Óbudai Egyetem Neumann János Informatikai Kar Informatikai Rendszerek Intézet
MODELL-ALAPÚ SZABÁLYOZÁSI MÓDSZEREK NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SZEMPONTBÓL JELENTŐS BETEGSÉGEK OPTIMÁLIS TERÁPIÁJÁHOZ
Habilitációs tézisfüzet
Kovács Levente Adalbert, PhD egyetemi docens
Budapest, 2013. április
Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék ............................................................................................................... 2 Alkalmazott rövidítések.................................................................................................... 3 1. fejezet
A kutatás előzményei ................................................................................. 4
1.1.
Motiváció és célkitűzés ...................................................................................... 4
1.2.
Szakirodalmi előzmények rövid áttekintése (state-of-the-art) ........................... 5
1.2.1
A mesterséges hasnyálmirigy.................................................................... 5
1.2.2
Célzott molekuláris terápia daganatos betegségeknél. Antiangiogén
terápia. ................................................................................................................ 8 2. fejezet 2.1.
Új tudományos eredmények..................................................................... 10
Cukorbetegek optimális kezelését elősegítő modell-alapú modern robusztus szabályozási algoritmusok kidolgozása ........................................................... 10
2.2.
Modell-alapú szabályozási módszerek tervezése daganatos betegségek terápiás kezelésére............................................................................................ 19
3. fejezet
A kutatás és a bemutatott eredmények hatása, visszhangja ..................... 20
4. fejezet
Irodalmi hivatkozások listája ................................................................... 22
5. fejezet
A tézispontokhoz kapcsolódó tudományos közlemények........................ 27
6. fejezet
További tudományos közlemények.......................................................... 34
Köszönetnyilvánítás........................................................................................................ 40
2
Alkalmazott rövidítések AP
mesterséges hasnyálmirigy (angolul: „artificial pancreas”)
BMI
test-tömeg-index
CGM
folyamatos vércukormérő (angolul „Continuous Glucose Monitor”)
CMT
célzott molekuláris terápia
FDA
Amerikai Élelmiszeripari és Gyógyszerészeti Hivatal
IDF
Nemzetközi Diabétesz Társaság
IFAC
Nemzetközi Automatizálási Szervezet
ICU
intenzív felügyelet alatt álló betegek (angolul „Intensive Care Unit”)
LPV
Lineáris paraméter-függő (angolul: „Linear Parameter Varying”)
LQ
Lineáris kvadratikus módszer
MAP
Magyar
Diabétesz
Társaság
Magyar
Mesterséges
Pancreas
munkacsoportja MDT
Magyar Diabétesz Társaság
MTA
Magyar Tudományos Akadémia
MPC
modell-prediktív szabályozás
OGTT
orális glukóz tolerancia teszt
PID
arányos-integráló-deriváló szabályozó
TGC
szoros vércukor zabályozás (angolul „Tight Glycaemic Control”)
VEGF
vaszkuláris endotheliális növekedési faktor
WHO
Egészségügyi Világszervezet
3
1. fejezet A kutatás előzményei 1.1.
Motiváció és célkitűzés Számos betegség esetében, ahol az emberi szervezet nem képes előállítani vagy
fenntartani a megfelelő állapotot, külső szabályozó jelenti a megoldást. Ez részben vagy teljesen automatizált egységgel valósítható meg, mely a megfelelő élettani jel bemenetét (például egy adott dózis injektálását) realizálja. A szabályozásnak egy nagyon szigorú követelményrendszert kell megvalósítania, melynek betartása a terápia és ezáltal a páciens életminőségének javításához és – szükség esetén – például a gyógyszere optimális adagolásához is hozzájárul. A leírt gondolat az egészségügyi mérnöki tudományterület (angolul: biomedical engineering) – mint interdiszciplináris tudományterület – tizenhárom deklarált ága közül [Bronzino, 2006], az élettani és kórélettani szabályozások tématerületének alapgondolatát jelenti, melyhez kutatómunkám is kapcsolódott. Az egyénre szabott modell-alapú terápiás lehetőségek egyre nagyobb teret hódítanak az élettani és kórélettani szabályozásokban [Carson 2000], [Chase 2006], [Cobelli, 2008, 2009]. A vizsgált modellek ugyanakkor nemlineárisak és természetükből eredendően igen komplexek, az őket leíró paraméterek pedig időben változnak a páciens életmódjának, életvitelének következtében. A tervezett szabályozónak ellenben minden körülmények között stabil és biztonságos működést kell garantálnia. Éppen ezért nemcsak az elsődleges, alapvető szempontok (pl. stabilitás, jó jelkövetés) a lényegesek, hanem az optimális szabályozás, az ún. zajelnyomási és robusztussági tulajdonságok biztosítása is komoly elvárásokat jelentenek. A modern robusztus szabályozási módszerek tématerülete a fentebb említett problémakörre fókuszál és a még modellezhető legrosszabb elképzelt működésre tervezett szabályozással garantálja a robusztusságot [Zhou, 1996]. Mindehhez ötvözi az egzakt matematikai megfogalmazást az adott probléma szaktudásának (jelen esetben orvosi szaktudásnak) empirikus (tapasztalati úton szerzett) ismereteivel. Az így kapott robusztus szabályozó a modellezett (élettani) tartományon belül biztonságos működést garantál, mely 4
kiegészítve az egyénre szabott szabályozási megoldásokkal egy valóban optimális működést ad. Tekintettel arra, hogy egyénre szabott szabályozási megoldásokkal világszerte nagyon sok kutató foglalkozik (lásd 1.2 fejezet), kutatásomat a robusztus szabályozások tématerületre fókuszáltam, mely mind a mai napig kibontakozóban van a kórélettani szabályozások esetében. Népegészségügyi szempontból két, hazánkat kiemelten érintő betegséget (cukorbetegség és daganatos betegségek) vizsgáltam az alábbi célkitűzéssel:
Cukorbetegek optimális kezelését elősegítő modell-alapú modern robusztus szabályozási algoritmusok kidolgozása;
Modell-alapú szabályozási módszerek tervezése daganatos betegségek terápiás kezelésére.
A két kutatási téma számos alfeladatra bontotható:
A komplex nemlineáris modellek egyszerűbb kezelhetőségének lehetőségei: modell-redukció;
Nemlineáris módszerek alkalmazása: o Klasszikus nemlineáris módszertan (egzakt linearizáció); o Lineáris paraméterfüggő (LPV) módszertan.
A modellezés során elhanyagolt tényezők, ún. modell bizonytalanságok vizsgálata, meghatározása, szabályozási körbe való illesztése;
1.2.
A klinikai gyakorlatban mérhetetlen modellparaméterek becslési lehetőségei;
Modern robusztus szabályozó tervezés;
Orvosi tesztadatok alapján történő validáció.
Szakirodalmi előzmények rövid áttekintése (state-of-the-art) 1.2.1 A mesterséges hasnyálmirigy. A cukorbetegség (diabétesz, latinul „diabetes mellitus”) napjaink egyik komoly
népbetegsége. Főleg a fejlett, illetve fejlődő társadalmakban terjed, ahol a sok esetben megváltozott,
rohanó
életmód
rendszertelen
étkezéssel
(és
megváltozott
étkezési
szokásokkal), stresszel és fizikai mozgáshiánnyal jár. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) előrejelzései alapján, a cukorbeteg populáció világszerte a 2010-ben becsült 6,4%-ról 2030-ra 7,7%-ra fog nőni [Shaw, 2010], és a 2000ben mért állapothoz képest gyakorlatilag megduplázódik (171 millió főről 366 millió főre nő)
5
[Wild, 2004]. Hazánkban nem rendelkezünk tényleges felméréssel, de a becsült adatok alapján, a teljes hazai lakosság 5-6 %-át becsülik cukorbetegnek [Jermendy, 2006]. A diabétesz egy felborult és sokrétű kórtannal rendelkező anyagcserezavar [WHO, 1999], melyet főleg az inzulint termelő hasnyálmirigy (pancreas) felborult működése okoz. Jellemzője, hogy a szervezet immár nem képes magától a normál vércukorértéket a 4-6 mmol/liter tartományban tartani. A cukorbetegség négy fő típusra osztható: 1-es típusú diabéteszre, 2-es típusú diabéteszre, gesztációs (terhesség idején fellépő) diabéteszre, illetve egyéb specifikus típusú diabéteszre (a β-sejt-funkció genetikai defektusa, az inzulin hatékonyságának genetikai defektusa, az exocrin hasnyálmirigy betegsége, fertőzéses eredetű, gyógyszerek vagy egyéb kémiai anyagok által indukált forma, stb.) [Fonyó, 2008]. E négy típusból főleg az első két típus (az 1-es és 2-es típusú diabétesz) dominál világszerte. Az 1-es típusú diabétesz a cukorbetegség egységes kóreredetű formája, mely során a hasnyálmirigy inzulint termelő β-sejtjei egy autoimmun folyamat következtében elpusztulnak. Következésképpen inzulinhiányos állapot áll be, mely csak kívülről befecskendezett inzulinnal pótolható. Ezért a cukorbetegség e formáját inzulinfüggő diabéteszként is ismerik [Blatniczky, 2002], [Fonyó, 2008]. A 2-es típusú diabétesz, az 1-es típustól eltérően, heterogén eredetű megbetegedések csoportja. Közös jellemzője, hogy az inzulinszekréció nem képes a normoglikémiás (normál vércukor értékű) állapot fenntartására (a hasnyálmirigy ugyan termel inzulint, de a szervezetben inzulinrezisztencia alakul ki). Mivel ezek a betegek általában nem szorulnak inzulinkezelésre (csak a kór utolsó stádiumában), ezért ezt a típust nem inzulinfüggő cukorbetegségnek is szokás nevezni [Blatniczky, 2002], [Fonyó, 2008]. A Nemzetközi Diabétesz Társaság (IDF) statisztikai adatai azt bizonyítják, hogy a világ összes régiója közül Európában növekszik a leggyorsabban az 1-es típusú diabéteszben szenvedő gyermekek száma [IDF, 2013]. Az 1970-es évektől kezdődően számos kutató foglalkozott és foglalkozik a mesterséges hasnyálmirigy (vagy más néven mesterséges pancreas, angolul „artificial pancreas” (AP)) kialakításának problematikájával [Cobelli, 2011]. Ez egy zárt körben történő, automatikus vércukorszint szabályozást jelentene, mely az 1-es típusú diabétesszel rendelkező páciens aktuális fiziológiai állapota szerint működne és három komponensből állna [Cobelli, 2011], [Harvey, 2010]:
folyamatos vércukormérő szenzorból (angolul „Continuous Glucose Monitor” (CGM)); 6
inzulin befecskendezéshez szükséges inzulinpumpából;
szabályozási algoritmusból, mely a glukóz mérések alapján képes meghatározni a megfelelő inzulindózis értékét.
Az egységes kórképe miatt, a mesterséges hasnyálmirigy kialakítására irányuló kutatások az 1-es típusú diabétesz modellezésére és szabályozására fókuszálnak [11], [Chee, 2007], [Cobelli, 2011]. A szenzorral segített pumpa terápia (angolul „sensor-augmented pump therapy”), mely a CGM és az inzulinpumpa együttes használatát jelenti, bizonyította létjogosultságát és használatával esetenként, a hagyományos terápiához képest jobb eredmények érhetők el [Bergenstal, 2010]. A szabályozási algoritmus kidolgozása ugyanakkor még intenzíven és folyamatosan kutatott terület. Az egyéni algoritmusok által elért eredmények bíztatóak [Cobelli, 2011] és a klinikai kísérletek megkönnyítése és gyorsítása érdekében az amerikai Élelmiszeripari és Gyógyszerészeti Hivatal (FDA) is közzétette már saját ajánlását [FDA, 2011]. A számos kialakított szabályozási algoritmus közül eddig négy módszer érte el, hogy AP prototípus rendszer szinten is kipróbálásra kerüljön: klasszikus PID (arányos-integrálóderiváló)
alapú
szabályozó
[Palerm,
2011],
modell-prediktív
szabályozás
(MPC)
[Bruttomesso, 2009], [Clarke, 2009], [Hovorka, 2011], ún. run-to-run szabályozás [Zisser, 2009] és legutóbb fuzzy alapú szabályozás [Phillip, 2013]. Ezek a módszerek az éjszakai vércukorszabályozást hatékonyan voltak képesek megoldani. Az MPC alapú megközelítés kevesebb hypoglikémiás (alacsony vércukorértékű) eseményt regisztrált és a normoglikémiás tartományban töltött időt növelte. A run-to-run és a fuzzy alapú szabályozás jó minőségi jellemzőket produkált. Napközben azonban, az inzulin szenzitivitás változékonysága, a páciens variabilitás és egyéb nem szabályozott és nem modellezett jellemző hatására (mint pl. stressz, fizikai aktivitás, szenzor hibák, ételbevitel rossz becslése, stb.) a módszerek nem voltak hatékonyak, vagyis a robusztusság tulajdonsága nem teljesült. Mindemellett a megoldások egyénre szabott algoritmusok voltak, azaz általános elveket (pl. a hypoglikémia mindenkori elkerülése) jelenleg nem képesek garantálni egy általános populáción. Az említett hátrányok kiküszöbölésére a modern robusztus szabályozási módszerek egy jó alternatívát biztosítanak és kutatási tématerületem erre a módszertanra alapult az AP-t illetően. Kutatómunkám a PhD értekezésem [11] eredményeinek a továbbfolytatását és kiterjesztését jelentette.
7
1.2.2 Célzott molekuláris terápia daganatos betegségeknél. Antiangiogén terápia. A daganat indukálta betegségek a modern emberiség egyik vezető halálozási kórja. A WHO adatai alapján 2008-ban 7,6 millió ember halt meg rákban [WHO, 2008]. Az aktuális statisztikák 1,3 millió emberre becsülik a daganatos betegségekben 2011-ben elhalálozottak számát az Európai Unióban [Malvezzi, 2011]. Sajnos, Magyarország az összes daganattípust illetően, vezeti a mortalitási statisztikát az Európai Unióban [WHO, 2012], és világviszonylatban is az első tíz ország között szerepel [WHO, 2013]. A konvencionális citotoxikus kemoterápiás kezelés esetében az alkalmazott kémiai anyagok a gyorsan osztódó tumorsejtek ellen hatnak. A szervezetben azonban nem csak a tumorsejtek lehetnek osztódási fázisban, ezért a kemoterápia a szervezet egészséges osztódásban lévő sejtjeire is hatással van, ami jelentős mellékhatásokat eredményez. Mindemellett, a tumorsejtek rezisztensé válthatnak az alkalmazott kemoterápiás szerrel szemben, ami újabb szerek használatát teszi szükségessé [Kerbel, 1997]. Mindezekből kifolyólag, manapság célzott molekuláris terápiák (CMT) jelennek meg vagy vannak kutatási stádiumban a daganat specificitása szerint, kerülve az egészséges sejtek roncsolását. Az antiangiogenikus terápia egy konkrét CMT módszer, melynek lényege a tumor indukálta angiogenezis (saját érrendszer fejlesztése) gátlása [Quian, 2011] és előnye, hogy a tumorsejtek nem képesek az antiangiogén szerekkel szembeni rezisztencia kialakítására. Ez amiatt van, mert az antiangiogenikus terápia az endothel sejtek (érfal belső sejtjei) ellen kifejlesztett CMT, szemben a kemoterápiával, mely a tumorsejtek ellen hat. A tumorsejtek egy kritikus méretig kontrollálatlanul nőnek, azonban ezen kritikus méret fölött már nem jutnak elegendő oxigénhez és tápanyaghoz az interstíciális (szövetközi) térből, így saját érrendszerre van szükségük, mely biztosítja ezen anyagok felvételét. A saját érrendszer fejlesztéséhez a tumor a szervezet érképződését stimulálja (ez a folyamat az angiogenezis),
pontosabban
angiogenezist
serkentő
anyagokat
termel
(vaszkuláris
endotheliális növekedési faktor (VEGF) alapján) [McDonald, 2008]. Következésképpen, a VEGF gátlásával (inhibitorokkal) antiangiogenézist váltunk ki. A klinikai gyakorlatban a használt antiangiogén szerek (mint például az endostatin [O’Reilly, 1997]) nagyon drágák, adagolásuk pedig empirikus protokollok alapján történik. Mindez azonnali lehetőséget teremt a kórélettani szabályozások tématerületével: a problémára modell-alapú szabályozási módszertan kidolgozása célszerű, mely az inhibitor optimális felhasználását jelentheti (csökkentve a drága szerekre szánt költséget), de a szer adagolásának optimalizálásával, a mellékhatásokat is jelentősen csökkentheti, ezáltal növelve a páciens élettartamát. A szabályozási feladathoz azonban megfelelő modellre van szükség. 8
A tumornövekedés angiogén gátlását jelenleg egyetlen modell, a Harvard Egyetemen publikált modell írja le [Hahnfeldt, 1999]. A modellt tüdődaganatos egereken végzett kísérletekkel validálták és egyszerűbb változata (feltételezve, hogy a tumor térfogat és az endotheliális térfogat együtt mozog) [Ledzewitz, 2005]-ben található. Az eredeti modellt mások is módosították [d’Onofrio, 2004], [Ergun, 2003]. Irányítástechnikai szempontból [Ledzewitz, 2007] optimális szabályozást vizsgált inhibitor szinten, [d’Onofrio, 2004] bang-bang szabályozást tervezett, míg [Ledzewitz, 2010] szuboptimális stratégiákat vizsgált szakaszosan konstans protokollok alkalmazásával. Kombinált szabályozási terápiákat [d’Onofrio, 2009], [Kassara, 2011] vizsgáltak. Látható, hogy az antiangiogenikus CMT és annak szabályozása nagyon új terület, míg az említett kutatások mind kizárólag elméleti síkon történtek. Így kutatási tématerületem másik fő oldala ezen tématerülethez kapcsolódott és az AP kutatásaihoz hasonlóan robusztus szabályozási metodikát igyekeztem kidolgozni (az ehhez kapcsolódó háttér vizsgálatával egyetemben). A témával alig 2 éve, 2011-től kezdtem el foglalkozni, de az elért eredményekkel bizonyítani kívánom, hogy az AP alatt kidolgozott módszertan rövidebb időráfordítással alkalmazható más kórélettani problémákra is.
9
2. fejezet Új tudományos eredmények Kutatómunkám új tudományos eredményeit az 1.1 fejezetben megfogalmazott célkitűzések mentén prezentálom, minden tézis, illetve altézisnél feltüntetve kizárólag a PhD értekezésem utáni időszakban (2008-tól) megjelent publikációimat. A témában összefoglaló publikációim [10], [14-15], [18], [25], [27-28], [33], [36] is megjelentek, melyben nyomon lehet követni a témák évről-évre történő alakulását.
2.1.
Cukorbetegek optimális kezelését elősegítő modell-alapú modern robusztus szabályozási algoritmusok kidolgozása A szakirodalom számos modellje közül a PhD értekezésemben is tárgyalt,
legbonyolultabb élettani modellnek számító Sorensen-modellt (hat kompartment, 19 állapotegyenlet és 10 kiegészítő nemlineáris egyenlet) [Sorensen, 1985], és a 2008-ban publikált, „közepes” komplexitású, molekuláris szintű vércukorháztartás leírást adó Liumodellt (8 állapotegyenlet) [Liu, 2008] vettük alapul. Mivel mindkét modell az egészséges szervezet glukóz-inzulin kölcsönhatását írja le, ezért ezek 1-es típusú diabéteszre átírt változatait tekintettük kiindulópontnak: a Sorensenmodell esetében a [Parker, 2000]-ben publikált módosított Sorensen-modellt, míg a Liumodell esetében az általunk módosított 1-es típusú cukorbeteg Liu-modellt [2], [György, 2009]. 1. tézis: Robusztus szabályozási algoritmusokat dolgoztam ki 1-es típusú diabéteszre, melyek a cukorbetegek kezelésének „sarokpontjaira” fókuszálnak, és a páciens variabilitástól, valamint az ételbevitel szénhidráttartalmától függetlenül kiszűrik a hypoglikémiás állapotokat. A módszer kiterjeszti a szakirodalom egyénre szabott algoritmusait, kiküszöbölve ezek legfontosabb hátrányait.
10
1.1. Robusztus szabályozási módszert dolgoztam ki a szakirodalom legbonyolultabb élettani modelljére. In-silico (virtuális) környezetet építettünk fel, melyben valós betegadatokon identifikált virtuális pácienseken igazoltuk a módszer hatékonyságát, valamint hazai diabetológiai munkacsoportot hoztam létre az MDT-vel az AP vizsgálatára [1], [9], [1137]. 1.2. Robusztus szabályozási módszert dolgoztam ki 1-es típusú diabéteszre, molekuláris szintű modellre (Liu-modell). Az algoritmus hatékonyságát ismételten in-silico pácienseken igazoltuk. A Liu-modellből kiindulva, egy alacsony komplexitású modellt építettünk, melyet szabályozó tervezési feladatok esetében a magasabb komplexitású modellek helyett lehet alkalmazni [2], [4], [38-46]. 1.3. Szimbolikus számítás-alapú robusztus szabályozási algoritmusokat terveztem, Mathematica alatt. Egy új módszertant dolgoztunk ki a Bergman-féle három-állapotú glükózinzulin minimál modellre. A megközelítés a glükóz metabolizmus numerikus jellegzetességeit használja fel, majd szimbolikus számításokat alkalmaz, elsősorban Dixon rezultánsok segítségével [47-51]. 1.4. Az AP-hoz hasonlóan, robusztus szabályozási módszert fejlesztettem ki intenzív felügyelet alatt álló betegek vércukorháztartásának szabályozására [52-54]. A kapott eredmények hozzásegítettek ICU TGC területen további orvosi relevanciájú kérdések kutatásában, elsősorban ami az inzulin szenzitivitást illeti [3], [55]. 1.1. altézis kifejtése A
kutatási
feladat
a
2008-ban
megvédett
PhD
értekezésem
egyenes
ágú
továbbfolytatását jelenti. A PhD munkám során [11], egy nemlineáris modell-alapú robusztus szabályozási algoritmust dolgoztam ki, melyet a szakirodalom hasonló, de lineáris modellalapú eredményeivel vetettem össze [Parker, 2000], klasszikus, egyszeri ételfelszívódási profilon [Lehmann, 1992]. Tekintettel arra, hogy a modern robusztus szabályozások lineáris szabályozási módszerek, ezeknek direkt nemlineáris modellre történő alkalmazásaként LPV modellezést használtam, politopikus tartomány-meghatározással [12], [13]. A szabályozó tesztelésére további mérési szcenáriókat dolgoztam fel. Először a BME Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszékével karöltve 10 egészséges önkéntesen (7 nő, 3 férfi) végeztünk el orális glukóz tolerancia teszteket (OGTT) (éhgyomorra történő 120 perces vizsgálat), kenyér illetve kétfajta főtt (gyorsabban és
11
lassabban felszívódó) tészta elfogyasztásával (test-tömeg-index (BMI)=23.93.9 kg/m2, életkor=27.42.5 év). A mérések nemzetközileg előírt szigorú szabályok szerint zajlottak [Gelencsér, 2010]. Ezen mérésekkel igazoltuk a létrehozott LPV modell használhatóságát [12-13], [17], [19]. A második lépésben nagy ételbevitel felszívódási görbére [Korach, 2004] validáltuk a robusztus szabályozót (a nagy ételbevitel gyakorlatilag a legrosszabb zavarás esetét jelentette a szabályozó számára), majd ezzel párhuzamosan intenzív felügyelet alatt álló betegek valós klinikai adatsorain végeztünk szimulációkat. Mindegyik esetben a szabályozó kellően robusztusnak bizonyult és kerülte a hypoglikémiás értékeket, de az eredmények tükrében további biztosítékokat vezettünk be (kiegészítő bizonytalansági súlyfüggvények keretében) finomítva ezáltal a szabályozó működését [1], [16], [37]. Az így kapott eredményeket hazai [17], [30] és nemzetközi [19] orvosi fórumokon mutattuk be és a pozitív visszajelzésekből kiindulva, a Magyar Diabétesz Társasággal (MDT) 2010 szeptemberében megalakítottuk a Magyar Mesterséges Pancreas Munkacsoportot (MAP) [31], [34-35], mely keretében – jelenleg 10 inzulinpumpa centrummal együttműködve – ezen algoritmusok validációján dolgozunk együtt [20-21]. Mindezidáig 85 Medtronic inzulinpumpával és hagyományos CGM, valamint „blinded” IPro2 mérővel ellátott 6-52 év közötti 1-es típusú diabeteses páciens min. 1-1 hetes valós adatait vetettük össze az algoritmusunk eredményeivel. 40 páciens (20 gyermek, 20 felnőtt) esetében három, nem összefüggő hét adatsorának esetében is teszteltük eredményeinket. A tesztelt adatok során algoritmusunk teljes mértékben képes volt újrahangolás nélkül szűrni a hypoglikémiás eseteket, valamint több mint 70%-kal kevesebb hyperglikémiás esetet mértünk az eredeti valós adatsorokhoz viszonyítva [9], [22-23], [32]. A 1. ábra egy ilyen szimulációs adatsor (egy 17 éves, Debrecenben egy éve inzulinpumpával kezelt fiú) háromnapi eredményeit (folytonos vonal) prezentálja és veti össze a valós CGM adatsorral (a diszkrét pontok az ujjbegyes vércukorméréseket prezentálják). Látható, hogy egy modell-alapú szabályozással sokkal jobb eredmények érhetők el és az értékek sokkal több ideig tarthatók a kívánt (3,9-7,8 mmol/L –es) céltartományban. Jelenleg a MAP keretében a robusztus szabályozási algoritmus modell-független tulajdonságát vizsgáljuk [24], [26]. A témában 29 publikáció született (2 könyvfejezet, 9 folyóirat cikk, 18 konferencia közlemény), melynek jelentős részében (28) első szerző vagyok. 12
glucose output [mmol/L]
10 7.8 3.9 2.2
meal disturbance [mg/dL/min] control input [U/hr]
Simulated glucose levels Sensor glucose levels Patient recorded levels
15
0
6
12
18
0
6
12
18
0
6
12
18
0
6
12
18
0
6
12
18
0
6
12
18
0
6
12
18
0
6
12
18
0
6
12
18
6 4 2 0
10
5
0
1. ábra. A nemlineáris modell-alapú robusztus szabályozó in-silico szimulációja egy 17 éves CGM és Medtronic Veo inzulinpumpával ellátott fiú adatain.
1.2. altézis kifejtése A Liu-modell [Liu, 2008] a vércukorháztartást molekuláris szemszögből írja le. Ennek következtében az ok-okozati viszonyok könnyebben kézben tarthatók a makroszkópikus modellekhez képest (pl. Sorensen-modell) és az egyes hatások egymástól elkülöníthetők. A robusztus szabályozás célja kettős volt: egyrészt tesztelni és bizonyítani a módszer alkalmazhatóságát, másfelől egy makroszkópikus modellektől eltérő modell-osztályon tesztelni a diabétesz „sarokpontjaira” történő kezelés lehetőségét. Tekintettel a modell eltérő jellegére, először rendszerelméleti szempontból vizsgáltuk meg az 1-es típusú cukorbetegségre átírt Liu-modellt. Mind nemlineáris (differenciál geometriai), mind pedig lineáris analízist végeztünk, majd pedig a modell tulajdonságaiból adódóan, modell-redukció szempontjából is elemeztük a modell viselkedését a fiziológiai munkapontokban [2], [38-41]. A robusztus szabályozó tervezése előtt, egyszerűbb modern szabályozási módszerrel (adaptive neuro-fuzzy inference system (ANFIS)) vizsgáltuk a modell egyéni szabott szabályozás adta lehetőségeit [42-44].
13
A robusztus szabályozótervezés során külön figyelmet fordítottam a bizonytalansági súlyfüggvények megfogalmazására. Ez a lépés a Sorensen-modell esetében is kritikus volt. A Liu-modell esetében a bizonytalanságok nem strukturált megfogalmazását alkalmaztam. Indokom az volt, hogy még ha ismeretlen is a bizonytalanság pontos dinamikája, általában lehetséges ennek egy frekvenciatartományban definiált felső korláttal való megfogalmazása. Ezért érzékenységvizsgálatot végeztem a modell nem, vagy nehezen mérhető paramétereire és a kapott eredmények mentén becsültem meg a megfelelő bizonytalansági súlyfüggvényeket [2]. A kapott robusztus szabályozó tesztelését a Sorensen-modell esetében is alkalmazott nagy ételbevitel (120 g szénhidrát) felszívódási görbén [Korach, 2004] végeztem, majd ennek mentén generáltam különböző virtuális pácienseket [45]. Sikerült ismételten igazolni, hogy a módszertan alkalmas általános megkötések teljesítésére, így a hypoglikémiás eseteket (melyek egy cukorbeteg esetében a legkritikusabb események) ebben az esetben is kivétel nélkül szűrni tudtuk. Egy virtuális páciens szimulációs eredményeit különböző variabilitási
u1 [mU/l/min]
szcenárióira a 2. ábra prezentálja.
150 100 50
u2 [mg/l/min]
0
0
100
200
300
400
500
600
0
100
200
300
400
500
600
0
100
200
300 time [min]
400
500
600
20 10 0
y2 [mg/dL]
150 100 50
2. ábra. Robusztus szabályozó által kapott szimulációs eredmények nagy ételfelszívódás esetén, a nominális páciens variabilitás (folytonos vonal) ±20%-ban változtatott értékével.
14
Ezen kutatási terület másik fontos elemét jelentette, hogy a két modell (módosított Sorensen és Liu) alapján levont következtetésekből egy alacsony komplexitású modellt hoztunk létre (melyet kvázi modellnek neveztünk el), melynek irányítástechnikai szempontból van jelentősége: a modell ugyanis jól közelíti az 1-es típusú cukorbetegség fiziológiáját, kellően egyszerű, így könnyen alkalmazható különböző módszerek kipróbálására. Robusztus szabályozás
mellett
klasszikus
optimális
módszerekre
is
teszteltük
a
modellt
(pólusáthelyezésen alapuló állapotvisszacsatolás, illetve lineáris kvadratikus (LQ) módszer) és az eredményeket mind a módosított Liu-, mind pedig a módosított Sorensen-modell eredményeivel vetettük össze, igazolva a kidolgozott modell irányítástechnikai szempontú hatékonyságát [4], [46]. A témában 11 publikáció született (3 folyóirat cikk, 8 konferencia közlemény), melynek jelentős részében (5) első, vagy utolsó szerző (2) vagyok. 1.3. altézis kifejtése A robusztus szabályozási algoritmusok szimbolikus számítási módszereivel még a PhD tanulmányaim alatt foglalkoztam [11]. Az elért eredmények publikálása a PhD tanulmányim utáni időszakra is átnyúlt, és itt elsősorban a H∞ módszer grafikus szemléletmódú tervezésének kritériumrendszerére történő eredmények publikálása történt meg [47-50]. Külön eredményt sikerült elérnem ugyanakkor a robusztus módszerek megoldásának meghatározásában. A PhD tanulmányaim alatt Gröbner-bázisok segítségével bizonyítottam, hogy a robusztus minimax módszernek korlátai vannak, de fejlettebb szimbolikus- numerikus számításokkal lehet a csak numerikus eredményeket hangolni [11]. Ennek a gondolatnak a továbbfolytatásán dolgoztam egy 1 éves pályázat (2011-2012) keretében a Bécsi Műszaki Egyetem Számítási Nyelvek Tanszékével és célunk volt a Gröbner bázisok által kapott eredmények továbbhangolása. A kutatási feladatnak azért van komoly jelentősége, mivel ezen robusztus szabályozási módszereknél a megoldás nagyon kis fokú eltérése is komoly hibákat okozhat az eredményekben (ezt PhD disszertációmban is bebizonyítottam [11]). A kutatásainkat a Bergman-féle háromállapotú glükóz-inzulin minimál modellre végeztük [Bergman, 1981] (hasonlóan PhD tézisemhez – lévén, hogy az itt kapott eredményeket szerettük volna tovább hangolni). A Bergman-modell a szakirodalom legegyszerűbb, legtöbbet hivatkozott, de ugyanakkor legtöbb egyszerűsítést is tartalmazó modellje. Mivel azonban legtöbb modell alapját képezi, ezért a diabetológiai matematikai modell-alapú kutatásoknak kiindulópontját képezi a legtöbb esetben [11]. 15
A kidolgozott módszer lépései a következőkben összegezhetők:
először a Bergman-féle háromállapotú minimál modellt fordítottuk át a módosított kontrol algebrai Ricatti egyenletre alkalmazható formára.
ezt követte a módosított kontrol algebrai Ricatti egyenlet polinomiális egyenletrendszerre való redukálása.
végül, e polinom rendszernek egy optimális (minimális) megoldását adtuk meg Dixon rezultánsok felhasználásával.
A módszer fő értékét az eredmények szimbolikus meghatározása jelenti, mellyel az egymást követő numerikus számításokat lehet áthidalni és ezáltal gyorsabban hozzájutni az optimális megoldáshoz. Az elméleti eredményeket sikeresen bizonyítottuk konkrét glükózinzulin kölcsönhatást leíró példákon Mathematica komputer-algebrai szoftver alatt és a szakma egyik legrangosabb nemzetközi fórumán prezentáltuk [51]. A nemzetközi munkában saját magam feladatát a szimbolikus módszertan kidolgozása jelentette Mathematica alatt. Az 1.3 altézishez 5 publikáció köthető (2 folyóirat cikk, 3 konferencia közlemény), melyből négy esetében vagyok első, egyben pedig utolsó szerző. 1.4. altézis kifejtése A cukorbetegség matematikai modell-alapú kutatásainak egy másik fontos területe az intenzív felügyelet alatt álló betegek (angolul „Intensive Care Unit” (ICU)) szoros vércukorszabályozása (angolul „Tight Glycaemic Control” (TGC)). Az ICU TGC nem feltétlen jelent diabétesz szabályozást, de a páciens kívülről történő táplálása miatt, a vércukorháztartás egyensúlyát külső tényezőkön keresztül kell megoldani. A szakirodalomban igazolták, hogy TGC útján mind a mortalitási, mind pedig a morbiditási adatok csökkennek [Chase, 2008], ami jelentős költségmegtakarításhoz is vezet [Van den Berghe, 2006]. A TGC ugyanakkor matematikai modellek alapján automatikus, vagy kvázi-automatikus terápiás lehetőséget teremt, mely egyúttal az intenzív osztályok terheit is jelentősen csökkentheti [Chase, 2006], [Pachler, 2008]. A szakirodalomban, 2005 után számos modell jelent meg ICU TGC területen [Wong, 2006], [Lotz, 2006], [Van Herpe, 2007], [Suhaimi, 2010] de az ezekre történő terápiás megoldások ismételten mind egyénre szabott megoldások voltak. Ennek következtében, hasonlóan az AP-hoz itt is felmerült a robusztus szabályozó tervezése, annál is inkább, mivel az AP esetében tervezett szabályozó egyik validációs lépéseként ICU adatokon szimuláltuk a szabályozót és látványos eredményeket kaptunk [1].
16
A robusztus szabályozó tervezés előtt viszont LPV modellezés szempontjából vizsgáltuk meg a szakirodalom legfontosabb modelljeit [52], majd a legjobb eredményt produkáló modell esetében ennek differenciál geometriai nemlineáris vizsgálatát is elvégeztük [54]. A robusztus szabályozótervezés szintén a [Suhaimi, 2010] modell alapján történt. Mind lineáris, mind pedig nemlineáris modell (kvázi-LPV) alapú robusztus szabályozót terveztünk. Ehhez a µ-szintézis módszerét alkalmaztuk, majd hasonlítottuk össze a kapott eredményeket [53]. A kapott eredmények hozzásegítettek ICU TGC területen további orvosi relevanciájú kérdések kutatásában, elsősorban ami az inzulin szenzitivitást illeti [3], [55]. A témában 5 publikáció született (1 folyóiratcikk és 4 konferencia közlemény), melyben háromban első szerző vagyok.
2. tézis. Nemlineáris modell-alapú módszertant dolgoztunk ki mind az alacsony komplexitású (ICU TGC), mind a nagy komplexitású (AP-szintű) cukorbeteg modellek vizsgálata esetére. 2.1. Klasszikus, egzakt linearizáción alapuló differenciál geometriai módszert implementáltunk ICU TGC és AP vércukor szabályozás esetére [8], [56-58]. 2.2. A bemutatott robusztus és differenciál geometriai módszertanok eredményei alapján általános „best practice” módszertanokat építettünk fel a diabétesz robusztus szabályozó tervezésének és nemlineáris vizsgálatának témakörében, különböző szcenáriókon, illetve modelleken igazolva metodikánkat [5], [6]. 2.1. altézis kifejtése Már a robusztus szabályozótervezés során felmerült az igényünk, hogy érdemes lenne megvizsgálni a szabályozási módszertan alkalmazását direkt nemlineáris modellekre. Az első tézisben mindezt javarészt LPV módszertannal oldottuk meg, viszont a klasszikus differenciál geometriai megközelítést is végig kívántuk járni. A célunk az volt, hogy a fiziológiai modell nemlinearitását „elrejtsük” a vezérlőjel megfelelő áttranszformálásával, azért, hogy a rendszer utánozza a lineáris rendszer viselkedését. Ebben az esetben ugyanis, a lineáris szabályozó érvényessége kiterjeszthető a munkaponti környezetből az állapottér egy szélesebb alterébe, melyet adott megkötések határolnák. 17
Az ICU TGC esetben konkrétan a [Lotz, 2006] modellt vettük alapul, míg AP esetben a szakirodalom legújabb modelljére [Magni, 2009] végeztük vizsgálatinkat. Bizonyítottuk, hogy az egzakt linearizáció technikája alkalmazható és a nem mérhető paraméterek becsléséhez nemlineáris Kalman-szűrő tervezése járható út [8], [56-58]. A 3. ábra tartalmazza a kialakított szabályozási struktúrát a nagy komplexitású [Magni, 2009] modellre [58]. A szabályozási struktúra két szabályozási körből áll: a belső kör az egzakt linearizációt és a Kalman-szűrést hivatott megoldani, míg a külső kör az aszimptotikus követést. A témában 4 publikáció született (1 könyvfejezet és 3 konferencia közlemény), melynek mindegyikében első vagy utolsó szerző vagyok.
Second loop
> f3
> f2
> f1
>
>
>
>
>
>
y Linear r > controller >
ζ˙ = Aζ + Bv y = Cζ
First loop 1 f2 f1 (s + p1 )(s + p2 ) C2 (z) > > C1 (x) − 1 T rackingW (s) [k1 , k2 ] f f 2 2 1 2 s dynamics
> >
>
meal
u K alman < y f ilter < <meal
>
W1 (s)W2 (s)f1 <
z
Coordinate transf ormation
3. ábra. A szabályozás struktúrája a nagy komplexitású [Magni, 2009] diabétesz modellre. 2.2. altézis kifejtése Az altézis legújabb kutatási irányunkra fókuszál és egyben összegzi a diabétesz automatizált szabályozásában elért eddigi eredményeinket. A [Magni, 2009] modell mellett, a szakirodalom másik validált és széles körben alkalmazott modelljét használtuk [Hovorka, 2004]. A 2.1 tézisben bemutatott szabályozási struktúrát továbbfejlesztettük és általános stratégiát dolgoztunk ki a diabétesz modellek differenciál geometriai vizsgálatára, melyet az említett két modellen teszteltünk [6]. Az AP robusztus szabályozási módszertanához illeszkedve, szintén általános módszertannal írtuk le a modern robusztus szabályozótervezés során fellépő gyakori hibákat és fontosabb szempontokat. Ehhez különböző szabályozási struktúrákat vettünk alapul: klasszikus H∞ szabályozás, intergáló taggal kiegészített H∞ szabályozás, és két szabadságfokú H∞ szabályozás [5].
18
Tekintettel arra, hogy a 2.2 altézis kutatási témáját csak nemrégiben kezdtük el, ebben a témakörben eddig 2 publikáció született (2 konferencia közlemény), melynek egyikében első, a másikban utolsó szerző vagyok.
2.2.
Modell-alapú
szabályozási
módszerek
tervezése
daganatos
betegségek terápiás kezelésére Kutatásunk
kiindulópontját
az
1.2.2-ben
említett
Hahnfeldt-modell
jelentette
[Hahnfeldt, 1999]. A szakirodalomban említett modellváltozatok mellett, mi magunk is modellváltoztatást vezettünk be, és az injekciós adagolást infúziós adagolásra cseréltük le. Elképzelésünk ugyanis hasonlatos az AP-hoz és ennek analógiájára néztük meg a rendszerbeli lehetőségeket [59]. Az infúziós adagolásra való átállás helyességét szimbolikus-numerikus számításokkal igazoltuk [60]. A
nemlineáris
modellen
előbb
munkaponti
linearizációt
végezetünk,
majd
megvizsgáltuk a rendszer egyensúlyi állapotait és rendszerelméleti tulajdonságait [60]. A lineáris szabályozási karakterisztika (megfigyelhetőség és irányíthatóság) vizsgálata után [61], LQ szabályozót és pólusáthelyezésen alapuló megfigyelőt terveztünk [60-61]. A robusztus és nemlineáris szabályozó tervezésnek ezen elővizsgálatok után tudtunk nekifogni. 3. tézis. Nemlineáris és robusztus szabályozási módszert dolgoztunk ki antiangiogén terápiára. Nemlineáris szabályozó tervezésében a sima (angolul „flat”) szabályozási módszertant alkalmaztuk [62], [64]. A modell tulajdonságait megvizsgáltuk, majd a módszertant klasszikus lineáris szabályozókkal hasonlítottuk össze. Igen figyelemreméltó eredményeket kaptunk mind a beállási idő, mind pedig az adagolt inbibitort illetően (a sima szabályozás javára. Másfelől H∞ robusztus szabályozót valósítottunk meg [63], mely során a bizonytalansági súlyfüggvények, valamint különböző tesztszcenárió megválasztása jelentett kihívást. Az eredmények alapján nemzetközi szaklapba kérték fel eredményeink publikálását. A tézis témájában 6 publikáció született (1 folyóirat cikk és 5 konferencia közlemény), melynek mindegyikében utolsó szerző vagyok.
19
3. fejezet A kutatás és a bemutatott eredmények hatása, visszhangja A bemutatott eredmények fogadtatását két szemszögből, hazai és nemzetközi szempontból ismertetem. Hazai szinten, kutatási elképzelésem és elért eredményeim tükrében 2012-ben elnyertem a Magyar Tudományos Akadémia (MTA) Bolyai János kutatási ösztöndíját. A mesterséges
hasnyálmirigy
témakörében
Magyarországon
összefogom
az
ezirányú
kutatásokat, vezetve (közösen a Magyar Diabétesz Társaság elnökével) az MDT keretében működő Magyar Mesterséges Pancreas (MAP) munkacsoportot, melyben jelenleg tíz inzulinpumpa-centrum vezető főorvosai és szakápolói vesznek részt. Az Óbudai Egyetem Neumann János Informatikai Kara, Informatikai Rendszerek Intézetében létrehoztam az Élettani szabályozások kutatási csoportot (http://physcon.iri.uniobuda.hu/), melynek keretében 3 PhD hallgató és több MSc hallgató dolgozik. Célunk, modell-alapú szabályozási módszereinket kiterjeszteni más népegészségügyi szempontból jelentős betegségekre is. Kutatásaink során biostatisztikai témákkal is foglalkozunk. A csoport ugyanakkor szorosan együttműködik az Intézet Biotechnológia kutatócsoportjával (vezetője Dr. Kozlovszky Miklós). Szintén az Óbudai Egyetem keretében, az elmúlt fél évben, a kutatási témákhoz kapcsolódó oktatási tárgyakat indítottunk mind a BSc, mind pedig a PhD képzésben. A kutatási témákban együttműködöm felsőoktatási és kutatási intézményekkel, az MTA SZTAKI-val (Dr. Bokor József), a BME Irányítástechnika és Informatika Tanszékével (Dr. Harmati István), a Pannon Egyetem Műszaki Informatika Karával (Dr. Kozmann György, Dr. Hangos Katalin), a Miskolci Egyetem Egészségügyi Karával (Dr. Barkai László) és a Semmelweis Egyetem I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetével (Dr. Sápi Zoltán), valamint az I. sz. Gyermekgyógyászati Klinikával (Dr. Körner Anna).
20
Nemzetközi szinten kutatási munkám fogadtatása több oldalról közelíthető. Évről-évre, idestova négy éve egyedüliként képviselem prezentálóként hazánkat a mesterséges hasnyálmirigy témakörben, a szakma legjelentősebb nemzetközi rendezvényén, az ATTD (Advanced Technologies & Treatment for Diabetes) konferencián. Az elért eredmények és hazai erőfeszítéseknek köszönhetően az idei ATTD konferencián a prezentált 350 poszterből abban a megtiszteltetésben volt részem, hogy negyvenedmagammal kiválasztották poszterünket szóbeli prezentációra is. A nemzetközi automatizálási szervezet (IFAC) orvosbiológiai rendszerekkel foglalkozó 8.2 szakosztályának (TC 8.2) legutóbbi 2012-es hároméves kongresszusán meghívott szekciót szerveztem nemlineáris és robusztus szabályozások témakörben. A szekció pozitív fogadtatásának bizonyításaként a jövő évi IFAC világkongresszusára (IFAC WC 2014, Cape Town, Dél-Afrika) felkérést kaptam a TC 8.2 részéről, hogy szervezzek külön szekciót diabétesz és / vagy nemlineáris és robusztus szabályozások témakörben. Nemzetközi kapcsolatokként az AP tématerület keretében a vezető kutatócsoportokkal van kapcsolatom: Dr. Roman Hovorka (University of Cambridge, UK), Dr. Stephen Patek (University of Virginia, USA), Dr. Lutz Heinemann (AP@Home EU konzorcium vezető), Dr. Stavroula Mougiakakou (University of Bern, Switzerland), Dr. Pasquale Palumbo (IASI Rome, Italy), Dr. Ricardo Femat (IPICYT Mexico), Dr. Yeo Joon Hock (NTU, Singapore). Számos folyóirat nemzetközi bírálója vagyok a nevezett tématerületekben és a szűk tématerület ellenére számos munkámra hivatkoztak különböző kutatási csoportok (független hivatkozások száma: 111 – ld. publikációs jegyzék).
21
4. fejezet Irodalmi hivatkozások listája [Bergenstal, 2010] Bergenstal R.M., Tamborlane W.V., Ahmann A., Buse J.B., Dailey G., Stephen N.D., Joyce C., Peoples T., Perkins B.A., Welsh J.B., Willi S.M., Wood M.A. “Effectiveness of Sensor-Augmented Insulin-Pump Therapy in Type 1 Diabetes”. New England Journal of Medicine, vol. 363, pp. 311-320, 2010. [Bergman, 1981]
Bergman R.N., Philips L.S., Cobelli C. “Physiologic evaluation of factors controlling glucose tolerance in man”. Journal of Clinical Investigation, vol. 68, pp. 1456–1467, 1981.
[Blatniczky, 2002] Blatniczky L. Cukorbeteg a gyermekünk. Therapia Kiadó, 2002. [Bronzino, 2006]
Bronzino J. The Biomedical Engineering Handbook. 3rd edition, CRC press, 2006.
[Bruttomesso, 2009]
Bruttomesso D., Farret A., Costa S., Marescotti M.C., Vettore M., Avogaro
A., Tiengo A., Dalla Man C., Place J., Facchinetti A., Guerra S., Magni L., de Nicolao G., Cobelli C., Renard E., Maran A. “Closed-loop artificial pancreas using subcutaneous glucose sensing and insulin delivery and a model predictive control algorithm: preliminary studies in Padova and Montpellier”. Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 3, pp. 1014-1021, 2009. [Carson, 2000]
Carson E., Cobelli E. Modelling Methodology for Physiology and Medicine. Academic Press, 2000.
[Chase, 2006]
Chase J., Shaw G.M., Wong X.W., Lotz T., Lin J., Hann C.E. “Model-based Glycaemic Control in Critical Care - A review of the state of the possible.” Biomedical Signal Processing and Control, vol. 1, no. 1, pp. 3-21, 2006.
[Chase, 2008]
Chase J., Shaw G.M., Le Compte A., Lonergan T., Willacy M., Wong X.W., Lin J., Lotz T., Lee D., Hann C. “Implementation and evaluation of the SPRINT protocol for tight glycaemic control in critically ill patients: a clinical practice change”, Critical Care, 12:R49, 2008.
[Chee, 2007]
Chee F., Tyrone F. “Closed-loop control of blood glucose”. Lecture Notes in Computer Science, vol. 368, 2007.
22
[Clarke, 2009]
Clarke W.L., Anderson S., Breton M., Patek S., Kashmer L., Kovatchev B. “Closed-loop artificial pancreas using subcutaneous glucose sensing and insulin delivery and a model predictive control algorithm: the Virginia experience”. Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 3, pp. 1031-1038, 2009.
[Cobelli, 2008]
Cobelli C., Carson E. Intorduction to Modeling in Physiology and Medicine. Elsevier, 2008.
[Cobelli, 2009]
Cobelli C., Dalla Man C., Sparacino G., Magni L., de Nicolao G., Kovatchev B., “Diabetes: Models, Signals, and Control (Methodological Review)”, IEEE Reviews in Biomedical Engineering, vol. 2, pp. 54-96, 2009.
[Cobelli, 2011]
Cobelli C., Renard E., Kovatchev B. “Artificial Pancreas: Past, present and future”. Diabetes. vol. 60, no. 11, pp. 2672-2682, 2011.
[d’Onofrio, 2004]
d’Onofrio A., Gandolfi A. “Tumor eradication by antiangiogenic therapy: analysis and extensions of the model by Hahnfeldt et al.” Mathematical Biosciences, vol. 191, pp. 159-184, 2004.
[d’Onofrio, 2009]
d’Onofrio A., Ledzewicz U., Maurer H., Schättler H. “On optimal delivery of combination therapy for tumors”. Mathematical Biosciences, vol. 222, no. 1, pp. 13-26, 2009.
[Ergun, 2003]
Ergun A., Camphausen K., Wein L.M. “Optimal scheduling of radiotheraphy and angiogenic inhibitors,” Bulletin of Mathematical Biology, vol. 65, pp. 407-424, 2003.
[FDA, 2011]
The Content of Investigational Device Exemption (IDE) and Premarket Approval (PMA)
Applications
for
Artificial
Pancreas
Device
Systems,
http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/G uidanceDocuments/UCM281716.pdf, 2011. [Fonyó, 2008]
Fonyó A., Ligeti E. Az orvosi élettan tankönyve. Medicina Könyvkiadó, 2008.
[Gelencsér, 2010]
Gelencsér T. Glükóz-inzulin kölcsönhatás szabályozásának tesztelése és modellezésének glükózbeviteli vizsgálata, MSc diplomamunka, BME, 2010.
[György, 2009]
György A. Az emberi vércukorháztartás újszerű molekuláris modelljének vizsgálata, OTDK dolgozat (konzulens: Dr. Kovács Levente), I. díj, 2009.
[Hahnfeldt, 1999]
Hahnfeldt P., Panigrahy D., Folkman J., Hlatky L. “Tumor development under angiogenic signaling: A dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy”. Cancer Research, vol. 59, pp. 4770-4775, 1999.
[Harvey, 2010]
Harvey R., Wang Y., Grossman B., Percival M., Bevier W., Finan D., Zisser H., Seborg D., Jovanovic L., Doyle F., Dassau E. “Quest for the Artificial Pancreas”, IEEE Engineering in Medicine and Biology, vol. 29, no. 2, pp. 53–62, 2010.
[Hovorka, 2004]
Hovorka R., Canonico V., Chassin L.J., Haueter U., Massi-Benedetti M., Orsini F.M., Pieber T.R., Schaller H.C., Schaupp L., Vering T., Wilinska M.E.
23
“Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes”. Physiological measurements, vol. 25, pp. 905-20. [Hovorka, 2011]
Hovorka R., Kumareswaran K., Harris J., Allen J.M., Elleri D., Xing D., Kollman C., Nodale M., Murphy H.R., Dunger D.B., Amiel S.A., Heller S.R., Wilinska M.E., Evans M.L. “Overnight closed loop insulin delivery (artificial pancreas) in adults with type 1 diabetes: crossover randomised controlled studies”. British Medical Journal, vol. 342, pp. d1855, 2011.
[IDF, 2013]
http://www.idf.org/diabetesatlas/diabetes-young-global-perspective, 2013.04.08.
[Jermendy, 2006]
Jermendy Gy. Miért baj a cukorbaj? Mindenttudás Egyeteme, VIII. szemeszter, 13. előadás, 2006.
[Kassara, 2011]
Kassara K., Moustafid A. “Angiogenesis inhibition and tumor-immune interactions with chemotherapy by a control set-valued method”. Mathematical Biosciences, vol. 231, no. 2, pp. 135-143, 2011.
[Kerbel, 1997]
Kerbel R.S. “A cancer therapy resistant to resistance”. Nature, vol. 390, pp. 335336, 1997.
[Korach, 2004]
Korach-André M., Roth H., Barnoud D., Péan M., Péronmet F., Leverve X. “Glucose appearance in the peripheral circulation and liver glucose output in men after a large 13C starch meal”. American Journal of Clinical Nutrition. vol. 80, pp. 881-886, 2004.
[Ledzewitz, 2005] Ledzewitz U., Schatler H. “A synthesis of optimal controls for a model of tumor growth under angiogenic inhibitors”. In Proc. of 44th IEEE Conference on Decision and Control, and the European Control Conference, Sevilla, Spain, pp. 934-939, 2005. [Ledzewitz, 2007] Ledzewicz U., Schättler H. “Anti-angiogenic therapy in cancer treatment as an optimal control problem”. SIAM Journal of Control Optimization, vol. 46, pp. 1052–1079, 2007. [Ledzewitz, 2010] Ledzewicz U., Marriott J., Maurer H., Schättler H. “Realizable protocols for optimal administration of drugs in mathematical models for anti-angiogenic treatment”. Mathematical Medicine and Biology, vol. 27, no. 2, pp. 157-179, 2011. [Lehmann, 1992]
Lehmann E.D., Deutsch T.A. “A physiological model of glucose-insulin interaction in Type1 diabetes mellitus”. Journal of Biomedical Engineering, vol. 14, pp. 235-242, 1992.
[Liu, 2008]
Liu W., Fusheng T. “Modeling a simplified regulatory system of blood glucose at molecular levels”. Journal of Theoretical Biology, vol. 252, pp. 608-620, 2008.
[Lotz, 2006]
Lotz T., Chase J.G., McAuley K.A., Lee D.S., Lin J., Hann C.E., Mann J.I. “Transient and steady state euglycemic clamp validation of a model for glycemic
24
control & insulin sensitivity testing”. Diabetes Technology & Therapeutics, vol. 8, no. 3, pp. 338-346, 2006. [Magni, 2009]
Magni L., Raimondo D.M., Dalla Man C., De Nicolao G., Kovatchev B., Cobelli C. “Model predictive control of glucose concentration in type I diabetic patients: An in silico trial,” Biomedical Signal Processing and Control, vol. 4, no. 4, pp. 338-346, 2009.
[Malvezzi, 2011]
Malvezzi M., Arfé A., Bertuccio P., Levi F., La Vecchia C., Negri E. “European cancer mortality predictions for the year 2011”. Annals of Oncology, doi:10.1093/annonc/mdq774, 2011.
[McDonald, 2008] McDonald D.M. “Angiogenesis and vascular remodeling in inammation and cancer: Biology and Architecture of the vasculature”. in: Figg WD, Folkman J. (Eds.), “Angiogenesis: An Integrative Approach from Science to Medicine”, Springer Science+Business Media, 2008. [O’Reilly, 1997]
O’Reilly M. S., Boehm T., Shing Y., Fukai N., Vasios G., Lane W. S., Flynn E., Birkhead J. R., Olsen B. R., Folkman J. “Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth”. Cell, vol. 88, pp. 277-285, 1997.
[Pachler, 2008]
Pachler C., Plank J., Weinhandl H., Chassin L.J., Wilinska M.E., Kulnik R., Kaufmann P., Smolle K.H., Pilger E., Pieber T.R., Ellmerer M., Hovorka, R. “Tight glycaemic control by an automated algorithm with time-variant sampling in medical ICU patients”. Intensive Care Medicine, vol. 34, no. 7, pp. 1224-1230, 2008.
[Palerm, 2011]
Palerm C.C. “Physiologic insulin delivery with insulin feedback: A control systems perspective”. Computer Methods and Programs in Biomedicine, vol. 102, no. 2, pp. 130-137, 2011.
[Parker, 2000]
Parker R.S., Doyle III F.J., Ward J.H., Peppas N.A. “Robust H∞ Glucose Control in Diabetes Using a Physiological Model”. AIChE Journal, vol. 46, no. 12, pp. 2537-2549, 2000.
[Phillip, 2013]
Phillip M., Battelino T., Atlas E., Kordonouri O., Bratina N., Miller S., Biester T., Avbelj S.M., Muller I., Nimri R., Danne T. “Nocturnal Glucose Control with an Artificial Pancreas at a Diabetes Camp”. New England Journal of Medicine, vol. 368, no. 9, pp. 824-833, 2013.
[Quian, 2011]
Qian Y.Y., Zhang H., Hou Y., Yuan L., Li G.Q., Guo S.Y., Tadashi H., Liu Y.Q. “Celastrus Orbiculatus extract inhibits tumor angiogenesis by targeting vascular endothelial growth factor signaling pathway and shows potent antitumor activity in hepatocarcinomas in Vitro and in Vivo”, Chinese Journal of Integrative Medicine, vol. 18, no. 10, pp. 752-760, 2011.
25
[Shaw, 2010]
Shaw J.E., Sicree R.A., Zimmet P.Z. “Global Estimates of the Prevalence of Diabetes for 2010 and 2030”. Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 87, pp. 4-14, 2010.
[Sorensen, 2008]
Sörensen J. T. A Physiologic Model of Glucose Metabolism is Man and Its use to Design and Assess Improved Insulin Therapies for Diabetes. PhD thesis, Massachusetts Institute of Technology, USA, 1985.
[Suhaimi, 2010]
Suhaimi F, Chase J.G., Le Compte A.J., Preiser J.C., Lin J., Shaw G.M. “Validation of a Model-based Virtual Trials Method for Tight Glycaemic Control in Intensive Care”. In Proc. CONTROL 2010 – UKACC International Conference on Control 2010, Coventry, UK, pp. 1037-1042, 2010.
[Van den Berghe, 2006] Van den Berghe G., Wouters P.J., Kesteloot K., Hilleman D.E. “Analysis of healthcare resource utilization with intensive insulin therapy in critically ill patients”. Critical Care Medicine, vol. 34, no. 3, pp. 612-616. [Van Herpe, 2007] Van Herpe T., Espinoza M., Haverbeke N., De Moor B., Van den Berghe G. “Glycemia Prediction in Critically Ill Patients Using an Adaptive Modeling Approach”. Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 1, no. 3, pp. 348356, 2007. [WHO, 1999]
WHO. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. http://www.staff.ncl.ac.uk/philip.home/who_dmg.pdf, Genf, 1999.
[WHO, 2008]
World Health Organization. Cancer. http://www.who.int/cancer/en/.
[WHO, 2012]
WHO, International Agency of Research on Cancer, http://www-dep.iarc.fr/.
[WHO, 2013]
WHO, Global Health Observatory, http://www.who.int/gho/en/.
[Wild, 2004]
Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. “Global Prevalence of Diabetes Estimates for the year 2000 and projections for 2030”, Diabetes Care, vol. 27 (5), pp. 1047-1053, 2004.
[Wong, 2006]
Wong X.W., Chase J.G., Shaw G.M., Hanna C.E., Lotz T., Lin J., Singh-Levett I., Hollingsworth L.J., Wong O.S.W., Andreassen S. “Model predictive glycaemic regulation in critical illness using insulin and nutrition input: A pilot study”. Medical Engineering & Physics, vol. 28, pp. 665–681, 2006.
[Zhou, 1996]
Zhou K. Robust and Optimal Control. Prentice Hall; 1996.
[Zisser, 2009]
Zisser H., Palerm C.C., Bevier W.C., Doyle III F.J., Jovanovic L. “Clinical update on optimal prandial insulin dosing using a refined run-to-run control algorithm”. Journal Diabetes Science and Technology, vol. 3, pp. 487-491, 2009.
Az Internetes hivatkozások ellenőrzésének utolsó dátuma: 2013.04.08.
26
5. fejezet A tézispontokhoz kapcsolódó tudományos közlemények 10 legfontosabb publikáció [1]
Kovács L., Benyó B., Bokor J., Benyó Z. “Induced L2-norm Minimization of Glucose-Insulin System for Type I Diabetic Patients”. Computer Methods and Programs in Biomedicine, Special issue on ’Glucose Modelling’, vol. 102, no. 2, pp. 105-118, 2011.
[2]
Kovács L., Kulcsár B., György A., Benyó Z. “Robust servo control of a novel type 1 diabetic model”, Optimal Control Applications and Methods. Special Issue on ’Optimal Control in Diabetes’, vol. 32, pp. 215-238, 2011.
[3]
Ferenci T., Benyó B., Kovács L., Fisk L., Shaw G.M., Chase G.J. “Daily Evolution of Insulin Sensitivity Variability with Respect to Diagnosis in the Critically Ill”. PLOS ONE, vol. 8, no. 2, pp. 1-9, 2013.
[4]
György A., Kovács L., Szalay P., Drexler D.A., Benyó B., Benyó Z. “Quasi-Model-Based Control of Type 1 Diabetes Mellitus”. Journal of Electrical and Computer Engineering, Special issue on ’Electrical and Computer Technology for Effective Diabetes Management and Treatment’, vol. 2011, pp. 1-12, 2011.
[5]
Kovács L., Szalay P. “Possibilities and Boundaries of H∞ control in Type 1 Diabetes”. In Proc. IFAC BMS 2012 – 8th IFAC Symposium on Biological and Medical Systems, Budapest, Hungary, pp. 61-66, 2012.
[6]
Szalay P., Sas P., Barkai L., Kovács L. “Nonlinear analysis of Type 1 Diabetes Models by Differential Geometric Approach”. In Proc. IFAC BMS 2012 – 8th IFAC Symposium on Biological and Medical Systems, Budapest, Hungary, pp. 55-60, 2012.
[7]
Szeles A., Sápi J., Drexler D.A., Harmati I., Sápi Z., Kovács L. “Model-based Angiogenic Inhibition of Tumor Growth using Modern Robust Control Method”. In Proc. IFAC BMS 2012 – 8th IFAC Symposium on Biological and Medical Systems, Budapest, Hungary, pp. 113-118, 2012.
27
[8]
Kovács L., Szalay P., Benyó B., Chase J.G. “Asymptotic output tracking in blood glucose control. A case study”. In Proc. CDC-ECC 2011 – 50th IEEE Conference on Decision and Control and European Control Conference, Orlando, USA, pp. 59-64, 2011.
[9]
Kovács L., Szalay P., Almássy Zs., Benyó Z., Barkai L.. “Quasi In-Silico Validations of a Nonlinear LPV Model-based Robust Glucose Control Algorithm for Type I Diabetes”, In Proc. IFAC WC 2011 – 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Invited session paper: ”Modeling and Control for the Artificial Pancreas: a New Era in Glucose Regulation of People with Type 1 Diabetes Mellitus - 1”, Milano, Italy, pp. 71147119, 2011.
[10]
Kovács L., Szalay P., Ferenci T., Sápi J., Sas P., Drexler D.A., Harmati I., Benyó B., Kovács A. “Model-based control algorithms for optimal therapy of high-impact public health diseases”. In Proc. INES 2012 – 16th International Conference on Intelligent Engineering Systems, Lisabon, Portugal, pp. 531-536, 2012.
További, a tézisekhez kapcsolódó saját publikációk [11]
Kovács L. Új elvek és céladekvát algoritmusok az inzulinadagolás szabályozásra cukorbetegek esetében. PhD disszertáció, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, 2007.
[12]
Kovács L., Kulcsár B. “LPV modeling of Type 1 Diabetes Mellitus”. In Proc. CINTI 2007 – 8th International Symposium of Hungarian Researchers on Computational Intelligence and Informatics, Budapest, Hungary, pp.163-173, 2007.
[13]
Kovács L., Kulcsár B., Bokor J., Benyó Z. “Model-based Nonlinear Optimal Blood Glucose Control of Type 1 Diabetes Patients”. In Proc. EMBC08 – 30th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Vancouver, Canada, pp 1607-1610, 2008.
[14]
Kovács L., Szalay P., Ferenci T., Drexler D.A., Sápi J., Harmati I., Benyó Z. “Modeling and Optimal Control Strategies of Diseases with High Public Health Impact”. In Proc. INES 2011 – 15th International Conference on Intelligent Engineering Systems, Poprad, Slovakia, pp. 23-28, 2011.
[15]
Kovács L. “Népegészségügyi problémák számítógépes modellezése”. IX. Országos Egészségügyi Infokommunikációs Konferencia, Budapest, Hungary, 2011.
[16]
Kovács L., Kulcsár B., Benyó B., Benyó Z. “Induced L2-norm Minimization of GlucoseInsulin System for Type I Diabetic Patients”. In Proc. MCBMS’09 – 7th IFAC Symposium on Modelling and Control in Biomedical Systems (including Biological Systems), Aalborg, Denmark, pp. 55-60, 2009.
28
[17]
Almássy Zs., Kovács L., György A., Gelencsér T., Czinner A., Benyó Z. “Robusztus szabályozási
algoritmus
tervezése
automatikus
vércukorszabályozásra”,
A
Magyar
Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Diabétesz Társaság XXVI. Gyermekdiabétesz tudományos ülése, Roche előszimpózium meghívott előadás, Gödöllő, Hungary, pp. 33-34, 2009. [18]
Kovács L., Benyó B., Benyó Z., Kovács A. “Past and present of automatic glucose-insulin control research at BME”, In Proc. CINTI 2009 – 10th International Symposium of Hungarian Researchers on Computational Intelligence and Informatics, Budapest, Hungary, pp. 245-252, 2009.
[19]
Kovács L., Almássy Zs., Czinner A., Benyó Z. “Applicability results for a Robust blood glucose control algorithm”. In: ATTD2009: 3rd International Conference on Advanced Technologies & Treatment for Diabetes, Basel, Switzerland, e-publication #242, 2010.
[20]
Kovács L., Almássy Zs., Felszeghy E., Benyó Z., Körner A. “Closing the Loop. “Általános szabályozási algoritmus in silico validációja 1-es típusú diabeteses gyermekek adatainak elemzésével”. A Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Diabétesz Társaság XXVII. Gyermekdiabétesz tudományos ülése, Győr, Hungary, pp. 34-35, 2010.
[21]
Kovács L., Szalay P., Almássy Zs. “Validation Results of a Modern Robust Control Algorithm for Type 1 Diabetes”. In Proc. MACRo 2011 – 3d International Conference on Recent Achievements in Mechatronics, Automation, Computer Sciences and Robotics, Special Session paper: "Recent Advances in Biomedical Engineering", Marosvásárhely, Románia, pp. 251-262, ”Best Paper Award”, 2011.
[22]
Kovács L., Szalay P., Sas P.I., Almássy Zs., Felszeghy E., Soós H., Orbán A., Benyó Z., Körner A., Barkai L. “Mesterséges pancreas algoritmusának validálása 1-es típusú diabeteses gyermekek adatainak elemzésével”. A Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Diabétesz Társaság XXVIII. Gyermekdiabétesz tudományos ülése, Hódmezővásárhely, Hungary, pp. 21-22, 2011.
[23]
Kovács L., Szalay P., Sas I.P., Németh M., Almássy Zs., Felszeghy E., Kocsis Gy., Wudi K., Madarász E., Kerényi Zs., Fövényi J., Körner A., Kautzky L., Grósz A., Soós H., Orbán A., Benyó B., Soós A., Török A., Barkai L. “Validation results of a Hungarian artificial pancreas algorithm”. In Proc. ATTD 2012 – 5th International Conference on Advanced Technologies & Treatment for Diabetes, Barcelona, Spain, electronic publication #193, 2012.
[24]
Kovács L., Szalay P., Sas P.I., Eigner Gy., Almássy Zs., Felszeghy E., Soós H., Orbán A., Körner A., Niederland T., Juhászné Tuifel A., Tóthné Sebestyén T., Soós A., Török A., Barkai L.
“Magyar
mesterséges
hasnyálmirigy
algoritmusának
előzetes
modell-független
eredményei”. A Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Diabétesz Társaság XXIX. Gyermekdiabétesz tudományos ülése, Debrecen, Hungary, pp. 21-22, 2012.
29
[25]
Kovács L. “Modern Robust Control in Patophysiology: From Theory to Application”. In Proc. SAMI 2013 – 11th International Symposium on Applied Machine Intelligence and Informatics, Herlany, Slovakia, pp. 13, Plenáris előadás, 2013.
[26]
Kovács L., Szalay P., Sas P.I., Eigner Gy., Almássy Zs., Felszeghy E., Kocsis Gy., Fövényi J., Körner A., Kautzky L., Soós H., Orbán A., Niederland T., Juhászné Tuifel A., Tóthné Sebestyén T., Soós A., Török A., Barkai L. “Preliminary model-free results of a Hungarian robust artificial pancreas algorithm”. Diabetes Technology & Therapeutics (Abstracts of 6th International Conference on Advanced Technologies & Treatment for Diabetes, Paris, France), vol. 15, Suppl. 1, pp. A-96, 2013.
[27]
Kovács L. “Új elvek és algoritmusok kidolgozása az inzulinszabályozásra I-es típusú cukorbetegek esetében”. Informatika és Menedzsment az Egészségügyben, vol. 7(6), pp. 4953, 2008.
[28]
Kovács L. “New principles and adequate control methods for insulin dosage in case of diabetes”. Springer Advances in Soft Computing, vol. 49, pp. 40-44, 2008.
[29]
Kovács L., Almássy Zs., Czinner A., Benyó Z., Benyó B. “Mesterséges pancreas kialakítására tervezett robusztus szabályozási algoritmus”. Diabetologia Hungarica, vol. XVIII (1.Supplementum), pp. 148-149, 2010.
[30]
Kovács L., Barkai L. “Magyar Mesterséges Pancreas Workshop”. Diabetologia Hungarica, vol. XXVIII (4), pp. 336-337, 2010.
[31]
Kovács L., Almássy Zs., Felszeghy E., Kocsis Gy., Wudi K., Madarász E., Fövényi J., Körner A., Benyó B., Benyó Z., Barkai L. “Quasi In-Silico Simulation Results of a Robust Blood glucose control algorithm”. Diabetes Technology & Therapeutics (Abstracts of 4th International Conference on Advanced Technologies & Treatment for Diabetes, London, UK), vol. 13, no. 2, pp. 242, 2011.
[32]
Kovács L., Szalay P., Sas I.P., Benyó B., Benyó Z., Almássy Zs., Felszeghy E., Kocsis Gy., Fövényi J., Wudi K., Madarász E., Kerényi Zs., Körner A., Kautzky L., Grósz A., Soós H., Orbán A., Soós A., Török A., Barkai L. “Closing the Loop. Mesterséges hasnyálmirigy szabályozási algoritmusának in silico validációja 1-es típusú magyar diabetes adatokon”. Diabetologia Hungarica, vol. XX (Supl.1), pp. 98-99, 2012.
[33]
Kovács L., Ferenci T., Sápi J., Szalay P. “Népegészségügyi problémák számítógépes modellezése”. Informatika és Menedzsment az Egészségügyben, vol. XI, no. 8, pp. 49-55, 2012.
[34]
Kovács L., Almássy Zs., Benyó B., Benyó Z. “Automatikus vércukorszabályozás algoritmizálása”. Magyar Mesterséges Pancreas Workshop, Budapest, Hungary, 2010.
[35]
Kovács L., Almássy Zs., Szalay P. “Mesterséges pancreas kialakítására tervezett robusztus szabályozási algoritmus validációs eredményei”. Magyar Mesterséges Pancreas Workshop, Budapest, Hungary, 2010.
30
[36]
Kovács L., Benyó Z., Kovács A., Benyó B. “New principles and adequate robust control methods for artificial pancreas”. In: Studies in Computational Intelligence, I. Rudas, J. Fodor, J. Kacprzyk, Springer Verlag, 2010.
[37]
Kovács L., Kulcsár B. “Robust and Optimal Blood-Glucose Control in Diabetes Using Linear Parameter Varying paradigms”. In: Biomedical Engineering, Carlos Alexandre Barros de Mello (Ed.), Publ. In-Tech, pp. 199-218, 2010.
[38]
Kovács L., György A., Almássy Zs., Benyó Z. “Analyzing a novel model of human blood glucose system at molecular levels”. In Proc. ECC’09 – 10th European Control Conference, Budapest, Hungary, pp. 2494-2499, 2009.
[39]
György A., Kovács L. “Az emberi vércukorháztartás újszerű molekuláris modelljének irányításelméleti
szempontból
történő
vizsgálata”.
MATE
Konferencia:
„Aktuális
orvosbiológiai kutatások”, Budapest, Hungary, 2010. [40]
György A., Kovács L., Haidegger T., Benyó B. “Investigating a novel model of human blood glucose system at molecular levels from control theory point of view”. MACRo2009 – 1st Conference on Recent Achievements in Mechatronics, Automation, Computer Sciences and Robotics, Marosvásárhely, Romania, 2009.
[41]
György A., Kovács L., Haidegger T., Benyó B. “Investigating a novel model of human blood glucose system at molecular levels from control theory point of view”. Acta Univeritatis Sapientiae, Electrical and Mechanical Engineering, vol. 1, pp. 77-92, 2009.
[42]
Kovács L., György A., Benyó B., Benyó Z., Kovács A. “Soft computing control of Type 1 diabetes described at molecular levels”. In Proc. SACI 2009 – 5th International Symposium on Applied Computational Intelligence and Informatics, Timisoara, Romania, pp. 99-104, 2009.
[43]
Kovács L., György A., Benyó B., Kovács A. “Type 1 Diabetes Regulated by ANFIS at Molecular Levels”. In Proc. WC’09 – World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering, Munchen, Germany, pp. 841-844, 2009.
[44]
György A., Szalay P., Benyó Z., Benyó B., Kovács A., Kovács L. “ANFIS regulated type 1 diabetic model for different glucose absorption scenarios”. In Proc. INES 2010 – 14th IEEE International Conference on Intelligent Engineering, Gran Canaria, Spain, pp. 327-332, 2010.
[45]
Kovács L., György A., Kulcsár B., Szalay P., Benyó B., Benyó Z. “Robust Control of Type 1 Diabetes using μ-synthesis”. In Proc. CONTROL 2010 – UKACC International Conference on Control 2010, Invited Session paper: "Biomedical Control: Clinical Applications, Systems and Methods 7: Modelling and Control II", Coventry, UK, pp. 571-576, 2010.
[46]
Kovács L., György A., Szalay P., Drexler D.A., Benyó B., Benyó Z. “Quasi Model Based Optimal Control of Type 1 Diabetes Mellitus”. In Proc. IFAC WC 2011 – 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Invited session paper: "Modeling Methods and Clinical Applications in Medical and Biological Systems IV", , Milano, Italy, pp. 5012-5017, 2011.
31
[47]
Kovács L., Kovács A., Paláncz B., Benyó Z. “Robust techniques for blood glucose control with Mathematica”. Bulletins for Applied & Computer Mathematics BAM–2351/2008 (CXII) (Pannonian Applied Mathematical Meetings – PAMM 2008), pp. 1-13, 2008.
[48]
Kovács L. “Modern robusztus irányításelméleti módszerek alkalmazása Mathematica alatt a vércukor szabályozására”. In Proc. BUDAMED'08 konferencia, Budapest, Hungary, pp. 5054, 2008.
[49]
Kovács L., Paláncz B., Borbély E., Benyó Z., Benyó B. “Robust Control Algorithms for Blood-Glucose Control using Mathematica”. Acta Electrotechnica et Informatica, vol. 10, no. 2, pp. 10-15, ISSN 1335-8243, 2010.
[50]
Kovács L., Paláncz B., Borbély E., Benyó Z., Benyó B. “Robust Control Techniques and its Graphical Representation in case of Type I Diabetes using Mathematica”. In Proc. SAMI 2010 – 8th International Symposium on Applied Machine Intelligence and Informatics, Herlany, Slovakia, pp.71-75, 2010.
[51]
Kovács L., Paláncz B., Kovács L. “Solving Robust Glucose-Insulin Control by Dixon Resultant Computations”. In Proc. SYNASC 2012 – 14th International Symposium on Symbolic and Numeric Algorithms for Scientific Computing, Timisoara, Romania, pp. 53-61, 2012.
[52]
Kovács L., György A., Szalay P., Benyó B., Benyó Z., Hann C.E., Chase J.G. “Investigating the Applicability of LPV Control Theory to ICU Models for Glycaemic Control”. In Proc. CONTROL 2010 – UKACC International Conference on Control 2010, Invited Session paper: "Biomedical Control: Clinical Applications, Systems and Methods 6: Identification and Computational Methods", Coventry, UK, pp. 577-582, 2010.
[53]
Kovács L., Szalay P., Benyó B., Chase J.G. “Robust Tight Glycaemic Control of ICU patients”. In Proc. IFAC WC 2011 – 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Invited session paper: "Modeling Methods and Clinical Applications in Medical and Biological Systems IV", Milano, Italy, pp. 4995-5000, 2011.
[54]
Kovács L., Szalay P., Benyó B., Chase J.G. “Nonlinear Control Analysis of an ICU Model for Tight Glycaemic Control”. In Proc. IFAC WC 2011 – 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Invited session paper: "Modeling Methods and Clinical Applications in Medical and Biological Systems II", Milano, Italy, pp. 1739-1744, 2011.
[55]
Ferenci T., Kovács L., Benyó B., Le Compte A., Shaw G.M., Chase G.J. “Effect of Diagnosis on Variability of ICU Patients in Insulin Sensitivity”. In Proc. IFAC BMS 2012 – 8th IFAC Symposium on Biological and Medical Systems, Budapest, Hungary, pp. 462-466, 2012.
[56]
Szalay P., Kovács L. “Applicability of asymptotic tracking in case of Type 1 Diabetes”, In Proc. SACI 2011 – 6th International Symposium on Applied Computational Intelligence and Informatics, Temesvár, Románia, pp. 623-628, 2011.
32
[57]
Kovács L., Szalay P., Benyó B., Chase J.G. “Optimal tight glycaemic control supported by differential geometric methods”. In Proc. EMBEC 2011 – 5th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering, pp. 351-354, 2011.
[58]
Szalay P., Kovács L. “Applicability of asymptotic tracking in case of type 1 diabetes”. in: Applied Computational Intelligence in Engineering and Information Technology, R.E. Precup, Sz. Kovács, S. Preitl, E.M. Petriu (Ed.), Springer Verlag, 2012.
[59]
Drexler D.A., Harmati I., Kovács L. “Optimal control of tumor growth using antiangiogenic chemotherapy”, In Proc. MACRo 2011 – 3d International Conference on Recent Achievements in Mechatronics, Automation, Computer Sciences and Robotics, Special Session paper: "Recent Advances in Biomedical Engineering", Marosvásárhely, Románia, pp. 273-284, 2011.
[60]
Drexler D.A., Kovács L., Sápi J., Harmati I., Benyó Z. “Model-based analysis and synthesis of tumor growth under angiogenic inhibition: a case study”. In Proc. IFAC WC 2011 – 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Milano, Italy, pp. 3753–3758, 2011.
[61]
Sápi J., Drexler D.A., Harmati I., Sápi Z., Kovács L. “Linear state-feedback control synthesis of tumor growth control in antiangiogenic therapy”. In Proc. SAMI 2012 – 10th International Symposium on Applied Machine Intelligence and Informatics, Herlany, Slovakia, pp. 143– 148, 2012.
[62]
Drexler D.A., Sápi J., Szeles A., Harmati I., Kovács A., Kovács L. “Flat control of tumor growth with angiogenic inhibition”. In Proc. SACI 2012 – 6th International Symposium on Applied Computational Intelligence and Informatics, Timisoara, Romania, pp. 179–183, 2012.
[63]
Szeles A., Sápi J., Drexler D.A., Harmati I., Sápi Z., Kovács L. “Model-based angiogenic inhibition of tumor growth using modern robust control method”. In Proc. IFAC BMS 2012 – 8th IFAC Symposium on Biological and Medical Systems, Budapest, Hungary, pp. 113–118, 2012.
[64]
Drexler D.A., Sápi J., Szeles A., Harmati I., Kovács L. “Comparison of Path Tracking Flat Control and Working Point Linearization Based Set Point Control of Tumor Growth with Angiogenic Inhibition”. Transactions on Automatic Control and Computer Science, Scientific Bulletin of “Politehnica” University Timisoara, vol. 57(71), no. 2, pp. 113-120, 2012.
33
6. fejezet További tudományos közlemények Biostatisztikai témában született tudományos közlemények [63]
Ferenci T., Almássy Zs., Merkei Z.O., Kovács A., Kovács L. “Cluster analysis of obesityrelated parameters of Hungarian children”. In Proc. BUDAMED'08 konferencia, Budapest, Hungary, pp. 33-37, 2008.
[64]
Almássy Zs., Kovács L., Ferenci T., Vajda Zs., Kovács A. “Tömegszűrésre alkalmas prediktív módszer veszélyeztetett gyermekek esetén?”. A Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Diabétesz Társaság XXV. Gyermekdiabétesz tudományos ülése, Kiskőrös, Hungary, 2008.
[65]
Almássy Zs., Kovács L., Ferenci T., Czinner A., Benyó Z. “Prediabeteses állapot megelőzésére szolgáló módszer kidolgozása”. A Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar
Diabétesz
Társaság
XXVI.
Gyermekdiabétesz
tudományos
ülése,
Roche
előszimpózium meghívott előadás, Gödöllő, Hungary, pp. 32-33, 2009. [66]
Almássy Zs., Kovács L., Ferenci T., Czinner A., Benyó Z. “Veszélyeztetettség előrejelzésére alkalmas szűrővizsgálat egészséges és elhízott gyermekeken”. Diabetologia Hungarica, vol. XVIII(1.Supplementum), pp. 55-56, 2010.
[67]
Ferenci T., Kovács L., Almássy Zs., Szilágyi L., Benyó B., Benyó Z. “Differences in the Laboratory Parameters of Obese and Healthy Hungarian Children And Their Use in Automatic Classification”. In Proc. EMBC 2010 – 32th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Buenos Aires, Argentina, pp. 38833886, 2010.
[68]
Ferenci T., Almássy Zs., Kovács A., Kovács L. “Effects of Obesity: a Multivariate Analysis of Laboratory Parameters”. Transactions on Automatic Control and Computer Science, Scientific Bulletin of “Politehnica” University Timisoara, vol. 56(70), no. 4, pp. 145-152, 2011.
[69]
Ferenci T., Kovács L., Almássy Zs., Szilágyi L., Benyó Z. “Automatic Classification of Obesity in Teenage Population based on Laboratory Results”. In Proc. MACRo 2011 – 3d International Conference on Recent Achievements in Mechatronics, Automation, Computer
34
Sciences and Robotics, Special Session paper: "Recent Advances in Biomedical Engineering", Marosvásárhely, Románia, pp. 293-304, 2011. [70]
Ferenci T., Almássy Zs., Kovács A., Kovács L. “Effects of obesity: a multivariate analysis of laboratory parameters”. In Proc. SACI 2011 – 6th International Symposium on Applied Computational Intelligence and Informatics, Temesvár, Románia, pp. 629-634, 2011.
[71]
Ferenci T., Kovács L., Almássy Zs. “Elhízás hatása a laboreredményekre: többváltozós elemzési és modellezési lehetőségek”. IX. Magyar Biometriai, Biomatematikai és Bioinformatikai Konferencia, Budapest, Hungary, pp. 36, 2011.
[72]
Ferenci T., Kovács L., Benyó B., Kovács A. “Using Support Vector Machines to Recognize Changes Characteristic to Obesity in Laboratory Results”. In Proc. EMBEC 2011 – 5th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering, pp. 215-218, 2011.
[73]
Kovács L., Ferenci T., Szalay P., Almássy Zs. “Kiskorú magyar populáció paramétereinek biostatisztikai modellezése az obesitas rizikófaktorainak elemzésére”, MTA konferencia „Aktuális Orvosbiológiai Mérnöki Kutatások”, Budapest, Hungary, 2011.
Távsebészeti, robotsebészeti tudományos közlemények [74]
Haidegger T., Kovács L., Fordos G., Kazanzides P., Benyó Z. “Future trends in robotic neurosurgery”. In Proc. NBC’08 – 14th Nordic - Baltic Conference on Biomedical Engineering and Medical Physics, Riga, Latvia, pp. 229-233, 2008.
[75]
Haidegger T., Kovács L., Benyó B., Benyó Z. “Spatial Accuracy of Surgical Robots”. In Proc. SACI 2009 – 5th International Symposium on Applied Computational Intelligence and Informatics, Timisoara, Romania, pp. 133-138, 2009.
[76]
Haidegger T., Kovács L., Benyó B., Benyó Z. “Force Sensing and Force Control for Surgical Robots”. In Proc. MCBMS’09 – 7th IFAC Symposium on Modelling and Control in Biomedical Systems (including Biological Systems), Aalborg, Denmark, pp. 413-418, 2009.
[77]
Haidegger T., Kovács L., Benyó B., Benyó Z. “Industrial Concepts Applied to Surgical Robotics”. In Proc. MTeM 2009 – 9th International Conference on Modern Technologies in Manufacturing”, Cluj-Napoca, Romania, pp. 115-118, 2009.
[78]
Haidegger T., Kovács L., Preitl S., Precup R.E., Kovács A., Benyó B., Benyó Z. “Cascade Control for Telehealth Applications”. Transactions on Automatic Control and Computer Science, Scientific Bulletin of “Politehnica” University Timisoara, vol. 55 (69), no. 4, pp. 223-232, 2010.
[79]
Haidegger T., Kovács L., Preitl S., Precup R.E., Kovács A., Benyó B., Benyó Z. “Modeling and Control Aspects of Long Distance Telesurgical Applications”. In Proc. ICCC-CONTI 2010 – IEEE International Joint Conferences on Computational Cybernetics and Technical Informatics, Timisoara, Romania, pp. 197-202, 2010.
35
[80]
Haidegger T., Kazanzides P., Benyó B., Kovács L., Benyó Z. “Surgical Case Identification for an Image-Guided Interventional System”. In Proc. IROS 2010 – 2010 IEEE/RSJ International Conference on Intelligent Robots and Systems, Taipei, Taiwan, pp. 1831-1836, 2010.
[81]
Haidegger T., Kovács L., Preitl S., Precup R.E., Benyó B., Benyó Z. “Controller Design Solutions for Long Distance Telesurgical Applications”. International Journal of Artificial Intelligence, vol. 6, no.S11, pp. 48-71, 2011.
[82]
Haidegger T., Kovács L., Varga H., Preitl S., Precup R.E., Benyó B., Benyó Z. “Extended Symmetrical Optimum Combined with Smith-predictor for Telehealth Applications: a Case Study”. In Proc. MACRo 2011 – 3d International Conference on Recent Achievements in Mechatronics, Automation, Computer Sciences and Robotics, Special Session paper: "Recent Advances in Biomedical Engineering", Marosvásárhely, Románia, pp. 263-272, 2011.
[83]
Precup R.E., Kovács L., Haidegger T., Preitl S., Kovács A., Benyó B., Borbély E., Benyó Z. “Time Delay Compensation by Fuzzy Control in the Case of Master–Slave Telesurgery”. In Proc. SACI 2011 – 6th International Symposium on Applied Computational Intelligence and Informatics, Temesvár, Románia, pp. 305-310, 2011.
[84]
Kovács L., Haidegger T. “Telesurgery: a control theory approach”. In Proc. CIS 2011 – MAVE–BME 1st International Workshop on Computer-Integrated Surgery, Budapest, Hungary, pp. 1-2, paper no. 13, 2011.
[85]
Haidegger T., Kovács L., Preitl S., Precup R.E., Benyó B., Benyó Z. “Cascade Control for Telerobotic Systems Serving Space Medicine”. In Proc. IFAC WC 2011 – 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Invited session paper: "Modeling Methods and Clinical Applications in Medical and Biological Systems III", Milano, Italy, pp. 3759-3764, 2011.
[86]
Haidegger T., Kovács L., Precup R.E., Benyó B., Benyó Z. “Enabling Control Technologies for Telesurgery”. In Proc. IAC2011 – 62nd International Astronautical Congress, Cape Town, South Africa, pp. 1-8, paper no. 9589, 2011.
[87]
Precup R.E., Haidegger T., Kovács L., Preitl S., Benyó Z., Paul A.S. “Fuzzy Control Solution for Telesurgical Applications”. Applied and Computational Mathematics, vol. 11, no. 3, pp. 378-397, 2012.
[88]
Haidegger T., Kovács L., Precup R.E., Benyó B., Benyó Z., Preitl S. “Simulation and control for telerobots in space medicine”. Acta Astronautica, vol. 81, pp. 390-402, 2012.
[89]
Haidegger T., Benyó B., Kovács L. “Methods to extend the cognitive horizon for more effective telepresence”. In Proc. Global Space Exploration Conference, Washington, USA, pp. 1-8, paper ID GLEX-2012.04.2.6x12392, 2012.
36
[90]
Kovács L., Haidegger T., Rudas I. “Surgery from a Distance—Application of Intelligent Control for Telemedicine”. In Proc. SAMI 2013 – 11th International Symposium on Applied Machine Intelligence and Informatics, Herlany, Slovakia, pp. 125-129, 2013.
Egyéb tudományos közlemények [91]
Fördős G., Bosznai I., Kovács L., Benyó B., Benyó Z. “Sensor-net for Monitoring Vital Parameters of Vehicle Drivers”. Acta Polytechnica Hungarica, vol. 4, no. 4, pp. 25-36, 2007.
[92]
Benyó Z., Kovács L., Fördős G., Benyó B., Bosznai I., Szabó L., Haidegger T., Várallyay Gy. “Járművezetők élettani jeleit mérő rendszer kialakítása”. A jövő járműve – Járműipari innováció, vol. 1-2, pp. 13-15, 2008.
[93]
Bosznai I., Kovács L., Fördős G., Benyó Z. “Járművezetők EKG jeleit mérő rendszer kialakítása”. A jövő járműve – Járműipari innováció, vol. 1-2, pp. 52-57, 2008.
[94]
Paláncz B., Zaletnyik P., Kovács L. “Homotopy Solution of GPS - N point Navigation Problem”. In Proc. CINTI 2008 – 9th International Symposium of Hungarian Researchers on Computational Intelligence and Informatics, Budapest, Hungary, pp. 311-320, 2008.
[95]
Kovács A., Kovács L. “Practical applications of the hodographic approximation method on hydrodynamic specialized networks”. In Proc. CINTI 2008 – 9th International Symposium of Hungarian Researchers on Computational Intelligence and Informatics, Budapest, Hungary, pp. 421-432, 2008.
[96]
Benyó B., Vilmos A., Fördős G., Sódor B., Kovács L. “The StoLPan View of the NFC Ecosystem”. In Proc. WTS 2009 – 8th Wireless Telecommunications Symposium, Prague, Czech Republic, electronic publication #1569183809, 2009.
[97]
Benyó B., Szilágyi L., Haidegger T., Kovács L., Nagy-Dobó Cs. “Detection of the Root Canal’s Centerline from Dental Micro-CT Records”. In Proc. EMBC 2009 – 31th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Minneapolis, USA, pp. 3517-3520, 2009.
[98]
Paláncz B., Kovács L. “Mathematica Parallel Computing. Some Timing Results on a Intel Nehalem Multicore Processor”. In Proc. CINTI 2009 – 10th International Symposium of Hungarian Researchers on Computational Intelligence and Informatics, Budapest, Hungary, pp. 449-460, 2009.
[99]
Kovács A., Kovács L. “The Lagrange Interpolation Formula for Analyzing Fluid Movement in Network Profiles”. In Proc. CINTI 2009 – 10th International Symposium of Hungarian Researchers on Computational Intelligence and Informatics, Budapest, Hungary, pp. 111-122, 2009.
[100]
Benyó B., Sódor B., Fördős G., Kovács L., Vilmos A. “A generalized approach for NFC application development”. In Proc. 2nd International IEEE Workshop on Near Field Communication, Monaco, pp. 45-50, 2010.
37
[101]
Benyó B., Sódor B., Kovács L., Fördős G. “Security issues of service installation on a multi application NFC environment”. In Proc. INES 2010 – 14th IEEE International Conference on Intelligent Engineering, Gran Canaria, Spain, pp. 145-149, 2010.
[102]
Nagy M., Haidegger T., Szilágyi L., Lehotsky Á., Kovács L., Benyó B. “Imaging Technology to Prevent Hospital Acquired Infections”. In Proc. SSC 2010 – 8th Student Science Conference, Wroclaw, Poland, pp. 451-456, 2010.
[103]
Fenyvesi G., Haidegger T., Kovács L., Benyó B., Benyó Z. “Towards the Development of a Unified Method to Assess Electromagnetic Tracking Systems”. In Proc. ICABB 2010 – 1st International Conference on Applied Bionics and Biomechanics, Venice, Italy, pp. 1-4, paper ID: Sa.RAO.1, 2010.
[104]
Vajda Zs., Almássy Zs., Kovács L. “A tinédzserkor a pumpával is kihívás”. A Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Diabétesz Társaság XXVII. Gyermekdiabétesz tudományos ülése (Medtronic szimpózium meghívott előadás), Győr, Hungary, 2010.
[105]
Fenyvesi G., Haidegger T., Benyó B., Kovács L., Benyó Z. “Ubiquitous Tracking in the Medical Environment”. In Proc. FET 2011 – European Future Technologies Conference and Exhibition 2011, Budapest, Hungary, 325-326, poster #58, 2011.
[106]
Codrean A., Korodi A., Dragomir T.-L., Kovács L. “Up to Date Issues on Modelling the Nervous Control of the Cardiovascular System on Short-Term”. In Proc. IFAC WC 2011 – 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Invited session paper: "Modeling Methods and Clinical Applications in Medical and Biological Systems III", Milano, Italy, pp. 3747-3752, 2011.
[107]
Haidegger T., Fenyvesi G., Sirokai B., Kelemen M., Nagy M., Takács B., Kovács L., Benyó B., Benyó Z. “Towards Unified Electromagnetic Tracking System Assessment–Static Errors”. In Proc. EMBC 2010 – 33rd Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Boston, USA, pp. 1905-1908, 2011.
[108]
Illyés A., Havas A., Szabó Némedi N., Benyó B., Kovács L., Le Compte A., Shaw G.M., Chase J.G. “Initial ICU clinical results using SPRINT to guide insulin infusions in a Hungarian medical ICU”. In Proc. Diabetes Technology Meeting, San Francisco, USA, poster #6446, pp. A68-A69, 2011.
[109]
Benyó B., Kovács L., Illyés A., Havas A., Szabó-Némedi N., Chase J.G. “Intenzív ápolás során hatékonyan alkalmazható protokollok a vércukorszint szabályozására”. Aneszteziológia és Intenzív Terápia, vol. 42 (Suppl. 1), pp. 11, Paper EA10, 2012.
[110]
Benyó B., Kovács L., Illyés A., Havas A., Szabó-Némedi N., Penning S., Desaive T., Massion P., Le Compte A.J., Moorhead K.T., Pretty C.G., Shaw G.M., Chase J.G. “Vércukor szabályozás intenzív ápolásra szoruló betegeknél: A SPRINT és a STAR protokollok”, Diabetologia Hungarica, vol. XX (Suppl.1), pp. 43-45, 2012.
38
[111]
Benyó B., Illyés A., Szabó-Némedi N., Le Compte A.J., Havas A., Kovács L., Fisk L., Shaw G.M., Chase J.G. “Pilot Study of the SPRINT Glycemic Control Protocol in a Hungarian Medical ICU”. Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 6, no. 6, pp. 1464-1477, 2012.
[112]
Pintér P., Vajda L., Kovács L. “Developing a decision support system to determine carbohydrate intake of diabetic patients”. In Proc. SAMI 2012 – 10th International Symposium on Applied Machine Intelligence and Informatics, Herlany, Slovakia, pp. 427-430, 2012.
[113]
Haidegger T., Sirokai B., Fenyvesi G., Kelemen M., Kovács L., Benyó Z., Benyó B. “Repeatable Assessment Protocol for Electromagnetic Trackers”. In Proc. SPIE Medical Imaging Conference, San Diego, USA, vol. 8316, pp. 83161S-1 - 83161S-9, 2012.
[114]
Sirokai B., Kiss M., Kovács L., Benyó B., Benyó Z., Haidegger T. “Best Practices in Electromagnetic
Tracking
System
Assessment
Electromagnetic
Tracking
System
Assessment”. In Proc. II SCATh Joint Workshop on New Technologies for Computer/Robot Assisted Surgery, Madrid, Spain, pp. 1-4, 2012. [115]
Sas P.I., Lukács L., Kovács A., Borbély E., Kovács L. “Monitoring Drivers’ Vital Parameters”. In Proc. LINDI 2012 – 4th IEEE International Symposium on Logistics and Industrial Informatics, Smolenice, Slovakia,, pp. 255-259, 2012.
[116]
Kovács A., Precup R.E., Paláncz B., Kovács L. Modern numerical methods in engineering, Ed. Politehnica, pp. 1-482, 2012.
39
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönettel tartozom Dr. Bokor József és Dr. Lantos Béla professzoroknak az irányítástechnika széles és legaktuálisabb módszereinek a megismertetéséért, mellyel szakmai életpályámat megalapozták és szakmai kérdésekben mindig szívesen konzultáltak. Köszönettel tartozom volt PhD témavezetőmnek, Dr. Benyó Zoltán professzornak, hogy az egészségügyi mérnöki területre „kalauzolt”. Köszönetet mondok Dr. Rudas Imre professzornak, az Óbudai Egyetem rektorának, hogy lehetőséget biztosított munkám megírásához és végig bízott abban, hogy a feladathoz fel tudok nőni. Külön köszönet illeti a Magyar Diabétesz Társaság elnökét, Dr. Barkai László professzor urat, aki társaságon belül felkarolta a diabétesszel kapcsolatos kutatásaimat és lehetőséget
teremtett
a
Magyar
Mesterséges
Pancreas
munkacsoportjának
(MAP)
megalapítására. Itt fejezem ki egyúttal köszönetemet a MAP keretében dolgozó minden szakorvosnak és ápolónak. A rákkutatásban végzett munkám orvosi hátterének biztosításához hálás köszönet illeti Dr. Sápi Zoltánt, a Semmelweis Egyetem I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet intézetigazgató helyettesét. Szintén hálás vagyok minden korábbi és jelenlegi munkatársamnak, a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Irányítástechnika és Informatika Tanszékről – külön kiemelve Dr. Harmati István, Dr. Kiss Bálint és Drexler Dánielt – és az Óbudai Egyetem Neumann János Informatikai Karról, hogy befogadtak és kutatói és oktatói tevékenységemet egyaránt támogatták és pozitívan értékelték. Külön köszönet illeti PhD hallgatóimat, Sápi Johannát, Szalay Pétert és Ferenci Tamást, hogy együtt dolgozhatom velük. Szeretném megköszönni Szüleimnek, Kovács Bélának és Ildikónak a szeretetét és áldozatos munkáját, amivel felneveltek és oktattak. Itt mondok köszönetet húgomnak, Laurának, a Chalmers Egyetem professzorának bíztató szavaiért. Végezetül, de nem utolsó sorban köszönöm feleségemnek, Kovács Tímeának végtelen türelmét, megértését, bizalmát és szeretetét, mely elengedhetetlen volt munkám elvégzéséhez. A tézisfüzetet neki és gyermekeinknek, Kovács Dóra Emesének és Kovács Ákos Leventének ajánlom. 40
