MEDDÔSÉG
● Magyar Nôorvosok Lapja 69, 447–452 (2006)
Meddôség kezelése centrális hypogonadizmus kapcsán DR. KOVÁCS PÉTER Kaáli Intézet, Budapest (Intézetvezetô: Gáti István dr., egyetemi tanár) közleménye
Összefoglalás: Bevezetés: Egyre több pár fordul orvoshoz meddôség miatt. Számos különbözô probléma, vagy akár egyszerre több ok is eredményezhet meddôséget. Az esetek kb. 30%-ában a tüszôérés zavara figyelhetô meg. A rendszeres tüszôérés fenntartásához a hypothalamus–hypophysis–ovárium tengely minden részének kielégítôen kell mûködnie. A centrális (hypothalamus, hypophysis) központok zavarai viszonylag ritkán figyelhetôek meg. Esetek: BA primer sterilitásának hátterében a hypothalamus mûködési zavara állt, hyposmiával együtt (Kallmann-szindróma). Kezelése során tüszôérés hMG stimuláció mellett is csak lassan indult meg. A luteális fázisban ösztrogén-progeszteron szubsztitúcióban részesült. A 4. ciklus terhességgel végzôdött, mely jelenleg is tart. BRE szekunder sterilitás miatt jelentkezett. Korábban volt már spontán terhessége, mely a szülés után jelentôs postpartum vérzéssel komplikálódott. Ezt követôen a laktáció nem indult meg, vérzése késve és csak rendszertelenül tért vissza. Kivizsgálása csökkent pajzsmirigymûködést és gonadotropin-termelôdést igazolt. MRI vizsgálat empty sellát talált. Az eredmények összességében részleges Sheehan-szindrómára utaltak. A kezelés szintén hMG-vel történt, mely ebben az esetben is lassan eredményezett tüszôérést, majd terhességet. A luteális fázis támogatása hasonlóan történt. Ez a páciens azóta már szült, de ezt a terhességét követôen sem volt képes szoptatni. Összefoglalás: A hypothalamus vagy a hypophysis rendellenes mûködése centrális eredetû tüszôérészavarhoz vezet. Ilyen esetekben a folliculogenesist FSH és LH kombinációjával lehet csak eredményesen beindítani. A tüszôérés általában csak hosszabb idô után indul be. Fontos a luteális fázis támogatása ösztrogén és progeszteron kombinációjával.
Kulcsszavak: hypogonadotrop hypogonadismus, Kallmann-szindróma, Sheehan-szindróma, FSH, LH, luteális támogatás
Bevezetés A fejlett társadalmakban napjainkban egyre több párt érint a meddôség. Felmérések szerint minden 6-7. pár nehézségekbe ütközik, amikor terhességet terveznek. A meddôségnek többféle Magyar Nôorvosok Lapja 69 (5) 2006.
eredete lehet; az esetek kb. 30%-ában a tüszôérés zavara a primer ok [1, 2]. A tüszôérést egy összetett endokrin-parakrinautokrin mechanizmus irányítja. Ha ennek a rendszernek bármely szintjén zavar támad, az a tüszôérés és a ciklusok renszertelenségét ered447
ményezheti [3, 4]. Viszonylag ritka (a hyperprolaktinémiát leszámítva), hogy a zavar a magasabb, centrális szinten jelentkezzen. A rendszeres tüszôéréshez elengedhetetlen a hypothalamus–hypophysis–ovárium tengely megfelelô mûködése. A hypothalamus pulzatorikusan szekretál gonadotropin-releasing hormont (GnRH), mely a hypophysisben serkenti a follikulus stimuláló (FSH) és luteinizáló hormonok (LH) termelôdését. Az ováriumokban zajló folliculogenesist priméren ez a két hormon irányítja [3]. A hypothalamus vagy hypophysis szintjén jelentkezô zavarok oligo-, anovulációval, irreguláris ciklusokkal vagy a ciklusok hiányával jelentkezhetnek a klinikai gyakorlatban. Mind a hypothalamusnak, mind a hypophysisnek lehetnek olyan congenitális vagy szerzett rendellenességei, melyek a mûködésükre kihatással vannak. Térfoglaló folyamatok, gyulladásos szövôdmények, trauma, mûtét vagy vasculáris inzultus utáni állapot mind befolyásolhatják e régiók megfelelô funkcióját. A GnRH neuronok az organogenesis során a szaglóhámmal együtt fejlôdnek, majd onnan vándorolnak a mediobasalis hypothalamusba. Amennyiben ez nem következik be, csökkent szaglás és a hypothalamus–hypophysis–ovárium tengely rendellenes mûködése figyelhetô meg. A hypophysis mûködését gyakran adenomák befolyásolják. Napjainkban egyre ritkábban találkozunk ischemiás károsodással. Sheehan írta le elôször az agyalapi mirigynek a postpartum hemorrhagiát követô ischemiás zavarát. A következôkben két olyan, a napi meddôségi ellátás során viszonylag ritkán látott esetet mutatunk be, melyekben a részletes kivizsgálás elengedhetetlen a megfelelô terápia megválasztásához és a terhesség sikeres kihordásához.
Esetek BA 33 éves nulligravida 1 éve tartó primer sterilitása miatt kereste fel intézetünket. Nôgyógyászati kórtörténetébôl a menstruáció hiánya, a primer amenorrhoea emelkedik ki. Nemcsak a menstruáció nem jelentkezett idôben, de az emlôk fejlôdése és a testmagassága is elmaradt a korához képest. Az emlôk fejlôdése és a növekedés csak ösztrogén szubsztitúció mellett indult el a teenager évei végén. Vérzése progeszteron készítményt követôen soha nem jelentkezett, csak ösztrogén-progeszteron kombinációval volt kiváltható. 18 és 30 éves kora között tartósan fogamzásgátló gyógyszert szedett. 448
Galactorrhoeának és hirsutismusnak nem volt klinikai jele, viszont a páciens csökkent szaglásról számolt be. Korábbi kivizsgálása alacsony FSH, LH és ösztradiol szinteket igazolt, normális prolaktin (PRL), androgénszint és pajzsmirigymûködés mellett. Koponya MRI vizsgálat normális anatómiai viszonyokat talált. A leletek alapján endokrinológusa Kallmann-szindrómát állapított meg. Intézetünkben történô kivizsgálása elôtt kezelô nôgyógyásza klomifén-citráttal (CC) próbálta stimulálni több ciklusban is, sikertelenül. Az általunk végzett kivizsgálás során az alábbi hormon értékeket kaptuk: FSH: 0,5 IU/l, LH: 0,1 IU/l, ösztradiol: 23 pmol/l, PRL: 4,9 ng/ml, TSH: 1,1 mIU/ml. Ezek az eredmények hypogonadotrop hypogonadismusra utalnak. A tartós hypoösztrogenizmus miatt végeztettünk csontsûrûség-vizsgálatot, mely normális ásványianyag-tartalmat igazolt. A férj spermiogrammja normozoospermiát mutatott. Transvaginális ultrahangvizsgálat hypoplasiás, anteflektált méhet, és mindkét oldalon kis szabályos ováriumokat talált. Ultrahangos átjárhatósági vizsgálat szabályos uterusûrt és mindkét oldalon átjárható petevezetôket igazolt. A kivizsgálást követôen human menopauzális gonadotropinnal (hMG) tüszôérés-serkentést kezdtünk. Napi 1 ampulla Menogont (Ferring) kapott 12 napon át. A 12. napon tüszôérésnek ultrahangjele nem volt, az ösztradiol szint 76 pmol/l volt. Ezt követôen a dózist napi 2 ampullára emeltük. Öt nap múlva több 12-13 mm-es tüszô volt látható. Ekkor a dózist 1,5 ampullára visszavettük, de így is 5 tüszô nôtt tovább. A többes terhesség elkerülése végett a kezelést ekkor leállítottuk. Három hónap elteltével új ciklust indítottunk, a hMG dózis óvatos emelésével. 32 nap stimulációt követôen a tüszôérés hiánya miatt a kezelést leállítottuk. A 3. stimulációs ciklusban 27 napig tartó hMG stimulációt követôen (összesen 38 ampulla hMG) egyetlen domináns tüszô volt látható. Ovulációt 10 000 IU human choriális gonadotropinnal (hCG) váltottunk ki, majd 38 óra elteltével inszeminációt végeztünk, tekintettel a nehéz stimulációra. A luteális fázisban 3x200 mg vaginális progeszteront (Utrogestan, Lab Besenius), és 2x2 mg ösztradiolt kapott a páciens (Estrofem, Novo Nordisk). Ez a ciklus nem végzôdött terhességgel. Egy hónap elteltével új kezelést indítottunk (12 napig napi 1 ampulla hMG, 12 napig 2 ampulla hMG, majd 1 napig 1,5 ampulla és 1 napig 1 ampulla). A 28. napon három érett tüszô volt látható (19, 17, 17 mm). Ekkor 5 000 IU hCG-vel ovulációt váltottunk ki, majd inszeminációt végeztünk (I. táblázat). A luteális fázist az elôzôekben leírtakhoz hasonlóan támogattuk. 14 nappal az inszeminációt követôen a terhességi teszt pozitív volt (beta hCG: 77 mNE/ml). A progeszteron és ösztrogén szubsztitúciót folytattuk. Két héttel késôbb ultrahangvizsgálattal intrauterin petezsák volt látható, majd újabb két hét elteltével egy intrauterin embrió jó szívmûködéssel. Az ösztrogén-progeszteron szubsztitúciót a terhesség 10. hetéig folytatta a páciens. A zavartalanul fejlôdô terhesség jelenleg a 20. héten tart. Magyar Nôorvosok Lapja 69 (5) 2006.
I.táblázat BA 1. és 4. ciklusának összegzése. (Amp= ampulla, hMG= humán menopauzális gonadotropin, hCG= humán choriális gonadotropin, UH= ultrahang, E2= ösztradiol.) 1. ciklus Ciklusnap
1–12. nap
13–17. nap
18–19. nap
20. nap
hMG
1 amp./ nap
2 amp./ nap
1,5 amp./ nap
hCG E2 szint
12. napon 76 pmol/l
UH
tüszôérésnek nincs jele
3–4 érésben levô tüszô
Ciklusnap
1–12 nap
13–24. nap
25–26. nap
hMG
1 amp./nap
2 amp./nap
1,5 amp./nap 1 amp.
5 érésben levô tüszô
4. ciklus 27. nap
hCG UH
28. nap 30. nap Homológ inszemináció 5 000 IU
tüszôérésnek nincs jele
3 érésben levô tüszô
3 érett tüszô
II. táblázat BRE 4. ciklusának összegzése. (Amp= ampulla, hMG= humán menopauzális gonadotropin, hCG= humán choriális gonadotropin, UH= ultrahang) 4. ciklus Ciklusnap
1–12 nap
13–17. nap
hMG
1 amp/ nap
1 amp/nap
17. nap
Homológ inszemináció
hCG UH
19. nap
10 000 IU 12. napon két 12 mm-es tüszô
17. napon b.o. érett tüszô
BRE 31 éves primigravida 2 éve tartó szekunder sterilitása miatt jelentkezett. 1999-ben eseménytelen terhesgondozást követôen, hüvelyen keresztül egészséges fiút szült. A szülés után jelentôs postpartum vérzése volt, melynek ellátása során transzfúzióra is szükség volt. A szülést követôen a laktáció nem indult meg, ciklusai késve jelentkeztek, és akkor is csak rendszertelenül, 2-3 havonta. A menstruációs ciklus elején elvégzett hormonvizsgálatok az alábbi értékeket mutatták: FSH: 11,1 IU/l, LH: 6,0 IU/l, ösztradiol: 70 pmol/l, PRL: 11,9 ng/ml, TSH: 3,3 mIU/l. Transzvaginális ultrahangvizsgálat normális méretû anteflektált méhet és mindkét oldalon normális ováriumot mutatott. TüszôéMagyar Nôorvosok Lapja 69 (5) 2006.
résnek nem volt jele. Ezt követôen öt napon át 100 mg klomifén-citrátot kapott. A CC után nem változott sem az FSH, sem az ösztradiol szint (CC elôtt: FSH: 11,9 IU/l; ösztradiol: 82 pmol/l, CC után: FSH: 9,7 IU/l; ösztradiol: 58 pmol/l). A továbbiakban hypophysis inszufficiencia irányában vizsgáltuk. A hypophysis mûködésének vizsgálata céljából inzulintolerancia teszt, GnRH, és TRH stimulációs tesztek készültek. Az endokrinológiai kivizsgálás enyhe hypotireózist, és növekedésihormon-hiányt igazolt, míg a gonadotropin szintek csak mérsékelten emelkedtek. A koponya MRI vizsgálata empty sellát igazolt. Pajzsmirigy hormon szubsztitúció indult el napi 50 µg L-tiroxinnal. 449
További meddôségi kivizsgálása mindkét oldalon átjárható tubákat, és a férjnél normális spermiumparamétereket mutatott. Kezelését ezt követôen CC és hMG kombinációjával indítottuk el. Az elsô ciklus 23. napján érett tüszô volt látható, melyet hCG-vel repesztettünk meg és terminált együttlétet javasoltunk. A luteális fázisban transzvaginális progeszteronpótlást állítottunk be. Mivel ez a ciklus nem vezetett sikerre, a következô hónapban hMG stimulációval megismételtük a kezelést. Ekkor a 20. napon tudtunk ovulációt kiváltani. Ez a ciklus és a következô hMG stimuláció nem jártak sikerrel. A 4. ciklusban szintén napi 1 ampulla hMG-vel indult a kezelés. A 12. napon két 12 mm-es tüszô volt ultrahangon látható, így a stimulációt változatlan dózissal folytattuk. A 17. napra a bal oldalon érett tüszô vált láthatóvá, melyet 10 000 IU hCG-vel repesztettünk meg. Az injekciót követôen 38 órával intrauterin inszeminációt végeztünk (II. táblázat). A luteális fázisban kétszer, 3 nap különbséggel, 5 000 IU hCG-t kapott a páciens, ill. ösztradiol (2x2mg Estrofem) és vaginális progeszteron (3x200 mg Utrogestan) szubsztitúcióban részesült. 15 nappal az inszeminációt követôen a terhességi teszt pozitív lett (ß-hCG: 335 mNE/ml), és a progeszteron (85,9 nmol/l), ill. az ösztradiol (1259 pmol/l) szintek is kora terhességnek megfelelôek voltak. A hormon szubsztitúció változatlan dózissal folytatódott. Két héttel késôbb transzvaginális ultrahangvizsgálat során intrauterin petezsákot, míg újabb két hét elteltével intrauterin embriót szívmûködéssel lehetett látni. Az ösztrogén-progeszteron támogatás a 10. hétig, míg a pajzsmirigy hormonpótlás az egész terhesség alatt folytatódott. A terhesség eseménytelen terhesgondozást követôen, a 40. héten spontán szüléssel végzôdött (3600 gm, 56 cm). A páciens ezt a szülést követôen sem tudott szoptatni.
Megbeszélés A mediobasalis hypothalamusból pulzálva szabadul fel GnRH, mely egy rövid felezési idejû decapeptid. A pulzusok amplitúdóját és frekvenciáját szteroid és peptid hormonok, neurotranszmitterek (ösztradiol, progeszteron, follistatin, opioidok, neuropeptid-Y, serotonin, prolaktin, noradrenalin, GABA stb.) szabályozzák. Alapállapotban a pulzusok kb. 60 percenként követik egymást. A GnRH a hypophysisnyélben futó portális keringésen keresztül éri el a hypophysist, ahol a gonadotróp sejtek felszínén levô receptorokhoz kötôdik. Hatására megnô mind az FSH, mind az LH szekréciója. E peptid hormonok a szisztémás keringéssel jutnak el az ováriumokhoz, ahol a granulosa- és theca-sejtek mûködését szabályozzák, a folliculogenesist irányítják [3, 4]. Ha ennek a rendszernek bár450
mely részében zavar támad, az a tüszôérés változatos rendellenességeihez vezethet. Enyhébb esetben a luteális fázis lerövidülését, míg súlyosabb esetben rendszertelen tüszôérést vagy annak teljes hiányát figyelhetjük meg. A GnRH-t termelô neuronok a fejlôdés során a szaglóhámmal együtt differenciálódnak, majd késôbb vándorolnak, különbözô fehérjék kontrollja mellett, a mediobasalis hypothalamusba. Ha a fejlôdésnek ez a szakasza valamiképpen károsodik, az a GnRH-t termelô neuronok rendellenes lokalizációjában és ennek megfelelôen reprodukciós zavarban manifesztálódhat. A Kallmann-szindróma során a KAL gén mutációja figyelhetô meg. Ez a gén kódolja azt a fehérjét, mely a GnRH-t termelô neuronok migrációját irányítja [5]. A kórképet általában pubertás korban lehet felismerni, amikor elmaradnak a pubertásra jellemzô változások (telarche, menarche stb.). Laboratóriumi vizsgálatok alacsony FSH, LH és ösztradiol szinteket mutatnak. A koponya CT vagy MRI vizsgálata ép anatómiai viszonyokat (szabályos helyzetû és szerkezetû hypophysis) mutat. A progeszteron teszt során elmarad a megvonásos vérzés. Mivel a szaglóhám együtt fejlôdik a GnRH neuronokkal, ilyen esetben a pácienseknél csökkent szaglás is megfigyelhetô. A Kallmann-szindrómás páciensek kezelése során több szempontot is figyelembe kell venni, annak megfelelôen, hogy mi a páciens elsôdleges igénye. Amennyiben a páciens aktuálisan terhességet nem tervez, fontos az ösztrogénprogeszteron szubsztitúció beállítása. Ez elengedhetetlen a szekunder szexuális jelleg és a megfelelô csontosodás érdekében. Ha a páciens terhességet tervez, több lehetôségünk is van a tüszôérés beindítására. A fiziológiás állapothoz legjobban hasonlít, bár nehezen kivitelezhetô a GnRH pumpa alkalmazása (GnRH pumpa, 75 ng/ ttkg minden 60 percben, intravénásan). Ennek segítségével a normálishoz hasonló körülmények állíthatóak be, melynek eredményeként legtöbbször monofollikuláris aktivitás látható az ováriumban [6, 7, 8]. Amennyiben a pumpa nem áll rendelkezésünkre, gonadotropinok használhatóak fel tüszôérés serkentésre. Számos tanulmány bizonyította, hogy hypogonadotróp hypogonadismus esetében FSH önmagában nem elegendô; LH aktivitásra is szükség van (hMG vagy rekombináns FSH és LH kombinációja) [9, 10, 11, 12, 13]. FSH önmagában a Magyar Nôorvosok Lapja 69 (5) 2006.
tüszô növekedését eredményezi, de az ösztrogén szint LH aktivitás hiányában alacsony marad. Ösztrogén nélkül az endometrium nem tud kellôen felépülni, és a petesejt is éretlen marad, így terhesség nem tud bekövetkezni. A hypogonadotrop hypogonadismus kezelésekor fontos szempont, hogy a tartós hypoösztrogenizmus miatt lassan fog a tüszôérés megindulni. A multiplex tüszôérés elkerülése végett nem szabad türelmetlenül emelni a gyógyszerek dózisát. BA-nál két hét elteltével kezdtük a hMG dózisát fokozatosan és lassan emelni, és mégis 4-5 tüszô indult fejlôdésnek egyszerre. A következô ciklusban még óvatosabban használtuk a készítményeket, és így a 27. napra sikerült a domináns tüszôig elérni. A tüszôrepesztés történhet GnRH bólusszal vagy hCG-vel. Nagyon fontos, hogy a ciklus második fele, a luteális fázis is megfelelô támogatást kapjon. Ez történhet hCG-vel (1500–5000 IU hetente kétszer), vagy ösztrogén és progeszteron kombinációjával [14]. Sikeres terhesség esetén annak 8–10. hetéig célszerû a támogatást folytatni. A terhesség alatt problémát jelenthet, hogy a tartós hypoösztrogenizmus miatt a méh gyakran hypoplásiás. Ez vetéléshez, koraszüléshez vezethet. Centrális hypogonadizmust eredményezhet, ha a hypophysis gonadotrop sejtjei károsodnak. Terhesség alatt elsôsorban a lactotróp sejtek hypertrophiája miatt a hypophysis megnagyobbodik, és emiatt különösen érzékeny hypoxiára. Ha a szülés nagy vérvesztességgel jár, a redisztribúció miatt bizonyos szervek vérellátása károsodhat, és így azok sérülhetnek. Sheehan írta le elôször a hypophysis postpartum nekrózisát peripartum ischemia miatt, és az azt követô endokrinológiai rendellenességet. Jellemzô, hogy ilyen esetben a laktáció nem indul meg, a menstruáció elmarad, ill. annak függvényében, hogy a hypophysisnek mely része és milyen mértékben sérül, egyéb endokrin problémák merülhetnek fel. A különbözô hormonok termelôdésének lehet részleges hiánya is, mely csak provokációs tesztek kapcsán vagy „stresszhelyzetben” jelentkezik [15]. Második páciensünk elsô terhessége erôs szülés utáni vérzéssel szövôdött. A postpartum periódusban a laktáció elmaradt, az elsô menstruáció késve jelentkezett, és azt követôen is rendszertelen volt. A vizsgálatok 10-es érték alatti, bár nem kifejezetten alacsony FSH értéket mutattak, alacsony ösztradiol szint mellett. Ez Magyar Nôorvosok Lapja 69 (5) 2006.
valószínûleg a hypophysis közel maximális kapacitását mutatta, mert CC hatására nem és GnRH bólusz után is csak csökkent mértékben emelkedett a gonadotropinok szintje. Spontán tüszôérés nem volt megfigyelhetô. A további vizsgálatok a pajzsmirigymûködés csökkent voltát igazolták. A koponya MRI vizsgálata empty sellát igazolt, mely korábbi ischémiás károsodás miatt alakulhatott ki. A mellékvese-mûködés megtartott volt. Az ischémiás károsodás mértékének függvényében változatos klinikai kép alakulhat ki (oligo-, amenorrhoea). Ebben az esetben is FSHLH kombinációval sikerült tüszôérést elindítani. A ciklusok luteális fázisát ennél a páciensnél is ösztradiol-progeszteron kombinációval támogattuk. A terhesség és szülés eseménytelen volt, de a páciens a szülést követôen ebben az esetben sem volt képes szoptatni. Mindkét esetben közös, hogy a hypothalamus–hypophysis–ovárium tengely központi idegrendszerbeli része sérült, míg a perifériás részek mûködése intakt maradt. A páciensek megfelelô ellátásához hozzátartozik az ösztrogén pótlása, a hypoösztrogenizmus hosszú távú káros mellékhatásainak elkerülése végett. Amennyiben terhességet tervez a páciens, a meddôségi kezelés során a partner és az anatómiai viszonyok felmérése nem maradhat el. Ha a tüszôérés hiányán kívül más nyilvánvaló akadálya nincs a teherbeesésnek, a tüszôérés-serkentést FSH és LH kombinációjával kell elindítani. Fontos a kis dózissal történô indítás, mert ilyen esetben a monofollikuláris tüszôérés a cél. A tartós hypoösztrogenizmus miatt a stimuláció rendszerint elhúzódik. Erre a pácienseket fel kell készíteni, hogy a türelmetlenségbôl adódó idô elôtti gyógyszerdózisemelést és az ezzel járó multiplex tüszôképzôdést lehetôleg elkerüljük. Fontos, hogy a luteális fázis megfelelô (ösztradiol-progeszteron vagy hCG) támogatást kapjon addig, amíg a méhlepény át nem veszi a terhesség fenntartásához elengedhetetlen szteroid hormonok termelését a 7–8. hét környékén. Az egyéb, csökkent mennyiségben termelôdô hormonok szubsztitúciójának a terhesség alatt is folytatódni kell. Mivel a terhesség alatti szükségletek módosulhatnak, célszerû endokrinológussal konzultálni. Egy-egy sikeres terhesség után sem szabad megfeledkezni ezekrôl a páciensekrôl; a megfelelô hormon szubsztitúciónak folytatódni kell. 451
Irodalom [1] Thonneau P, Marchand S, Tallec A, Ferial ML, Ducot B, Lansac J, Lopes P, Tabaste JM, Spira A. Incidence and main causes of infertility in a resident population (1,850,000) of three French regions (19881989). Hum Reprod 1991; 6: 811–6. [2] Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, Conway DI, Foster PA, Hinton RA, Coulson C, Lambert PA, Watt EM, Desai KM. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 291: 1693–7. [3] Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses. Endocr Rev 1996; 17: 121–155. [4] Hillier SG Gonadotropic control of ovarian follicular growth and development. Mol Cell Endocrinol 2001; 179: 39–46. [5] Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome) pathophysiological and genetic considerations. Endocr Rev 1998; 19: 521–539. [6] Santoro N, Wierman ME, Filicori M, Waldstreicher J, Crowley WF Jr. Intravenous administration of pulsatile gonadotropin-releasing hormone in hypothalamic amenorrhea: effects of dosage. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 109–116. [7] Martin K, Santoro N, Hall J, Filicori M, Wierman M, Crowley WF Jr. Clinical review 15: Management of ovulatory disorders with pulsatile gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1081A–1081G. [8] Koloszár G, Bártfai Gy, Godó Gy, Sas M. Ovulatio inductio Kallmann syndromában a gonadotropin releasing hormon intravénás pulzatorikus infuziójával. Orvosi Hetilap 1988; 129: 543–545. [9] The European Recombinant Human LH Study Group Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LHand FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1507–1514. [10] Burgues S. Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hypogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation: evidence from a multicentre study in Spain. Hum Reprod 2001; 16: 2525–2532. [11] Nakagawa K, Iwasaki W, Sato M, Ito M, Kawachiya S, Murashima A, Kitagawa M, Natori M, Saito H. Successful pregnancy, achieved by ovulation induction using a human menopausal gonadotropin low-dose step-up protocol in an infertile patient with Kallmann’s syndrome. J Obstet Gynaecol Res 2005; 31: 140–143. [12] Szilagyi A, Manfai Z, Kiesel L, Szabo I. Kallmann’s syndrome: pregnancy through intracytoplasmic sperm injection and complicated by gestational diabetes. Gynecol Endocrinol 2001; 15: 325–327. [13] Kousta E, White DM, Piazzi A, Loumaye E, Franks S. Successful induction ovulation and completed preg452
nancy using recombinant human luteinizing hormone and follicle stimulating hormone in a woman with Kallmann’s syndrome. Hum Reprod 1996; 11: 70–71. [14] Daya S, Collins J, Hughes EG. The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of randomized trials. Fertil Steril 1994; 61: 1068–1076. [15] Kelestimur F. Sheehan’s syndrome. Pituitary 2003; 6: 181–188.
Kovács P: Infertility treatment in central hypogonadism The number of couples with infertility is increasing. Various causes, or their combination may be responsible for the infertility. In about one third of the cases, ovulatory defect will result in delayed childbearing. Intact functioning of the hypothalamo-pituitary-ovarian axis is required to achieve regular follicular growth. Central defects (at the hypothalamic or pituitary level) are rarely seen. Hypothalamic amenorrhoea in combination with hyposmia (Kallmann’s syndrome) was responsible for the infertility of patient BA. Follicular growth could be restored slowly with hMG use. The luteal phase was supported with a combination of estradiol and progesterone. The 4th cycle resulted in pregnancy which is still ongoing. BRE was evaluated for secondary infertility. She has had one spontaneous pregnancy before, but the delivery was complicated by a severe postpartum haemorrhage. She was unable to lactate, her periods recurred late and remained irregular. Her examination revealed hypothyroidism and reduced gonadotropin production. An MRI revealed an empty sella. These findings were consistent with partial Sheehan’s syndrome. She was also stimulated with hMG that resulted in slow response. The luteal phase was managed similar to that of the other case. This patient has delivered since, but was again unable to lactate. Hypothalamic or pituitary lesions could lead to ovulatory defects. In these cases, successful follicular growth can only be induced with a combination of FSH and LH. Ovarian response is typically delayed. It is important to support the luteal phase with both estrogen and progesterone.
Keywords: hypogonadotropic hypogonadism, Kallmann’s syndrome, Sheehan’s syndrome, FSH, LH, luteal support Levelezési cím: DR. KOVÁCS PÉTER Kaáli Intézet 1125 Budapest, Istenhegyi út 54/a E-mail:
[email protected]
Magyar Nôorvosok Lapja 69 (5) 2006.
