Module Samenvatting van de Productkenmerken Pagina 1 van 13

Module 1.3.1. Samenvatting van de Productkenmerken 1.

Pagina 1 van 13

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Clexane 100 mg/ml, oplossing voor injectie Clexane Patroon 100 mg/ml, oplossing voor injectie Clexane 300 mg/3 ml, oplossing voor injectie Clexane 150 mg/ml, oplossing voor injectie

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Clexane 100 mg/ml, Clexane Patroon 100 mg/ml en Clexane 300 mg/3 ml, oplossing voor injectie 100 mg/ml, bevatten 100 mg enoxaparine natrium per ml. Clexane 150 mg/ml bevat 150 mg enoxaparine natrium per ml. De anti-Xa activiteit van 1 mg enoxaparine natrium komt overeen met 100 IE. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. Clexane 100 mg/ml, Clexane Patroon 100 mg/ml en Clexane 150 mg/ml zijn bestemd voor subcutane toediening. Clexane 300 mg/3 ml is bestemd voor zowel subcutane als intraveneuze toediening.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1.

Therapeutische indicaties Profylaxe: - van trombo-embolische aandoeningen van veneuze oorsprong in het bijzonder bij orthopedische en algemene chirurgie - van diepe veneuze trombose bij bedlegerige patiënten die opgenomen zijn voor een acute medische aandoening waaronder: hartinsufficiëntie, acute respiratoire insufficiëntie, ernstige infectie of acute reumatische aandoeningen. Behandeling: - van diepe veneuze trombose - van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct in combinatie met acetylsalicylzuur - van acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging (STEMI) in combinatie met acetylsalicylzuur en fibrinolytica (zie rubriek 5.1).

4.2.

Dosering en wijze van toediening Dosering Profylaxe bij orthopedische en algemene chirurgie: Bij patiënten zonder een hoog risico op trombo-embolische aandoeningen wordt een effectieve preventie van trombo-embolieën verkregen met een dosering van 20 mg als éénmaal daagse injectie. Bij profylaxe tegen postoperatieve trombose dient de eerste injectie circa 2 uur voor de operatie te worden toegediend. SmPC Clexane 300810

Module 1.3.1. Samenvatting van de Productkenmerken

Pagina 2 van 13

Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolische aandoeningen, zoals tijdens orthopedische chirurgie of patiënten met een maligne aandoening, dient een dosering van 40 mg als éénmaal daagse injectie te worden aangehouden. Bij profylaxe tegen postoperatieve trombose moet de eerste injectie circa 12 uur voor de ingreep worden toegediend. De behandeling moet worden voortgezet zolang er een risico van het ontstaan van trombo-embolieën bestaat (in het algemeen totdat de patiënt ambulant is, gemiddeld 7 tot 10 dagen na chirurgie). bij acute medische aandoening De aanbevolen dosering is 40 mg eenmaal daags toe te dienen per subcutane injectie. De behandeling wordt minimaal voor 6 dagen voorgeschreven of totdat de patiënt volledig ambulant is, met een maximale duur van 14 dagen. Behandeling van diepe veneuze trombose Bij patiënten met diepe veneuze trombose kan enoxaparine natrium subcutaan worden toegediend als een eenmaal daagse injectie van 1,5 mg/kg lichaamsgewicht of als een tweemaal daagse injectie van 1 mg/kg lichaamsgewicht. Bij patiënten met gecompliceerde trombo-embolische aandoeningen, zoals patiënten met adipositas, kanker, trombofilie, recidiverende diepe veneuze trombose, alsook patiënten met vena iliaca trombose, wordt een dosering van 1 mg/kg tweemaal daags aanbevolen. De duur van de behandeling wordt bepaald door de ernst van de trombose, waarbij als richtlijn een behandelingsduur van 10 dagen kan worden gehanteerd. van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocard infarct De aanbevolen dosering van enoxaparine natrium is 1 mg/kg tweemaal daags toegediend per subcutane injectie, tijdens gelijktijdige behandeling met oraal acetylsalicylzuur (100 tot 325 mg eenmaal daags). De behandeling met enoxaparine natrium dient tenminste twee dagen te duren en te worden voortgezet totdat klinische stabilisatie is bereikt. De gebruikelijke duur van de behandeling is 2 tot 8 dagen. van acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging (acute STEMI) De aanbevolen dosering enoxaparine natrium is een eenmalige bolus injectie van 30 mg én 1 mg/kg subcutane injectie, gevolgd door een subcutane toediening van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 12 uur (maximaal 100 mg voor alleen de eerste 2 subcutane doseringen, gevolgd door een subcutane dosering van 1 mg/kg lichaamsgewicht voor de overige doseringen). Indien enoxaparine natrium in combinatie met een trombolytica ((non-)fibrine specifiek) wordt toegediend, dient enoxaparine natrium 15 minuten vóór en 30 minuten na de trombolytica gegeven te worden. Alle STEMI-patiënten dienen tevens met acetylsalicylzuur (ASA) behandeld te worden (75 tot 325 mg eenmaal daags), tenzij ASA is gecontraïndiceerd bij deze patiënten. De aanbevolen duur van de behandeling met enoxaparine natrium is 8 dagen of totdat de patiënt uit het ziekenhuis wordt ontslagen. voor patiënten die daaropvolgend een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan Indien minder dan 8 uur geleden vóór de ballon is opgeblazen, enoxaparine natrium voor het laatst subcutaan is toegediend, is verdere dosisaanpassing niet vereist. Indien meer dan 8 uur geleden vóór de ballon is opgeblazen, enoxaparine natrium voor het laatst subcutaan is toegediend, dient 0,3 mg/kg lichaamsgewicht enoxaparine natrium via een IV bolus injectie gegeven te worden. Bij gebruik volgens het doseringsvoorschrift heeft enoxaparine natrium een gering effect op de globale bloedstollingstests. Het is in de regel niet nodig om stollingsonderzoek te verrichten. Ouderen SmPC Clexane 300810


Pagina 3 van 13

Behandeling van acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging (acute STEMI) De startdosering is 0,75 mg/kg lichaamsgewicht enoxaparine natrium subcutaan toegediend elke 12 uur (maximaal 75 mg voor alleen de eerste 2 subcutane doseringen, gevolgd door een subcutane dosering van 0,75 mg/kg lichaamsgewicht voor de overige doseringen). Een initiële IV bolus injectie dient niet te worden gegeven aan ouderen die ≥ 75 jaar zijn (zie rubriek 4.4). Overige indicaties Bij ouderen is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk, tenzij de nierfunctie is verstoord. Nierinsufficiëntie • Ernstige nierinsufficiëntie

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring <30 ml/min) is een aanpassing in de dosis vereist, omdat de blootstelling aan enoxaparine natrium significant verhoogd is in deze patiëntenpopulatie. Voor de acute STEMI indicatie: Er is beperkte ervaring opgedaan in patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Indien toegediend is dosisaanpassing nodig, zoals aangegeven in de tabel hieronder. Therapeutische dosering: Standaard dosis Ernstige nierinsufficiëntie 1 mg/kg subcutaan tweemaal daags 1 mg/kg subcutaan eenmaal daags 1,5 mg/kg subcutaan eenmaal daags 1 mg/kg subcutaan eenmaal daags Behandeling van acute STEMI bij patiënten <75 jaar 30 mg eenmalige IV bolus injectie plus 1 mg/kg 30 mg eenmalige IV bolus injectie plus 1 subcutane injectie gevolgd door tweemaal daags mg/kg subcutane injectie gevolgd door 1 mg/kg subcutane injectie (maximaal 100 mg eenmaal daags 1 mg/kg subcutane injectie voor alleen de eerste 2 subcutane doseringen) (maximaal 100 mg voor de eerste subcutane dosering) Behandeling van acute STEMI bij ouderen ≥ 75 jaar 0,75 mg/kg subcutane injectie tweemaal daags 1 mg/kg subcutane injectie eenmaal daags zonder initiële bolus injectie (maximaal 75 mg zonder initiële bolus injectie (maximaal 100 voor alleen de eerste 2 subcutane doseringen) mg voor de eerste subcutane dosering) Profylactische dosering: Standaard dosis 40 mg subcutaan eenmaal daags 20 mg subcutaan eenmaal daags

Ernstige nierinsufficiëntie 20 mg subcutaan eenmaal daags 20 mg subcutaan eenmaal daags

• Matige tot lichte nierinsufficiëntie

Bij patiënten met minder ernstige (creatinine klaring 30-50 ml/min) of milde (creatinine klaring 5080 ml/min) nierinsufficiëntie is aanpassing van de dosis niet noodzakelijk, maar is zorgvuldige klinische observatie wel aan te bevelen. Leverinsufficiëntie Hoewel geen gegevens uit klinische studies beschikbaar zijn, is voorzichtigheid geboden.

Wijze van toediening SmPC Clexane 300810


Pagina 4 van 13

Subcutane injectie De subcutane injectie van enoxaparine natrium dient bij voorkeur te worden uitgevoerd met de patiënt in zijligging, in het subcutane weefsel van de anterolaterale en posterolaterale abdominale plooi, wisselend links en rechts. De wegwerpspuiten zijn klaar voor gebruik en aanwezige lucht dient niet te worden verwijderd voor injectie. De injectie zelf moet verticaal en over de volle lengte van de naald in een huidplooi (welke tussen de duim en de wijsvinger wordt gehouden) plaatsvinden. Deze plooi moet gedurende de hele injectie worden vastgehouden. De patronen zijn gereed voor toediening door de patiënt zelf en dienen te worden gebruikt met de injector die voor hergebruik geschikt is. Indien de injectieflacons of de ampullen worden gebruikt dient de hoeveelheid toe te dienen vloeistof nauwkeurig te worden afgemeten met een injectiespuit waarop een maatverdeling is aangebracht en die voorzien is van een injectienaald die geschikt is voor het toedienen van subcutane injecties. Intraveneuze (bolus) injectie (alleen voor acute STEMI) Clexane 300 mg/3 ml, oplossing voor injectie dient voor de intraveneuze injectie gebruikt te worden. Enoxaparine natrium dient via een intraveneuze lijn toegediend te worden en dient niet gemengd of gecombineerd te worden met andere medicatie. Om mogelijke menging van enoxaparine natrium met andere geneesmiddelen te vermijden, dient de lijn met een voldoende hoeveelheid zout- of dextrose-oplossing gespoeld te worden vóór en na de intraveneuze bolus injectie met enoxaparine natrium. Enoxaparine natrium kan onverdund toegediend worden of met een standaard zoutoplossing (0,9%) of met een 5% dextrose-oplossing in water (zie rubriek 6.6). 4.3.

Contra-indicaties • overgevoeligheid voor enoxaparine natrium, heparine of derivaten, inclusief andere LMW

heparines • acute bacteriële endocarditis • ernstige bloedstollingsstoornissen • trombocytopenie bij patiënten met een positieve in vitro aggregatietest bij aanwezigheid van • • • • • • •

4.4.

enoxaparine natrium bloedverlies van de tractus digestivus door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of diverticulose cerebrovasculair accident (CVA), behalve wanneer er systemische embolieën aanwezig zijn ernstige hypertensie retinopathie door hypertensie en diabetes lumbale punctie regionale of spinale anesthesie (bij therapeutische toepassing) overgevoeligheid voor benzylalcohol. De injectieflacons voor herhaald gebruik (Clexane 300 mg/3 ml) niet gebruiken bij prematuren omdat deze oplossing benzylalcohol bevat (zie rubriek 4.6).

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen De activiteit van LMW heparines zijn niet onderling vergelijkbaar. Bij verandering van product kan aanpassing van de dosis nodig zijn. Niet intramusculair of intraveneus toedienen.

Spinale/epidurale anesthesie Zoals bij andere anticoagulantia zijn incidentele gevallen van intraspinale hematomen gemeld bij gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium en spinale/epidurale anesthesie leidend tot langdurige of SmPC Clexane 300810


Pagina 5 van 13

blijvende paralyse. De kans op deze zeldzame complicatie kan groter zijn bij het gebruik van postoperatieve epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals NSAID´s (met name acetylsalicylzuur). Ook is het risico vergroot bij traumatisch of herhaald neuraxiale punctie of bij patiënten met een misvormd ruggenmerg of die in het verleden een ruggenmergoperatie hebben ondergaan (zie rubriek 4.8). Heparine geïnduceerde thrombocytopenie LMW heparines kunnen thrombocytopenie induceren, net als niet-gefractioneerde heparine. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten die eerder heparine-geïnduceerde thrombocytopenie hebben gehad. Het wordt aanbevolen het aantal bloedplaatjes te meten voor en regelmatig tijdens de behandeling. Indien een significante afname van het aantal bloedplaatjes wordt waargenomen (ca. 30 tot 50%), dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt en dient de patiënt te worden overgezet op een andere behandeling. Percutane coronaire revascularisatie procedures Om bloedingsrisico na vasculaire behandeling van instabiele angina te verminderen, dient exact de aanbevolen intervallen tussen de enoxaparine natrium doses aangehouden te worden. Het is belangrijk om hemostase te bereiken op de punctieplaats na PCI. Indien een gesloten hulpmiddel wordt gebruikt, dient de katheter onmiddellijk verwijderd te worden. Indien een manuele compressiemethode wordt toegepast, dient de katheter 6 uur na de laatste intraveneuze/subcutane injectie met enoxaparine natrium verwijderd te worden. Indien de behandeling met enoxaparine natrium wordt voortgezet, dient de volgende dosis pas na 6-8 uur ná verwijdering van de katheter te worden gegeven. Men dient te letten op evt. hematomen rond de injectieplaats. Zwangere vrouwen en andere patiënten met kunst hartkleppen Bij zwangere vrouwen met mechanische kunst hartkleppen die enoxaparine kregen voorgeschreven voor trombose profylaxe, zijn gevallen van trombose van de hartkleppen gezien, in enkele gevallen leidend tot de dood van moeder en kind (zie rubriek 4.6). Ook bij niet-zwangere patiënten met mechanische kunst hartkleppen zijn tijdens de behandeling met enoxaparine incidenteel gevallen van trombose gemeld. Andere oorzaken hebben hierbij mogelijk een rol gespeeld, maar de huidige gegevens zijn onvoldoende om een goede schatting van de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid te maken. Wanneer besloten wordt tot behandeling, dient dit alleen plaats te vinden onder strikte controle van de anti-Xa spiegels, rekening houdend met de gangbare aanbevelingen voor de piek en dal spiegels bij deze patiënten. Laboratoriumtesten Enoxaparine natrium kan de protrombinetijd verlengen. Bij therapeutische doseringen, kunnen de aPTT (geactiveerde partiële thrombosplatine tijd) en de ACT (actived clotting time) toenemen. Verhoogde aPTT en ATT vertonen geen lineair verband met verhoogde enoxaparine antithrombotische activiteiten; daarom zijn ze niet geschikt voor de controle van de enoxaparine activiteit. Indien controle van het effect van de behandeling noodzakelijk wordt geacht, moet een gestandaardiseerde methode voor de bepaling van de anti-factor-Xa-activiteit worden gebruikt. Bloedingen Zoals met andere anticoagulantia kunnen bloedingen optreden. De oorzaak dient te worden onderzocht en geëigende actie ondernomen. Enoxaparine is gecontraïndiceerd bij situaties met verhoogde kans op bloedingen (zie rubriek 4.3). Extra voorzichtigheid is geboden na recente neuro- of oogheelkundige operaties, bij leverinsufficiëntie, ongecontroleerde arteriële hypertensie, of andere aandoeningen met kans op bloedingen. Ouderen kunnen een verhoogd risico voor bloeding complicaties hebben en dienen goed te worden gecontroleerd, indien ze met therapeutische doseringen worden behandeld (zie ook rubriek 4.2). In patiënten ≥75 jaar die behandeld zijn voor acute STEMI, is geen duidelijk voordeel aangetoond voor enoxaparine over niet-gefractioneerde heparine (UFH), noch een toename in bloeding gerapporteerd. SmPC Clexane 300810


Pagina 6 van 13

Patiënten tussen 65-75 jaar kunnen een groter bloedingrisico lopen. Nauwkeurige monitoring is geadviseerd. Nierinsufficiëntie Voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is aanpassing van de therapeutische én profylactische doseringen noodzakelijk (zie rubriek 4.2.). Laag lichaamsgewicht In vrouwen met laag gewicht (< 45 kg) en mannen met laag gewicht (<57 kg) werd een verhoogde blootstelling tijdens profylactische dosering (niet voor gewicht aangepast) gezien. Zorgvuldige monitoring wordt daarom aangeraden. 4.5.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het wordt aangeraden dat middelen die de hemostase beïnvloeden, worden gestopt voor de aanvang van de behandeling met enoxaparine natrium, tenzij strikt noodzakelijk. Onder deze middelen vallen o.a. de volgende geneesmiddelen: - orale anticoagulantia - trombocytenaggregatieremmers - prostaglandinesynthetaseremmers - acetylsalicylzuur - dextranen - ulcerogene geneesmiddelen, zoals corticosteroïden. Indien combinatie met deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient het gebruik van enoxaparine natrium gepaard te gaan met zorgvuldige klinische observatie en zonodig laboratoriumonderzoek. Bij gelijktijdige toediening van enoxaparine natrium en trombolytica zijn geen farmacokinetische interacties geobserveerd.

4.6.

Zwangerschap en borstvoeding Een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van enoxaparine tijdens de zwangerschap bij de mens wijst tot nu toe niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of nadelige effecten tijdens de zwangerschap. De hoeveelheid enoxaparine die de placenta passeert is waarschijnlijk minimaal. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Clexane kan op indicatie gebruikt worden tijdens de zwangerschap. Gebruik van Clexane vlak voor en tijdens de bevalling wordt afgeraden in verband met een verhoogd risico op maternale en foetale bloedingen. Vanwege het grote molecuulgewicht van enoxaparine wordt slechts een geringe hoeveelheid in melk uitgescheiden. Aangezien de orale biologische beschikbaarheid van enoxaparine ook nog gering is, is de hoeveelheid die door de zuigeling via de moedermelk wordt opgenomen verwaarloosbaar. Tijdens de behandeling met Clexane kan de borstvoeding gehandhaafd blijven. Zwangere vrouwen met kunst hartkleppen In een klinische studie met zwangere vrouwen met mechanische kunst hartkleppen werd 1 mg/kg bid enoxaparine gegeven. Bij 2 van de 8 vrouwen ontwikkelden zich bloedstolsels die de hartkleppen verstopten en leidden tot de dood van de moeder en de foetus. Er zijn enkele postmarketing bevindingen van hartklep trombose bij zwangere vrouwen met mechanische kunst hartkleppen die enoxaparine kregen voorgeschreven voor trombose profylaxe. Zwangere vrouwen met hartkleppen hebben mogelijk een hoger risico op thromboembolie, maar de huidige gegevens zijn onvoldoende om een goede schatting van de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid te maken. Wanneer besloten wordt tot behandeling met enoxaparine, dient dit alleen plaats te vinden onder strikte controle van de anti-Xa spiegels, rekening houdend met de gangbare aanbevelingen voor piek en dal spiegels bij deze patiënten (zie rubriek 4.4). SmPC Clexane 300810


Pagina 7 van 13

Clexane 300 mg/3 ml Clexane 300 mg/3 ml injectieflacons bevatten het conserveermiddel benzylalcohol. Benzylalcohol kan de placenta passeren. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke toxiciteit van benzylalcohol voor prematuren na toediening vlak voor of tijdens een bevalling of sectio caesarea (zie rubriek 4.3). Gebruik van Clexane dat geen conserveermiddel bevat verdient dan de voorkeur. Over de uitscheiding van benzylalcohol met de moedermelk en de eventuele hieropvolgende absorptie in de neonaat is slechts beperkt informatie beschikbaar. Daarom wordt het gebruik van Clexane 300 mg/3 ml injectieflacons gedurende de periode van borstvoeding niet geadviseerd (zie rubriek 4.3). 4.7.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Niet van toepassing.

4.8.

Bijwerkingen Bijwerkingen kunnen in de volgende frequenties voorkomen: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed – en lymfestelselaandoeningen Vaak: • bloedingen; een bloeding kan optreden indien meer risicofactoren aanwezig zijn, zoals orgaan beschadiging, invasieve procedures of het gelijktijdig gebruik van middelen die de hemostase beïnvloeden • verhoging van het aantal bloedplaatjes (trombocytose) • trombocytopenie. Zelden: • immuno-allergische trombocytopenie; in sommige gevallen werd trombose verergerd door orgaanuitval of ischemie van ledematen • intraspinale hematomen bij gelijktijdig gebruik van enoxaparine en spinale/epidurale anaesthesie en post-operatieve epidurale verblijfskatheters; deze bijwerkingen hebben geleid tot verschillende stadia van neurologische afwijkingen, inclusief langdurige en blijvende verlamming (zie ook rubriek 4.4) • ernstige bloedingen inclusief retroperitoneale en intracraniële bloedingen zijn gemeld. Sommige van deze gevallen waren dodelijk. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: • allergische reacties. Zelden: • anafylactische reacties. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: • urticaria • pruritus • erytheem. Zelden: • bulleuze dermatitis • cutane vasculitis. SmPC Clexane 300810


Pagina 8 van 13

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: • pijn op de injectieplaats • hematomen • andere reacties op de injectieplaats, zoals oedeem, bloeding, overgevoeligheid, ontsteking. Soms: • milde lokale irritatie na subcutane injectie • huidnecrose op de plaats van injectie zijn gemeld met heparines en LMWH´s. Deze verschijnselen worden doorgaans voorafgegaan door purpura of erythematode plaques, geïnfiltreerd en pijnlijk. Behandeling met enoxaparine dient dan te worden gestaakt. Zelden: • harde ontstekingsknobbels, niet cystische inkapseling van enoxaparine natrium op de injectieplaats. Deze verdwijnen na een paar dagen en hoeven geen aanleiding te zijn tot het staken van de behandeling Onderzoeken Zeer vaak: • verhoging van leverenzymen (voornamelijk transaminasen). Zelden: • hyperkaliëmie. 4.9.

Overdosering Hoewel er geen gevallen bekend zijn, zal de orale toediening van grote hoeveelheden enoxaparine natrium vermoedelijk geen consequenties hebben, in verband met de zeer geringe gastrointestinale absorptie van het product. De plasma anti-Xa en anti-IIa-activiteit kan gecontroleerd worden. Overdosering via subcutane/ intraveneuze toediening van grote doses enoxaparine natrium kan leiden tot hemorragische complicaties. Als antidotum kan een langzame intraveneuze toediening van protamine (sulfaat of hydrochloride) plaatsvinden. De dosering van protamine dient ongeveer tweemaal zo hoog te zijn als de toegediende dosis enoxaparinenatrium: 2 mg of 200 antiheparineeenheden protamine ter neutralisering van de anti-IIa- activiteit, veroorzaakt door 1 mg (100 IE) enoxaparinenatrium. Onder deze omstandigheden en zelfs bij hoge doses protamine wordt de anti-Xaactiviteit nooit volledig geneutraliseerd (maximaal 60%). Antitrombotische activiteit zal blijven bestaan.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.

Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anticoagulantia (antistollingsmiddelen), ATC code: B01A B05 Algemeen Enoxaparine natrium is een laag moleculair gewicht heparine, dat vergeleken met normaal heparine, een sterkere anti-Xa activiteit en een zwakkere activiteit ten opzichte van factor IIa bezit. De antiXa/anti-IIa ratio is groter dan 4. Bij de mens is de antitrombotische effectiviteit aangetoond. Bij de aanbevolen dosering worden de globale bloedstollingstests (protrombinetijd en/of APTT) in geringe mate beïnvloed. Klinische gegevens met betrekking tot de behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct In een groot multicenter-onderzoek werden 3171 patiënten in de acute fase van instabiele angina pectoris of non-Q-wave myocardinfarct willekeurig ingedeeld in twee groepen die naast acetylsalicylzuur (100 tot 325 mg eenmaal daags), subcutaan enoxaparine natrium 1 mg/kg elke twaalf uur kregen toegediend, of intraveneus niet-gefractioneerde heparine, gedoseerd op geleide van SmPC Clexane 300810


Pagina 9 van 13

de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT). De patiënten moesten minimaal 2 dagen en maximaal 8 dagen in het ziekenhuis worden behandeld, totdat een stabiele toestand was bereikt, revascularisatieprocedures waren uitgevoerd, of tot ontslag uit het ziekenhuis. De toestand van de patiënten werd 30 dagen gevolgd. Enoxaparine natrium verminderde, in vergelijking tot heparine, significant de gecombineerde incidentie van angina pectoris, myocardinfarct en overlijden, met een afname van 19,8 naar 16,6% (relatieve risicodaling van 16,2%) op dag 14. Deze vermindering van de gecombineerde incidentie was na 30 dagen in stand gebleven (van 23,3 tot 19,8 %; relatieve risicodaling 15 %). Er traden geen significante verschillen in grote bloedingen op, wel was vaker een bloeding aanwezig op de plaats van subcutane injectie. Klinische gegevens met betrekking tot de behandeling van acuut myocardinfarct met STsegmentstijging (STEMI) In een groot multicenter-onderzoek werden 20.479 patiënten met STEMI, geïndiceerd voor fibrinolytische therapie, willekeurig ingedeeld in twee groepen. Groep 1 kreeg een eenmalige bolus injectie van 30 mg én 1 mg/kg subcutane injectie enoxaparine natrium, gevolgd door een subcutane toediening van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 12 uur toegediend. Groep 2 kreeg intraveneus nietgefractioneerde heparine, gedoseerd op geleide van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) toegediend. Daarnaast werden alle patiënten minimaal 30 dagen met acetylsalicylzuur behandeld. De enoxaparine natrium dosering werd aangepast bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie en ouderen ≥ 75 jaar. De subcutane injecties met enoxaparine natrium werden maximaal 8 dagen gegeven of totdat de patiënt uit het ziekenhuis werd ontslagen. Vergeleken met niet-gefractioneerde heparine (UFH), gaf enoxaparine natrium een significante verlaging van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook en het relatieve risico op een nieuw myocardinfarct in de eerste 30 dagen na randomisatie [9,9% in de enoxaparine natrium groep vergeleken met 12,0% in de niet-gefractioneerde heparine groep]. Dit komt neer op een relatieve vermindering van 17% (p < 0,001). Een significant behandelvoordeel van enoxaparine natrium vergeleken met niet-gefractioneerde heparine werd ook gezien in de 4716 patiënten die een PCI ondergingen binnen 30 dagen na randomisatie: 23% relatieve risico reductie versus 15% relatieve risico reductie in de patiënten die alleen medicamenteus behandeld werden (p = 0,27 voor interactie). Hierbij werd aanvullend een IV bolus injectie van 0,3 mg/kg lichaamsgewicht enoxaparine natrium toegediend indien enoxaparine natrium meer dan 8 uur geleden vóór de ballon werd opgeblazen, voor het laatst subcutaan werd toegediend (zie rubriek 4.2). Enoxaparine was geassocieerd met een toename in toegewezen TIMI majeur bloeding in vergelijking met UFH in patiënten met acute STEMI (2,1% versus 1,4%, p < 0,0001). Er werd geen statistisch significant verschil geobserveerd in het voorkomen van intracraniële bloedingen (p = 0,14) tussen de enoxaparine groep (0,8%, 84 van 10.176 patiënten) en UFH groep (0,7%, 66 van 10.151 patiënten). Het netto klinische voordeel (de 3 composiet eindpunten: overlijden, niet-fataal MI, of niet-fatale hersenbloeding; overlijden, niet-fataal MI, of niet-fataal majeur bloeding; en overlijden, niet-fataal MI, of niet-fatale intracraniële bloeding) was significant beter in de enoxaparine groep; de geschatte (absolute) risico reductie lag in de range van 1,8% tot 2,2%, overeenkomend met 14% tot 18% vermindering van het risico. Het gunstige effect van enoxaparine op de primaire eindpunten die tijdens de eerste 30 dagen werden geobserveerd, was nog steeds significant na een follow-up periode van 12 maanden. Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van diepe veneuze trombose bij bedlegerige patiënten die opgenomen zijn voor een acute medische aandoening waaronder: hartinsufficiëntie, acute respiratoire insufficiëntie, ernstige infectie of reumatische aandoeningen. In een studie bij 1102 patiënten werd aangetoond dat profylactische behandeling met enoxaparine 40 mg eenmaal daags, gedurende 6 tot 14 dagen, het voorkomen van thrombo-embolische complicaties reduceerde tot 14.6 procent naar 4 procent, wanneer vergeleken met placebo. Deze patiënten waren geselecteerd op de aanwezigheid van tenminste 1 bijkomende risicofactor voor het optreden van een veneuze thrombo-embolische complicatie, zoals ouder dan 75 jaar, oncologische voorgeschiedenis, SmPC Clexane 300810


Pagina 10 van 13

obesitas, varicoses etc. In een andere studie waarin 665 patiënten werden ingesloten met ernstige pulmonale ziekten en acuut hartfalen (NYHA klasse III/IV) werd aangetoond dat profylactische behandeling met enoxaparine 40 mg eenmaal daags toegediend tenminste even effectief is als standaard heparine behandeling (UFH). De incidentie voor thrombo-embolische complicaties was 8.4 procent voor de groep behandeld met enoxaparine en 10.4 procent voor de groep behandeld met UFH. Behoudens een verwachte verhoogde frequentie van klinisch niet relevante injectieplaats gebonden bloedingen werden geen relevante verschillen gevonden t.a.v. het optreden van ongewenste bijwerkingen waaronder thrombocytopenie en klinisch relevante bloedingcomplicaties. 5.2.

Farmacokinetische eigenschappen Algemene kenmerken van het actieve bestanddeel De farmacokinetische eigenschappen van enoxaparine natrium zijn bestudeerd aan de hand van de veranderingen in plasma-anti-Xa-activiteit. Absorptie De biobeschikbaarheid van subcutaan toegediend enoxaparine natrium is ca. 90%. De plasmaactiviteit is maximaal na 3-5 uur en bereikt ongeveer 0,2 ; 0,4 ; 1,0 en 1,3 anti-Xa IU/ml na eenmalige s.c. toediening van 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg en 1,5 mg/kg respectievelijk. Na herhaalde subcutane toediening aan gezonde vrijwilligers van 40 mg éénmaal daags en 1,5 mg/kg éénmaal daags , werd steady-state na 2 dagen bereikt met gemiddelde blootstelling van 15 % hoger dan na eenmalige toediening. Na herhaalde s.c. toediening van 1 mg/kg tweemaal per dag, werd steady-state bereikt na 3-4 dagen met een gemiddelde blootstelling die 65% hoger lag dan na éénmalige toediening en piek- en dal waarden van 1,2 en 0,52 IU/ml respectievelijk. Een bolus injectie van 30 mg, onmiddellijk gevolgd door een subcutane injectie van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 12 uur gaf een initiële piek anti-Xa-spiegel van 1,16 IU/ml (n=16) en een gemiddelde blootstelling van 88% van de steady-state spiegels. De steady-state werd bereikt op de tweede behandeldag. Distributie Het verdelingsvolume is ca 5 liter, ongeveer het bloedvolume. De anti-Xa-activiteit, veroorzaakt door enoxaparine natrium, is in de vaten gelokaliseerd. Metabolisme Enoxaparine natrium wordt hoofdzakelijk in de lever gemetaboliseerd door desulfatering en/of depolymerisatie tot lagere molecuulgewichten fragmenten, met lagere biologische activiteit. Renale klaring van actieve fragmenten vertegenwoordigt ca 10% van de toegediende dosis en de totale renale uitscheiding van actieve en niet-actieve fragmenten bedraagt 40% van de dosis. Eliminatie De eliminatie van enoxaparine natrium verloopt met een halfwaardetijd van circa 4 uur (na éénmalige s.c. dosis) tot ca 7 uur na herhaalde dosis. Na herhaalde subcutane toediening vindt geen accumulatie plaats. Kenmerken bij patiëntengroepen Ouderen De eliminatie van enoxaparine natrium geschiedt trager bij ouderen, als gevolg van afnemende nierfunctie op die leeftijd. (t 1/2 ca. 7 uur).

SmPC Clexane 300810


Pagina 11 van 13

Nierinsufficiëntie Een lineair verband is waargenomen tussen anti-Xa plasma klaring en creatinine klaring bij steadystate. Dit duidt op afname van de klaring in patiënten met verminderde nierfunctie. Anti-Xa blootstelling, gemeten als AUC bij steady-state, is marginaal verhoogd bij lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie ( creatinine klaring < 30 ml/min) wordt de AUC bij steady-state duidelijk verhoogd met gemiddeld 65% na herhaalde, subcutane 40 mg éénmaal daagse dosis. 5.3.

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen bijzonderheden.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.

Lijst van hulpstoffen Ampullen, wegwerpspuiten (Clexane 100 mg/ml en Clexane 150 mg/ml) en patronen (Clexane Patroon 100 mg/ml): water voor injecties. Injectieflacons (Clexane 300 mg/3ml): benzylalcohol en water voor injecties.

6.2.

Gevallen van onverenigbaarheid Subcutane injectie Niet mengen met andere middelen. Intraveneuze (bolus) injectie (alleen voor acute STEMI) Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere medische producten, uitgezonderd een standaard zoutoplossing (0,9%) of een 5% dextrose-oplossing in water, zoals vermeld in rubriek 6.6.

6.3.

Houdbaarheid Clexane 100 mg/ml: 3 jaar. Clexane Patroon 100 mg/ml, Clexane 300 mg/3 ml en Clexane 150 mg/ml: 2 jaar. Clexane 300 mg/3 ml Uit microbiologisch oogpunt dienen de Clexane 300 mg/ 3ml injectieflacons voor herhaald gebruik, na het eerste openen niet langer te worden bewaard dan 28 dagen bij 15-25°C. Andere gebruikstermijnen en -condities zijn ter verantwoording van de gebruiker. Intraveneuze (bolus) injectie (alleen voor acute STEMI) Na verdunning in een standaard zoutoplossing (0,9%) of een 5% dextrose-oplossing in water is de chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 12 uur bij 25°C (zie rubriek 6.6). Uit microbiologisch oogpunt dient het verdunde product onmiddellijk te worden gebruikt om het risico op microbiologische besmetting te voorkomen, tenzij de bereiding van de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities heeft plaatsgevonden. Indien het verdunde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaarcondities en de omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.

6.4.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

SmPC Clexane 300810

Pagina 12 van 13

Module 1.3.1. Samenvatting van de Productkenmerken 6.5.

Aard en inhoud van de verpakking Clexane 100 mg/ml: • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,2 ml (20 mg), doos met 10 injectiespuiten • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,4 ml (40 mg), doos met 10 injectiespuiten • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,6 ml (60 mg), doos met 10 injectiespuiten • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,8 ml (80 mg), doos met 10 injectiespuiten • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 1,0 ml (100 mg), doos met 10 injectiespuiten • ampul (kleurloos glas) van 0,2 ml (20 mg), doos met 10 ampullen • ampul (kleurloos glas) van 0,4 ml (40 mg), doos met 10 ampullen • ampul (kleurloos glas) van 0,6 ml (60 mg), doos met 10 ampullen • ampul (kleurloos glas) van 0,8 ml (80 mg), doos met 10 ampullen • ampul (kleurloos glas) van 1,0 ml (100 mg), doos met 10 ampullen Clexane Patroon 100 mg/ml: • patroon (kleurloos glas) van 0,2 ml (20 mg) of 0,4 ml (40 mg), doos met 2, 7 of 10 patronen. Clexane 300 mg/ 3 ml: • 1 injectieflacon van 300mg/ 3 ml voor herhaald gebruik (kleurloos glas met chloorbutylrubber afsluiting): doos met 10 flacons. Clexane 150 mg/ml: Doos met 10 injectiespuiten voor: • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,6 ml (90 mg) • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,8 ml (120 mg) • wegwerpspuit (kleurloos glas) van 1,0 ml (150 mg). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6.

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Zie rubriek 4.2: Dosering en wijze van toediening. Intraveneuze (bolus) injectie (alleen voor acute STEMI) Voor intraveneuze injectie kan enoxaparine natrium verdund worden met een standaard zoutoplossing (0,9%) of een 5% dextrose-oplossing in water (zie rubriek 4.2 en 6.3). De aanbevolen concentraties van het verdunde product ligt tussen 2 mg/ml en 10 mg/ml. Clexane 300 mg/3 ml kan toegediend worden in polyethyleen (PE) of polyvinylchloride (PVC) infuuszakken. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

8.

sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Clexane 100 mg/ml Clexane Patroon 100 mg/ml Clexane 300 mg/3 ml Clexane 150 mg/ml

: RVG 13068 : RVG 23622 : RVG 22077 : RVG 24584 SmPC Clexane 300810


9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Clexane 100 mg/ml Clexane Patroon 100 mg/ml Clexane 300 mg/3 ml Clexane 150 mg/ml

10.

Pagina 13 van 13

: 1 maart 1989 : 14 januari 19999 : 25 oktober 1999 : 3 januari 2000

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste volledige herziening: 5 oktober 2010

SmPC Clexane 300810

Module Samenvatting van de Productkenmerken Pagina 1 van 13

Recommend Documents