endokrinologie
LYMFOCYTÁRNÍ HYPOFYZITIDA LYMPHOCYTIC HYPOPHYSITIS LIBUŠE SRBOVÁ Endokrinologický ústav, Praha SOUHRN Od devadesátých let minulého století se díky rozvoji diagnostických metod významněji zvyšuje počet pacientů s nálezem lymfocytární hypofyzitidy. Jak se ukazuje, mohou mezi méně typické projevy tohoto onemocnění patřit „idiopatická“ hyperprolaktinemie, „idiopatické“ poruchy růstu u dětí, kryptorchismus, „idiopatický“ hypogonadotropní hypogonadizmus a v některých případech zřejmě i deficity produkce hypofyzárních hormonů po úrazech mozku. K diagnóze kromě transsfenoidální biopsie může dopomoci vyšetření magnetickou rezonancí, i když i zde může být nález normální. Protilátky proti hypofýze se zatím běžně nestanovují. U nejčastěji používané metody – nepřímé imunofluorescence – byla nalezena korelace mezi vysokými titry protilátek a klinickým postižením funkce hypofýzy či jeho postupným rozvojem v průběhu delšího časového období. Klíčová slova: lymfocytární hypofyzitida, hypopituitarizmus, antihypofyzární protilátky, infundibulo – neurohypofyzitida SUMMARY Since the 1990‘s the number of patients with lymphocytic hypophysitis has increased due to advances in diagnostic methods. Less typical signs of this disease include „idiopathic“ hyperprolactinemia, „idiopathic“ growth disorders in children, kryptorchism, „idiopathic“ hypogonadotropic hypogonadism and in some cases may also include a lack of pituitary hormones production following injury to the brain. In addition to transfenoidal biopsy magnetic resonance imaging can contribute to the diagnosis, albeit the findings when using this method can also be normal. Antipituitary antibodies aren´t routinely evaluated. In indirect immunofluorescence which is the the most commonly used diagnostic method, correlation between high antibody titers and clinical impairment of pituitary function (or it´s development) has been found. Key words: lymphocytic hypophysitis, hypopituitarism, antipituitary antibodies, infundibulo – neurohypophysitis
ÚVOD Lymfocytární hypofyzitida ( LYH), tedy zánět hypofýzy na autoimunitním podkladě, při kterém je na mikroskopické úrovni tkáň hypofýzy prostoupena lymfatickými a plazmatickými buňkami a při kterém může dojít k postižení funkce hypofýzy, byla popsána v r. 1962 (Goudie, 1962) u mladé ženy s postpartální amenorheou, která zemřela na selhání nadledvin. Při autopsii byla nalezena lymfocytární infiltrace hypofýzy a štítné žlázy a atrofie nadledvin. Poprvé byla vyslovena domněnka, že se jedná o autoimunitní onemocnění. Podobný případ postižení hypofýzy s hypopituitarizmem, idiopatickou hypoparathyreózou a s nálezem lymfocytární infiltrace hypofýzy byl popsán již dříve (Rapp, 1953). Tehdy ještě ale nebylo uvažováno o autoimunitním původu onemocnění – koncept endokrinní autoimunity byl totiž popsán až v r. 1956 (Roitt,1956) u Hashimotovy thyreoiditidy. Do r. 1990 bylo popsáno jen málo případů LYH (Bellastella, 2003). Většinou šlo o pacienty, u kterých se hypofyzitida projevovala výraznou klinickou symptomatologií způsobenou výpadky převážně životně důležitých hormonů předního laloku hypofýzy, dále projevy útlaku mozkové tkáně na podkladě extrasellární expanze včetně postižení zraku tlakem na chiasma opticum, někdy úmrtím pacienta – často proto, že na onemocnění nebylo pro jeho vzácnost ani pomýšleno. Nezřídka šlo o mladé ženy, kde se onemocnění rozvinulo v peripartálním období. U postižených byly někdy popisovány i nálezy autoimunitního postižení dalších žláz s vnitřní sekrecí. DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
Další krok v poznávání choroby přinesly nové zobrazovací možnosti – hlavně magnetická rezonance ( MR). Do té doby byla diagnóza LYH upřesňována na základě autopsie, postooperační histologie, později i transsfenoidální biopsie. MR umožnila s jistou pravděpodobností odlišit zvláště adenomy hypofýzy, které se mohou také manifestovat jako expanze v této oblasti a které jsou někdy doprovázeny i poruchami hypofyzární sekrece. Tak bylo možné zabránit zbytečným operačním zákrokům. Také byly s pomocí MR zjištěny různé formy postižení hypofýzy při této chorobě – od výrazného zvětšení až po nález „empty sella“ – pravděpodobně jako různé možnosti vývoje autoimunitního procesu.
ANTIHYPOFYZÁRNÍ PROTILÁTKY (APA) LYH patří k autoimunitním onemocněním. Hypofýza je infiltrována lymfocyty, v séru lze často detekovat antihypofyzární protilátky. Mechanizmus spouštějící vývoj a progresi zánětu zatím není známý. Onemocnění nelze získat pasivním přenosem protilátek, protilátky nejsou pokládány za patogenetické agens, spíše za markery T buňkami zprostředkované agrese k hypofyzárním buňkám. Za dobré diagnostické markery ale díky obtížím v metodologii a klinické interpretaci dosud považovány nebyly (De Bellis, 2008). Kromě LYH byly nalezeny u Sheehanova syndromu, syndromu prázdné selly, adenomů hypofýzy, polyglandulárních autoimunitních syndromů, DM 2. typu, ale někdy i u normálních kontrol. Povaha protilátek majících úlohu v lymfocytární hypofyzitidě není známa. Jednotliví autoři s použitím různých
23
endokrinologie metod uvažovali o protilátkách proti „pituitary gland specific factors“ (PGSF) 1 a 2 (Tanaka, 2002), růstovému hormonu (Takao, 2001; Tanaka, 2002), iodothyroninové deiodináze, (Nakahara, 2005), aspartil proteáze, neurospecifické enoláze alfa (O´Dwyer, 2002) a gama (O´Dwyer, 2002). K prvnímu pokusu o stanovení protilátek proti hypofýze došlo pomocí komplement fixační reakce (Engelberth, 1965) proti homogenátu lidské hypofýzy u pacientek v peripartálním období. Na práci nebylo dále navázáno. V r. 1975 zveřejnil Botazzo (Botazzo, 1975) výsledky měření APA s užitím imunofluorescence, kdy stanovoval protilátky proti prolaktin secernujícím buňkám v sérech asi 300 pacientů s polyglandulárním autoimunitním syndromem. Používal čerstvě zmrazené řezy hypofyzární tkáně získané po operacích, na kterých APA značily své cílové buňky. Další autoři pak imunofluorescenci využili k stanovování protilátek u různých hypofyzárních onemocnění, s i bez suspektní autoimunitní etiologie a u pacientů s různými endokrinními imunopatiemi (Pouplard-Barthelaix, 1984; Sugiura, 1986, 1987; Hansen, 1989). Používaly se lidské i zvířecí hypofýzy. Další zkoušenou metodou byl imunoblot (Crock, 1990), při kterém se jako substrát používá homogenát hypofýzy. Testováni byli pacienti s idiopatickou deficiencí růstového hormonu (GHD) a pacienti se sekundární GHD na přítomnost protilátek proti cytosolovým a membránovým antigenům hypofýzy. Zjištěny byly protilátky proti 49 kDa membránovému proteinu a 43 kDa cytozolovému antigenu. Později byl antigen 49 kDa identifikován jako alfa enoláza. Dalšími metodami byly Elisa (Yabe, 1998), kdy srovnáváním s předchozí metodou byl antigen 22 kDa identifikován jako rozpustný antigen u GH related proteinu, a radioreceptorová analýza (Tanaka, 2002). V současnosti je nejčastější metodou nepřímá imunofluorescence. Používají se většinou hypofýzy z opic, lidská hypofýza se z etických důvodů častěji nevyužívá, stejně tak jako hypofýza hlodavců z důvodů menší genetické příbuznosti. Výhodou metody je možnost detekce protilátek proti jednotlivým hormony produkujícím buňkám hypofýzy. Obecně přijímaná metodologie ale zatím stanovena není. Výsledky výzkumů protilátek – viz dále - přinesly poznání, že LYH je pravděpodobně mnohem častějším onemocněním, než se doposud myslelo (Bellastela, 2003). U zkoumaných pacientů vedla totiž pozitivita protilátek k posuzování jejich korelace (včetně jejich titru u imunofluorescence) s funkcí a vzhledem hypofýzy při MR. Někteří pacienti s pozitivními protilátkami začali být sledováni během delšího časového úseku, aby bylo možné zjistit vývoj eventuálního postižení hypofýzy. Rutinní stanovování protilátek nicméně u LYH zavedeno není, zejména proto, že zatím nebyly nalezeny protilátky pro toto onemocnění dostatečně specifické a senzitivní, které by postihovaly onemocnění v celé šíři.
KLINICKÝ OBRAZ A PRŮBĚH ONEMOCNĚNÍ Od prvních sporadických popisů onemocnění – viz výše – se představa o onemocnění změnila. Vývoj LYH je zřejmě podobný ostatním autoimunitním endokrinním onemocněním s různými histopatologickými rysy korespondujícími s klinikou (Bellastela, 2003). Prvotní je zřejmě lymfatická infiltrace hypofýzy. Při té ale ještě nemusí docházet k poruše funkce. Byla nalezena v autopsiích i u pacientů, kteří za života nejevili známky onemocnění.
24
Při lymfocytární infiltraci a edému žlázy s tlakem na ostatní struktury může dojít k výrazným projevům onemocnění. Objevují se bolesti hlavy, hlavně frontální, retroorbitální a temporální (u 50–70 %), zrakové poruchy (40 %) – bitemporální hemianopsie, výpadky horních kvadrantů, méně často rozostřené vidění či diplopie, nauzea, zvracení a únava (25 %), slabost, anorexie (15 %). Edém může způsobit i přechodný hypopituitarizmus (66–97 %) díky tlaku na hypofyzární buňky a stopku. Dochází většinou k postižení sekrece 1 či více hypofyzárních hormonů, s dopadem na cílové tkáně. Někdy lze pozorovat i hyperprolaktinemii (20–38 %). O postižení neurohypofýzy s resultujícím diabetem insipidem (14–20 % pacientů s postižením adenohypofýzy) je pojednáno níže ( Rivera, 2006). V „typických“ případech bývají 7–9× častěji postiženy ženy, výskyt je častější v peripartálním a premenopauzálním období. Také bývá nápadný a diagnosticky cenný výpadek kortikotropů jako první známka postižení u 2/3 nemocných, zatímco ostatní funkce mohou zůstat zachovány. Vzácně může být prvním příznakem choroby akutní selhání nadledvin s vysokou mortalitou. Jindy jsou příznaky přítomny jen nevýrazně, existují i subklinické či tiché formy onemocnění, často s negativním nálezem na MR. Může dojít k postižení sekrece jen některých hormonů, obtíže jsou pak zjevné jen v případě nedostatku vitálních hormonů jako adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Tyto formy onemocnění byly diagnostikovány později, zejména s pokračujícími výzkumy APA, i u pacientů bez známého postižení hypofýzy. Podle prací De Bellis byla nalezena korelace mezi vysokými titry APA a poškozením funkce hypofýzy. Průběh může být remitujicí a relabující, může dojít i k vyhasnutí aktivity nemoci a vymizení protilátek. Při obvyklém průběhu onemocnění je konečným stadiem onemocnění různý stupeň hypopituitarizmu způsobený trvalým poškozením hypofyzární tkáně, kdy dochází k vývoji od zánětlivého stadia s edémem a zvětšením žlázy k fibróze a atrofii žlázy, někdy je konečným nálezem stadium prázdné selly. Onemocnění bývá často doprovázeno dalšími imunopatiemi v rámci autoimunitního polyglandulárního syndromu. Diferenciální diagnóza zahrnuje hlavně adenomy, vzácněji jiné tumory hypofýzy, Sheehanův syndrom, zánětlivé pseudotumory, primární a sekundární formy hypofyzitidy – blíže viz (Rivera, 2006). Aby bylo možné lépe roztřídit jednotlivé poznatky, můžeme rozdělit LYH dle postižení různých druhů hypofyzárních buněk: Prolaktin ( PRL) secernující buňky: Botazzo v r. 1975 zjišťoval protilátky proti PRL secernujícím buňkám u pacientů s 1 nebo vícero autoimunitními endokrinopatiemi. U části pacientů byly APA nalezeny, nebyly ale u nich zjištěny poruchy funkce hypofýzy. Další sledování pacientů se neuskutečnilo. Později byly referovány případy s hyperprolaktinemií u LYH (Portocarrero, 1981; Mazzone, 1983), ale i s hypoprolaktinemií, spojené s postižením sekrece dalších hormonů (Cosman, 1989), nebo s normální funkcí hypofýzy. PRL zřejmě moduluje imunitní systém, váže se na membránový receptor na imunitních buňkách a spouští procesy, které vedou k autoimunitním pochodům. Hyperprolaktinemie je často popisována u aktivní fáze orgánově specifických i nespecifických autoimunitních onemocnění – lupus erytematodes, roztroušená skleróza, revmatoidní artritis, aj., DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
endokrinologie s možným efektem terapie dopaminergními agonisty ( Alvarez-Nemegyei, 1998; Mc Muray, 2001) na průběh autoimunitního onemocnění doprovázeného hyperprolaktinemií. Při léčbě mimo jiné zřejmě dochází k inhibici prozánětlivých cytokinů. Vyšší PRL u autoimunitního onemocnění může znamenat zvýšení hypofyzární sekrece nebo přímou produkci PRL lymfocyty, které infiltrují postižený orgán (De Bellis, 2005, 2008). U LYH je ještě možný efekt snížené dodávky dopaminu při útlaku stopky hypofýzy. De Bellis (De Bellis, 2007, 2008) zjišťovala APA u pacientů s idiopatickou hyperprolaktinemií. U čtvrtiny sledovaných byly nalezeny vysoké titry protilátek, z toho se u 35 % zjistilo částečné postižení hypofyzárních funkcí. Při terapii kabergolinem u části pozitivních pacientů došlo k normalizaci APA i hladin PRL, eventuálně hladin dalších hypofyzárních hormonů. U neléčených pacientů s pozitivními APA protilátky progredovaly, u některých pacientů došlo k postižení dalších hypofyzárních funkcí. Hyperprolaktinemii lze tedy v některých případech pokládat za subklinickou fázi LYH. U pacientů s idiopatickou hyperprolaktinemií a pozitivními APA, zatím neléčených dle doporučení Pituitary Society (Casanueva, 2006) je vhodné při progresi APA započít s léčbou dopaminergními agonisty. Buňky produkující luteinizační (LH) a folikulostimulační (FSH) hormon APA proti LH/FSH byly detekovány u dětí s kryptorchismem (Pouplard-Barthelaix, 1984), dále byly nalezeny u pacientů s idiopatickým hypogonadotropním hypogonadizmem (De Bellis, 2007), kde u pacientů s vysokými titry APA (8 z 21 pacientů) se zabarvovaly (intracytoplazmaticky) jen gonadotropy, vzácně PRL produkující buňky. U pacientů s vysokým titrem APA, kde postižení bylo kombinováno s dalším hypofyzárním deficitem (5 z 13), se barvily gonadotropy i další hypofyzární buňky. U 2 pacientů byly také přítomny patologické nálezy na MR hypofýzy. I u idiopatického hypogonadotropního hypogonadizmu je tedy možné uvažovat o autoimunitní etiologii u části postižených a sledovat titry APA a popřípadě testovat i další hypofyzární funkce při suspekci na jejich poškození. ACTH produkující buňky ACTH deficit byl u LYH popsán jako izolovaný hormonální výpadek (Escobar – Morreale, 1994) i v kombinaci s postižením produkce jiných hypofyzárních hormonů či s polyglandulárním postižením (Burke, 1979; Kojima, 1982). APA byly stanoveny u ACTH deficitu (Sugiura, 1986) a u Cushingovy nemoci (Scherbaum, 1987). Při vyšetření imunoblotem se APA u pacientů s ACTH deficiencí zdály být namířeny proti 70 -kDa , identifikované jako aspartil proteáza, která katalyzuje konverzi proopiomelanokortinu na ACTH (Sauter, 1990). Crock našla protilátky proti 49 kDa u pacientů s LYH a kromě dalších i u pacientů s izolovaným ACTH deficitem (Crock, 1998). Jak již bylo řečeno, ACTH deficit se může projevovat různě – od náhlé smrti při selhání nadledvin až po subklinické formy. Buňky produkující růstový hormon (GH) APA proti GH produkujícím buňkám byly poprvé pomocí imunofluorescence nalezeny u pacientky s Turnerovým syndromem a částečnou GHD (Botazzo, 1980). Izolovaná GHD byla popsána i při polyglandulárním autoimunitním syndromu (Barkan, 1985). DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
Výskyt APA proti GH produkujícím buňkám byl dále popsán u dětí s malým vzrůstem (Wilkin, 1992), u dětí s hypopituitarizmem (Llera, 1993; Maghnie, 1994) a u dospělých s idiopatickou GHD, kde APA ve vysokých titrech korelovaly s poruchou hypofyzární funkce, u části pacientů byl i nález na MR (De Bellis, 2005). K stanovení APA u GHD byl také použit imunoblot (Crock, 1990). U dětí s celiakií může dojít ke kombinaci poruchy růstu v důsledku celiakie i GHD (Bozzola, 2005) – APA s následným nálezem GHD byly zjištěny u části dětí s nedostatečným růstovým výšvihem po nasazení diety bez glutenu (Iughetti, 2006). Buňky produkující thyreoidální stimulační hormon(TSH) TSH deficit může být součástí postižení hypofyzární sekrece u LYH. APA cíleně zjišťované proti TSH buňkám dle dostupných informací zkoumány nebyly. Neurohypofýza – Infundibulo – neurohypofyzitida Termín lymfocytární infundibulo – neurohypofyzitida (LINH) byl poprvé použit pro pacienty s diabetem insipidem a lymfocytární infiltrací stopky (Imura, 1993). (U postižení adenohypofýzy se většinou požívá termín LYH, kombinace obou postižení se někdy označuje jako lymfocytární infundibulo-panhypofyzitida (LIPH)). Zánětlivým a infiltrativním procesem je postiženo infundibulum a zadní lalok hypofýzy. Může dojít i k nekrotizující hypofyzitidě, která bývá v oblasti zadního laloku častější než v oblasti předního laloku. Onemocnění může být přítomno samostatně či v kombinaci s postižením předního laloku hypofýzy. Diabetes insipidus (DI) způsobený autoimunitním postižením v kombinaci s LYH byl opakovaně popsán. Stejně jako u postižení adenohypofýzy i zde může docházet ke spontánní remisi. Metodou imunoblotu byly u pacientů s LYH a infundibulo – neurohypofyzitidou zkoumány protilátky proti membránovým antigenům hypofýzy s detekcí protilátek proti 68, 49 a 43 kDa (Nishiki, 2001). Dále byli sledováni pacienti s DI na autoimunitním a idiopatickém podkladě. Byla u nich zjišťována přítomnost APA proti vasopresin produkujícím buňkám v delším časovém rozmezí (De Bellis, 2002). Ukázalo se, že i zde klinické fázi onemocnění může předcházet fáze subklinická s pozitivitou protilátek, která se později může vyvinout do klinicky již vyjádřeného onemocnění. Tento průběh byl pozorován u pacientů s vysokým titrem APA.
HISTOPATOLOGIE K potvrzení diagnózy zprvu sloužily pitevní či pooperační nálezy. Později byla zavedena transsfenoidální biopsie, která je v současnosti považována za zlatý diagnostický standard. Mikroskopicky lze nalézt zánětlivý proces s difuzní infiltrací lymfocyty a plazmatickými buňkami. Lymfocyty jsou někdy umístěny v lymfatických foliklech se zárodečným centrem, které se stýkají s fokálními či difuzními oblastmi atrofických hypofyzárních buněk obklopené lymfoplazmocytárními agregáty. V ostatní tkáni může být přítomna reaktivní fibróza (De Bellis, 2008).
MAGNETICKÁ REZONANCE I když „zlatý standard“ při diagnostice onemocnění je ověření transsfenoidální biopsií, mohou některé specifické
25
endokrinologie nálezy na MR ukazovat na autoimunitní etiologii expanze. Používá se kontrastního vyšetření s gadoliniem. Vyšetření má význam zejména pro odlišení zvětšení hypofýzy na podkladě LYH od expanze způsobené adenomem, kde se ale nálezy mohou i překrývat. Většinou se LYH projevuje jako symetrické zvětšení se supraselárním šířením a s možnou elevací chiasmatu, se zesílením, ale ne deviací stopky hypofýzy. U adenomů je zvětšení častěji asymetrické, stopka bývá deviována. Po gadoliniu se u LYH hypofýza zobrazuje homogenně, intenzivně, zatímco u adenomů se barví opožděně a hůře. Někdy může být obraz netypický a imitovat adenom, popsán je i cystický vzhled hypofýzy při LYH. Nález „empty sella“ může také být vyjádřením jedné z fází vývoje LYH, většinou je doprovázený hypopituitarizmem. Často je ale nález na hypofýze při MR normální a přitom může být přítomen hypopituitarizmus, většinou jen částečný.
LYH SDRUŽENÁ S DALŠÍMI AUTOIMUNITNÍMI ONEMOCNĚNÍMI LYH bývá často sdružena s ostatními autoimunitními onemocněními, zejména s autoimunitním onemocněním žláz s vnitřní sekrecí. Nejčastější je asociace s thyroidální autoimunitou, s diabetem mellitem 1. typu – viz dále, s Addisonovou chorobou, hypoparathyreózou, chronickou atrofickou gastritidou, perniciózní anemií, méně často se systémovým lupusem či primární biliární cirhózou (De Bellis, 2008). Zajímavá je asociace s celiakií, kdy nedostatečný růst při tomto nemocnění může koincidovat s nízkým vzrůstem v důsledku postižení sekrece růstového hormonu – viz výše. Většinu kombinací těchto chorob můžeme řadit do kategorie autoimunitních polyglandulárních syndromů (APS). V případě LYH je pravděpodobně nejčastější APS 3, méně 1 a 2 (Betterle, 2002; De Bellis, 2008). Autoimunitní postižení thyreoidey zjištěné při nálezu LYH není neobvyklé. A naopak: APA byly imunofluorescenční metodou detekovány u pacientů s thyreoidální autoimunitní nemocí. Další výsledky výzkumů zjišťujících výskyt APA u této skupiny pacientů se velmi lišily – pozitivita APA byla zjištěna u 9–56 % pacientů s Hashimotovou thyreoiditidou a u 7–64 % s Graves- Basedovovou nemocí (Manettti, 2007; Hansen, 1989). Výzkum byl též prováděn pomocí Western blottu a Elisy (Yabe, 1998; Nishino, 2001). Nishino navrhnul, že jedním z antigenů, proti kterému jsou APA namířeny, může být jodothyroninová deiodináza 2. typu, která se vyskytuje ve štítnici i v CNS. Hypofyzární funkce u pacientů ve výše uvedených výzkumech nebyly detailněji zjišťovány. Velký soubor zkoumal imunofluorescenční metodou Manetti (Manetti, 2007) – asi 700 pacientů s Hashimotovou thyreoiditidou a 250 pacientů s Graves – Basedovovou nemocí. APA byly pozitivní u 13 % respektive u 7 % pacientů, u zdravých kontrol byly negativní. Pacienti s pozitivitou APA byli dále testováni na přítomnost poruchy hypofyzární funkce. GHD byl nalezen asi u 35 % testovaných, těžší postižení přitom vykazovali pacienti s vyšším titrem protilátek. 12 z těchto 36 pacientů s GHD mělo i patologický nález na MR hypofýzy (empty sella, hyperplazie, ztluštění stopky hypofýzy). Deficity dalších hormonů u APA pozitivních nebyly zjištěny, s výjimkou 2 případů DI, který byl nalezen u pacientů s pozitivními protilátkami proti neurohypofýze. Testování APA lze tedy navrhnout i u pacientů s autoimunitním thyreoidálním postižením, detailnější ověřování
26
funkce hypofýzy či strukturálních změn na MR má ale zřejmě smysl jen u pacientů s vyššími či stoupajícími titry protilátek. Diabetes mellitus 1. typu (DM1) APA u DM 1 byly zkoumány imunofluorescencí na lidské hypofýze (Mirakian, 1981) u 109 pacientů s DM 1, s nálezem APA proti různým buňkám hypofýzy u 18 % pacientů. Výrazná byla převaha pacientů s recentním záchytem DM 1. Protilátky Mirakian nalezl i u 37 % z 63 příbuzných pacientů s DM 1, kteří měli pozitivní protilátky proti ostrůvkům. Všechny kontroly byly APA negativní. Další pokusy u pacientů s DM1 byly provedeny na krysí hypofýze, s nálezem protilátek proti GH a PRL produkujícím buňkám u 5 z 36 pacientů, proti ACTH produkujícím buňkám u 18 z 36 pacientů. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) byly APA negativní (Sugiura, 1987). Předtím s pomocí imunofluorescence s avidinem/biotinem na krysí hypofýze zkoumal stejný autor APA proti přednímu laloku hypofýzy, s nálezem APA u 24 z 81 pacientů (Sugiura, 1986). Funkční postižení hypofýzy zjišťováno nebylo. Odlišné výsledky získal Kobayashi, který s pomocí imunoblotu nalezl APA u 56,8 % pacientů s DM1, u 24,2 % s DM2 a u 6 % zdravých kontrol (Kobayashi, 1997). Obdobné výsledky získal s použitím metody ELISA.
ASOCIACE LYH A PORANĚNÍ MOZKU Hypofyzární dysfunkce po poranění mozku – traumatic brain injury (TBI) může být způsobena i autoimunitním procesem. Uvádí se, že po TBI má nějaký hypofyzární deficit 20– 50 % postižených. U většiny pacientů se hypofyzární funkce zlepšují, ale vzácně dochází po 1–3 letech k jejich zhoršení. APA byly imunofluorescenční metodou nalezeny u téměř 45 % pacientů s TBI (Tanriverdi, 2008). Při nálezu APA ve vysokých titrech byl u pacientů častější nález hypopituitarizmu, i částečného, především nízké odpovědi GH po stimulaci. U pacientů s hypopituitarizmem na podkladě operace naopak APA dle této práce nebyly zjištěny, což by ukazovalo na možnou souvislost s odstraněním zdroje antigenů po operaci (Tanriverdi, 2008).
LÉČBA U stavů s pozitivitou protilátek bez symptomů extraselární expanze a hormonálního deficitu je možné vývoj onemocnění jen sledovat – v úvahu je třeba brát nástup možné spontánní remise. Při známkách zvětšení hypofýzy s útlakem okolí je možné zkusit protizánětlivé či imunosupresivní léky. U glukokortikoidů lze doporučit hlavně pulzní terapii (Yamagami, 2003). Léčba glukokortikoidy může mít efekt nejen na zmenšení velikosti hypofýzy, ale i dotovat eventuální sníženou funkci nadledvin. Zároveň svým efektem částečně potvrzuje autoimunitní původ zvětšení hypofýzy. Další možnou léčbou je užití methotrexátu, cyklosporinu či azathioprinu. Při užití dopaminergních agonistů může dojít k snížení hyperprolaktinemie, je-li přítomna, a k zlepšení zorného pole. Neurochirurgický přístup je rozporuplný, protože při operaci někdy dochází ke krvácení, prosakování cerebrospinálního moku nebo k vzniku diabetu insipidu. Lze o něm uvažovat v případě deficitu zorného pole či visu při kompresi zrakové dráhy v případě, že efekt glukokortikoidů neměl dostatečný účinek. Byla zkoušena i stereotaxe u pacientů bez odpovědi na konzervativní i chirurgické řešení, s úspěchem (Selch, 2003). DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
endokrinologie Při vzniklém hormonálním deficitu zvláště trvalého rázu je třeba dle situace nahrazovat nedostatečnou sekreci hormonů. Efekt isohormonální terapie nebyl zkoumán. Všeobecně lze uvést, že u všech terapeutických a zvláště medikamentózních přístupů je zatím k dispozici málo údajů o léčbě, není znám efekt ovlivnění průběhu nemoci, či dlouhodobá účinnost léčby (De Bellis, 2008).
ZÁVĚR Postižení hypofýzy patří mezi méně častá autoimunitní endokrinní onemocnění. Zřejmě je však častější, než je dosud běžně klinicky rozpoznáváno. Může být zodpovědné za některé „idiopatické“ hypofyzární hypofunkce, které – jsou-li izolované – mohou zůstat nerozpoznány. LITERATURA 1. Alvarez-Nemegyei J, Cobarrubias-Cobos A, Escalante-Triay F, Sosa-Muñoz J, Miranda JM, Jara LJ.Bromocriptine in systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomized, placebocontrolled study. Lupus 1998; 7(6):414-9. 2. Barkan AL, Kelch RP, Marshall JC. Isolated gonadotrope failure in the polyglandular autoimmune syndrome. N Engl J Med 1985; 13;312(24):1535-40. 3. Bellastella A, Bizzarro A, Coronella C, Bellastella G, Sinisi AA, De Bellis A. Lymphocytic hypophysitis: a rare or underestimated disease? Eur J Endocrinol 2003;149(5):363-76. 4. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002; 23(3):327-64. Erratum in: Endocr Rev 2002;23(4):579. 5. Bottazzo GF, Pouplard A, Florin-Christensen A, Doniach D. Autoantibodies to prolactin-secreting cells of human pituitary. Lancet 1975; 2(7925):97-101. 6. Bottazzo GF, McIntosh C, Stanford W, Preece M. Growth hormone cell antibodies and partial growth hormone deficiency in a girl with Turner‘s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf ) 1980;12(1):1-9. 7. Bozzola M, Giovenale D, Bozzola E, Meazza C, Martinetti M, Tinelli C, Corazza G. Growth hormone deficiency and coeliac disease: an unusual association? Clin Endocrinol (Oxf ) 2005 ;62(3):372-5 8. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JA, Giustina A. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf ). 2006; 65(2):265-73. 9. Crock PA, Salvi M, Miller A, Waal J, Guyda H. A new method to detect pituitary autoantibodies in growth failure( Abstract). Horm Res 1990; 33 ( Suppl 3), 12 (abstract 46) 10. Crock PA. Cytosolic autoantigens in lymphocytic hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 1998 ;83(2):609-18. 11. De Bellis A, Colao A, Bizzarro A, Di Salle F, Coronella C, Solimeno S, Vetrano A, Pivonello R, Pisano G, Lombardi G, Bellastella A. Longitudinal study of vasopressin-cell antibodies and of hypothalamic-pituitary region on magnetic resonance imaging in patients with autoimmune and idiopathic complete central diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(8):3825-9. 12. De Bellis A, Bizzarro A, Pivonello R, Lombardi G, Bellastella A. Prolactin and autoimmunity. Pituitary 2005;8(1):25-30. 13. De Bellis A, Bizzarro A, Perrino S, Coronella C, Conte M, Pasquali D, Sinisi AA, Betterle C, Bellastella A. Characterization of antipituitary antibodies targeting pituitary hormone-secreting DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
cells in idiopathic growth hormone deficiency and autoimmune endocrine diseases. Clin Endocrinol (Oxf ) 2005; 63(1):45-9. 14. De Bellis A, Colao A, Pivonello R, Savoia A, Battaglia M, Ruocco G, Tirelli G, Lombardi G, Bellastella A, Bizzarro A. Antipituitary antibodies in idiopathic hyperprolactinemic patients. Ann N Y Acad Sci 2007; 1107:129-35. 15. De Bellis A, Bizzarro A, Perrino S, Coronella C, Conte M, Pasquali D, Sinisi AA, Betterle C, Bellastella A. Characterization of antipituitary antibodies targeting pituitary hormone-secreting cells in idiopathic growth hormone deficiency and autoimmune endocrine diseases. Clin Endocrinol (Oxf ) 2005 Jul;63(1):45-9. 16. De Bellis A, Colao A, Savoia A, Coronella C, Pasquali D, Conte M, Pivonello R, Bellastella A, Sinisi AA, Bizzarro A, Lombardi G, Bellastella G. Effect of long-term cabergoline therapy on the immunological pattern and pituitary function of patients with idiopathic hyperprolactinaemia positive for antipituitary antibodies. Clin Endocrinol (Oxf ) 2008;69(2):285-91. 17. De Bellis A, Ruocco G, Battaglia M, Conte M, Coronella C, Tirelli G, Bellastella A, Pane E, Sinisi AA, Bizzarro A, Bellastella G. Immunological and clinical aspects of lymphocytic hypophysitis. Clin Sci (Lond) 2008; 114(6):413-21. 18. Engelberth O, Jezková Z, Bleha O, Málek J, Bendl J. Autoantibodies in Sheehan‘s syndrome Vnitr Lek. 1965;11(8):737-41. 19. Goudie RB, Pinkerton PH. Anterior hypophysitis and Hashimoto‘s disease in a young woman. J Pathol Bacteriol 1962;83:584-5. 20. Hansen BL, Hegedüs L, Hansen GN, Hagen C, Hansen JM, Høier-Madsen. Pituitary-cell autoantibody diversity in sera from patients with untreated Graves‘ disease. Autimmunity 1989;5(12):49-57. 21. Imura H, Nakao K, Shimatsu A, Ogawa Y, Sando T, Fujisawa I, Yamabe H. Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis as a cause of central diabetes insipidus. N Engl J Med 1993; 329(10):683-9 22. Iughetti L, De Bellis A, Predieri B, Bizzarro A, De Simone M, Balli F, Bellastella A, Bernasconi S. Growth hormone impaired secretion and antipituitary antibodies in patients with coeliac disease and poor catch-up growth after a long gluten-free diet period: a causal association? Eur J Pediatr 2006;165(12):897-903. 23. Kobayashi T, Yabe S, Kikuchi T, Kanda T, Kobayashi I. Presence of anti-pituitary antibodies and GAD antibodies in NIDDM and IDDM. Diabetes Care 1997; 20(5):864-6. 24. Llera AS, Cardoso AI, Stumpo RR, Martinez AS, Heinrich JJ, Poskus E. Detection of autoantibodies against hGH in sera of idiopathic hypopituitary children. Clin Immunol Immunopathol 1993; 66(2):114-9. 25. Maghnie M, Lorini R, Severi F. Antipituitary antibodies in patients with pituitary abnormalities and hormonal deficiency. Clin Endocrinol (Oxf ) 1994; 40(6):809-10. 26. Manetti L, Lupi I, Morselli LL, Albertini S, Cosottini M, Grasso L, Genovesi M, Pinna G, Mariotti S, Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Prevalence and functional significance of antipituitary antibodies in patients with autoimmune and non-autoimmune thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(6):2176-81. 27. Mirakian R, Cudworth AG, Bottazzo GF, Richardson CA, Doniach D. Autoimmunity to anterior pituitary cells and the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1982;1(8275):755-9. 28. Nakahara R, Tsunekawa K, Yabe S, Nara M, Seki K, Kasahara T, Ogiwara T, Nishino M, Kobayashi I, Murakami M. Association of antipituitary antibody and type 2 iodothyronine deiodinase antibody in patients with autoimmune thyroid disease. Endocr J 2005; 52(6):691-9. 29. Nishiki M, Murakami Y, Ozawa Y, Kato Y. Serum antibodies to
27
endokrinologie human pituitary membrane antigens in patients with autoimmune lymphocytic hypophysitis and infundibuloneurohypophysitis. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001; 54(3):327-33. 30. Nishino M, Yabe S, Murakami M, Kanda T, Kobayashi I. Detection of antipituitary antibodies in patients with autoimmune thyroid disease. Endocr J 2001; 48(2):185-91. 31. O‘Dwyer DT, Clifton V, Hall A, Smith R, Robinson PJ, Crock PA. Pituitary autoantibodies in lymphocytic hypophysitis target both gamma- and alpha-Enolase - a link with pregnancy? Arch Physiol Biochem 2002; 110(1-2):94-8. 32. O‘Dwyer DT, Smith AI, Matthew ML, Andronicos NM, Ranson M, Robinson PJ, Crock PA. Identification of the 49-kDa autoantigen associated with lymphocytic hypophysitis as alpha-enolase. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2):752-7. 33. Pouplard-Barthelaix A, Lepinard V, Luxembourger L, Rohmer V, Berthelot J, Bigorgne JC. Circulating pituitary autoantibodies against cells secreting luteinising and follicle stimulating hormones in children with cryptorchidism. Lancet 1984; 2(8403):631-2. 34. Rapp JJ, Pashkis KE. Panhypopituitarism with idiopathic hypoparathyroidism. Ann Int Med 1953; 39:1103.1107. 35. Rivera JA. Lymphocytic hypophysitis: disease spectrum and approach to diagnosis and therapy. Pituitary. 2006;9(1):35-45. 36. Roitt IM, Doniach D, Campbell PN, Hudson RV. Autoantibodies in Hashimotoś disease. Lancet 1956; 2:82-822. 37. Sauter NP, Toni R, McLaughlin CD, Dyess EM, Kritzman J, Lechan RM. Isolated adrenocorticotropin deficiency associated with an autoantibody to a corticotroph antigen that is not adrenocorticotropin or other proopiomelanocortin-derived peptides. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70(5):1391-7. 38. Scherbaum WA, Schrell U, Glück M, Fahlbusch R, Pfeiffer EF. Autoantibodies to pituitary corticotropin-producing cells: possible marker for unfavourable outcome after pituitary microsurgery for Cushing‘s disease. Lancet 1987; 1(8547):1394-8. 39. Selch MT, DeSalles AA, Kelly DF, Frighetto L, Vinters HV, Cabatan-Awang C, Wallace RE, Solberg TD. Stereotactic radiotherapy for the treatment of lymphocytic hypophysitis. Report of two cases. J Neurosurg 2003; 99(3):591-6. 40. Sugiura M, Hashimoto A, Shizawa M, Tsukada M, Saito T, Hay-
28
ami H, Maruyama S, Ishido T. Detection of antibodies to anterior pituitary cell surface membrane with insulin dependent diabetes mellitus and adrenocorticotropic hormone deficiency. Diabetes Res 1987; 4(2):63-6. 41. Sugiura M, Hashimoto A, Shizawa M, Tsukada M, Maruyama S, Ishido T, Kasahara T, Hirata Y. Heterogeneity of anterior pituitary cell antibodies detected in insulin-dependent diabetes mellitus and adrenocorticotropic hormone deficiency. Diabetes Res; 3(3):111-4. 42. Takao T, Nanamiya W, Matsumoto R, Asaba K, Okabayashi T, Hashimoto K. Antipituitary antibodies in patients with lymphocytic hypophysitis. Horm Res. 2001;55(6):288-92. 43. Tanaka S, Tatsumi KI, Kimura M, Takano T, Murakami Y, Takao T, Hashimoto K, Kato Y, Amino N. Detection of autoantibodies against the pituitary-specific proteins in patients with lymphocytic hypophysitis. Eur J Endocrinol 2002; 147(6):767-75. 44. Tanriverdi F, De Bellis A, Bizzarro A, Sinisi AA, Bellastella G, Pane E, Bellastella A, Unluhizarci K, Selcuklu A, Casanueva FF, Kelestimur F. Antipituitary antibodies after traumatic brain injury: is head trauma-induced pituitary dysfunction associated with autoimmunity? Eur J Endocrinol 2008; 159(1):7-13. 45. Wilkin TJ, Voss L, Tuck A, Bullen H, Betts P. Autoantibodies to endogenous growth hormone in short children (the Wessex Growth Study). Autoimmunity 1992; 14(1):67-72. 46. Yabe S, Kanda T, Hirokawa M, Hasumi S, Osada M, Fukumura Y, Kobayashi I. Determination of antipituitary antibody in patients with endocrine disorders by enzyme-linked immunosorbent assay and Western blot analysis. J Lab Clin Med 1998; 132(1):2531. 47. Yamagami K, Yoshioka K, Sakai H, Fukumoto M, Yamakita T, Hosoi M, Ishii T, Sato T, Tanaka S, Fujii S. Treatment of lymphocytic hypophysitis by high-dose methylprednisolone pulse therapy. Intern Med 2003; 42(2):168-73.
MUDr. Libuše Srbová Endokrinologický ústav Národní 8, Praha 1, 118 64 e-mail:
[email protected]
DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
