Mater-Bi

PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI SELULOSA MIKROKRISTAL DAN NANOKRISTAL TANDAN AREN LAPORAN PENELITIAN (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) DAN PENGGUNAANNYA SEBAGAI EKSIPIEN DALAM TABLET Dana Masyarakat Lembaga Penelitian USU NATRIUM DIKLOFENAK

DISERTASI

SUMAIYAH NIM 098116004

Bio- nanokomposite Sellulosa Bakteri/Mater-Bi® Saharman Gea, PhD Dibiyai oleh: Dana Masyarakat Penelitian USU T.A. 2011 Sesuai Surat Perjanjian Penugasan Penelitian No: 36/UN5.2.3.1/SP4/PPM/2011, Tanggal 01 Agustus 2011

S SUMATERA UTARA MED

Universitas Sumatera Utara

PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI SELULOSA MIKROKRISTAL DAN NANOKRISTAL TANDAN AREN (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) DAN PENGGUNAANNYA SEBAGAI EKSIPIEN DALAM TABLET NATRIUM DIKLOFENAK

DISERTASI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Doktor dalam Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara di bawah pimpinan Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H., M.Sc. (CTM), Sp.A.(K) untuk dipertahankan di hadapan Sidang Ujian Terbuka Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Farmasi Universitas Sumatera Utara

Oleh: SUMAIYAH NIM 098116004


PROMOTOR Prof. Dr. Basuki Wirjosentono, M.Sc. Guru Besar Ilmu Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sumatera Utara Medan

KO-PROMOTOR Prof. Dr. Karsono, Apt. Guru Besar Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara Medan

KO-PROMOTOR Dr. M. Pandapotan Nasution, MPS., Apt. Staf Pengajar Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara Medan


PERSETUJUAN DISERTASI

Nama Mahasiswa

: Sumaiyah

No. Induk Mahasiswa

: 098116004

Judul Disertasi

: Pembuatan dan Karakterisasi Selulosa Mikrokristal dan Nanokristal Tandan Aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) dan Penggunaannya sebagai Eksipien dalam Tablet Natrium Diklofenak

Tempat dan Tanggal Ujian Lisan Disertasi: Medan, 27Februari 2014 Menyetujui: Komisi Pembimbing,

Prof. Dr. Basuki Wirjosentono, M.Sc. Promotor

Prof. Dr. Karsono, Apt. Ko Promotor Ketua Program Studi,

Prof. Dr. Karsono, Apt. NIP 195409091982011001

Dr. M. Pandapotan Nasution, MPS., Apt. Ko Promotor Dekan,

Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt. NIP 195311281983031002


Telah diuji pada Ujian Tertutup Tanggal 27 Februari 2014

TIM PENGUJI DISERTASI

Ketua

: Prof. Dr. Basuki Wirjosentono, M.Sc.

Anggota

: Prof. Dr. Karsono, Apt. Dr. M. Pandapotan Nasution, MPS., Apt. Prof. Dr. Urip Harahap, Apt. Prof. Dr. Jansen Silalahi, M.App.Sc., Apt. Prof. Dr. Elfi Sahlan Ben, Apt. Saharman Gea, M.Si., Ph.D.


PENGESAHAN DISERTASI Nama Mahasiswa

: Sumaiyah

No. Induk Mahasiswa

: 098116004

Judul Disertasi

: Pembuatan dan Karakterisasi Selulosa Mikrokristal dan Nanokristal Tandan Aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) dan Penggunaannya sebagai Eksipien dalam Tablet Natrium Diklofenak

Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Kamis tanggal dua puluh tujuh Februari tahun dua ribu empat belas Tim Penguji Disertasi Ketua Tim Penguji,

Anggota Tim Penguji,

Prof. Dr. Basuki Wirjosentono, M.Sc.

Prof. Dr. Karsono, Apt.

Dr. M.Pandapotan Nasution, MPS., Apt.

Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.

Prof. Dr. Jansen Silalahi, M.App.Sc., Apt.

Prof. Dr. Elfi Sahlan Ben, Apt.

Saharman Gea, M.Si., Ph.D.


PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama

: Sumaiyah

NIM

: 098116004

Program Studi : Ilmu Farmasi Jenis Karya

: Disertasi

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non Eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul: PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI SELULOSA MIKROKRISTAL DAN NANOKRISTAL TANDAN AREN (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) DAN PENGGUNAANNYA SEBAGAI EKSIPIEN DALAM TABLET NATRIUM DIKLOFENAK Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non Eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya. Dibuat di Medan Pada tanggal

April 2014

Yang menyatakan,

(Sumaiyah)

1 Universitas Sumatera Utara

PERNYATAAN ORISINALITAS Saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama

: Sumaiyah

Nomor Induk Mahasiswa

: 098116004

Program Studi Judul Disertasi

: Doktor Ilmu Farmasi : Pembuatan dan Karakterisasi Selulosa Mikrokristal dan Nanokristal dari Tandan Aren (Arenga pinnata (Wurmb)Merr.) dan

Penggunaannya

sebagai Eksipien dalam Tablet Natrium Diklofenak Dengan ini saya menyatakan bahwa disertasi yang saya buat adalah asli karya saya sendiri, bukan plagiat, dan apabila di kemudian hari diketahui disertasi saya tersebut plagiat karena kesalahan saya sendiri, maka saya bersedia diberi sanksi apapun oleh Program Studi Doktor Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi USU. Saya tidak akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut. Demikian surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya dan dalam keadaan sehat. Medan, April 2014 Yang membuat pernyataan,

Sumaiyah NIM 098116004 2 Universitas Sumatera Utara

ABSTRAK Selulosa adalah polisakarida yang berperan sebagai jaringan penopang pada tanaman termasuk tandan aren dan dapat diisolasi dan dibuat menjadi kristal. Selulosa mikrokristal merupakan eksipien yang paling sering digunakan dalam pembuatan tablet dengan metode cetak langsung. Selulosa mikrokristal selama ini masih diimpor sehingga harga sediaan farmasi menjadi mahal. Karena itu perlu diupayakan untuk menemukan bahan tambahan alternatif dari sumber yang lebih ekonomis. Untuk meningkatkan luas permukaan dan kristalinitas selulosa mikrokristal, maka dibuat selulosa nanokristal. Tujuan penelitian ini adalah untuk membuat, mengkarakterisasi selulosa mikrokristal dan nanokristal yang diperoleh dari tandan aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.), dan menggunakannya sebagai eksipien pada tablet natrium diklofenak. Kemudian karakteristik fisik dan pengaruhnya pada sifat tablet dan pelepasan obat dari tablet cetak langsung dibandingkan dengan eksipien komersial (Avicel®). Pada penelitian ini tandan buah aren digunakan sebagai sumber selulosa. Selulosa mikrokristal dibuat dari α-selulosa tandan aren melalui proses hidrolisis dengan asam klorida 2,5 N. Selulosa mikrokristal tandan aren (SMTA) yang diperoleh ditentukan sifat fisiknya menurut standar United State Pharmacopeia 32-National Formulary 27 (USP 32-NF 27). Selain itu ditentukan juga rendemen dari bahan awal, gugus fungsi, morfologi, struktur kristal, derajat kristalinitas, sifat alir, kapasitas pengembangan, hidrasi, serap lembab, dan toksisitas akut dari SMTA. Selulosa nanokristal dibuat dari α-selulosa tandan aren dengan cara hidrolisis dengan asam sulfat 54% dan dihomogenkan dengan pengaduk magnet selama 45 menit. Untuk menghilangkan sisa asam, suspensi disentrifugasi pada 10.000 rpm selama 15 menit. Endapan didialisis selama 48 jam dengan membran dialisis yang telah diaktivasi. Selulosa nanokristal tandan aren (SNTA) yang diperoleh dikarakterisasi gugus fungsi, morfologi, struktur selulosa,derajat kristalinitas, degradasi termal, sifat alir, dan kompresibilitas. Tablet dibuat dalam 7 formula (F1-F7) dengan menggunakan natrium diklofenak sebagai model obat. Evaluasi tablet, uji pelepasan obat, dan kinetika pelepasan obat dari tablet natrium diklofenak yang diformulasi dengan selulosa nanokristal dibandingkan terhadap tablet yang diformulasi dengan selulosa mikrokristal dan Avicel PH 102 ®, serta tablet Voltaren® yang sudah beredar di pasaran dalam medium pH 6,8 dan pH berganti. Hasil penelitian menunjukkan bahwa rendemen SMTA dari tandan aren adalah 16-21,33% b/b. SMTA memiliki karakteristik fisik dengan bentuk yang tidak beraturan, permukaan yang tidak rata, dan memenuhi persyaratan USP 32NF 27. Hasil uji fourier transform infra red (FTIR) menunjukkan spektrum yang sama dengan Avicel PH 102®. Ukuran partikel SMTA lebih besar dibandingkan dengan Avicel PH 102®. Struktur kristal SMTA adalah selulosa II sedangkan Avicel PH 102® adalah selulosa I. Sifat alir, kapasitas pengembangan, hidrasi, dan serap lembab dari SMTA tidak berbeda signifikan dengan Avicel PH 102 ®. Uji sitotoksisitas SMTA sebanyak 2000 dan 5000 mg/kg bb pada mencit tidak menunjukkan adanya kelainan pada jaringan hati dan ginjal. Rendemen SNTA yang diperoleh dari tandan aren adalah 17,41-19,05%. Bentuk SNTA adalah 3 Universitas Sumatera Utara

sferis dengan diameter 15-20 nm dan distribusi ukuran partikel berkisar 257,2395,8 nm. Struktur kristal SNTA adalah selulosa II dengan derajat kristalinitas 97,57%. Berdasarkan analisis thermogravimetric analysis (TGA), degradasi SNTA terjadi pada suhu 173oC dengan meninggalkan residu massa padat 11,25% pada 800oC. Sifat alir dan kompresibilitas SNTA adalah cukup baik dan dapat digunakan sebagai bahan pengisi dan pengikat pada tablet. Konsentrasi SNTA yang dapat digunakan dalam formulasi tablet natrium diklofenak dengan metode cetak langsung adalah 10%. Tablet natrium diklofenak yang diformulasi dengan SNTA (F5) memiliki friabilitas yang lebih rendah, kekerasan yang lebih tinggi, dan waktu hancur yang lebih lambat dari yang diformulasi dengan SMTA (F6) dan Avicel PH 102® (F7) dengan nilai friabilitas untuk F5, F6, dan F7 berturutturut 0,50%, 0,75%, dan 0,75%, kekerasan 7,98 kg, 7,21 kg, dan 7,15 kg. Waktu hancur dengan cakram, 16,30 menit, 5,48 menit, dan 5,40 menit, dan tanpa cakram 16,78 menit, 5,63 menit, dan 5,55 menit. Laju pelepasan obat dari tablet F5 lebih lambat dari tablet F6, F7, dan Voltaren®. Persentasepelepasan obat dari tablet F5 adalah 95,22% setelah 240 menit dalam medium pH 6,8, sedangkan dalam medium pH berganti sebesar 93,82% dalam waktu 300 menit. Hasil analisis statistik dengan metode Anova dengan taraf kepercayaan 95% dan menggunakan Tukey test menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan pada persen pelepasan obat dari uji disolusi antara formula F5, F6, F7, dan Voltaren ® dalam medium pH 6,8 dan pH berganti (p ≤ 0,05). Kinetika pelepasan obat dari tablet F5 dalam medium pH 6,8 adalah order 1 dan Higuchi, dan dalam medium pH berganti adalah kinetika pelepasan Higuchi. SMTA memiliki karakteristik dan sifat alir yang baik sehingga dapat digunakan sebagai bahan pengisi, pengikat, dan penghancur dalam pembuatan tablet cetak langsung. SNTA dapat digunakan sebagai bahan pengisi dan pengikat pada tablet dengan memberikan pelepasan obat yang diperlambat. Kata kunci: tandan buah aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.), selulosa mikrokristal, selulosa nanokristal, karakterisasi, eksipien tablet, natrium diklofenak, pelepasan obat


ABSTRACT Cellulose is a polysaccharide that occurs as the supporting tissue of the plant including in the fruit bunch and can be isolated and crystallized. Microcrystalline cellulose (MCC) is the most common form of cellulose used in the preparation of tablet by direct compression method. MCC is still imported that makes the production cost of pharmaceutical dosage form is expensive. Therefore it is necessary to find alternative excipients from the more economical sources. To increase the surface area and the crystallinity of the MCC, nanocrystalline cellulose then be made. The objective of this study was to prepare, characterize MCC and nanocrystalline cellulose (NCC) obtained from sugar palm fruit bunches (SPFB) (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.), and use it as an excipient in diclofenac sodium tablet. Physical characteristics and influence on tablet properties and drug release from tablets by direct compression were then compared to those of commercial excipient (Avicel®). In this study, SPFB was used as source of cellulose. MCC was prepared from α-cellulose of SPFB by hydrolysis using 2.5 N hydrochloric acid solution. The physical properties of MCC of SPFB was determined in accordance with the standards of the United State Pharmacopeia 32-National Formulary 27 (USP 32NF 27). In addition,the yield of the starting material, functional groups, morphology, crystalline structure, degree of crystallinity, flow properties, capacity swelling, hydration, moisture, and acute toxicity of the MCC were also determined. NCC was isolated from α-cellulose of SPFB by hydrolysis method using 54% sulfuric acid solution and homogenized by magnetic stirrer for 45 minutes. To remove residual acid, the milky suspension was centrifuged at 10,000 rpm for 15 minutes. The precipitate was dialyzed for 48 hours with an activated dialysis membrane. Characterization of NCC included functional group, morphology, crystalline structure, degree of crystallinity, thermal degradation, flow property, and compressibility. Tabletswere prepared in 7 formulas (F1-F7) using diclofenac sodium as a model drug. Evaluation, dissolution test, and drug release kinetic of diclofenac sodium tablets that prepared with NCC of SPFB were compared to tablets formulated with the MCC of SPFB and Avicel PH 102 ®, as well as the commercially available Voltaren ® tablets in the medium of pH 6.8 and pH changed. The results showed thatthe yield of MCC from the starting material SPFB were 16 to 21.33% w/w. MCC hasphysical characteristics with irregular in shapes, uneven surfaces, and fulfilled the requirement of USP 32-NF 27. Fourier transform infra red (FTIR) spectra indicated that MCC and Avicel PH 102 ® exhibited similar spectra. Particle size of MCC from SPB were larger than Avicel PH 102®. The structure of MCC crystals from SPB was cellulose II whereas Avicel PH 102® was cellulose I. Flow properties, swelling capacity, hydration, and moisture absorption of the MCC showed no significant difference from the Avicel PH 102®. The cytotoxicity test of MCC at concentration of 2000 and 5000 mg/kg body weight in mice showed no sign of abnormalities of liver and kidney tissues. The yield of NCC from the starting material SPB was 17.41-19.05%. NCC had spherical shape with a diameter of 15-20 nm and particle size 5 Universitas Sumatera Utara

distribution ranging from 257.2 to 395.8 nm. The structure of NCC crystals was cellulose II with a degree of crystallinity 97.57%. Based on thermogravimetric analysis (TGA), the degradation of NCCs occured at a temperature of 173 oC leaving a mass of solid residue 11.25% at 800 oC. Flow property and compressibility of NCC were good and therefore can be used as a filler and a binder in the preparation of tablet. Concentration of NCC that can be used in the formulation of diclofenac sodium tablets by direct compression method was 10%. Diclofenac sodium tablets were formulated with NCC (F5) had lower friability, higher hardness, and slower disintegration time than that formulated with MCC (F6) and Avicel PH102 (F7) with the value of friability of F5, F6, and F7 0.50%, 0.75%, and 0.75%, respectively, hardness 7.98 kg, 7.21 kg, and 7.15 kg, respectively, disintegration time with a disc method 16.30 min, 5.48 min, and 5.40 min, and without a disc 16.78 min, 5.63 min, and 5.55 min, respectively. The drug release rate of F5 tablet was slower than F6, F7, and Voltaren ® tablets. Percentage of drug release in diclofenac sodium tablets made using NCC was 95.22% after 240 minutes in pH 6.8 medium, whereas in pH changed medium was 93.82% within 300 minutes. Statistical analysis by ANOVA method with 95% confidence level and using Tukey test showed a significant difference in the percentage drug release from dissolution test between formulas F5, F6, F7, and Voltaren ® in pH 6.8 and pH changed medium (p ≤ 0.05). Drug release kinetic of F5 tablet in pH 6.8 medium was first order and Higuchi, and in pH changed medium was Higuchi. MCC of SPB has characteristics and good flow properties that can be used as filler, binder, and disintegrant in the preparation of tablet by direct compression method. NCC of SPB can be used as filler and binder in slow release tablet. Keywords: sugar palm fruit bunches (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.), microcrystalline cellulose, nanocrystalline cellulose, characterization, tablet excipient, diclofenac sodium, drug release


KATA PENGANTAR Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala limpahan rahmat dan hidayahNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penyusunan disertasi ini. Shalawat dan salam semoga dilimpahkan Allah SWT ke atas pangkuan Nabi Muhammad SAW sebagai teladan dalam menjalani kehidupan. Disertasi ini disusun untuk melengkapi salah satu syarat mencapai gelar Doktor Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara dengan judul Pembuatan dan Karakterisasi Selulosa Mikrokristal dan Nanokristal dari Tandan Aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) dan Penggunaannya sebagai Eksipien dalam Tablet Natrium Diklofenak. Pada kesempatan ini dengan setulus hati penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada: 1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H., M.Sc., (CTM)., Sp.A(K). atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Doktor. 2. Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt. yang telah menyediakan fasilitas dan kesempatan bagi penulis menjadi mahasiswa Program Doktor Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi. 3. Ketua Program Doktor Ilmu Farmasi Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt. dan juga sebagai Co-promotor yang telah memberikan waktu, bimbingan, arahan, dan saran-saran selama penelitian hingga selesainya disertasi ini. 4. Bapak Prof. Dr. Basuki Wirjosentono, M.Sc. selaku Promotor yang telah membimbing, mengarahkan, dan memberikan saran dan dorongan selama penulis menjalani pendidikan, penelitian, dan penyelesaian disertasi ini. 5. Bapak Dr. M. Pandapotan Nasution, MPS., Apt. selaku Co-promotor yang telah memberikan waktu, bimbingan, dan arahan selama penelitian hingga selesainya disertasi ini 6. Bapak Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., Guru Besar Universitas Sumatera Utara selaku penguji. 7. Bapak Dr. Saharman Gea, M.Si., Dosen Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sumatera Utara selaku penguji 8. Bapak Prof. Dr. Jansen Silalahi, M.AppSc., Apt., Guru Besar Universitas Sumatera Utara selaku penguji 9. Bapak Prof. Dr. Elfi Sahlan Ben, Apt., Guru Besar Universitas Andalas selaku penguji 10. Pimpinan dan staf dosen Laboratorium Penelitian,Laboratorium Fitokimia, dan Laboratorium Teknologi Formulasi II Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara atas fasilitas yang diberikan 11. Bapak Dr. Samran, M.Si., Apt., atas segala bantuannya dalam melakukan penelitian


Penulis juga menghaturkan terimakasih tak terhingga kepada Ayahanda Drs. dr. H. Salim Adnan, Sp.M., M.Ag., Ibunda dr. Hj. Murni Mahyudin, Ayahanda mertua Nurhanuddin Nst, Suami tercinta Dr. Wahyudin Nur Nst., M.A. dan anak-anak tercinta Humaira Nst., Balqis Nur Nst., Zahra Afifah Nst., dan Alya Farisah Nst. yang telah sabar dalam memberikan dukungan, semangat, dan do’a hingga penulis dapat menyelesaikan disertasi ini. Terimakasih juga untuk sahabat-sahabat dan semua pihak yang telah membantu penulis namun tidak dapat disebutkan namanya satu per satu. Semoga Allah SWT memberikan balasan yang berlipat ganda atas kebaikan dan bantuan yang diberikan kepada penulis. Penulis menyadari bahwa disertasi ini masih jauh dari sempurna, sehingga penulis dengan segala kerendahan hati akan menerima kritik dan saran agar disertasi ini menjadi lebih baik dan bermanfaat bagi kita semua. Medan, April 2014 Penulis,

Sumaiyah


RIWAYAT HIDUP

A. Identitas Pribadi 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Nama : Sumaiyah Tempat, tanggal lahir : Medan, 26 Desember 1977 Agama : Islam NIP : 197712262008122002 Pangkat/Golongan : Penata Muda Tk. I/III c Pekerjaan : Staf Pengajar Departemen Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi USU Jabatan Fungsional : Lektor Alamat Rumah : Jl. Setia Luhur No. 61 Medan Telp. Rumah/HP : (061)8455502/085361323060 E-mail : [email protected] Nama Ayah : Drs. dr. H. Salim Adnan, Sp.M., M.Ag. Nama Ibu : dr. Hj. Murni Mahyudin Nama Suami : Dr. Wahyudin Nur Nasution, M.Ag. Nama Anak : Humaira Nasution Balqis Nur Nasution Zahra Afifah Nasution Alya Farisah Nasution

B. Riwayat Pendidikan 1. SD Negeri 2 Lhokseumawe, tamat 1988 2. SMP Negeri 1 Lhokseumawe, tamat 1991 3. SMA Taman Siswa LNG Arun, Batuphat, Aceh Utara, tamat 1994 4. Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam USU, tamat 1999 5. Profesi Apoteker Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam USU, tamat 2001 6. Program Magister Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi USU, tamat 2006 7. Program Doktor Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi USU, tamat 2014 C. Riwayat Pekerjaan 1. Staf Pengajar Departemen Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi USU 2008 – sekarang


D. Publikasi 1. Dissolution Test of Ferrous Sulphate Formulated in Alginate and Gelatin Capsules. (2010). Malaysian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2. Ferrous Sulfate Bioavailability Formulated in Alginate Capsule. (2010). Malaysian Journal Of Pharmaceutical Sciences. 3. Pembuatan dan Karakterisasi Selulosa Mikrokristal Tandan Aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.). (2011). Prosiding Pharmacy Update 3rd. 4. Nanocrystal Cellulose of Sugar Palm Bunch (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) as Excipients in Diclofenac Sodium Tablet. (2011). Proceeding Innovation in Polymer Science and Technology 2011 (IPST 2011). 5. A Retrospective Study on Drug Interactions of JAMKESMAS Patients in Hasanuddin Damrah Manna Hospital South Bengkulu. (2012). Proceeding 24th Federation of Asian Pharmaceutical Associations (FAPA) Congress 2012. 6. Pemanfaatan Selulosa Mikrokristal dari Tandan Aren (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.) sebagai Eksipien Tablet Cetak Langsung. (2013). Prosiding Seminar Nasional Herbal. 7. Isolation and Characterization of Nanocrystalline Cellulose from Sugar Palm Bunch (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.). (2013). Abstract Book Innovation in Polymer Science and Technology 2013 (IPST 2013). 8. Preparation and Characterization of Nanocrystalline Cellulose from Sugar Palm Bunch (Arenga pinnata (Wurmb) Merr.). (2014). International Journal Pharmaceutical Technology Research.

DAFTAR ISI 10 Universitas Sumatera Utara

Halaman ABSTRAK .............................................................................................. ABSTRACT ............................................................................................ KATA PENGANTAR ............................................................................ RIWAYAT HIDUP ................................................................................ DAFTAR ISI ........................................................................................... DAFTAR TABEL ................................................................................... DAFTAR GAMBAR .............................................................................. DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................... BAB I PENDAHULUAN .................................................................. 1.1 Latar Belakang .................................................................. 1.2 Kerangka Konsep Penelitian ............................................. 1.3 Rumusan Masalah ............................................................. 1.4 Hipotesis Penelitian .......................................................... 1.5 Tujuan Penelitian .............................................................. 1.6 Manfaat Penelitian ............................................................ BAB II TINJAUAN PUSTAKA ......................................................... 2.1 Selulosa ........................................................................... 2.1.1 Struktur Selulosa ................................................... 2.1.2 Sifat Fisika Kimia ................................................. 2.1.3 Sumber Selulosa ................................................... 2.1.4 Struktur Kristal dari Selulosa ................................ 2.1.5 Biosintesis ............................................................. 2.2 Selulosa Mikrokristal ...................................................... 2.3 Derajat Polimerisasi ........................................................ 2.4 Selulosa Nanokristal ....................................................... 2.4.1 Pembuatan dan Karakterisasi Selulosa

i iii v vii ix xvi xviii xxi 1 1 8 9 9 10 10 11 11 11 13 14 16 18 20 23 24

Nanokristal .............................................................

25

2.4.2 Aplikasi Selulosa Nanokristal ................................ 2.5 Arenga pinnata (Wurmb) Merr. ...................................... 2.6 Tandan Aren ................................................................... 2.7 Tablet .............................................................................. 2.8 Eksipien Tablet ............................................................... 2.8.1 Avicel ................................................................... 2.8.2 Lactose Spray Dried ............................................ 2.8.3 Magnesium Stearat .............................................. 2.8.4 Talkum ................................................................. 2.9 Natrium Diklofenak ........................................................ 2.10 Disolusi ........................................................................... 2.11 Kinetika Pelepasan Obat ................................................. BAB III METODE PENELITIAN ....................................................... 3.1 Desain Penelitian ............................................................ 3.2 Bahan dan Alat ................................................................

28 29 31 33 35 35 36 37 37 38 39 42 45 45 45


3.2.1 Bahan ..................................................................... 3.2.2 Alat ......................................................................... Lokasi Penelitian ............................................................. Prosedur Penelitian ......................................................... 3.4.1 Pembuatan Larutan Pereaksi ................................ 3.4.2 Penyiapan Bahan .................................................. Isolasi α-Selulosa Tandan Aren ...................................... Pembuatan Selulosa Mikrokristal Tandan Aren ............. Karakterisasi Selulosa Mikrokristal Tandan Aren .......... 3.7.1 Identifikasi Kualitatif ........................................... 3.7.2 Penentuan Derajat Polimerisasi ........................... 3.7.3 Uji Angka Lempeng Total ................................... 3.7.4 Uji Angka Kapang dan Khamir ........................... 3.7.5 Uji Angka Escherichia coli.................................. 3.7.6 Uji Angka Staphylococcus aureus....................... 3.7.7 Uji Angka Salmonella species ............................. 3.7.8 Uji Angka Pseudomonas aeruginosa .................. 3.7.9 Penentuan pH ....................................................... 3.7.10 Susut Pengeringan ................................................ 3.7.11 Penentuan Kadar Abu Total ................................. 3.7.12 Berat Jenis Nyata ................................................. 3.7.13 Berat Jenis Ruahan ............................................... 3.7.14 Zat Larut Air ........................................................ 3.7.15 Morfologi Partikel ................................................ 3.7.16 Analisis Gugus Fungsi ......................................... 3.7.17 Penentuan Kristalinitas ........................................ 3.7.18 Uji Toksisitas Akut .............................................. Pembuatan Selulosa Nanokristal dari Tandan Aren

45 46 46 47 47 48 48 49 49 49 50 50 51 52 52 53 53 54 54 55 55 56 56 56 57 57 58

(SNTA) ........................................................................... 3.9 Karakterisasi SNTA ........................................................ 3.9.1 Morfologi Partikel ................................................ 3.9.2 Analisis Gugus Fungsi ......................................... 3.9.3 Penentuan Kristalinitas ........................................ 3.9.4 Analisis Termal .................................................... 3.10 Sifat Alir SMTA dan SNTA ........................................... 3.10.1 Berat Jenis Ruahan dan Mampat ......................... 3.10.2 Sudut Diam .......................................................... 3.10.3 Indeks Hausner .................................................... 3.10.4 Indeks Kompresibilitas ........................................ 3.11 Pembuatan Tablet ........................................................... 3.12 Uji Preformulasi .............................................................. 3.12.1 Sudut Diam ........................................................ 3.12.2 Penentuan Waktu Alir ........................................ 3.12.3 Penentuan Indeks Tap ........................................ 3.13 Pembuatan Kurva Serapan dan Kurva Kalibrasi

58 59 59 59 59 60 60 60 60 60 61 61 62 62 62 62

Natrium Diklofenak ....................................................... 3.13.1 Pembuatan Larutan Induk Baku Natrium

63

3.3 3.4 3.5 3.6 3.7

3.8


Diklofenak ........................................................

63

3.13.2 Pembuatan Kurva Serapan Larutan Natrium Diklofenak dalam Medium Cairan Lambung Buatan (pH 1,2) .................................................

63

3.13.3 Pembuatan Kurva Kalibrasi Larutan Natrium Diklofenak dalam Medium Cairan Lambung Buatan (pH 1,2) .................................................

64

3.13.4 Pembuatan Kurva Serapan Larutan Natrium Diklofenak dalam Medium Cairan

Usus

Buatan (pH 6,8) .................................................

64

3.13.5 Pembuatan Kurva Kalibrasi Larutan Natrium Diklofenak

dalam Medium Cairan Usus

Buatan (pH 6,8) .................................................

64

3.14 Evaluasi Tablet .............................................................. 3.14.1 Keseragaman Sediaan ....................................... 3.14.2 Keseragaman Bobot .......................................... 3.14.3 Kekerasan Tablet .............................................. 3.14.4 Friabilitas .......................................................... 3.14.5 Waktu Hancur ................................................... 3.15 Disolusi .......................................................................... 3.16 Kinetika Pelepasan Obat ................................................ BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN .............................................. 4.1 Hasil Preparasi SMTA .................................................... 4.1.1 Hasil Karakterisasi SMTA ..................................... 4.1.1.1 Sifat-sifat Fisikokimia SMTA ................... 4.1.1.2 Analisis Gugus Fungsi SMTA ................... 4.1.1.3 Analisis Morfologi SMTA ......................... 4.1.1.4 Struktur Kristal SMTA .............................. 4.1.1.5 Sifat Alir SMTA ........................................ 4.1.1.6 Sifat Pengembangan SMTA ...................... 4.1.1.7 Toksisitas Akut dari SMTA ....................... 4.2 Tablet SMTA dan Avicel PH 102 .................................. 4.2.1 Preformulasi Tablet SMTA dan Avicel PH 102 .. 4.2.2 Evaluasi Tablet SMTA dan Avicel PH 102 ........ 4.2.2.1 Keseragaman Bobot Tablet SMTA

65 65 65 66 66 67 67 68 69 69 70 70 72 73 74 75 76 77 82 82 82


dan Avicel PH 102 ................................

82

4.2.2.2 Friabilitas .............................................. 4.2.2.3 Kekerasan Tablet .................................. 4.2.2.4 Waktu Hancur ....................................... 4.3 Hasil Preparasi SNTA ..................................................... 4.3.1 Hasil Karakterisasi SNTA .................................. 4.3.1.1 Analisis Morfologi SNTA ...................... 4.3.1.2 Analisis Distribusi Ukuran Partikel

84 84 85 86 89 89

SNTA ......................................................

90

4.3.1.3 Analisis Gugus Fungsi SNTA ................. 4.3.1.4 Analisis Struktur Selulosa SNTA ........... 4.3.1.5 Analisis Sifat Termal SNTA ................... 4.3.1.6 Sifat Alir Serbuk SNTA ......................... 4.4 Tablet Natrium Diklofenak yang Diformulasi

91 93 94 96

dengan SMTA, SNTA, dan Avicel PH 102 ....................

97

4.4.1

4.4.2

Hasil

Uji

Preformulasi

Tablet

Natrium

Diklofenak ...........................................................

97

Evaluasi Tablet Natrium Diklofenak ................... 4.4.2.1 Keseragaman Sediaan Tablet Natrium

99

Diklofenak ...............................................

99

4.4.2.2 KeseragamanBobot Tablet Natrium Diklofenak ..............................................

100

4.4.2.3 Friabilitas ................................................. 4.4.2.4 Kekerasan Tablet ..................................... 4.4.2.5 Waktu Hancur .......................................... 4.4.3 Profil Disolusi Tablet Natrium Diklofenak yang

101 101 102

Diformulasi dengan SNTA, SMTA, dan Avicel PH 102 .................................................................

102

4.4.4 Kinetika Pelepasan Obat ...................................... BAB V KESIMPULAN DAN SARAN .............................................. 5.1 Kesimpulan ..................................................................... 5.2 Saran ............................................................................... DAFTAR PUSTAKA ............................................................................. LAMPIRAN ............................................................................................

105 112 112 112 114 122


DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 2.1 Senyawa kimia yang terdapat dalam beberapa bahan yang mengandung selulosa ...................................................

15

Tabel 2.2 Spesifikasi selulosa mikrokristal menurut USP 32-NF 27 ...

21

Tabel 2.3 Tabel kemampuan mengalir serbuk menurut Carr ...............

22

Tabel 2.4 Beberapa merek dagang dan kelas selulosa mikrokristal ..... Tabel 2.5 Komponen kimia tandan aren ............................................... Tabel 2.6 Spesifikasi Avicel PH 102 (berdasarkan sertifikat analisis yang dikeluarkan oleh pabrik) ..............................................

23 33


36 Tabel 3.1 Formula tablet yang dibuat dengan menggunakan Avicel PH 102, SMTA, dan SNTA .................................................. Tabel 3.2 Tabel 4.1 Tabel 4.2 Tabel 4.3 Tabel 4.4 Tabel 4.5

61

Persyaratan keseragaman bobot tablet .................................. Sifat fisikokimia dari α-selulosa tandan aren ........................ Sifat-sifat fisikokimia dari SMTA ........................................ Bilangan gelombang dari FTIR ............................................ Karakteristik serbuk SMTA dan Avicel PH 102 .................. Pengaruh pemberian SMTA terhadap berat badan rata-rata

66 70 71 73 75

mencit pada hari ke-14 .........................................................

79

Tabel 4.6 Hasil uji preformulasi tablet SMTA dan Avicel PH 102 ...... Tabel 4.7 Hasil uji keseragaman bobot tablet SMTA dan Avicel PH

82

102 ........................................................................................

83

Tabel 4.8 Hasil uji friabilitas, kekerasan, dan waktu hancur tablet

84

SMTA dan Avicel PH 102 .................................................... Tabel 4.9 Bilangan gelombang dari FTIR SMTA, Avicel, dan SNTA Tabel 4.10 Sifat alir serbuk SMTA, SNTA, dan Avicel PH 102 ............

92 96

Tabel 4.11 Formula tablet yang dibuat dengan menggunakan Avicel PH 102, SMTA, dan SNTA .....................................

97

Tabel 4.12 Hasil uji preformulasi tablet natrium diklofenak yang menggunakan Avicel PH 102, SMTA, dan SNTA ...............

Tabel 4.13 Hasil uji keseragaman

98

kandungan dari tablet natrium

diklofenak menggunakan Avicel PH 102, SMTA, dan SNTA ....................................................................................

100

Tabel 4.14 Hasil uji keseragaman bobot tablet natrium diklofenak menggunakan Avicel PH 102, SMTA, dan SNTA ...............

100

Tabel 4.15 Pengaruh formula terhadap uji friabilitas, kekerasan, dan waktu hancur

dari tablet natrium diklofenak yang

101


diformulasi dengan SNTA, SMTA, dan Avicel ................... Tabel 4.16 Nilai korelasi dari kinetika pelepasan natrium diklofenak dari tablet dalam medium pH 6,8 ..........................................

107

Tabel 4.17 Nilai korelasi dari kinetika pelepasan natrium diklofenak dari tablet dalam medium pH berganti .................................

109


DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 1.1 Skema tahapan hidrolisis selulosa ....................................

4

Gambar 1.2 Kerangka konsep penelitian penmbuatan SMTA dan SNTA, dan penggunaan selulosa mikrokristal dan nanokristal dalam tablet natrium diklofenak ....................

8

Gambar 2.1 Struktur selulosa ................................................................

12

Gambar 2.2 Kumpulan rantai selulosa dalam mikrofibril yang Membentuk dinding sel tanaman ......................................

14

Gambar 2.3 Difraktogram difraksi X-Ray dari selulosa dan selulosa nanokristal linter …...…………………………………...

17

Gambar 2.4 Sintesis selulosa yang dipengaruhi oleh enzim pada Populus trimula (L) …………..………………………….

19

Gambar 2.5 Gambar TEM dari selulosa nanokristal dari sisal …….....

25

Gambar 2.6 Tandan buah aren ..............................................................

32

Gambar 2.7 Struktur kimia Natrium Diklofenak …….………….........

38

Gambar 4.1 α-selulosa yang diperoleh dari tandan aren dan selulosa

69

mikrokristal dari tandan aren (SMTA) ............................. Gambar 4.2 Spektrum inframerah dari Avicel PH 102 dan SMTA .....

72

Gambar 4.3 SEM dari SMTA dan Avicel PH 102 ...............................

73

Gambar 4.4 Difraktogram XRD dari SMTA dan Avicel PH 102 ........

74

Gambar 4.5 Profil kapasitas serap lembab dari SMTA dan Avicel 18 Universitas Sumatera Utara

PH 102 ..............................................................................

77

Gambar 4.6 Pengaruh pemberian SMTA terhadap indeks massa organ mencit .....................................................................

79

Gambar 4.7 Pengaruh pemberian SMTA terhadap jaringan ginjal mencit kontrol, dengan dosis 2000 mg/kg bb, dan dengan dosis 5000 mg/kg bb, dengan pewarnaan HE dan perbesaran 10 x 40 ............................................................ Gambar 4.8 Pengaruh pemberian SMTA terhadap jaringan hati

80

mencit kontrol, dengan dosis 2000 mg/kg bb, dan dengan dosis 5000 mg/kg bb, dengan pewarnaan HE dan perbesaran 10 x 40 ............................................................

81

Gambar 4.9 Tablet SMTA dan Avicel PH 102 .....................................

83

Gambar 4.10 α-selulosa tandan aren dan SNTA ................................

87

Gambar 4.11 Esterifikasi gugus hidroksil oleh ionsulfatdari

88

perlakuan asam sulfat terhadap selulosa ........................... Gambar 4.12 Selulosa nanokristal dari tandan aren (perbesaran 20x),

90

sisal (perbesaran 200x),dan bambu (perbesaran 200x) ..... Gambar 4.13 Distribusi ukuran partikel SNTA setelah penggilingan

91

dengan HEM E3D selama 50 jam .................................... Gambar 4.14 Spektrum inframerah dari Avicel, SMTA, dan SNTA......

92

Gambar 4.15 Difraktogram XRD dari Avicel PH 102, SMTA, dan SNTA ................................................................................

93

Gambar 4.16 Termogram TGA dari Avicel PH 102, SMTA, dan SNTA ................................................................................

95

Gambar 4.17 Tablet natrium diklofenak yang diformulasi dengan


SNTA, SMTA, dan Avicel PH 102 ..................................

99

Gambar 4.18 Profil disolusi tablet natrium diklofenak yang diformulasi dengan Avicel PH 102 (F7), SMTA (F6), SNTA (F5), dan Voltaren® dalam medium pH 6,8 ...........

103

Gambar 4.19 Profil disolusi tablet natrium diklofenak yang diformulasi dengan Avicel PH 102 (F7), SMTA (F6), SNTA (F5), dan Voltaren® dalam medium pH berganti .......................................................................

103

Gambar 4.20 Hubungan pelepasan natrium diklofenak terhadap waktu dalam medium pH 6,8 .......................................................

106

Gambar 4.21 Hubungan logaritma sisa natrium diklofenak terhadap waktu dalam medium pH 6,8 ..........................................

106

Gambar 4.22 Hubungan pelepasan natrium diklofenak terhadap akar waktu dalam medium pH 6,8 ...........................................

107

Gambar 4.23 Hubungan pelepasan natrium diklofenak terhadap waktu dalam medium pH berganti ............................................... Gambar 4.24 Hubungan logaritma pelepasan

108

natrium diklofenak

terhadap waktu dalam medium pH berganti ....................

108

Gambar 4.25 Hubungan pelepasan natrium diklofenak terhadap akar

109

waktu dalam medium pH berganti ....................................


DAFTAR LAMPIRAN

Halaman Lampiran 1

Hasil Identifikasi Tanaman Aren .....................................

122

Lampiran 2

Sertifikat Analisis Bahan Baku Avicel PH 102 ...............

123

Lampiran 3

Sertifikat Analisis Bahan BakuLactose Spray Dried .......

124

Lampiran 4

Sertifikat Analisis Bahan Baku Natrium Diklofenak .......

125


Lampiran 5

Rekomendasi Persetujuan Etik Penelitian Kesehatan ......

Lampiran 6

Kurva Absorpsi Natrium Diklofenak dalam Medium pH 1,2 ...............................................................................

Lampiran 7

128

Kurva Absorpsi Natrium Diklofenak dalam Medium pH 6,8 ...............................................................................

Lampiran 9

127

Kurva Kalibrasi Natrium Diklofenak dalam Medium pH 1,2 ...............................................................................

Lampiran 8

126

129

Kurva Kalibrasi Natrium Diklofenak dalam Medium pH 6,8 ...............................................................................

130

Lampiran 10 Perhitungan Rendemen SMTA ………...……………..

131

Lampiran 11 Perhitungan Derajat Polimerisasi .....................................

132

Lampiran 12 Data pH SMTA ................................................................

134

Lampiran 13 Perhitungan Susut Pengeringan SMTA ............................

135

Lampiran 14 Perhitungan Kadar Abu Total SMTA ..............................

136

Lampiran 15 Perhitungan Bobot Jenis Ruahan ......................................

137

Lampiran 16 Perhitungan Bobot Jenis Mampat ....................................

138

Lampiran 17 Perhitungan Indeks Hausner ….……………………….

139

Lampiran 18 Perhitungan Indeks Kompresibilitas ................................

140

Lampiran 19 Perhitungan Porositas Serbuk ...........................................

141

Lampiran 20 Perhitungan Kapasitas Hidrasi ......................................... Lampiran 21 Perhitungan Kapasitas Pengembangan ..............................

142 143

Lampiran 22 Distribusi Ukuran Partikel SNTA .....................................

144


Lampiran 23 Data Uji Keseragaman Kandungan Tablet Formula F5 ....

145


150


155

Lampiran 26 Perhitungan Keseragaman Bobot ......................................

160

Lampiran 27 Perhitungan Friabilitas ......................................................

163

Lampiran 28 Perhitungan Kekerasan Tablet ..........................................

164

Lampiran 29 Data Waktu Hancur Tablet ................................................

165

Lampiran 30 Data Uji Pelepasan Obat In VitroMenggunakan Dissolution Tester dalam Medium pH 6,8 .........................

166

Lampiran 31 Data Uji Pelepasan Obat In VitroMenggunakan Dissolution Tester dalam Medium pH Berganti ................

182

Lampiran 32 Uji ANOVA Profil Disolusi Natrium Diklofenak dari Tablet F5, F6, F7, dan Voltaren® dalam Medium pH 6,8

198

Lampiran 33 Uji ANOVA Profil Disolusi Natrium Diklofenak dari Tablet F5, F6, F7, dan Voltaren®dalam Medium pH Berganti.............................................................................

199

Lampiran 34 Potensial Zeta Natrium Diklofenak ...................................

200

Lampiran 35 Potensial Zeta SNTA .........................................................

201

Lampiran 36 International Journal of PharmTech Research .................

202



Mater-Bi

Recommend Documents