Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls41675/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU Rectogesic 4 mg/g rektální mast
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Glyceroli trinitras: 4 mg/g. Jeden gram rektální masti obsahuje 40 mg glyceroli trinitras v propylenglykolu, což odpovídá 4 mg glyceroli trinitras (GTN). Aplikovaná dávka 375 mg tohoto přípravku odpovídá přibližně 1,5 mg GTN. Mast také obsahuje 36 mg propylenglykolu a 140 mg lanolinu v 1 gramu rektální masti. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA Rektální mast. Bělavá, hladká, neprůhledná mast.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace Rectogesic 4 mg/g rektální mast je určena ke zmírnění bolesti spojené s chronickou anální fisurou. Při klinickém vývoji tohoto léku byl prokázán mírný účinek na zlepšení v průměrné denní intenzitě bolesti (viz bod 5.1).
4.2
Dávkování a způsob podání Způsob podání: rektální použití Dospělí: K aplikaci masti lze prst zakrýt např. igelitovou fólií nebo ochranným návlekem na prst. (Ochranný návlek na prst lze koupit samostatně v místní lékárně nebo zdravotnických potřebách a igelitovou fólii lze koupit v běžném obchodě.) Prst položíme podél 2,5 cm dlouhé dávkovací čáry, která se nachází na vnějším obalu masti Rectogesic, a šetrným stisknutím tuby vymáčkneme mast v délce této čáry až na konec prstu. Toto množství masti odpovídá přibližně 375 mg (1,5 mg GTN). Prst pokrytý mastí se poté šetrně zavede do análního kanálu až po distální interfalangeální kloub prstu a mast se aplikuje krouživým pohybem do análního kanálu. Dávka aplikovaná v masti 4 mg/g je 1,5 mg glyceryl trinitrátu. Tato dávka se aplikuje do konečníku každých 12 hodin. Léčba může pokračovat až do odeznění bolesti, maximálně po dobu 8 týdnů. Rectogesic by se měl použít po selhání konzervativní léčby akutních symptomů anální fisury.
1/7
Starší pacienti Nejsou dostupné žádné specifické informace týkající se použití přípravku Rectogesic u starších pacientů. Pacienti s poruchou jater nebo ledvin Nejsou dostupné žádné specifické informace týkající se použití přípravku Rectogesic u pacientů s poruchou jater nebo ledvin. Děti a dospívající: Rectogesic není určen k použití u dětí a dospívajících do 18 let věku z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti. 4.3
Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku “glycerol trinitrát” nebo na některou z pomocných látek nebo idiosynkratická reakce na jiné organické nitráty. Souběžná léčba se sildenafil citrátem, tadalafilem, vardenafilem a s donory oxidu dusnatého (NO), jako jsou jiné dlouhodobě působící GTN léky, isosorbid dinitrát a amyl- nebo butyl-nitrit. Posturální hypotenze, hypotenze nebo nekorigovaná hypovolémie, neboť použití glycerol trinitrátu u těchto stavů může vést k těžké hypotenzi nebo šoku. Zvýšený nitrolební tlak (např. úraz hlavy nebo nitrolební krvácení) nebo nedostatečné prokrvení mozku. Migréna nebo recidivující bolesti hlavy. Aortální nebo mitrální stenóza. Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie. Konstriktivní perikarditida nebo tamponáda perikardu. Výrazná anémie. Glaukom s uzavřeným úhlem.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití Poměr rizika a přínosu přípravku Rectogesic je nutné stanovit individuálně. U některých pacientů se mohou po léčbě přípravkem Rectogesic objevit těžké bolesti hlavy. V některých případech se doporučuje přehodnotit správné dávkování. U pacientů, kde je poměr rizika a přínosu považován za negativní, je třeba léčbu přípravkem Rectogesic ukončit pod vedením lékaře a zahájit další léčebná nebo chirurgická opatření. Rectogesic je třeba používat opatrně u pacientů se závažným onemocněním jater nebo ledvin. Je třeba se vyhnout vzniku těžké hypotenze, zejména pokud by trvala delší dobu, neboť může mít nepříznivý účinek na mozek, srdce, játra a ledviny v důsledku nedostatečného prokrvení a následného rizika ischémie, trombózy a poruchy funkce těchto orgánů. Pacientům je třeba doporučit, aby při vstávání z lehu nebo sedu měnili polohu pomalu, aby se minimalizovala posturální hypotenze. Toto doporučení je důležité především pro pacienty s hypovolémií a na léčbě diuretiky. Hypotenzi způsobenou glycerol trinitrátem může doprovázet paradoxní
2/7
bradykardie a zhoršení anginy pectoris. K rozvoji posturální hypotenze mohou být více náchylní starší pacienti, zvláště při náhlém vstávání. Pro použití přípravku Rectogesic u starších osob nejsou k dispozici žádné specifické informace. Hypotenzní účinky glycerol trinitrátu může zvyšovat alkohol. Pokud se lékař rozhodne použít mast s glyceryl trinitrátem u pacientů s akutním infarktem myokardu nebo městnavým srdečním selháním, je nutné provádět pečlivé klinické a hemodynamické monitorování, aby nedošlo k rozvoji hypotenze a tachykardie. Pokud dojde ke zhoršení krvácení z hemoroidů, je nutné léčbu ukončit. Tento přípravek obsahuje propylenglykol a lanolin, které mohou způsobovat podráždění kůže a kožní reakce (např. kontaktní dermatitida). V případě, že bolest v konečníku přetrvává, je nutné provést diferenciální diagnostiku k vyloučení jiných příčin bolesti. Glycerol trinitrát může interferovat s vyšetřením katecholaminů a kyseliny vanilmandlové v moči, neboť zvyšuje vylučování těchto látek. K souběžné léčbě s řadou jiných léků je třeba přistupovat s opatrností. Bližší informace jsou uvedeny v bodě 4.5. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Souběžná léčba s jinými vazodilatačními látkami, blokátory kalciových kanálů, ACE inhibitory, beta blokátory, diuretiky, antihypertenzivy, tricyklickými antidepresivy a léky se silným zklidňujícím účinkem, stejně jako konzumace alkoholu, mohou zesílit hypotenzní účinek přípravku Rectogesic. Proto je nutné před zahájením léčby přípravkem Rectogesic pečlivě zvážit vhodnost souběžného podávání těchto léků. Hypotenzní účinek nitrátů je zesílen při současném podání inhibitorů fosfodiesterázy, např. sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (viz bod 4.3). Rectogesic je kontraindikován při souběžné léčbě s donory oxidu dusnatého (NO), jako jsou isosorbid dinitrát a amyl- nebo butyl-nitrit (viz bod 4.3). Vazodilatační účinky glycerol trinitrátu může zesilovat acetylcystein. Souběžná léčba s heparinem vede ke snížení účinnosti heparinu. Proto je nezbytné pečlivě monitorovat koagulační parametry a přiměřeně upravit dávkování heparinu. Po vysazení přípravku Rectogesic může dojít k prudkému zvýšení hodnot PTT. V tomto případě je nutné snížit dávkování heparinu. Současné podání glycerol trinitrátu může snižovat trombolytickou aktivitu alteplázy. Souběžné podání přípravku Rectogesic s dihydroergotaminem může zvyšovat biologickou dostupnost dihydroergotaminu a vést ke koronární vazokonstrikci. Nelze vyloučit, že užívání kyseliny acetylsalicylové a nesteroidních antirevmatik může snižovat terapeutickou odezvu na Rectogesic.
3/7
4.6
Těhotenství a kojení Těhotenství: Nejsou k dispozici dostačující údaje o použití glycerol trinitrátu u těhotných žen. Studie provedené u zvířat nemají jednoznačné výsledky s ohledem na účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Rectogesic se během těhotenství nesmí podávat. Kojení: Není známo, zda se glycerol trinitrát vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k možným škodlivým účinkům na kojené dítě (viz bod 5.3) se nedoporučuje podávat Rectogesic během kojení.
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky přípravku Rectogesic na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Rectogesic může u některých pacientů způsobit nevolnost, závratě, rozmazané vidění, bolesti hlavy nebo únavu, zvláště při prvním použití. Proto je při léčbě tímto přípravkem nutné varovat pacienty před řízením motorových vozidel nebo obsluhou strojů.
4.8
Nežádoucí účinky U pacientů léčených přípravkem Rectogesic 4 mg/g rektální mast byla nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou na dávce závislá bolest hlavy, která se vyskytovala až u 57 % pacientů. Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů v tabulce níže. V jednotlivých třídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle četnosti výskytu za použití následujícího dělení: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100). Orgánový systém Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy
Četnost Velmi časté Časté Časté Méně časté
Nežádoucí účinky Bolest hlavy Závratě Nauzea Průjem, nepříjemný pocit v anální oblasti, zvracení, krvácení z konečníku, onemocnění konečníku Svědění, pálení a svědění řitního otvoru Tachykardie
Poruchy kůže a podkožní Méně časté tkáně Srdeční poruchy Méně časté
Nežádoucí účinky masti s glycerol trinitrátem 2% (používá se v profylaxi anginy pectoris) jsou obvykle závislé na dávce a téměř všechny tyto účinky jsou důsledkem vazodilatačního účinku. Nejčastěji udávaným nežádoucím účinkem je bolest hlavy, která může být těžká. V klinických studiích fáze III s přípravkem Rectogesic 4 mg/g rektální mast byl výskyt mírné, středně těžké a těžké bolesti hlavy 18%, 25% a 20%. Pacienti s migrénou nebo recidivující bolestí hlavy v anamnéze měli vyšší riziko rozvoje bolesti hlavy během léčby (viz bod 4.3). Bolest hlavy se může opakovat s každou dávkou, zvláště při vyšším dávkování. Bolest hlavy lze léčit mírnými analgetiky, jako např. paracetamol, a obvykle vymizí při ukončení léčby. Mohou se také vyskytnout přechodné epizody závratí, občas v souvislosti se změnami krevního tlaku. Zřídka se objevuje hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), která však může být u některých pacientů natolik závažná, že si vyžádá ukončení léčby. Byly hlášeny synkopa, progredující angina pectoris a rebound hypertenze, tyto účinky jsou ale méně časté. Alergické reakce na glycerol trinitrát jsou méně časté a naprostá většina hlášených případů zahrnovala
4/7
kontaktní dermatitidu nebo polékový exantém u pacientů léčených glycerol trinitrátem ve formě masti nebo náplastí. Bylo popsáno několik případů skutečné anafylaktoidní reakce a tyto reakce se mohou pravděpodobně objevit u pacientů, kteří dostávají glycerol trinitrát jakoukoliv cestou. Extrémně vzácně mohou běžné dávky organických nitrátů způsobit methemoglobinémii u zdánlivě zdravých pacientů. Jako vzácná nežádoucí reakce na jiné přípravky obsahující glycerol trinitrát bylo pozorováno zčervenání. 4.9
Předávkování Náhodné předávkování přípravkem Rectogesic může vést k hypotenzi a reflexní tachykardii. Není znám žádný specifický antagonista vazodilatačních účinků nitroglycerinu a žádná intervence nebyla hodnocena v kontrolované studii jako léčba předávkování nitroglycerinem. Protože hypotenze spojená s předávkováním nitroglycerinu je způsobena venodilatací a arteriální hypovolemií, uvážlivá léčba má být v této situaci směrována ke zvyšování objemu cirkulující krve. Dostačujícím opatřením může být pasivní zvednutí dolních končetin pacienta, ale situace si může vyžádat nitrožilní podání fyziologického nebo podobného roztoku. Ve výjimečných případech těžké hypotenze nebo šoku mohou být zapotřebí resuscitační opatření. Nadměrná dávka může také vést k methemoglobinémii. Tento stav se léčí infúzí metylenové modři.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: myorelaxancia ATC kód: C05AE01 Základní farmakologické působení glycerol trinitrátu je zprostředkováno uvolňováním oxidu dusnatého. Při aplikaci masti s glycerol trinitrátem do konečníku se uvolňuje vnitřní řitní svěrač. Hypertonus vnitřního, avšak nikoliv zevního řitního svěrače, je predisponujícím faktorem tvorby análních fisur. Krevní cévy vedoucí k rektodermální oblasti procházejí vnitřním řitním svěračem (IAS). Proto může hypertonus IAS snižovat prokrvení a způsobovat následnou ischémii této oblasti. Distenze konečníku spouští anorektální inhibiční reflex a způsobuje uvolnění vnitřního řitního svěrače. Nervy zodpovědné za tento reflex se nacházejí ve střevní stěně. Uvolnění neurotransmiteru NO z nervů tohoto typu hraje významnou roli ve fyziologii vnitřního řitního svěrače. U člověka specificky zprostředkovává anorektální inhibiční reftex NO, který uvolňuje IAS. Spojení mezi hypertonem a spasmem IAS a přítomností anální fisury je prokázáno. Pacienti s chronickou anální fisurou mají významně vyšší průměrný maximální klidový řitní tlak než kontrolní osoby a anodermální prokrvení u pacientů s chronickou anální fisurou je významně nižší než u kontrolních osob. U pacientů, u nichž se fisury vyhojí po sfinkterotomii, bylo prokázáno snížení řitního tlaku a zlepšení anodermálního prokrvení, což je dalším důkazem ischemické povahy anální fisury. Topická aplikace NO donoru (glycerol trinitrát) způsobuje uvolnění řitního svěrače, což vede ke snížení řitního tlaku a zlepšení anodermálního prokrvení. Účinek na bolest Ve třech klinických studiích fáze III bylo u přípravku Rectogesic 4 mg/g rektální mast prokázáno zlepšení průměrné denní intenzity bolesti spojené s chronickou anální fisurou ve srovnání s placebem při měření na 100mm vizuální analogové stupnici. V první studii vedlo podání rektální masti Rectogesic 4 mg/g ke snížení průměrné denní intenzity bolesti během 21
5/7
dnů o 13,3 mm (výchozí hodnota 39,2 mm) ve srovnání s 4,3 mm (výchozí hodnota 25,7 mm) u placeba (p<0,0063), a během 56 dnů o 18,8 mm oproti 6,9 mm (p<0,0001). To odpovídá terapeutickému účinku (rozdíl mezi procentuální změnou pro Rectogesic a placebo) 17,2 % za 21 dní a 21,1 % za 56 dní. Ve druhé studii vedlo podání přípravku Rectogesic 4 mg/g rektální mast ke snížení průměrné denní intenzity bolesti během 21 dní o 11,1 mm (výchozí hodnota 33,4 mm) oproti 7,7 mm (výchozí hodnota 34,0 mm) u placeba (p<0,0388), a po 56 dnech o 17,2 mm oproti 13,8 mm (p<0,0039). To odpovídá terapeutickému účinku 10,6 % během 21 dnů a 10,9 % během 56 dnů. Ve třetí studii vedlo podání přípravku Rectogesic 4 mg/g rektální mast k poklesu průměrné denní intenzity bolesti během 21 dnů o 28,1 mm (výchozí hodnota 55,0 mm) oproti 24,9 mm (výchozí hodnota 54,1 mm) u placeba (p<0,0489), a během 56 dnů o 35,2 mm oproti 33,8 mm (p<0,0447). To odpovídá terapeutickému účinku 5,1 % za 21 dnů a 1,5 % za 56 dnů. Účinek na hojení Ve všech třech studiích nebylo hojení análních fisur u pacientů léčených přípravkem Rectogesic 4 mg/g rektální mast statisticky odlišné od placeba. Přípravek Rectogesic není indikován k hojení chronické anální fisury. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti Distribuční objem glycerol trinitrátu je přibližně 3 l/kg a z tohoto objemu se eliminuje extrémně rychle s výsledným sérovým poločasem přibližně 3 minuty. Pozorovaná clearance (téměř 1 l/kg/min) vysoce převyšuje rychlost proudění krve do jater. Známými místy mimojaterního metabolismu jsou červené krvinky a cévní stěny. Prvními metabolity glycerol trinitrátu jsou anorganický nitrát a 1,2- a 1,3-dinitroglyceroly. Dinitráty mají menší vazodilatační účinek než glycerol trinitrát, ale mají delší životnost v séru. Jejich podíl na uvolnění vnitřního řitního svěrače není znám. Dinitráty jsou dále metabolizovány na nevazoaktivní mononitráty a na konec na glycerol a oxid uhličitý. U šesti zdravých dobrovolníků byla průměrná biologická dostupnost glycerol trinitrátu aplikovaného do řitního kanálu v 0,2% masti přibližně 50 % při dávce 0,75 mg.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxicita při opakovaném podání S přípravkem Rectogesic nebyly provedeny žádné studie systémové toxicity. Publikované údaje ukazují, že perorální podání vysokých dávek glycerol trinitrátu může mít toxické účinky (methemoglobinémie, testikulární atrofie a aspermatogeneze) při dlouhodobé léčbě. Tato zjištění však neznamenají žádná zvláštní rizika pro osoby, u kterých se používá přípravek terapeuticky. Mutagenní a karcinogenní účinky Údaje z preklinických studií s GTN ukazují na genotoxické účinky pouze na kmen S. typhimurium TA1535 s poruchou korekce mutací a karcinogenní účinky. V podmínkách terapeutického použití se však zvýšení karcinogenního rizika považuje za velmi nepravděpodobné. Reprodukční toxicita Studie reprodukční toxicity prováděné u laboratorních potkanů a králíků s nitrožilním, intraperitoneálním a dermálním podáním glycerol trinitrátu neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo embryonální vývoj při dávkování, které nevyvolalo toxické účinky u rodičů. Nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky. Fetotoxické účinky u laboratorních potkanů (nižší porodní hmotnost) byly zjištěny při dávkování nad 1 mg/kg/d (i.p.) a 28 mg/kg/d (dermální aplikace) po expozici in utero během fetálního vývoje.
6/7
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek Propylenglykol Tuk z ovčí vlny Sorbitan-seskvioleát Tvrdý parafín Bílá vazelína
6.2
Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3
Doba použitelnosti 24 měsíců Po prvním otevření: 8 týdnů
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v dobře uzavřené tubě.
6.5
Druh obalu a velikost balení 30 g Hliníková tuba s bílým polyethylenovým nepropichovacím šroubovacím uzávěrem, krabička.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ProStrakan Ltd. Galabank Business Park Galashiels TD1 1QH Velká Británie
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO 23/261/06-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 27.9.2006 / 27.8.2009
10.
DATUM REVIZE TEXTU 26.3.2012
7/7
