1
MANGAAN - geïnduceerd Parkinsonisme door Dr. S.R. Poort Inleiding Mangaan (Mn) is een essentieel, onmisbaar metaalelement (-ion) en sporenelement voor het leven. Het vervult een sleutelrol bij enzymatische reacties in het centrale zenuwstelsel en bij de opbouw van botten, kraakbeen en bindweefsel. Het sporenelement is bij veel belangrijke functies in het lichaam betrokken, m.n. bij de energiestofwisseling. Het begrip sporenelement houdt in, dat er van het Mn slechts heel weinig nodig is voor een optimale activiteit. Er kan een tekort aan Mn in het lichaam aanwezig zijn, mangaandeficiëntie genoemd, of te veel aan mangaan, o.a. aangeduid met mangaantoxiciteit.
Mangaantoxiciteit Door een chronische blootstelling aan mangaan (Mn) kan een overmaat aan Mn in het lichaam komen. Zo stapelt Mn zich vrij snel in bepaalde hersengebieden op, waar het neurotoxische schade aanricht, vooral in kritische fasen tijdens de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel. De hoogste concentratie Mn treft men in de hersengebieden, de globus pallidus (GP) en andere basale ganglia aan. In deze hersengebieden zijn het vooral de astrocyten, die het Mn opslaan (17). Astrocyten zijn stervormige gliacellen in het centraal zenuwstelsel. Ze leveren energie aan andere zenuwcellen en stimuleren het herstel van hersencellen bij beschadiging Door een gemakkelijk transport van Mn naar de hersenen wordt het centrale zenuwstelsel al snel gevoelig voor dit metaal. Via voeding, maar vooral door inademing kunnen op den duur te hoge concentraties op bepaalde plaatsen schade veroorzaken. We spreken dan van Mn toxiciteit, mangaanvergiftiging en vaak ook van manganisme. Op deze aandoening zal dieper ingegaan worden in verband met de relatie met de ziekte van Parkinson.
Manganisme en de ziekte van Parkinson (overeenkomsten en verschillen) Een opstapeling van Mn resulteert o.a. in degeneratie van neuronen en receptoren op neuronen, die signalen doorgeven. Manganisme heeft sterke overeenkomsten met de ziekte van Parkinson en ontwikkelt zich bij een chronische blootstelling ongeveer na 1 of 2 jaar. Bij de ziekte van Parkinson (ZvP) is de substantia nigra (SN), het meeste aangetast en bij manganisme de globus pallidus, de caudate nucleus en het putamen en slechts in mindere mate de SN (3). Bepaalde symptomen bij manganisme doen denken aan klinische symptomen van de ZvP, zoals tremoren, motorische problemen, spierstijfheid, cognitieve en psychiatrische stoornissen (5). Bij manganisme komen ook ontstekingsreacties in de longen en stofwisselingsstoornissen in de lever voor. Daarnaast treden er bij manganisme in veel grotere mate gedragsveranderingen op met
2
symptomen als agressieve uitbarstingen, hallucinaties, afname in libido, slapeloosheid, minder eetlust en lusteloosheid. Bij de ZvP is door het ontstane dopaminetekort in het hersengebied, het striatum (3) een behandeling met levodopa de beste medicatie. Overeenkomstig vindt er bij de aanvang van het ontstaan van manganisme ook een sterke afname van de dopamine productie in het striatum plaats, maar op langere termijn komt er bij manganisme veel minder dopamine uit de cellen van dit hersengebied vrij. In een groot klinisch onderzoek bleek het door Mn geïnduceerde parkinsonisme ook niet samen te gaan met een verlies van zenuwcellen, die dopamine aanmaken (4). Dit laatste gegeven correspondeerde met het feit, dat een behandeling met levodopa niet effectief genoeg was. Diermodelexperimenten gaven echter soms tegengestelde resultaten (10). Nader vergelijkend onderzoek is dus nog gewenst. Na een sterke Mn toxiciteit bij dieren blijken diverse dopaminerge doelwitten op de striatale cellen beschadigd te worden, o.a. de dopaminereceptor D2 (Drd2), die daardoor significant minder dopamine kan binden (26). Manganisme mag daarom los van de ZvP als een afzonderlijke ziekte beschouwd worden. Vanwege deze overeenkomende, maar vooral verschillende symptomen met de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson (afgekort als ZvP) spreekt men thans bij voorkeur van een vorm van Parkinsonisme, nl. door Mangaan – geïnduceerd Parkinsonisme. In dit artikel handhaven we de term manganisme.
Wat gebeurt er nu bij de mangaanvergiftiging in de hersenen? Een grote opstapeling van mangaan in de astrocyten heeft vergiftiging op specifieke hersencellen tot gevolg (17). Hoewel de mechanismen van Mn vergiftiging op de genoemde hersengebieden nog niet volledig bekend zijn, kan thans gesteld worden, dat meerdere factoren als genetische aanleg en omgevingsfactoren samen met een hoog mangaangehalte in het bloed bijdragen tot specifieke kwetsbaarheden in de hersenen en zo manganisme veroorzaken. Verschillende studies geven aan, dat bij manganisme zowel oxidatieve stress als neuroinflammatie, een prominente rol spelen. Bij oxidatieve stress is sprake van een mitochondriale stoornis in de energiestofwisseling door toxische invloeden, waaronder een oxidatieve stimulus al snel tot een ontsporing en de vorming van diverse vrije radicalen leidt (9,12,16,19). . De neurotoxiciteit voltrekt zich op heel veel processen in deze energielichaampjes, met name in de eiwitcomplexen I en III, maar ook op de mitochondriën zelf (17). Een teveel aan mangaan draagt bij aan de verhoogde gevoeligheid voor oxidatieve stress, vooral op cellen van de globus pallidus door een vorming van vrije (zuurstof)radicalen, die de cellen vernietigen (31-35).
3
Bij neuroinflammatie vindt door een infectie een ontstekingsreactie plaats en activeert het immuunsysteem in de hersenen, de z.g. microglia(13). Geactiveerde microgliacellen handhaven een evenwicht in de micro-omgeving van de verschillende hersengebieden. Deze cellen ruimen als een soort “eetcellen”, schadelijke stoffen op. Op hun beurt scheiden deze geactiveerde microgliacellen stoffen als cytokinen af, die tot ontstekingen, de neuroinflammatie leiden en de hersencellen, de neuronen, doodt (13,25). Mangaanvergiftiging heeft invloed op uiteenlopende specifieke processen in het lichaam: 1 . mangaan geeft een verhoging van auto-oxidatie van catecholaminen als dopamine, norepinephrine en epinephrine . Dit verhoogt de productie van vrije radicalen, reactieve zuurstofvormen en stofwisselingsproducten, die de cellen vernietigen door de ontstane oxidatieve stress (31-35); 2 . mangaan zorgt voor een vermindering van cellulaire antioxiderende verdedigingsmechanismen, met name op glutathion (14), urinezuur (20) en enzymen als catalase (34), ook vormen van oxidatief stress; 3 . mangaan is (net als bij de ZvP) o.a. medeverantwoordelijk voor de vorming van de Lewy Bodies (35); 4 . mangaan oefent door een hoge concentratie een direct toxisch effect uit op membranen van de hersencellen (34); 5 . mangaan leidt tot neurotransmitter veranderingen o.a. een stoornissen in de dopamine en de glutamaat balans (27) en een verlies van eiwitten, die genetisch verbonden zijn met de ZvP (PARK genen)(11,12). De dopamine productie gaat al sterk omlaag door een relatief lage dosis Mn via een achteruitgang van de activiteit van het enzym tyrosine hydroxylase (TH) (36), het enzym, dat betrokken is bij de vorming van dopamine uit het aminozuur tyrosine; 6 . invloeden van Mn op een aantal vitaminen (E en B12), die in het multifactoriële model van het oorzakenpatroon een rol spelen (29); 7 . bewegingsstoornissen door een chronische blootstelling aan mangaan , bijv. bij mijnwerkers, manifesteert zich door schade aan dopaminerge cellen van de SN, terwijl een acute blootstelling andere cellen, de hersencellen, die GABA (gamma / amino boterzuur) produceren, juist activeert (20).
Mangaan en erfelijkheid Er zijn genen geïdentificeerd, die een eiwit produceren, dat van mangaan afhankelijk is. Mangaan superoxide dismutase (MnSOD) is een mitochondriaal enzym, dat één mangaan- ion bevat. Dit antioxidant enzym functioneert voornamelijk in de mitochondriale eiwitcomplexen I en III. Deze complexen maken deel uit van de mitochondriale electronentransportketen, belangrijk voor de energiewinning en opslag uit het voedsel, eerder uitvoerig beschreven (12). Soms treden er echter mutaties in genen op, die aan de basis liggen van het ontstaan van beide ziektes, het manganisme en de ZvP. Mutaties in de twee genen Parkin en ATP13A2, eerder
4
geïdentificeerd in families met de ZvP, schijnen het transport van Mn in de cel te beïnvloeden. Tezamen met andere omgevingsfactoren of voedingscomponenten dragen deze genetische veranderingen bij tot manganisme (6). Een interessant voorbeeld is, hoe een element als mangaan inspeelt op een erfelijke afwijking in een gen, dat o.a. bijdraagt tot de ZvP, zoals de G2019S mutatie in het eiwit LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) (ook wel met PARK 8 aangeduid) met soms dramatische gevolgen. In het normaal functionerende eiwit LRRK 2 remt mangaan de activiteit van het eiwit en kan Mn als een soort sensor de werking van LRRK 2 doven (8). Door de G2019S mutatie werkt de mangaansensor niet meer en is het risico verhoogd voor het ontstaan van de ZvP. Dus Mn speelt onder gezonde omstandigheden een belangrijke rol in het handhaven van het evenwichtig verloop van een reactie , waar het enzym LRRK2 in de hersencel werkt . Een andere genetische interactie speelt zich af tussen het alpha synucleine, het PARK9 (ATP13A2) gen en mangaan. Bij de ZvP veroorzaakt o.a. een overdosis aan alpha synucleine eiwit een celverlies van de dopamine producerende cellen, dat onder gezonde omstandigheden tegengegaan wordt door een productie van PARK9 (ATP13A2). Zo beschermt PARK9 cellen tegen mangaantoxiciteit (18).
Mangaan en invloed uit de omgeving Een mangaanoverschot komt slechts in geringe mate door de voeding. Het komt vooral voor bij mensen, die beroepsmatig blootstaan aan inademing van verontreinigde lucht , m.n. rookgassen, bijv. bij mijnwerkers en mensen, die in de metaalverwerkende industrie werken, zoals lassers en smelters. De rook bevat aerosolen met metaaldeeltjes. Het lichaam verzamelt selectief Mn, dat o.a. weer naar de hersenen getransporteerd wordt met de reeds genoemde gestoorde hersenfuncties tot gevolg. Manganisme kan bij lasarbeiders als een beroepsziekte beschouwd worden, waarbij een belangrijke indicator , urinezuur in de urine significant verlaagd is in vergelijking met mensen, die niet in deze industriële sector werken (20). Bij arbeiders, die een lang bij brugconstructie werkzaamheden waren betrokken, was het mangaangehalte in het bloedplasma significant toegenomen t.o.v. de normaalwaarde (22). Deze hoge gehaltes leidden tot reukvermindering, schrijfproblemen, stijfheid, tremor en neuropsychologische functies als geheugenvermindering, emotionele klachten als depressie en angst. Na drie en een half jaar stoppen met deze werkzaamheden ging het Mn gehalte in het bloed weer terug naar normaalwaarden, terwijl er slechts een herstel optrad bij de cognitieve vermogens (22).
Invloed van leeftijd en geslacht Kinderen zijn gevoeliger voor mangaan toxiciteit dan volwassenen (25) en mannelijke dieren meer dan vrouwelijke dieren, wanneer gekeken wordt naar reacties in specifieke hersengebieden als het striatum (1,3, 25). Dit onderzoek verkeert nog in de beginfase.
5
Behandeling Evenals de ZvP is manganisme op grond van een multifactoriëel oorzakenpatroon te beschouwen als een multifactoriele ziekte. Zowel in het oorzakenpatroon als in de symptomatologie zijn er overeenkomsteen en verschillen tussen de twee ziekten. De te ontwikkelen therapieën moeten hierop afgestemd worden. 1 . Reeds sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw is een medicijn , het EDTA (ethyleendiaminetetraazijnzuur ), bekend, dat als chelator het mangaan wegvangt, maar ook andere tweewaardige metaalionen, zowel uit het bloed als uit de urine. De grootste hoeveelheid mangaan is in de hersenen opgeslagen. Het effect op de ziekten is echter gering gebleken, omdat EDTA de bloed-hersenbarrière niet kan passeren; 2 . Om de Mn gehaltes in het lichaam te verlagen. In geval van leverencefalopatie is toepassing van een dieet met heel weinig Mn mogelijk. (2). 3 . Wanneer een overmaat mangaan betrokken is processen in de hersencel, die tot oxidatieve stress leiden , zou silymarin een geschikt antioxidant zijn (9). 4 . De schade door oxidatieve stress zou mogelijk ook met sulforaphaan behandeld kunnen worden (14). Dit middel verhoogt het belangrijke glutathion (GSH), dat evenals bij de ZvP sterk verlaagd is. 5 . Het middel p-aminosalicylic acid zou mogelijk ook toepasbaar zijn om neurotoxiciteit door mangaan verder tegen te gaan . Dit is echter alleen nog in diermodellen onderzocht (15). 6 . Oestrogenen lijken , mede op grond van hun neuroprotectiviteit (28) de schadelijke effecten van Mn toxiciteit op de microglia af te remmen (25), maar ook de neurotransmitterbalans van glutamaat enigszins te herstellen (27). 7 . Een aanvulling van de voeding met voedingssupplementen zou goed kunnen bijdragen aan vitaminen en mineralentekorten door Mn toxiciteit (29). , m.n. vitamine E, vitamine B12 en zink worden in dit verband vermeld. Een voorbehandeling met vitamine E als antioxidant middel op geisoleerde hersencellen kon Mn intoxiciteit in belangrijke mate afremmen I(30).
6
Referenties 1 . Madison JL. Gender and manganese exposure interactions on Mouse striatal neuron morphology. Neurotoxiclogy. 2011 May 27. 2 . Rivera-Mancia S et al. Manganese accumulation in the CNS and associated pathologies. Biometals. 2011; May 1. 3 . Khalid M eet al. Altered striatal dopamine release following a sub/acute exposure to mangnanese. J Neurosci Methods. 2011 jun 29. 4 . Guilarte TR. Manganese and Parkinson´s disease ``a critical review and new findings. Environ Health Perspect. 2010 Aug.118(8) ;1071-1080. 5 . Lucchini RG et al. From manganism to manganese-induced parkinsonism: a conceptual model based on the evolution of exposure. Neuromolecular Med. 2009,11(4):311-321. 6 . Roth JA. Are there common biochemical and molecular mechanisms controlling manganism and parkinsonisme. Neuromolecular Med 2009;11(4)281-296. 7 . Ascher M et al. Manganese and its role in Parkinson’s disease: from transport to neuropathology. Neuromolecular Med. 2009;11(4):252 266. 8 . Covy JP et al. Alpha-synucleïne, leucine-rich repeat kinase-2, and manganese in the pathogenesis of Parkinson disease. Neurotoxicology. 2011 Jan 14. 9 . Chtourou Y et al. Manganese induces oxidative stress, redox state unbalance and disrupts membrane bound ATPases on murine neuroblastoma cells in vitro: protective role of silymarin. Neurochem Res. 2011 Aug.36(8):1546-1557. 10 . Ordonez-Librado JL et al. L DOPA treatment reverses the motor alterations induced by manganese exposure as a Parkinson disease experimental model. Neurosci. Letters. 2010 Mar 3, 471(2) 79/82. 11 . Sriram K et al. Mitochondrial dysfunction and loss of Parkinson’s disease-linked proteins contribute to neurotoxicity of manganese-containing welding fumes. FASEB J. 2010 Dec;24(12): 49895002.. 12 . Poort SR. Moeheid en de ziekte van Parkinson. Website van de PV, 2010. 13 . Antonini JM et al. Mild steel welding fume causes manganese accumulation and subtle neuroinflammatory changes but not overt neuronal damage in discrrete brain regions of rats after short-term inhalation exposure. Neurotoxicology 2009 Nov;30(6):915-925. 14 . Tarozzi A et al. Sulforaphane as an inducer of glutathione prevents oxidative stress-induced cell death in a dopaminergic-like neuroblastoma cell line. J Neurochem. 2009 Dec;111(5):1161-1171.
7
15 . Nelson M et al. Effects of p-aminosalicylic acid on the neurotoxicity of manganese on the dopaminergic innervations of the cilia of the lateral cells of the gill of the bivalve mollusk, Crassostrea virginica. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2010 Mar; 151(2):264-270. 16 . Tamm C et al. Mitochondrial-mediated apoptosis in neural stem cells exposed to manganese. Toxicol. Sci. 2008 Feb;101(2):310-320. 17 . Alaimo A et al. The extrinsic and intrinsic apoptotic pathways are involved in Manganese toxicity in rat astrocytoma C6 cells. Neurochem Int. 2011 Aug;59(2):297-306. 18 . Gitler AD et al. Alpha-synuclein is part of a diverse and highly conserved interaction network that include PARK9 and manganese toxicity. Nat Genet. 2009 Mar;41(3):308-315. 19 . Lee IK et al. Mitochondria protection of balcalein against oxidative damage via induction of manganese superoxide dismutase. Environ Toxicol Pharmacol. 2011 Jan 31(1) 233 241. 20 . Yang Y et al. Intrastriatal manganese chloride exposure causes locomotor impairment as well as partial activation of substantia nigra GABAergic neurons. Environ Toxicol Pharmacol. 2011 Jan 31(1) 171/178. 21 . Sun X et al. Effect of occupational manganese exposure on uric levels in human urine. Biomed Environ Sci. 2011 Jun 24(3) 222 227. 22 . Bowler RM et al. Prospective study on neurotoxic effects in manganese/exposed bridge construction welders. Neurotoxicology 2011 Jul 5. 23 . Khalid M et al. Altered striatal dopamine release following a sub-acute exposure to manganese. J Neurosci Methods. 2011, Jun 29. 24 . Chen P et al. Catalytic metalloporphyrin protects against paraquat neurotoxicity in vivo. Biomed Environ Sci. 2008 Jun;21(3):233-238. 25 . Moreno JA et al. Manganese-induced NF-(kappa)B activation and nitrosative stress is decreased by estrogen in juvenile mice. Toxicol Sci. 2011 Jul, 122)(1).121-133. 26 . Sriram K et al. Dopaminergic neurotoxicity following pulmonary exposure to manganesecontaining welding fumes. Arch Toxicol. 2010 Jul;84(7):521-540. 27 . Lee ES et al. Estrogen and tamoxifen reverse manganese-induced glutamate transporter impairement in astrocytes. J Neurochem. 2009 Jul;10(2):530-544. 28 . Cardona- Gomez GP et al. Interactions of estrogens and insulin-like growth factor-1 in the brain: implications for neuroprotection. Brain Res Rev. 2001 Nov 37(1-3):320-334. 29 . Fukushima T et al. Serum vitamins and heavy metals in blood and urine, and the correlations among them in Parkinson’s disease patients in China, Neuroepidemiology 2011 Jun 16;36(4):240-244. 30 . Milatovic D et al. Protective effects of antioxidants and anti-inflammatory agents against manganese-induced oxidative damage and neuronal injury. Toxicol Appl Pharmacol. 2011 Jun 13.
8
31 .Roney MS . Background Information for Mangenese, www.atsdr.odc.gov/Interactionprofiles/ip06.html. 32 . Jankovic J et al. Parkinson’s disease and Movement Disorders, 3e druk, 1996:411-412. 33 . Bradley. Neurology in Clinical Practice, 3e druk, Butterworth, 1991:191-192. 34 . Sadek A. Manganese Neurotoxicitywww.atsdr.odc.gov/Interactionprofiles/ip06.html. 35 . Gorell JM et al. Occupational exposure to metals as risk factors for Parkinson’s disease. Neurol. 1997;48:650-658. 36 . Zhang D et al. Effects of manganese on tyrosine hydroxylase (TH) activity and THphosphorylation in a dopamineric neural cell line. Toxicol Appl Pharmacol. 2011 Jul 15;254(2):65-71.
Voetnoten op blz. 1 Aan het eind van de inleiding:
1 . Referentiewaarden van mangaan Bloed 4-12 µg/liter Serum 0.5-1.3 µg/liter. 2 . de aan te bevelen dagelijkse hoeveelheid voedselopname van mangaan wordt ongeveer geschat op: 1 - 4 mg/dag. Mangaan komt o.a. voor in granen, koffie, groenten, wortels, lever, noten en peulvruchten
