Májenzim eltérések Psoriasis - szisztémás terápiák a hepatológus szemével Dr. Tornai István DEOEC, Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai tanszék Debrecen, 2012. október 11.
Psoriasis és májbetegség • Alkoholos májbetegség – – – –
Hatása van a gyulladásos cytokinekre, a lymphocyta aktivációra Az acetaldehyd lehet a fontos metabolit Az alkohol kiválasztódik a bőrön keresztül A psoriasis prevalenciája lényegesen magasabb az alkoholos májbetegekben, mint az átlag populációban (>15%)
• Nem alkoholos zsírmáj – Obesitas, inzulin rezisztencia, metabolikus syndroma – Sokkal gyakoribb a psoriasis – A kettő társulásakor gyorsabb a májfibrosis progressziója!
• Gyógyszeres terápia és potenciális májkárosodás!!
Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása
Előre tudható
Előre nem látható Allergia
HOST FAKTOROK
„Direkt”
GYAKORI Dózisdependens (acetaminophen)
Metabolikus Környezeti Genetikai Immunológiai
Idioszinkrázia Eltérő metabolism. NEM GYAKORI, nem dózis függő Ritka (1:100) Nagyon ritka (1:1000) Kivételes (1:10000)
INH Allopurinol Halothan
Immun mediált gyógyszeres májkárosodás (Drug-induced liver injury – DILI) • Két elmélet a kialakulás hátteréről – Haptén – neoantigén képződés – Pharmakologiai interakció – gyógyszer kötődik a T sejt receptorhoz
• Klinikai gyanújelek – Láz, eosinophilia, bőrkiütés
• Májenzim emelkedés – Hepatocelluláris, cholestatikus, kevert
• Autoimmun jelek társulása – Autoantitestek, IgG, gamma globulin – Emiatt nehéz a valódi autoimmun reakciótól elkülöníteni!
A psoriasis szisztémás kezelésére törzskönyvezett készítmények • • • • • • • • • •
Időpont 1999 e 1999 e 1999 e 1999 e 2003. 2004. 2006. 2008. 2008.
Készítmény Methotrexate Cyclosporin Acitretin PUVA Efalizumab Etanercept Infliximab Adalimumab Ustekinumab
Hepatotoxicitás Igen Igen Igen Nem (anti-CD11) Nem (anti-TNFα) Igen (anti-TNFα) Igen (anti-TNFα) Igen (anti-IL12-23) Nem
Methotrexate és májkárosodás •
Psoriarisban kifejezettebb, mint rheumatoid arthritisben
•
Dózis-dependens májkárosodás – Anti-DNS hatás, folsav deficiencia, pontos mechanizmus kérdéses Hajlamosító tényezők – Idős kor, alkohol, comorbiditás, elhízás, diabetes 2. típus Májkárosodás típusa – Cholestasis, hepatitis, cirrhosis Javasolt ellenőrzés – 8-12 hetente májenzimek, albumin Gyakoriság – 1:1000 beteg?
• • • •
Kremer JM. J Rheumatol 2002
Acitretin és májkárosodás • Gyakoriság – Kb. 1.5 %, ritkán súlyos
• Májkárosodás típusa – Steatosis, hepatitis, triglycerid, májenzim emelkedés, sárgaság
• Hajlamosító tényezők – Alkohol fogyasztás, elhízás
Cassano N et al. Int J Dermatol 2011.
Cyclosporin és májkárosodás • Előfordulás – Ritka, sokkal gyakoribb a vesekárosodás, vagy neurotoxicitás
• Májkárosodás típusa – cholestasis
• Psoriasis és HCV társulása! – Egyértelműen előnyös a cyclosporin – A cyclosporinnak anti-HCV hatása is van!
Anti-TNFα kezelés és májbetegség • Anti-TNFα kezelés során jelentkező hepatotoxicitás – Gyógyszeres májkárosodás (DILI)? – Autoimmun hepatitis (AIH)?
• Anti-TNFα kezelés krónikus vírus hepatitisek esetén – Krónikus B vírus hepatitis – Krónikus C vírus hepatitis
Anti-TNFα kezelés és autoimmunitás • A fő indikáció: immun-mediált (autoimmun) betegségek • Mellékhatásként autoimmun betegségek jelentkezhetnek – Szisztémás autoimmun betegségek • SLE, vasculitis • Anti-phospholipid syndroma • Sarcoidosis
– Szerv-specifikus autoimmun betegségek • • • •
Interstitialis tüdőbetegség! Gyulladásos szembetegségek, optikus neuritis Sclerosis multiplex, demyelinizációs neuropathiák Autoimmun hepatitis
Ramos-Casals M et al. Autoimm. Rev. 2010.
Anti-TNFα kezelés és hepatotoxicitás Az AIH és a DILI összefonódása • AIH és DILI – Ismert AIH, véletlen társulás.
• Gyógyszer-indukált AIH – Korábban fel nem ismert AIH, de meglevő hajlam. – Jó reakció steroidra, de elvonás után relapsus! – Tartós immunszuppressziv (ISU) kezelést igényel!
• Immun-mediált DILI – – – –
Klinikai, biokémiai, szövettani hasonlóság az AIH-hez. Eosinophilia, bőrkiütés lehetséges. Jó válasz steroidra. Tartós a remisszió. Nincsen igény fenntartó ISU kezelésre! Efe C. Autoimm. Rev. 2012. Weiler-Normann Ch, Schramm Ch. J Hepatol 2011.
Teendők anti-TNFα kezelés és májkárosodás esetén • Enyhe GPT emelkedés lehet a betegek 18%-ában – Komoly esemény az 5-szörös emelkedés.
• A kezelés első 6 hónapjában várható legtöbb eltérés – 1-2 havonta májenzimek, vérkép
• Kiegészítő laborok – Immunglobulinok, elfo, autoantitestek (ANF, SMA, SLA)
• Gyógyszermódosítás – – – –
Biológiai kezelés felfüggesztésének mérlegelése Steroid kezelés mérlegelése Ismételt expozíció kerülendő A TNFα-gátlók egymással helyettesíthetők
A hepatitis B vírus
DNS polymerase
Belső protein core (HBcAg)
HBV DNS Külső lipid burok melyben van a surface antigén (HBsAg)
HBsAg HBeAg (early antigen)
A hepatitis B vírus életciklusa
A hepatitis B vírus fertőzés lefolyása Immune tolerancia
Immune clearance
HBeAg pozitív
<
Alacsony replicatio fázisa
><
Reactivatio fázisa
HBeAg negatív/ anti-HBe pozitív >105 cp/mL
>
<105 cp/mL
HBV-DNA
109–1010 cp/mL
107–108 cp/mL
ALT Normal/ enyhe CH
Közepes/súlyos CH Cirrhosis
HBeAg pozitív CHB
Normal/enyhe CH Inactiv cirrhosis
Inaktív hordozó
Közepes/súlyos CH Cirrhosis HBeAg negatív CHB
Fattovich. Sem Liver Dis 2003
Anti-TNFα kezelés krónikus vírus hepatitis esetén • Kezelés kezdése előtti kötelező vizsgálatok: • HBsAg – aktív vírusfertőzést jelez – Pozitivitás esetén HBV DNS meghatározás kötelező
• Anti-HBc – minden korábbi és aktuális fertőzést jelez – Pozitivitás esetén anti-HBs, ill. sz.e. HBV DNS vizsgálat
• Anti-HCV – Pozitivitás esetén HCV RNS meghatározás kötelező
Anti-TNFα kezelés hepatitis B esetén • Szeronegatív esetek oltása indokolt • HBsAg pozitivitás esetén kötelező a vírus szaporodást gátló kezelés – Azonnal nukleozid analóg kezelés szükséges a vírusreplikáció gátlására és a hepatitis fellángolás megelőzésére – Kezelés időtartama: az anti-TNF kezelés befejezése után 12 hónap
• HBsAg negatív, anti-HBc pozitív esetben – Ha HBV DNS negatív • Megfigyelés, 3 havonta májenzim, anti-HBs, HBsAg, HBVDNS • Ha szerokonverzió történik: Nukleozid analóg adása kell
– Ha HBV DNS pozitív • NA kezelés
Anti-TNFα kezelés hepatitis C esetén • 1990-2010, 37 közlemény, 153 HCV pozitív beteg • Átlagos kezelési idő: 11.9 hónap • Betegségek: – RA: 91, psoriasis: 22, Crohn: 9, egyéb gyulladásos b: 14
• Gyógyszerek: – Etanercept: 110, infliximab: 34, adalimumab: 9
• Kimenetel: – Romlott: 1 beteg egyértelműen, 5 feltételezhetően – Stabil: 74, javult: 29
• Konklúzió: – A biztonságosság elfogadható, de definitív ajánlás még nem tehető Brunasso et al. Rheumatol 2011.
Köszönöm a figyelmet!
