3-CH3OH 100:0 → 100:10 Termelés: 26 % (1,50 g) 1
Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 5,9 (c=1, CHCl3) D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 3,84-3,54 (m, 18H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,36 (s, 6H), 2,79-2,61
(m, 6H), 1,74-1,63 (m, 2H). C17H35NO7 (365,46 g/mol)
MS m/z: ; [M+H]+ 366,1; [M+Na]+ 388,3.
4.7. Aszimmetrikus Darzens-kondenzációk
4.7.1. Darzens-kondenzációk 4-fenil-α-klóracetofenonnal 3 cm3 toluolban feloldottam 0,43 g (1,87 mmol) 4-fenil-α-klóracetofenot (157) és 2,8 mmol aldehidet, hozzáadtam 0,05 g (0,1 mmol) 39a katalizátort, az oldatot 0 °C-ra hűtöttem, végül 1 cm3 30 %-os NaOH-oldat beadagolásával indult a reakció. Lejátszódása után az elegyet 2 cm3 víz és 7 cm3 toluol hozzáadásával hígítottam, és a fázisokat szétválasztottam. A szerves fázist 3 x 10 cm3 10%-os HCloldattal mostam, majd Na2CO3-tal és Na2SO4-tal szárítottam, végül bepároltam. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával izoláltam (UV fénnyel történt az előhívás). Az előállított vegyületek optikai tisztaságát 1H NMR-rel, (+)-Eu(hfc)3 királis shift reagens segítségével állapítottam meg. A 160a-m vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron:Asymmetry 2012 cikkben 5a-m jelöléseknél találhatóak.
4.7.2. Benziltrimetilammónium-diklórjodát (163) előállítása [154] 5 cm3 (0,1 mol) monoklór-jód 200 cm3 CH2Cl2-nal készült oldatához kb. 80 perc alatt hozzácsepegtettem 18,6 g (0,1 mol) benziltrimetilammónium-klorid 100 cm3 vízzel készült oldatát. 40 perc kevertetés után a fázisokat elválasztottam, a vizes fázist CH2Cl2-nal extraháltam, az egyesített szerves fázisokat szárítás után bepároltam, majd a maradékot CH2Cl2 - dietil-éter 3:1 arányú elegyéből kristályosítottam. Termelés: 85 % (58,8 g)
O.p: 124-125 °C
102
4.7.3. 2-Klór-1-indanon (2-klór-2,3-dihidro-1H-inden-1-on) (164) előállítása 3,9 g, (0,03 mol) 1-indanon (161) 50 cm3 THF-nal készült oldatához 1 óra alatt hozzácsepegtettem 21 g (0,06 mol) benziltrimetilammónium-diklórjodát (163) 70 cm3 THF-nal készült oldatát és szobahőfokon kevertettem 48 órán át. Az oldatot bepároltam, a maradékot 120 cm3 dietil-éter és 120 cm3 5 %-os Na2S2O4-oldat elegyében oldottam, 10 percig kevertettem, a fázisokat elválasztottam, a szerves fázist szárítás után bepároltam. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens hexán - CHCl3 10:0 → 10:5). Termelés: 65 % (3,2 g) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 7,5 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 7,8 Hz, 3,9 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 17,7 Hz, 7,8 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 17,7 Hz, 3,9 Hz, 1H). Irod [167]
4.7.4. 2-Klór-1-tetralon (81) előállítása
A módszer megegyezik a 2-klór-indanon előállításánál leírtakkal (előző pont). Felhasznált mennyiségek: 2,65 cm3 (20 mmol) 1-tetralon (162) 50 cm3 THF-ban, 13,92 g (40 mmol) benziltrimetilammónium-diklórjodát (163) 50 cm3 THF-ban. Kromatográfiás eluens: hexán izopropanol 100:0 → 100:2.
Termelés: 47 % (1,7 g) 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 8 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,29 (ddd, J = 17 Hz, 8 Hz, 4,5 Hz, 1H), 3,00 (dt, J = 17 Hz, 5 Hz, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H). Irod [167]
4.7.5. Darzens-kondenzációk 2-klór-1-indanonnal
Az alkalmazott módszer megegyezik a 4.7.1. pontban leírtakkal. A 165a-m vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron:Asymmetry 2012 cikkben 10a-m jelöléseknél találhatóak.
4.7.6. Darzens-kondenzációk 2-klór-1-tetralonnal
Az alkalmazott módszer megegyezik a 4.7.1. pontban leírtakkal. A 166a-m vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron:Asymmetry 2012 cikkben 8a-m jelöléseknél találhatóak
4.7.7. 2-(Klóracetil)furán (171) előállítása
103
1,64 g (14,6 mmol) 2-acetilfuránt (167) feloldottam 200 cm3 1,2-diklóretán és 80 cm3 metanol elegyében, hozzáadtam 10,4 g (29,9 mmol) benziltrimetilammónium-diklórjodátot (163) 4-5 részletben, majd az elegyet 3 órán keresztül forraltam. Ezután vákuumban bepároltam, a maradékhoz 40 cm3 5%-os Na2S2O4-oldatot és 50 cm3 dietil-étert adtam, 5 perc kevertetés után a fázisokat elválasztottam, majd a vizes fázist 3 × 50 cm3 dietil-éterrel extraháltam. Az egyesített szerves fázist szárítás után bepároltam, és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens CH2Cl2). Termelés: 69 % (1,5 g) 1
H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,66-7,62 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 4,57
(s, 2H). Irod. [168]
4.7.8. 2-(Klóracetil)tiofén (172) előállítása [154]
Az alkalmazott módszer megegyezik a 2-(klóracetil)furánnál leírtakkal (előző pont). Felhasznált mennyiségek: 2,1 g (16,6 mmol) 2-acetiltiofén (168), 200 cm3 1,2-diklóretán, 80 cm3 metanol, 12,2 g (32,9 mmol) benziltrimetilammónium-diklórjodát (163). A termék nem igényelt tisztítást. Termelés: 93 % (2,47 g) 1
H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,82-7,78 (m, 1H), 7,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H),
4,60 (s, 2H).
4.7.9. 2-(Klóracetil)pirrol (173) előállítása [153] 3,27 g (30 mmol) 2-acetilpirrol (169) 75 cm3 THF-nal készült oldatához egy óra alatt hozzácsepegtettem 21 g (60 mmol) benziltrimetilammónium-diklórjodát (163) 75 cm3 THF-nal készült oldatát Ar atmoszféra alatt. 24 óra kevertetés után az elegyet bepároltam. A feldolgozás megegyezik a 4.7.7. pontnál leírtakkal. A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítottam. Termelés: 68 % (2,95 g) 1
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 9,78 (br s, NH), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,36-
6,30 (m, 1H), 4,50 (s, 2H). Irod [153]
4.7.10. N-Metil-2-(klóracetil)pirrol (174) előállítása [153]
Az alkalmazott módszer megegyezik a 2-(klóracetil)pirrolnál leírtakkal (előző pont). Felhasznált mennyiségek: 3,4 cm3 (29 mmol) N-metil-2-acetilpirrol (170) 75 cm3 THF-ban, 20 g (58 mmol) benziltrimetilammónium-diklórjodát (163) 75 cm3 THF-ban. Termelés: 54 % (2,46 g) 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 6,99 (dd, J = 4 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,17 (dd, J
= 4 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
104
4.7.11. Darzens-kondenzációk 2-klóracetilfuránnal
Az alkalmazott módszer megegyezik a 4.7.1. pontban leírtakkal. A 175a-f vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron:Asymmetry 2011 cikkben 5a-f jelöléseknél találhatóak.
4.7.12. Darzens-kondenzációk 2-klóracetiltiofénnel
Az alkalmazott módszer megegyezik a 4.7.1. pontban leírtakkal. A 176a-i vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron:Asymmetry 2011 cikkben 7a-i jelöléseknél találhatóak.
4.7.13. Darzens-kondenzációk 2-klóracetilpirrolal
Az alkalmazott módszer megegyezik a 4.7.1. pontban leírtakkal. A 177a-d vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron:Asymmetry 2011 cikkben 12a-d jelöléseknél találhatóak.
177e: Termelés: 72 % Fajlagos forgatás: nem mérhető O.p: 149-150 °C 1
ee: 17 %
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 9,76 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H),
7,52-7,58 (m ,1H), 7,17 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H). C13H10N2O4 (258,23 g/mol) 4.7.14. Darzens-kondenzációk N-metil-2-klóracetilpirrolal
Az alkalmazott módszer megegyezik a 4.7.1. pontban leírtakkal. A keletkezett vegyületek (178a-d, 178i) azonosak az epoxidációs módszerrel előállítottakkal, a vonatkozó adatok ott találhatók (4.8.2. pont)
4.8. Aszimmetrikus epoxidációk
4.8.1. N-Metilpirrol egységet tartalmazó telítetlen ketonok (179a-k) előállítása 1,28 cm3 (10 mmol) N-metil-2-acetilpirrolt (170) és 10 mmol aromás aldehidet 8 cm3 96 %-os etanolban oldottam, és hozzáadtam 8 cm3 10 %-os KOH-oldatot. A reakció lejátszódása után a csapadékot szűrtem, etanollal, majd vízzel mostam és szárítottam. Amennyiben nem volt csapadék, az elegyet bepároltam, és a maradékot leszűrtem, a szűrőn maradt anyagot etanollal és vízzel mostam, majd szárítottam. A nyersterméket 96 %-os etanolból kristályosítottam.
105
A 179 a-i vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron:Asymmetry 2011 cikkben 15a-i jelöléseknél találhatók.
179j: Termelés: 43 % Op: 143-147 °C 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,47 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,2 Hz, 1,5 Hz, J =, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,23 (dd, J = 4,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). C14H12N2O3 (256,26 g/mol) 179k: Termelés: 40 % Op: 190-192 °C 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J =
15,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 3,9 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,23 (dd, J = 4,1 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). C14H12N2O3 (256,26 g/mol) 4.8.2. Epoxidációk N-metilpirrol egységet tartalmazó telítetlen ketonokkal 3 cm3 toluolban feloldottam 1,4 mmol 179 ketont, 0,05 g 39a katalizátort, hozzáadtam 1 cm3 20 %-os NaOH-oldatot, és 0,5 cm3 5,5 M terc-butilhidroperoxidot (dekánban). Végbemenetele után a reakcióelegyet a 4.7.1. pontban leírtak szerint feldolgoztam, azonos módon izoláltam a terméket és határoztam meg az enantiomerfelesleget. A 178a-i vegyületekre vonatkozó adatok a Tetrahedron: Asymmetry 2011 cikkben 13a-i jelöléseknél találhatók. 178j: Termelés: 48 % Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 255 (c=1, CHCl3) D 1
ee: 88 %
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,20-8,21 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56-
7,59 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 4 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,19 (dd, J = 4,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). C14H12N2O4 (272,26 g/mol) 178k: Termelés: 52 % Fajlagos forgatás: [α ]22 = - 263 (c=1, CHCl3) D 1
ee: 83 %
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 4
Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,19 (dd, J = 4 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). C14H12N2O4 (272,26 g/mol)
106
4.9. Aszimmetrikus Michael-addíciók
4.9.1. Szubsztituált β-nitrosztirolok és analogonok előállítása 35 cm3 metanolban feloldottam 35,6 mmol aldehidet, hozzáadtam 1,93 cm3 (35,6 mmol) nitrometánt, és az oldatot 5 °C alá hűtöttem, majd 3 cm3 10,5 M NaOH-oldatot csepegtettem hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 15 °C alatt maradt. Hidegen kevertettem 40 percig, majd az elegyet hideg 5 M HCl-oldathoz öntöttem. A kivált anyagot szűrtem, vízzel mostam, és szárítás után 96 %-os etanolból kristályosítottam.
182a: Termelés: 55 % O.p: 44-46 °C 1
Irod. 45-48 °C [169]
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 8,41 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J
= 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1H). Irod. [169]
182b: Termelés: 73 % O.p: 42-43 °C 1
Irod. [170]
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,54 (s,
1H), 7,51-7,36 (m, 3H).
182c: Termelés: 51 % O.p: 110-111 °C 1
Irod. [171]
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,96 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Irod. [171]
182d: Termelés: 59 % O.p: 199-201 °C 1
Irod. [172]
H NMR (DMSO-D6, 500 MHz), δ (ppm): 8,37 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (d,
J = 13,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Irod. [172]
182e: Termelés: 60 % O.p: 164-166 °C 1
Irod. [173]
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J
= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H). Irod. [173]
182f: Termelés: 50 % O.p: 47-48 °C 1
Irod. [174]
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 8,15 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,48-7,42
(m, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H). Irod. [174]
182g: Termelés: 58 % O.p: 90-93 °C
Irod. [169]
107
1
H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8,01 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J
= 9 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 3,88 (s, 3H). Irod. [169]
182h: Termelés: 63% O.p: 86-87 °C 1
Irod. [175]
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,98 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H). Irod. [175]
182i: Termelés: 39 % 1
O.p: 121-122 °C
Irod. 128-131 °C [169]
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,16 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,88 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H). Irod. [169]
182j: Termelés: 45 % O.p: 78-79 °C 1
Irod. [174]
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 8,15 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7.48 (d, J =
13,5 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H). Irod. [174]
182k: Termelés: 23 % A feldolgozás végén nem volt csapadék, ezért a külön fázist alkotó sárga olajat elválasztottam, és szilikagélen flashkromatográfiásan tisztítottam (eluens CH2Cl2). 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,31 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,5
Hz, 2H), 6,95 (dt, J = 13,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 2H), 2,58 (dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 2H). Irod. [176]
4.9.2. Michael-addíciók dietil-acetamidomalonáttal
1 mmol Michael-akceptort, 0,33 g (1,5 mmol) dietil-2-acetamidomalonátot (70) és 0,05 g (0,1 mmol) 39a katalizátort feloldottam 3 cm3 dietil-éter-THF 4:1 arányú (vízmentes) elegyében, majd rövid kevertetés után 0,20 g (1,9 mmol) vízmentes Na2CO3-ot adtam az oldathoz. A reakció lejátszódása után az elegyet bepároltam, a maradékhoz 10 cm3 toluolt adtam, szűrtem, és 3 x 10 cm3 10%-os HCloldattal mostam, majd Na2CO3-tal és Na2SO4-tal szárítottam, végül bepároltam. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával izoláltam (UV fénnyel történt az előhívás). Az előállított vegyületek optikai tisztaságát királis HPLC segítségével állapítottam meg.
71: Termelés: 50 % 1
Fajlagos forgatás [α ]22 = - 45 (c = 1, CHCl3) D
Irod. [92]
ee: 99 %
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,31-7,28 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,89 (br s, NH), 5,54-
5,48 (m, 1H), 4,73-4,66 (m, 2H), 4,34-4,23 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).
108
183a: Termelés: 66 % Fajlagos forgatás [α ]22 = - 11 (c = 1, CHCl3) D 1
ee: 67 %
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,38 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m,
2H), 6,89 (br s, NH), 5,55-5,49 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 2H), 4,32-4,23 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H). C17H21ClN2O7 (400,81 g/mol) 183b: Termelés: 41 % Fajlagos forgatás [α ]22 = -14 (c = 1, CHCl3) D 1
ee: 72 %
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,32-7,21 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,69
(br s, NH), 5,56-5,46 (m, 1H), 4,71-4,60 (m, 2H), 4,34-4,06 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H). C17H21ClN2O7 (400,81 g/mol) 183c: Termelés: 25 % Fajlagos forgatás [α ]22 = -36 (c = 1, CHCl3) D 1
ee: 99 %
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (br s,
NH), 5,50 (dd, J = 23,4 Hz, 12,9 Hz, 1H), 4,71-4,59 (m, 2H), 4,34-4,00 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). C17H21ClN2O7 (400,81 g/mol) = -22 (c = 1, CHCl3) 183d: Termelés: 66 % Fajlagos forgatás [α ]22 D 1
ee: 97 % ee
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (br s,
NH), 5,52-5,47 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 2H), 4,20-4,12 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H). C17H21N3O9 (411,36 g/mol) 183e: Termelés: 32 % Fajlagos forgatás [α ]22 = -33 (c = 1, CHCl3) D 1
ee: 72 %
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6,73-6,70 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,68 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,64
(dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,48 (br s, NH), 5,95 (s, 2H), 5,51-5,41 (m, 1H), 4,65-4,44 (m, 2H), 4,354,02 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 6H). C18H22N2O9 (410,38 g/mol) 183g: Termelés: 31 % Fajlagos forgatás [α ]22 = -25 (c = 1, CHCl3) D 1
ee: 60 %
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,76
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,70 (br s, NH), 5,50 (dd, J = 22,5 Hz, 12 Hz, 1H), 4,34-4,23
109
(m, 2H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 6H). C18H24N2O8 (396,39 g/mol) 183h: Termelés: 19 % Fajlagos forgatás [α ]22 = -6 (c = 1, CHCl3) D 1
ee: 34 %
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,88 (J = 8 Hz, 2H), 6,89 (br s, NH),
5,52-5,47 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 2H), 4,32-4,20 (m, 2H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,09-4,01 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H). C18H24N2O8 (396,39 g/mol)
183i: Termelés: 35 % 1
Fajlagos forgatás [α ]22 = -47,7 (c = 1, CHCl3) D
ee: 45 %
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,82-7,74 (m, 3H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,32
(dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,73 (br s, NH), 5,59 (dd, J = 23,7 Hz, 13,2 Hz, 1H), 4,91-4,77 (m, 2H), 4,38-4,22 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). C21H24N2O7 (416,42 g/mol) 183j: Termelés: 68 % Fajlagos forgatás [α ]22 = -13,8 (c = 1, CHCl3) D 1
ee: 11%
H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm) 7,26-7,24 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,83 (br s, NH), 5,50 (dd,
J = 13,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 11,4 Hz, 2,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 13,2 Hz, 11,4 Hz, 1H), 4,35-4,05 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 6H). C15H20N2O7S (372,39 g/mol) 183k: Termelés: 68 % Fajlagos forgatás: [α ]22 =0 D 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J =
7,5 Hz, 2H), 6,75 (br s, NH), 5,29 (dd, J = 14 Hz, 3,5 Hz, 1H), 4,34-4,19 (m, 4H), 4,15 (dq, J = 10,5 Hz, 7 Hz, 1H), 3,50 (sep, J = 4 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 13,5 Hz, 10,5 Hz, 5 Hz, 1H), 2,51 (ddd, J = 13,5 Hz, 10,5 Hz, 8 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H). C19H26N2O7 (394,42 g/mol)
183l: Termelés: 79 % 1
Fajlagos forgatás [α ]22 = - 19,9 (c = 1, CHCl3) ee: 13 % D
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,68 (br s, NH), 6,28 (dd, J = 3 Hz, 2
Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 13,5 Hz, 3 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 11,5 Hz, 3 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 13,5 Hz, 11,5 Hz, 1H), 4,34-4,17 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H).
110
C15H20N2O8 (356,33 g/mol)
4.9.3. 2’-Hidroxikalkon (72) előállítása [159] 2,41 cm3 (0,02 mmol) 2’-OH-acetofenon 80 cm3 CH2Cl2-nal készült oldatához hozzáadtam 0,15 g (0,6 mmol) piridinium p-toluolszulfonátot és 30 percet kevertettem az oldatot, majd 2,74 cm3 (0,03 mmol) 3,4-tetrahidropiránt hozzáadva további 4 órán át szobahőfokon kevertettem az oldatot. Ezután 2 x 15 cm3 vízzel mostam, szárítás után bepároltam. A maradékot feloldottam 100 cm3 metanolban, 6,31 g (0,02 mmol) Ba(OH)2*8 H2O-t és 2,03 cm3 (0,02 mmol) benzaldehidet adtam az oldathoz és 40 °C-on 12 órán át kevertettem. Bepárlás után a maradékot 100 cm3 vízben szuszpendáltam, a bázist 1 M HCloldattal semlegesítettem, majd a vizes fázist 3 x 40 cm3 etil-acetáttal extraháltam, az egyesített szerves fázist pedig 20 cm3 vízzel mostam, szárítást követően bepároltam. A visszamaradt anyagot 200 cm3 metanolban oldottam, 0,16 g p-toluolszulfonsavat adtam hozzá és 4 órán keresztül kevertettem, majd az elegyet bepároltam. 100 cm3 víz hozzáadása után a savat 5 %-os NaHCO3-oldattal semlegesítettem, és a vizes fázist 3 x 40 cm3 etil-acetáttal extraháltam, az egyesített extraktumokat vízzel mostam. Szárítás után bepárolva az oldatot a nyerstermék további tisztítást nem igényelt. Termelés: 75 % (3,4 g) 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 12,79 (br s, OH), 7,93 (dd, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J =
16,1 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,63 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H).
4.9.4. 2’-Hidroxikalkon intramolekuláris Michael-addíciója 5 cm3 CH2Cl2-ban feloldottam 0,22 g (1 mmol) 2’-OH-kalkont, és 0,05 g katalizátort, majd hozzáadtam 2 cm3 15 %-os NaOH-oldatot, és szobahőfokon kevertettem. A reakció lejátszódása után 5 cm3 CH2Cl2-t és 2 cm3 vizet adtam az elegyhez, elválasztás után a szerves fázist 3 x 10 cm3 10 %-os HCl-oldattal mostam, majd Na2CO3-tal és Na2SO4-tal szárítottam, végül bepároltam. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával izoláltam (UV fénnyel történt az előhívás), melynek optikai tisztaságát fajlagos forgatás [177] alapján határoztam meg. 1
H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 7,94 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,44 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 5,48 (dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 16,5 Hz, 13,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 16,5 Hz, 2,5 Hz, 1H)
4.10. Koronaéterek hatásának vizsgálata modell reakciókban
111
4.10.1. Kalkon és 2-nitropropán Michael-addíciója 0,2 g (1 mmol) kalkont és 0,05 g katalizátort feloldottam 3 cm3 absz. toluolban, hozzáadtam 0,13 cm3 (1,5 mmol) 2-nitropropánt, majd 0,1 g NatOBu-t és szobahőfokon kevertettem. A reakció lejátszódása után az elegyet a 4.7.1. pontban leírtak szerint feldolgoztam. Az enantiomerfelesleget fajlagos forgatás [178] alapján határoztam meg.
4.10.2. Dietil-acetamidomalonát és β-nitrosztirol Michael-addíciója
A kísérletek kivitelezése megegyezik a 4.9.2. pontban leírtakkal. Az enantiomerfelesleget fajlagos forgatás alapján határoztam meg.
4.10.3. Kalkon epoxidációja 3 cm3 toluolban feloldottam 0,25 g (1,2 mmol) kalkont, 0,05 g katalizátort, hozzáadtam 1 cm3 20 %-os NaOH-oldatot, és 0,5 cm3 5,5 M terc-butilhidroperoxidot (dekánban). Végbemenetele után a reakcióelegyet a 4.7.1. pontban leírtak szerint feldolgoztam. Az enantiomerfelesleget fajlagos forgatás [109] alapján határoztam meg.
4.10.4. Benzaldehid és α-klóracetofenon Darzens-kondenzációja 3 cm3 toluolban feloldottam 0,15 g (1 mmol) α-klóracetofenot, 0,05 g katalizátort és 0,15 cm3 (1,5 mmol) benzaldehidet, végül 1 cm3 30 %-os NaOH-oldat beadagolásával indult a reakció. Végbemenetele után a reakcióelegyet a 4.7.1. pontban leírtak szerint feldolgoztam. Az enantiomerfelesleget fajlagos forgatás [109] alapján határoztam meg.
112
5. Összefoglalás Kutatómunkám célja volt különböző monoszacharid alapú királis koronaéterek szintézise
és
ezek
fázistranszfer
reakciókban
való
alkalmazása
enantioszelektív
katalizátorként. Ötféle szénhidrátot használtam makrociklusok felépítésére, és összesen 24 új királis koronavegyületet szintetizáltam. 5.1. Koronaéterek szintézise A megfelelően védett
D-glükozidból
kiindulva, öt lépésben monoaza-15-korona-5
típusú lariát étereket állítottam elő, amelyek a gyűrű nitrogén atomján eltérő tulajdonságú és lipofilitású szubsztituenseket tartalmaztak (39a-i). Szintetizáltam glükóz alapú 15- és 18-tagú diaza-koronaétereket is (96, 98a-b), amelyek gyűrűjében másod-, illetve harmadrendű nitrogénatomok vannak, várhatóan eltérő katalitikus tulajdonságokat kölcsönözve a molekuláknak. Megvalósítottam továbbá a 116 piridin egységet tartalmazó makrociklus reprodukciós szintézisét alternatív módszert alkalmazva, amely során jelentős termelésbeli növekedést sikerült elérnem egy korábbi módszerhez képest.
Munkám során előállítottam olyan glükóz alapú koronaétereket is, amelyek makrogyűrűjében fluoreszcens csoport található. Ezek a 9,10-antrakinon (100, 101), illetve akridin tartalmú (111, 112) vegyületek alkalmasak lehetnek - a komplexképzés során megváltozó fluoreszcens viselkedés miatt - enantiomerek spektoszkópiás megkülönböztetésére.
113
A
D-glükózt
különböző
szénhidrátkémiai
módszerekkel
más
konfigurációjú
monoszacharidokká alakítottam és ezekből új koronaétereket állítottam elő. Ennek folyamán a megfelelően védett D-glükopiranozidból öt, illetve hat lépésben 2-deoxiribohexopiranozidokat szintetizáltam, melyekből monoaza-15-korona-5 típusú lariát éterek készültek (129a-d). Szintén glükózból kiindulva olyan altróz alapú monoaza-makrociklusokat állítottam elő, amelyekben a gyűrű nitrogénje közvetlenül kapcsolódik a cukor egységhez. A szintézis kulcslépése egy anhidromannozid oxirángyűrűjének etanol-aminnal (mint nukleofillel) való gyűrűnyitása, amelyet regio- és sztereoszelektíven sikerült megvalósítani. Az így nyert termékből a 135 és 136 koronavegyületeket szintetizáltam. OCH3 O O N O
(CH2)3OR2
O R1
O O
O O
H3CO
O
NH O
O
O
n Ph
129a R1 = CH3 R2 = H
135 n=1
129b R1 = CH3 R2 = CH3
136 n=2
129c R1 = CH2OC6H4OCH3 R2 = H 129d R1 = CH2OC6H4OCH3 R2 = CH3
Az eddig felsorolt hat szénatomos monoszacharidokon kívül felhasználtam az öt szénatomos
L-arabinózt
is koronaéterek előállítására. Az arabinopiranozid 3-as és 4-es
pozíciójában izopropilidén-csoporttal ellátott 142a-b makrociklusok mellett szintetizáltam a 143 védőcsoportot nem tartalmazó vegyületet is. Mivel az L-arabinózból közvetlenül nem lehetett 3,4-O-benzilidén-acetált előállítani, ezért a 148 koronaéter esetében az említett védőcsoport kialakítása más módon (egy intermedieren) történt.
A dietil-tartarátból előállítható cukoralkoholt felhasználva szintetizáltam 1,4-di-Obenzil- és 1,4-di-O-metil-szubsztituált L-treitol alapú királis koronaétereket (156a-c), amelyek felixibilisebb szerkezetű molekulák, mint a korábban bemutatott acetál védőcsoporttal rendelkező vegyületek.
114
5.2. Aszimmetrikus szintézisek A munkacsoportban korábban előállított és az általam szintetizált új koronaétereket királis fázistranszfer katalizátorként alkalmaztam számos aszimmetrikus reakcióban. Ezek közül
csak
azokat
ismertettem
a
dolgozatomban,
amelyekben
jelentős(ebb)
enantioszelektivitást sikerült elérni. A leghatásosabb katalizátornak a glükóz alapú 39a lariát éter bizonyult, ezért a legtöbb reakcióban ezt alkalmaztam. Tanulmányoztam a 4-fenil-α-klóracetofenon (157) és aromás aldehidek Darzenskondenzációit, amely során 40-96 % enantiomerfelesleggel nyertem a 160a-m királis epoxiketonokat (1. ábra). Megállapítottam, hogy a benzaldehid aromás gyűrűjén elhelyezkedő szubsztituensek csökkentették az aszimmetrikus indukció mértékét a szubsztituálatlan aldehidhez képest (96 % ee). A nagyobb térkitöltésű helyettesítők esetén bizonyos szabályszerűséget figyeltünk meg, ami a sztérikus hatás jelentőségére utal. A 160b vegyületből növesztett egykristály röntgendiffrakciós vizsgálat alapján valószínű, hogy a negatív forgatási irányú vegyületek abszolút konfigurációja (2R,3S).
1. ábra Az 1-indanon (161) és az 1-tetralon (162) szelektív monoklórozásával előállítottam a 164 és 81 vegyületeket, majd ezek Darzens-kondenzációit vizsgáltam (2. ábra).
2. ábra A 2-klór-1-indanonból (164) képzett termékek (165a-m) esetén 0-85 % volt az enantioszelektivitás. Az aromás aldehid szubsztituensei (egy kivételével) csökkentették az aszimmetrikus indukciót. Egészen eltérő eredményeket kaptam a nagyobb gyűrűt tartalmazó 2-klór-1-tetralonnal (81) végezve a Darzens-reakciókat, tehát az alifás gyűrű mérete hatással van a hozamokra és az enantiomerfeleslegekre egyaránt. A 166a-m vegyületek változó optikai tisztasággal keletkeztek (32-75 % ee), ám továbbra is fennállt az a tendencia, hogy az aldehid szubsztituensei csökkentették az aszimmetrikus indukciót. A 166d és a 166m termékek
(mindkettő
fajlagos
forgatása
negatív
irányú)
kristályairól
készült
röntgendiffrakciós felvétel alapján (2R,3’S) abszolút konfigurációt állapítottam meg.
115
Előállítottam - szintén szelektív monoklórozással - furán, tiofén, pirrol és N-metilpirrol gyűrűt tartalmazó heteroaromás 2-(klóracetil)-származékokat (171-174), és vizsgáltam Darzens-kondenzációikat különböző aromás aldehidekkel. A 2-(klóracetil)furán (171) reakcióiban (3. ábra) 24-70 %-os optikai tisztasággal keletkeztek a 175a-f epoxiketonok, amelyek közül a szubsztituált származékok képződtek nagyobb enantiomerfelesleggel. Ellentétes tendencia érvényesült a 2-(klóracetil)tiofénnel (172) végzett kísérletek során (3. ábra), amikor is a szubsztituált termékek kisebb enantioszelektivitással keletkeztek (51-68 %). Kivétel és különösen érdekes a piperonállal végzett kísérlet (176i, 86% ee), amely során a tiszta enantiomer egy része kivált a reakcióelegyből. A 176f és 176i epoxiketonokról megállapítottam, hogy abszolút konfigurációjuk (2R,3S).
3. ábra A heteroaromás gyűrűben a nitrogén megjelenése jelentős változásokkal járt, a 2(klóracetil)pirrol (173) Darzens-kondenzációban (3. ábra) a 177a-e vegyületeket kis enantioszelektivitási értékekkel nyertem (maximális, 51 % ee értéket a 177c 1-naftilszármazék mutatott, melynek szintén (2R,3S) volt az abszolút konfigurációja). A 174, a nitrogénen metilezett pirrol-származék reakcióiban az enantioszelektivitás még a 20 %-ot sem érte el (3. ábra). A 178 típusú királis epoxiketonokat más módszert használva sikerült nagyobb optikai tisztaságot elérnem. Először előállítottam a megfelelő α,β-telítetlen ketonokat (179a-k), és ezekből kétfázisú epoxidációval képeztem a 178a-k epoxiketonokat (4. ábra). Ezzel a módszerrel valamennyi vegyületet jó optikai tisztasággal és jobb hozamokkal sikerült előállítani (51-88 % ee), viszont a reakcióidő jelentősen megnőtt.
4. ábra A dietil-acetamidomalonát (70) és β-nitrosztirol, illetve szubsztituált származékainak és analogonjainak (69, 182a-l) Michael-addícióját szintén behatóbban vizsgáltam. Meghatároztam a szilárd-folyadék fázisú reakció optimális körülményeit. A kísérletek során 0-99 % enantiomerfelesleget mértem, három esetben is (71, 183c-d) gyakorlatilag teljesen szelektív volt a reakció (97-99% ee). 116
5. ábra Az általam szintetizált új koronaéterek között is voltak aszimmetrikus indukciót kiváltó katalizátorok, de legtöbb esetben nem érték el a 39a hatását. A flavanon (73) 2’hidroxikalkonból (72) történő előállításában (6. ábra) a sok koronaéter közül jelentős aszimmetrikus indukciót csak a treitol alapú 156b használatakor tapasztaltam (66 % ee). Ez azért figyelemreméltó, mert tudomásunk szerint ilyen intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban még nem értek el néhány százaléknál nagyobb enantioszelektivitást.
6. ábra Összefoglalóan megállapítható, hogy kutatómunkám elősegítette egy új, viszonylag olcsó természetes anyagból, egyszerű módszerekkel előállítható királis katalizátor család kifejlesztését. A fázistranszfer reakciókról ismert, hogy enyhe körülmények között játszódnak le, és sok tekintetben megfelelnek a „zöld kémia” követelményeinek. Egyes cukor alapú koronaéter katalizátorok bizonyos reakciókban jó aszimmetrikus indukciót generálnak, némely esetben versenyképesek az irodalomban közölt más jellegű heterogén fázisú katalizátorok hatásával.
117
6. Irodalomjegyzék [1]
(a) J. M. Lehn: Supramolecular Chemistry, VCH, Weinheim, 1995. (b) R. G. Chapmen, J. C. Sherman: Tetrahedron 1997, 53, 15911.
[2]
A. D. Hamilton in „Advances in Supramolecular Chemistry” Hidrogen Bonding in Biological and Artifical Molecular Recognition, J.A. I. Press, Greenwich, 1991, 1, 2.
[3]
C. J. Pedersen: J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2495.
[4]
(a) S. Hanessian: Total Synthesis of Natural Products: The ’Chiron’ Approach, Pergamon Press, Oxford, 1983. (b) S. Hanessian: Aldrichim. Acta 1989, 22, 3. (c) B. Fraser-Reid, R. Tsang in „Strategies and Tactics in Organic Synthesis”, T. Lindberg (ed.), Academic Press, San Diego, 1989, Vol. 2, 123.
[5]
R. L. Whistler, M. L. Wolform: Methods in Carbohydrate Chemistry, Academic Press, New York and London, 1962, Vol. I.
[6]
W. D. Curtis, D. A. Laider, J. F. Stoddart, G. H. Jones: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 833.
[7]
R. A. Dwek: Chem. Rev. 1996, 96, 683.
[8]
S. Jarosz, A. Listkowski: Curr. Org. Chem. 2006, 10, 643.
[9]
C. J. Pedersen: J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 7017.
[10]
G. W. Gokel, W. M. Leevy, M. E. Weber: Chem. Rev. 2004, 104, 2723.
[11]
(a) G. Schröder, J. Pedersen: Pure Appl. Chem. 1988, 60, 445. (b) Y. Inoue, G. W. Gokel: Cation Binding in Macrocycles, Marcel Dekker, New York, 1990.
[12]
F. Arnaud-Neu, R. Delgado, S. Chaves: Pure Appl. Chem. 2003, 75, 71.
[13]
T. Wang, J. S. Bradshaw, P. Huszthy, R. M. Izatt: Supramol. Chem. 1996, 6, 251.
[14]
A. H. M. Elwahy: J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 1.
[15]
R. M. Izatt, K. Pawlak, J. S. Bradshaw, R. L. Bruening: Chem. Rev. 1995, 95, 2529.
[16]
C. J. Pedersen: J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 386.
[17]
G. W. Gokel: Chem. Soc. Rev. 1992, 21, 39.
[18]
K.-W. Cheng, C.-C. Lai, P.-T. Chiang, S.-H. Chiu: Chem. Commun. 2006, 2854.
[19]
S. Shinkai, K. Inuzuka, O. Miyazaki, O. Manabe: J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3950.
[20]
J. W. Steed, J. L. Atwood: Supramolecular Chemistry, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, England, 2000.
118
[21]
M. Hiraoka: Crown compounds their characteristics and appilcations (Studies in Organic Chemistry 12), Kodansha Ltd., Tokyo, Japan, 1982.
[22]
K. Petrusevska, M. A. Kuznetsov, K. Gedicke, V. Meshko, S. M. Staroverov, A. Seidel-Morgenstern: J. Sep. Sci. 2006, 29, 1447.
[23]
E. V. Dehmlow, S. S. Dehmlow: Phase transfer catalysis, 3rd ed.,Wiley-VCH, Weinheim, 1993.
[24]
M. Makosza, M. Fedorynski: Pol. J. Chem. 1996, 70, 1093.
[25]
M. I. O’Donell in „Catalytic Asymmetric Synthesis” Asymmetric Phase Transfer Reactions, 2nd ed., I. Ojima (ed.), Wiley-VCH, New York, 2000, 727.
[26]
(a) K. Soai, T. Hayasaka, S. Ugajin: Chem. Commun. 1989, 516. (b) K. Maruoka: Asymmetric Phase Transfer Catalisys, Wiley-VCH, Weinheim, 2008, Chapter 8.
[27]
C. Bolm, M. Ewald, M. Felder: Chem. Ber. 1992, 125, 1205.
[28]
A. H. M. De Vries, J. F. G. A. Jansen, B. L. Feringa: Tetrahedron 1994, 50, 4479.
[29]
(a) M. Shibasaki, H. Sasai, T. Arai: Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1237. (b) M. Shibasaki, H. Sasai, T. Arai, T. Iida: Pure Appl. Chem. 1998, 70, 1027. (c) M. Shibasaki, T. Iida, Y. M. A. Yamada: J. Syn. Org. Chem. Jpn. 1998, 56, 344.
[30]
E. B. Kyba, K. Koga, L. R. Sousa, M. G. Siegel, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2692.
[31]
(a) D. J. Cram, G. D. Y. Sogah: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 625. (b) D. J. Cram, G. D. Y. Sogah: J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 8301.
[32]
F. De Jong, M. G. Siegel, D. J. Cram: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 551.
[33]
R. C. Helgelson, K. Koga, J. M. Timko, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3021.
[34]
E. P. Kyba, J. M. Timko, L. J. Kaplan, F. De Jong, G. W. Gokel, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4555.
[35]
P. G. Potvin, J. M. Lehn in „Synthesis of Macrocycles: Design of Selective Complexing Agents” Design of Cation and Anion Receptors, Catalysis and Carriers, R. M. Izatt, J. J. Christensen (eds.), Wiley-Interscience, New York, 1987, 167.
[36]
J. F. Stoddart in „Topics in Stereochemistry” Chiral Crown Ethers, E. L. Eliel, S. H. Wielen (eds.), 1988, 17, 207.
[37]
J. March: Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, New York, 1992, 122.
[38]
J. P. Behr, J. M. Lehn, P. J. Vierling: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 621.
119
[39]
(a) J. S. Bradshaw, P. Huszthy, T.-M. Wang, C.-Y. Zhu, A. Y. Nazarenko, R. M. Izatt: Supramol. Chem. 1993, 1, 267. (b) P. Huszthy, J. S. Bradshaw, A. V. Bordunov, R. M. Izatt: ACH-Models Chem. 1994, 131, 445. (c) Z. Köntös, P. Huszthy, J. S. Bradshaw, R. M. Izatt: Tetrahedron: Asymmetr. 1999, 10, 2087.
[40]
P. Huszthy, J. S. Bradshaw, C.-Y. Zhu, R. M. Izatt, S. Lifson: J. Org. Chem. 1991, 56, 3330.
[41]
Gy. Horváth, P. Huszthy: Tetrahedron: Asymmetr. 1999, 10, 4573.
[42]
K. Hirose, A. Fujiwara, K. Matsunaga, N. Aoki, Y. Tobe: Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8539.
[43]
V. Horváth, T. Takáts, Gy. Horvai, P. Huszthy, J. S. Bradshaw, R. M. Izatt: Anal. Lett. 1997, 30, 1591.
[44]
(a) A. P. Thoma, A. Viviani-Nauer, K. H. Schellenberg, D. Bedekovic, E. Pretsch, V. Prelog, W. Simon: Helv. Chim. Acta 1979, 62, 2303. (b) W. Bussmann, J.-M. Lehn, U. Oesch, P. Plumere, W. Simon: Helv. Chim. Acta 1981, 64, 657. (c) Y. Yasaka, T. Yamamoto, K. Kimura, T. Shono: Chem. Lett. 1980, 769.
[45]
(a) S. C. Peacock, L. A. Domeier, F. C. A. Gaeta, R. C. Helgeson, J. M. Timko, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8190. (b) S. C. Peacock, D. M. Walba, F. C. A. Gaeta, R. C. Helgeson, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2043.
[46]
M. Newcomb, J. L. Toner, R. C. Helgeson, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4941.
[47]
(a) L. R. Sousa, G. D. Y. Sogah, D. H. Hoffmann, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4569. (b) G. D. Y. Sogah, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3035.
[48]
D. A. Laidler, J. F. Stoddart: Carbohyd. Res. 1977, 55, C1.
[49]
D. A. Laider, J. F. Stoddart: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, 481.
[50]
R. B. Pettman, J. F. Stoddart: Tetrahedron Lett. 1979, 457.
[51]
W. Hain, H. Röttele, G. Schröder: Tetrahedron Lett. 1978, 19, 625.
[52]
P. Bakó, L. Fenichel, L. Tőke, M. Czugler: Liebigs Ann. Chem. 1981, 1163.
[53]
P. Bakó, L. Fenichel, L. Tőke, B. E. Davison, A. Patel: Heteroat. Chem. 1994, 5, 415.
120
[54]
D. A. H. van Maarschalkewaart, N. P. Willard, U. K. Pandit: Tetrahedron 1992, 48, 8825.
[55]
M. Alonso-Lopez, M. Martin-Lomas, S. Penadés: Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3551.
[56]
P. P. Kanakamma, S. N. Mani, U. Maitra, V. Nair: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 2339.
[57]
P. Di Cesare, B. Gross: Synthesis 1979, 458.
[58]
J.-P. Joly, M. Nazhaoiu, B. Dumont: Bull. Soc. Chim. Fr. 1994, 131, 369.
[59]
J.-P. Joly, B. Gross: Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4231.
[60]
M. Nazhaoui, J.-P. Joly, S. Kitane, M. Berrada: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 3845.
[61]
N. Ando, S. Ohi, Y. Yamamoto, J. Oda, Y. Inouye: Bull. Ins. Chem. Res. Kyoto Univ. 1980, 58, 293.
[62]
E. V. Dehmlow, V. Knufinke: Liebigs Ann. Chem. 1992, 283.
[63]
P. Bakó, L. Tőke: J. Inclusion Phenom. 1995, 23, 195.
[64]
G. Tóth, W. Dietrich, P. Bakó, L. Fenichel, L. Tőke: Carbohyd. Res. 1987, 168, 141.
[65]
P. Bakó, L. Fenichel, L. Tőke, B. E. Davison: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 2514.
[66]
P. Bakó, Gy. Keglevich, Zs. Rapi: Lett. Org. Chem. 2010, 7, 645.
[67]
P. Bakó, Gy. Keglevich, Zs. Rapi, L. Tőke: Curr. Org. Chem. 2012, 16, 297.
[68]
J. S. Bradshaw, M. L. Colter, Y. Nakatsuji, N. O. Spencer, M. F. Brown, R. M. Izatt, G. Arena, P. K. Tse, B. E. Wilson, J. D. Lamb, N. K. Dalley, F. G. Morin, D. M. J. Grant: J. Org. Chem. 1985, 50, 4865.
[69]
P. Huszthy: Doktori értekezés 1994, Budapest.
[70]
Q.-H. Xia, H.-Q. Ge, C.-P. Ye, Z.-M. Liu, K.-X. Su: Chem. Rev. 2005, 105, 1603.
[71]
M. J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A. McNally, N. T. Vo: Drug Discov. Today 2007, 12, 8.
[72]
J. T. Mohr, M. R. Krout, B. M. Stoltz: Nature 2008, 455, 323.
[73]
E. J. Corey, F.-Y. Zhang: Org. Lett. 2000, 2, 4257.
[74]
B. M. Adger, J. V. Barkley, S. Bergeron, M. W. Cappi, B. E. Flowerdew, M. P. Jackson, R. McCague, T. C. Nugent, S. M. Roberts: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 3501.
[75]
T. Ooi, K. Maruoka: Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222.
[76]
D. Almaşi, D. A. Alonso, C. Nájera: Tetrahedron: Asymmetr. 2007, 18, 299.
[77]
R. Ballini, G. Bosica, D. Fiorini, A. Palmieri, M. Petrini: Chem. Rev. 2005, 105, 933. 121
[78]
B. M. Choudary, K. V. S. Ranganath, U. Pal, M. L. Kantam, B. Sreedhar: J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13167.
[79]
G. Rosini in „Comprehensive Organic Synthesis”, B. M. Trost (ed.), Pergamon, Oxford, 1996, Vol. 2, 321.
[80]
B. Vakulya, Sz. Varga, A. Csámpai, T. Soós: Org. Lett. 2005, 7, 1967.
[81]
(a) T. Arai, H. Sasai, K.-I. Aoe, K. Okamura, T. Date, M. Shibasaki: Angew. Chem. 1996, 35, 104. (b) T. Arai, Y. M. A. Yamada, N. Yamamoto, H. Sasai, M. Shibasaki: Chem-Eur. J. 1996, 2, 1368.
[82]
E. J. Corey, F. Xu, M. C. Noe: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414.
[83]
M. T. Allingham, A. Howard-Jones, P. J. Murphy, D. A. Thomas, P. W. R. Caulkett: Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8677.
[84]
S. Arai, R. Tsuji, A. Nishida: Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9535.
[85]
E. Brunet, A. M. Poveda, D. Rabasco, E. Oreja, L. M. Font, M. S. Batra, J. C. Rodriguez-Ubis: Tetrahedron: Asymmetr. 1994, 5, 935.
[86]
L. Tőke, P. Bakó, M. Gy. Keserű, M. Albert, L. Fenichel: Tetrahedron 1998, 54, 213.
[87]
(a) P. Bakó, E. Czinege, T. Bakó, M. Czugler, L. Tőke: Tetrahedron: Asymmetr. 1999, 10, 4539. (b) P. Bakó, Á. Szöllősy, P. Bombicz, L. Tőke: Synlett 1997, 291.
[88]
T. Novák, J. Tatai, P. Bakó, M. Czugler, Gy. Keglevich, L. Tőke: Synlett 2001, 424.
[89]
A. Makó, Zs. Rapi, L. Drahos, Á. Szöllősy, Gy. Keglevich, P. Bakó: Lett. Org. Chem. 2010, 7, 424.
[90]
T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa, X. Xu, Y. Takemoto: J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119.
[91]
P. J. Nichols, J. A. DeMattei, B. R. Barnett, N. A. LeFur, T.-H. Chuang, A. D. Piscopio, K. Koch: Org. Lett. 2006, 8, 1495.
[92]
D. A. Evans, S. Mito, D. Seidel: J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11583.
[93]
S. Cacchi, F. La Torre, D. Misiti: Chem. Ind. 1977, 691.
[94]
(a) J. B. Harborne: The Flavanoids. Advances In Research Since 1980, Chapman and Hall, New York, 1988. (b) J. B. Harborne, A. C. Williams: Nat. Prod. Rep. 1995, 12, 639. (c) L. C. Cgang, A. D. Kinghorn in „Bioactive Compounds From Natural Sources: Isolation Characterization And Biological Properties” C. Tringali (ed.), Taylor & Francis Ltd., London, 2001, Chapter 5. 122
(d) Ø. M. Andersen, K. R. Markham: Flavanoids: Chemistry, Biochemistry and Applications, Taylor & Francis Ltd., London, 2006. [95]
H. Y. Chen, K. D. Dykstra, E. T. Birzin, K. Frisch, W. Chan, Y. T. Yang, R. T. Mosley, F. DiNinno, S. P. Rohrer, J. M. Schaeffer, M. L. Hammond: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1417.
[96]
(a) H. Jiang, X. Zheng, Z. Yin, J. Xie: J. Chem. Res. Synop. 2011, 220. (b) C. Dittmer, G. Raabe, L. Hintermann: Eur. J. Org. Chem. 2007, 5886.
[97]
A. Berkessel, H. Gröger: Asymmetric Organocatalisys, Wiley-VCH, Weinheim, 2005, Chapter 4.
[98]
H. B. Henbest: Chem. Soc. Spec. Publ. London, 1965, 19, 83.
[99]
T. Katsuki, K. B. Sharpless: J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974.
[100] (a) M. J. Porter, J. Skidmore: Chem. Commun. 2000, 1215. (b) C. Lauret: Tetrahedron: Asymmetr. 2001, 12, 2359. (c) C. Lauret, S. M. Roberts: Aldrichim. Acta 2002, 35, 47. (d) T. Ooi, K. Maruoka: Aldrichim. Acta 2007, 40, 77. [101] (a) T. V. Rajanbabu, W. A. Nugent: J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 986. (b) K. A. Bhatia, K. J. Eash, N. M. Leonard, M. C. Oswald, R. S. Mohan: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8129. (c) D. N. Dhar: The Chemistry of Chalcons and Related Compounds, WileyInterscience John Wiley & Sons Inc., Toronto, Canada, 1981. [102] (a) S. Julia, J. Masana, J. C. Vega: Angew. Chem. Int. Ed. 1980, 19, 929. (b) S. Julia, J. Guixer, J. Masana, J. Rockas, S. Colonna, R. Annuziata, H. Molinari: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1982, 1317. (c) S. Colonna, H. Molinari, S. Banfi, S. Julia, J. Masana, A. Alvarez: Tetrahedron 1983, 39, 1635. (d) S. Banfi, S. Colonna, H. Molinari, S. Julia, J. Guixer: Tetrahedron 1984, 40, 5207. [103] S. Arai, H. Tsuge, T. Shioiri: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7563. [104] B. Lygo, D. C. M. To: Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1343. [105] E. Corey, F.-Y. Zhang: Org. Lett. 1999, 1, 1287. [106] S.-S. Jew, J.-H. Lee, B.-S. Jeong, M.-S. Yoo, M.-J. Kim, Y.-J. Lee, J. Lee, S.-H. Choi, K. Lee, M. S. Lah, H.-G. Park: Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1383. [107] (a) P. Bakó, T. Bakó, A. Mészáros, Gy. Keglevich, Á. Szöllősy, S. Bodor, A. Makó, L. Tőke: Synlett 2004, 643.
123
(b) T. Bakó, P. Bakó, Gy. Keglevich, P. Bombicz, M. Kubinyi, K. Pál, S. Bodor, A. Makó, L. Tőke: Tetrahedron: Asymmetr. 2004, 15, 1589. [108] A. Makó, D. K. Menyhárd, P. Bakó, Gy. Keglevich, L. Tőke: J. Mol. Struct. 2008, 892, 336. [109] A. Makó, Zs. Rapi, Gy. Keglevich, Á. Szöllősy, L. Drahos, L. Hegedűs, P. Bakó: Tetrahedron: Asymmetr. 2010, 21, 919. [110] A. G. Darzens: Comp. Rend. 1904, 139, 1214. [111] T. Rosen in „Comprehensive Organic Synthesis”, B. M. Trost, I. Fleming (eds.), Pergamon, Oxford, 1991, Vol 2. 409. [112] A. Jończyk, A. Kwast, M. Makosza: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, 902. [113] S. Colonna, R. Fornasier, U. Pfeiffer: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1978, 8. [114] R. Annuziata, S. Banfi, S. Colonna: Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2471. [115] J. C. Hummelen, H. Wynberg: Tetrahedron Lett. 1978, 1089. [116] S. Arai, Y. Shirai, T. Ishida, T. Shioiri: Tetrahedron 1999, 55, 6375. [117] S. Arai, T. Shioiri: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2145. [118] (a) P. Bakó, K. Vízvárdi, S. Toppet, E. Van der Eycken, G. J. Hoornaert, L. Tőke: Tetrahedron, 1998, 54, 14975. (b) P. Bakó, K. Vízvárdi, Z. Bajor, L. Tőke: Chem. Commun. 1998, 11, 1193. [119] S. Arai, Y. Shirai, T. Ishida, T. Shioiri: Chem. Commun. 1999, 49. [120] C. André-Barrés, Y. Langlois, M. Gomez-Pacius: Tetrahedron: Asymmetr. 1990, 1, 571. [121] A. Schwartz, P. B. Madan, E. Mohácsi, J. P. O’Brien, L. J. Todaro, D. L. Coffen: J. Org. Chem, 1992, 57, 851 [122] A. Nangia, P. B. Rao, N. N. L. Madhavi: J. Chem. Res. Synop. 1996, 312. [123] N. K. Richtmeyer: Methods in Carbohydrate Chemistry 1962, Vol. I., 107. [124] V.J. Gatto, G. W. Gokel: J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8240. [125] P. Zlatušková, I. Stibor, M. Tkadlecová, P. Lhoták: Tetrahedron 2004, 60, 11383. [126] R. Heathcote, J. A. S. Howell, N. Jennings, D. Cartlidge, L. Cobden, S. Coles, M. Hursthouse: Dalton Trans. 2007, 1309. [127] P. Bakó, L. Fenichel, L. Tőke: Liebigs Ann. Chem. 1990, 1161. [128] A. Makó, P. Bakó, Á. Szöllősy, T. Bakó, Cs. Pelcz, Gy. Keglevich: Arkivoc 2009, 165. [129] P. L. Anelli, F. Montanari, S. Quici: J. Org. Chem. 1985, 50, 3453.
124
[130] A. P. de Silva, G. D. McClean, T. S. Moody, S. M. Weir in „Handbook of Photochemistry and Photobiology” Supramolecular Photochemistry, H. S. Nalwa (ed.), Hitachi Ltd, Japan, 2003, Vol 3, Chapter 5. [131] Ç. Erk, E. Erbay: J. Incl. Phenom. Macro. 2000, 36, 229. [132] P. Huszthy, Z. Köntös, B. Vermes, Á. Pintér: Tetrahedron 2001, 57, 4967. [133] A. J. Ewins: J. Chem. Soc. 1912, 101, 544. [134] R. J. Ife, T. H. Brown, P. Blurton, D. J. Keeling, C. A. Leach, M. L. Meeson, M. E. Parsons, C. J. Theobald: J. Med. Chem. 1995, 38, 2763. [135] A. Corsini, E. J. Billo: J. Inorg. Nucl. Chem. 1970, 32, 1241. [136] E. J. T. Chrystal, L. Couper, D. J. Robins: Tetrahedron 1995, 51, 10241. [137] M. Newcomb, J. M. Timiko, P. M. Walba, D. J. Cram: J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6392. [138] F. Chrétien, M. Khaldi, Y. Chapleur: Synth. Commun. 1990, 20, 1589 [139] F. Ponten, G. Magnusson: Acta Chem. Scand. 1994, 48, 566. [140] K. Jones, W. W. Wood: J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1988, 999. [141] K.Sato, T. Hoshi, Y. Kajihara: Chem. Lett. 1992, 1469. [142] A. Brändström, U. Junggern, B. Lamm: Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3173. [143] B. Aguilera, A. Fernandez-Mayoralas: J. Org. Chem. 1998, 63, 2719. [144] A. Makó: Doktori értekezés 2009, Budapest. [145] G. Tóth, W. Dietrich, P. Bakó, L. Fenichel, L. Tőke: Carbohyd. Res. 1987, 168, 141. [146] D. R. Hicks, B. Fraser-Reud: Synthesis 1974, 203. [147] C. Perigaud, G. Gosselin, J. L. Imbach: J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1 1992, 1943. [148] P. W. Feit: J. Med. Chem. 1964, 7, 14. [149] J. M. Townsend, J. F. Blount, C. R. Sun, S. Zawioski, D. Valentine: J. Org. Chem. 1980, 45, 2995. [150] M. Colera, A. M. Costero, P. Gavina, S. Gil: Tetrahedron: Asymmert. 2005, 16, 2673. [151] M. Shi, J.-K. Jiang, Y.-S. Feng: Tetrahedron: Asymmetr. 2000, 11, 4923. [152] E. V. Dehmlow, C. Sauerbier: Liebigs Ann. Chem. 1989, 181. [153] P. D. Croce, R. Ferraccioli, A. Ritieni: Synthesis 1990, 212. [154] S. Kajigaeshi, T. Kakinami, M. Moriwaki, S. Fujisaki, K. Maeno, T. Okamoto: Synthesis 1988, 545. [155] T. Ooi, D. Ohara, M. Tamura, K. Maruoka: J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6844. [156] (a) W.-P. Chen, S. M. Roberts: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 103. (b) N. Masanobu, S. Hiroshi, T. Masakazu, D. Mitsunobu, K. Masaaki: Org. Lett. 125
2010, 12, 3564. [157] B. M. Choudary, M. L. Kantam, K. V. S. Ranganath, K. Mahendar, B. Sreedhar: J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3396. [158] R. Menicagli, S. Samaritani: Tetrahedron 1996, 52, 1425. [159] C.-N. Lin, T.-H. Lee, M.-F. Hsu, J.-P. Wang, F.-N. Ko, C.-M. Teng: J. Pharm. Pharmacol. 1997, 49, 530. [160] E. Umemura, T. Tsuchiya, Y. Kobayashi, K. Tanaka: Carbohyd. Res. 1992, 224, 141. [161] R. Muntwyler, W. Keller-Schierlein: Helv. Chim. Acta 1972, 55, 2071. [162] A. Minami, T. Eguchi: J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5102. [163] H. H. Baer, H. R. Hanna: Carbohydr. Res. 1982, 110, 19. [164] R. Jeanloz, D. A. Prins, T. Reichstein: Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 371. [165] J. Oosterom, C. M. Timmers, H. S. Overkleeft, G. A. van der Mard: Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4841. [166] P. G. Potvin, R. Gau, P. C. C. Kwong, S. Bianchet: Can. J. Chem. 1989, 67, 1523. [167] Y. Mei, P. A. Bentley, J. Du: Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3802. [168] R. N. Ram, T. P. Manoj: J. Org. Chem. 2008, 73, 5633. [169] P. Jakubec, D. J. Dixon, D. M. Cockfield, P. S. Hynes, E. Cleator: Tetrahedron: Asymmetr. 2011, 22, 1147. [170] A. Solomonovici, S. Blumberg: Tetrahedron 1966, 22, 2505. [171] T. Okino, Y. Hoashi, T. Furakawa, X. Xu, Y. Takemoto: J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119. [172] H. K. Oh, J. H. Yang, D. D. Sung, I. Lee: J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. 2000, 101. [173] R. Menicagli, S. Samaritani: Tetrahedron 1996, 52, 1425. [174] B. M. Trost, C. Mueller: J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2438. [175] Y. McNamara, J. J. Keating, S. G. Butler, M. J. Meegan, S. M. Cloonan, A. J. S. Knox, D. C. Williams, G. H. Peters: Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 1328. [176] E. C. Taylor, B. Liu: J. Org. Chem. 2003, 68, 9938. [177] M. Kawasaki, H. Kakuda, M. Goto, S. Kawabata, T. Kometani: Tetrahedron: Asymmetr. 2003, 14, 1529. [178] P. Bakó, L. Tőke, Á. Szöllősy, P. Bombicz: Heteroat. Chem. 1997, 8, 333.
126
Nyilatkozat
Alulírott Rapi Zsolt kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést magam készítettem, és abban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, amelyet szó szerint vagy azonos tartalomban, de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem.
Budapest, 2012. április 22.
Aláírás
127
A dolgozat alapját képező közlemények [B1]
Bakó Péter, Rapi Zsolt, Keglevich György, Szabó Tamás, Sóti Péter, Vígh Tamás, Grün Alajos, Holczbauer Tamás: Asymmetric C-C bond formation via Darzens condensation and Michael addition using monosaccharide-based chiral crown ethers Tetrahedron Letters 2011, 52, 1473. [IF(2010): 2,618; idézések: 2]
[B2]
Rapi Zsolt, Szabó Tamás, Keglevich György, Szöllősy Áron, Drahos László, Bakó Péter: Enantioselective synthesis of heteroaromatic epoxyketones under phase-transfer catalysis using D-glucose- and D-mannose-based crown ethers Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1189. [IF(2010): 2,484; idézések: 0]
[B3]
Szabó Tamás, Rapi Zsolt, Keglevich György, Szöllősy Áron, Drahos László, Bakó Péter: Synthesis of L-arabinose-based crown ethers and their application as enantioselective phase transfer catalysts Arkivoc 2012 (közlésre elfogadva) [IF(2010): 1,096; idézések: 0]
[B4]
Rapi Zsolt, Bakó Péter, Keglevich György, Szöllősy Áron, Drahos László, Botyánszki Adrienn, Holczbauer Tamás: Asymmetric phase transfer Darzens reactions catalyzed by D-glucose- and D-mannose-based chiral crown ethers Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 489. [IF(2010): 2,484; idézések: 0]
[B5]
Rapi Zsolt, Bakó Péter, Keglevich György, Szöllősy Áron, Drahos László, Hegedűs László: Synthesis of ribose and altrose based azacrown ethers and their application in an asymmetric Michael addition Tetrahedron 2012 (beküldve)
A dolgozat témájához kapcsolódó közlemények [B6] ([89])
Makó Attila, Rapi Zsolt, Drahos László, Szöllősy Áron, Keglevich György, Bakó Péter: Enantioselective Michael addition of 2-nitropropane to substitued chalcones and chalcone analogues catalyzed by chiral crown ethers incorporating an α -D-glucose and α-D-mannose unit Letters in Organic Chemistry 2010, 7, 424. [IF: 0,785; idézések: 1]
128
[B7] ([109])
Makó Attila, Rapi Zsolt, Keglevich György, Szöllősy Áron, Drahos László, Hegedűs László, Bakó Péter: Asymmetric epoxidation of substitued chalcones and chalcone analogues catalyzed by α-D-glucose- and α-D-mannose-based crown ethers Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 919. [IF: 2,484; idézések: 2]
[B8] ([66])
Bakó Péter, Keglevich György, Rapi Zsolt: Asymmetric phase transfer reactions catalyzed by chiral crown ethers derived from monosaccharides Letters in Organic Chemistry 2010, 7, 645. [IF: 0,785; idézések: 2]
[B9] ([67])
Bakó Péter, Keglevich György, Rapi Zsolt, Tőke László: The enantiomeric differentiation ability of chiral crown ethers based on carbohydrates Current Organic Chemistry 2012, 16, 297. [IF(2010): 2,92; idézések: 0]
129
