Mgr.Tereza Havlíčková

Mgr.Tereza Havlíčková

´

Napěťově řízené « « «

´

Vápníkové Sodíkové Draslíkové

Řízené ligandy «

Extracelulární ligandy ²

«

Gabaergní chloridové kanály, glutamátové NMDA kanály, nikotinový receptor nervosvalové ploténky

Intracelulární ligandy ²

ATP řízené draslíkové kanály

´

Kalciové kanály « Buňky

hladkého svalu (L- kanály)

² Hladká

svalovina cév ² Depolarizací b. membrány se otevírají ² Vstup kalcia do buňky – kontrakce svalové buňky ² V terapii – blokátory kalciových kanálů « Talamické ² Inhibice

neurony (T- kanály)

vstupu vápníku do buňky při terapii epilepsie

Látky blokující kanál typu L ´ Účinek na hladkou svalovinu cév a myokard ´ Specificky blokují proteiny tvořící kanál a tím blokují vstup Ca2+ do buňky – nemůže dojít ke kontrakci ´

´

Kationicky amfifilní sloučeniny « « « « « «

« «

Mají kladně nabitý N Vazba na kanálový protein, ovlivňuje i myokard Vazodilatace, snížení tepové frekvence Verapamil, Diltiazem I – angina pectoris, tachyarytmie, hypertenze NÚ – bradykardie, zhoršení srdeční insuficience, ortostatická hypotenze, bolesti hlavy, otoky bérců, inh. hladké svaloviny jiných orgánů – GIT – obstipace KI – současné podání betablokátorů, městnavé srdeční selhání, AV blok IT – matabolizovány v játrech na CYP 450 – možné interakce s léčivy a potravinami (induktory, inhibitory) ²

zároveň také působí jako inhibitor CYP 3A4 (ovlivní i další léčiva)

´

Dihydropyridinové deriváty «

« « « «

Nifedipin (jen retardované formy), isradipin (Lomir), felodipin, amlodipin (agen), lacidipin, lerkanidipin, nitrendipin Nemají pozitivně nabitý N, neovlivňují myokard Vazodilatace I – angina pectoris, hypertenze NÚ - ortostatická hypotenze, bolesti hlavy, reflexní tachykardie (tomu lze zabránit současným podáním BB), otoky bérce

´ ´ ´ ´

Na talamických neuronech Inhibice vstupu vápníkových kationtů do buňky – inhibice excitace neuronu Některá antiepileptika (etosuximid, částečně valproát) Etosuximid – absence v dětském věku «

´

NÚ – nauzea, zvracení, ospalost, poruchy spánku

Valproát – široké spektrum účinku (i migrény, bipolární poruchy, generalizované absence, myoklonie, tonicko-klonické křeče « «

Neovlivňuje jen vápníkové kanály, ale i sodíkové kanály a inhibuje biodegradaci GABA NÚ – tremor, GIT – obtíže, slabě sedativní, poruchy vědomí, poruchy jaterních funkcí

´

Draslíkové kanály «

´

Srdce - antiarymika

Sodíkové kanály «

Umístění Neurony a nervová zakončení (kanály jsou důležité pro přenos akčního potenciálu) ² Také buňky srdce ²

«

Skupiny látek ovlivňující sodíkové kanály Antiarytmika ² Lokální anestetika ² Antiepileptika ²

´

Antiarytmika « Repolarizační

fáze – výstup K+ z buňky

« Amiodaron ² Blokuje

také Na a Ca kanály ² Prodlužuje repolarizační fázi (inhibuje výstup K+) z buňky ² Snižuje frekvenci zpomalením diastolické depolarizace ² NÚ – fibróza plic, ukládání v rohovce, pigmentace kůže, uvolněný jod může vyvolat poruchu štítné žlázy

´

Antiarytmika «

«

Rychlý vstup Na+ do buňky vyvolává depolarizaci – vzestup akčního potenciálu (AP)

Lidokain – účinek při vysoké frekvenci AP, na poškozených buňkách

myokardu ² Snížení excitability, prodloužení depolarizační fáze ² Ventrikulární tachykardie, ventrikulární extrasystoly ² Také lokální anestetikum «

Chinidin – kromě Na kanálů blokuje také K kanály a dodatečně i Ca kanály ²

«

Extrasystoly a tachykardie, fibrilace síní

Propafenon - pomalá vazba na proteiny Na kanálu

´ Lokální anestetika « Inhibicí Na kanálů blokují vznik a šíření akčního potenciálu « Vazodilatační efekt – přidání vazokonstrikční přísady « Hydrofobní látky s protonizovatelným N – vstoupí do buňky, dojde k protonizaci, pak jsou aktivní a blokují kanál (při zánětu jiné pH, změna účinku) « Od kokainu – obměny struktury (dnes esterová, amidová) « Typy anestezie (povrchová, infiltrační, svodná, subarachnoidální) « Důležitá anestetika – lidokain, cinchokain(T), mezokain, tetrakain(T), prokain, benzokain(T), artikain

´

Antiepileptika « «

Selektivita pro hyperaktivní nervové buňky – účinek závisí na funkčním stavu a četnosti depolarizace Karbamazepin, oxkarbamazepin ²

«

Valproát ²

«

Také vápníkové kanály (působí i proti absencím) a inhibuje degradaci GABA (inhibice transamináz)

Fenytoin ² ² ²

«

Záchvaty typu grand mal, nepůsobí při absencích

Působí i antiarytmicky Induktor jaterních enzymů (!!interakce) Nepůsobí proti absencím, jinak široké spektrum

Lamotrigin ²

Inhibuje napěťově řízené presynaptické Na kanály glutamatergních neuronů – snižuje uvolňování excitačního glutamátu

´

´

Otevření nebo uzavření kanálu není způsobeno depolarizací membrány, ale navázáním určité molekuly na kanálový receptor Řízené extracelulárním ligandem « « «

´

Nikotinový receptor nervosvalové ploténky GABA receptor Glutamátový NMDA receptor

Řízené intracelulárním ligandem «

ATP řízený kanál pro K+ ionty B buněk langerhansových ostrůvků

Nikotinové receptory v CNS (NN) ´ Nervosvalová ploténka (NM) ´

« Po

obsazení vazebných míst acetylcholinem (nebo podobnou látkou) dochází k otevření kanálu pro Na aK « Ovlivnění – myorelaxancia ² Nedepolarizující ¹

Atrakurium

² Depolarizující ¹

(agonisté)

(antagonisté)

Suxametonium

´

Vazba na vazebné místo pro benzodiazepiny « «

« «

«

Zvyšují afinitu vazebného místa pro GABA Zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu – vstupem chloridových iontů do buňky dojde k hyperpolarizaci membrány a tím ke snížení excitability cílové buňky Účinky – sedace, anxiolytický účinek, centrální myorelaxace (snížení tonu kosterního svalstva) I – stavy úzkosti, nespavost, epilepsie, status epilepticus, amnesie, anestezie (premedikace před narkózou), svalová relaxace, snížení závažnosti abstinenčních příznaků po alkoholu NÚ – z počátku ospalost, zmatenost, ztráta koordinace, spánková „opilost“, při předávkování – antagonista flumazenil

Receptor pro excitační aminokyselinu – glutamát – nespecifický iontový kanál pro Ca2+, K+ a Na+ ionty ´ Inhibice – ketamin – injekční anestetikum ´

« Krátkodobé

výkony, úvod do dlouhodobé anestezie « Blokuje kanál pro prostup iontů « Ztráta vědomí, dochází jen k malému ovlivnění dýchání ´

Glutamátové receptory ionotropní (iontové kanály pro Ca2+, K+, Na+) – AMPA (Q rec.), NMDA, kainátové rec. (KA rec.)

Kanál řízený intracelulárním ligandem ´ B buňky Langerhansových ostrůvků ´ Po aktivaci molekulou ATP (vzniklou glykolýzou z glukózy) dochází k uzavření kaliových kanálů a tím k depolarizaci membrány, která vyvolá uvolňování inzulinu z granul ´

Inhibují kaliové kanály – dochází dříve k depolarizaci a uvolnění inzulinu ´ U pacientů se sníženou stimulací sekrece inzulinu po jídle s DM2 ´ NÚ – hypoglykémie, zvýšení hmotnosti ´ Deriváty sulfonylmočoviny - Tolbutamid, ´

glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid ´

Glinidy – repaglinid, nateglinid

´

„Pumpy“ « Na/K

ATPáza – za účasti molekuly ATP přenáší aktivním transportem sodné a draselné ionty (např. srdce) « Protonová pumpa – za účasti molekuly ATP přenáší protony (vodíkové ionty) a draselné ionty (např. parietální buňky žaludeční sliznice)

´

Specifické přenašeče « Specifické

proteiny prostupující membránu,usnadňující prostup konkrétní molekule ² Často

zpětné vychytávání jednotlivých neuromediátorů – serotonin,dopamin, noradrenalin ² Umožňují správnou funkci, ovlivňují dobu setrvání neuromediátorů v synapsi ² Transportní protein pro kotransport Na a Cl v distálním tubulu nefronu

Pumpa transportující Na ionty z buňky (K do buňky) (proti jejich koncentračnímu gradientu) Srdeční glykosidy ´ Při zablokování transportu dojde ke snížení membránového potenciálu a hromadění kalcia v buňce, což vede ke zvýšení síly kontrakce srdce ´

´

Digoxin a digitoxin « «

«

«

«

Rostlinný původ Vazbou na Na/K ATPázu inhibují transport zprostředkovávaný touto pumpou Úzká terapeutická šíře – významné ovlivnění při změnách hladin kalia (!!diuretika apod.),lze obsadit jen určitý podíl Na/K ATPázy, aby docházelo ke konpenzaci pasivního transportu Afinita k receptoru závisí na koncentraci kalia – při nižších hladinách je afinita vyšší, pozor při hypokalémii Vazebnost glykosidu závisí na transportní aktivitě receptoru

Enzym lokalizovaný na luminální straně krycích buněk, transportuje ionty proti jejich koncentračnímu gradientu do žaludeční šťávy ´ = H+/K+ ATPáza – transport H protonů do lumen žaludku, tam navázání CL- a tvorba HCl. ´

Léčiva pro ochranu žaludku ´ Absorpce ze střeva, krevní cestou přenos do parietální buňky – aktivace ´ (z toho důvodu užívat na lačno, půlhodiny před snídaní – ale následné jídlo je důležitým aktivátorem transportéru, léčiva působí jen na jeho aktivovaný stav) ´ Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol ´

´

´

´

Transportéry pro zpětné vychytávání neuromediátorů ze synapsí zpět do nervových zakončení Ukončení účinku mediátoru + uložení mediátoru do bezpečných zásobních váčků v nervovém zakončení) Antidepresiva « «

´

Tricyklická Selektivní inhibice zpětného vychytávání monoaminů

Další látky ovlivňující zpětné vychytávání «

Kokain, amfetamin

´

Deprese « Afektivní

porucha, poruchy nálady « Dle monoaminové teorie – nedostatek neuromediátorů – tendence léčby – zvýšení jejich hladin, prodloužení působení « Příznaky ² Emoční

– depresivní nálada, pocit bezcennosti, provinění, snížená koncentrace,snížení zájmu ² Somatické – ztráta chuti k jídlu, nespavost, ztráta energie, únava

´

Tricyklická antidepresiva « Starší

skupina léčiv « Zvyšují hladiny všech monoaminů (DA, NA, 5-HT) – inh. zpět.vychytávání « Účinek až po 2-4 týdnech, u zdravého člověka náladu neovlivní « Imipramin, klomipramin,dosulepin, amitriptylin

´

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání monoaminů «

Serotoninu (=SSRI) Efekt za 2-4 týdny ² IT – přímá sympatomimetika, MOAI, tryptany – riziko serotoninového syndromu ² Fluoxetin, citalopram, sertralin, escitalopram, paroxetin ²

«

Serotoninu a noradrenalinu (=SNRI) ²

«

Venlafaxin, duloxetin

Noradrenalinu a dopaminu (=NDRI) ²

Bupropion – u abstinenčních syndromů nikotinismu a závislostech na dalších stimulačních látkách

´

Stimulační drogy « Kokain,

amfetaminy

² Kokain

inhibuje zpětné vychytávání dopaminu, noradrenalinu a serotoninu (s přibližně stejnou afinitou k transportérům) ² Amfetaminy inhibují s vyšší afinitou zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu, afinita k transportéru pro serotonin je oproti ostatním monoaminům nižší – mají ale kombinovaný efekt + blokují (respektive jde o obrácení efektu) také vesikulární monoaminový transportér (VMAT) = amfetaminy navozují masivní zvýšené uvolňování monoaminů z nervového zakončení

Děkuji za pozornost