LYMFANGIOLEIOMYOMATÓZA (Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu) [KAP. 6.6] Sekce intersticiálních plicních procesů ČPFS MUDr. Monika Žurková, prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., prof. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D., MUDr. Vladimíra Lošťáková, Ph.D.
1
DEFINICE Lymfangioleiomyomatóza (LAM) je vzácné multisystémové onemocnění, které se vyskytuje sporadicky nebo bývá spojováno s tuberózní sklerózou (TSC). V naprosté většině případů postihuje premenopauzální ženy. Onemocnění je charakterizováno proliferací abnormálních buněk hladkého svalstva v plicích (LAM buňky), která vede k útlaku cév a bronchů [1, 2]. Tuberózní skleróza je vzácné autozomálně dominantní dědičné onemocnění, které se projevuje mentální retardací, epileptickými křečemi, kožními změnami a přibližně v 1 % též plicním postižením (TCS-LAM), při němž vzniká proliferace fibroblastů a buněk hladkého svalstva [3, 4]. EPIDEMIOLOGIE LAM se vyskytuje s frekvencí 1/400 000 dospělých žen, ve spojení s TSC je diagnostikována u 30– 40 % postižených, zcela výjimečně se může vyskytovat i u mužů a dětí [5, 6]. PATOGENEZE Podkladem onemocnění je infiltrace plic buňkami hladkého svalstva s abnormálními růstovými a migračními vlastnostmi. V nedávné době byl objeven pravděpodobný genetický podklad nemoci. Jedná se o abnormality v TSC1/2 genech kódující tuberin, tím dochází k aktivaci kinázy mTOR (mammalian target of rapamycin) ztrátou negativní zpětné vazby suberinem. LAM buňky tím získají nádorový fenotyp a jsou schopny i zakládání vzdálených metastáz. Tvoří pak tzv. clustery v lymfaticích a akumulují se v hilu. Dále byla popsána zvýšená exprese matrixmetaloproteináz (MMP) LAM buňkami se zvýšenou koncentrací MMP v plicní tkáni se zvýšenými odpady močí. MMP se pravděpodobně podílejí na poškození plicní tkáně [7]. KLINICKÝ PRŮBĚH LAM se klinicky manifestuje postupně se zhoršující námahovou dušností, někdy bývá přítomna bolest na hrudi pleurálního charakteru v důsledku pleurálního výpotku nebo pneumotoraxu (PNO). Dále se může vyskytovat chylotorax, výjimečně může být přítomna i hemoptýza. Typické je i zvětšení uzlin v abdominální a pánevní oblasti, které může vést k lymfatické obstrukci v této lokalitě. LAM bývá často asociována s angiomyolipomy v ledvinách a narůstající je i frekvence společného výskytu meningeomu a LAM [1, 8, 9, 10]. STANOVENÍ DIAGNÓZY Diagnóza je stanovena histopatologicky (biopsie obvykle z plicní tkáně, ale někdy také z uzlin či lymfangioleiomyomů) [11] a/nebo kombinací anamnézy a typického nálezu na HRCT plic. V histopatologickém nálezu je diagnóza podporována nálezem charakteristických LAM buněk a pozitivní imunoreaktivitou hladké svaloviny na HMB-45 (Human Melanoma Black – monoklonální protilátka reagující s antigenem vyskytujícím se v buňkách melanomu) [1].
2
DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA [1]
a) charakteristický HRCT nález a histopatologický průkaz LAM (proliferace buněk hladkého svalstva a perivaskulárních epiteloidních buněk, imunohistochemické znaky ASMA, HMB-45, estrogenové a progesteronové receptory) b) charakteristický HRCT nález + chylotorax nebo chyloperitoneum + angiomyolipomy (ledviny) » + lymfangioleiomyom – proliferace buněk hladkého svalu v lymfaticích s jejich obstrukcí » + uzliny infiltrované LAM » + diagnostická kritéria TSC » + zvýšená koncentrace VEGF-D v séru nad 800 pg/ml –specifické pro sporadickou LAM a) charakteristický HRCT nález + pneumotorax b) charakteristický HRCT nález + angiolipom + nutnost vyloučení jiné příčiny cystické nemoci na HRCT » Charakteristický HRCT nález » + nutnost vyloučit jiné příčiny cystické nemoci na HRCT hrudníku
Diferenciální diagnostika 1. Birtův-Hoggův-Dubého syndrom (syndrom familiárního pneumotoraxu) 2. Spontánní familiární pneumotorax (limitovaná forma Birtova-Hoggova-Dubého syndromu) 3. Mnohočetná cystická plicní nemoc (MCLD – multiple cystic lung dinase) – depozice neamyloidových imunoglobulinů [7] Histopatologická kritéria diagnózy Pro LAM jsou charakteristické dvě léze: cysty a multifokální nodulární proliferace nezralých svalových vláken s nálezem perivaskulárních epiteloidních buněk (LAM buňky). Obě léze jsou nacházeny v různých poměrech. Senzitivita a specificita uvedených lézí pro diagnózu není jasná. Při nálezu typické proliferace nezralých svalových vláken a epiteloidních buněk mimo normální svalovou strukturu, v asociaci s cystickými formacemi v plicních biopsiích barvených hematoxylinem/eozinem a adekvátním klinickém a radiologickém nálezu je možno diagnózu stanovit s vysokou mírou spolehlivosti [12]. Imunohistochemické vyšetření na přítomnost aktinu, desminu a HMB-45 je však pro stanovení definitivní histopatologické diagnózy nezbytné. Vyšetření protilátkami proti HMB-45 má význam i při diagnostice LAM z transbronchiálních biopsií. Ve vzácných případech může pozitivita HMB-45 chybět, ale pokud máme nález lézí typických pro LAM, můžeme nález jako diagnózu LAM uzavřít. V polovině případů mohou být detekovány v plicních biopsiích estrogenové a progesteronové receptory [1].
Doporučení 1. Histopatologické vzorky u nemocných s podezřením na LAM (nebo na jiné difuzní plicní onemocnění) je nutno podrobně vyšetřit specialistou, který má zkušenosti s diagnostikou této nemoci. 3
2. Při nálezu cyst, multifokálních lézí či nodulární proliferace hladkých svalových vláken v abnormální lokalizaci musíme na LAM pomýšlet. 3. Imunohistochemické vyšetření na přítomnost aktinu a HMB-45 podpoří diagnózu. Nález estrogenových a progesteronových receptorů může diagnózu doplnit. Radiologická kritéria HRCT plic je doporučeným diagnostickým vyšetřením u všech difuzních plicních nemocí, LAM nevyjímaje, má i nezastupitelnou roli ve sledování dynamiky změn a reakce na léčbu. Pro LAM jsou typické plicní cysty – mohou být velké 2–5 mm, výjimečně až 30 mm. Stěna cyst může být silná 2– 4 mm [1].
Doporučení Nemocní s podezřením na LAM musí mít provedeno HRCT plic.
Abdominální CT je užíváno k detekci angiomyolipomů, lymfangioleiomyomů nebo lymfadenopatie. Abnormální nálezy najdeme u zhruba 2/3 nemocných. CT je senzitivnější než ultrazvuk. Mohou být detekovány tumory menší než 1 cm [13, 14].
Doporučení 1. Všichni nemocní s LAM nebo podezřením na LAM by měli mít screeningové CT břicha. 2. Nemocní s LAM s abdominální symptomatologií by měli mít CT břicha k vyloučení lymfadenopatie a lymfangioleiomyomů.
Pacienti s LAM mají vyšší riziko vzniku meningeomu, jehož růst je potencován progesteronem. Proto u nemocných léčených hormonálně je toto postižení nutno odhalit včas. Zobrazení mozku pomocí MR může identifikovat TSC u nemocných s LAM.
Doporučení 1. MR mozku je nutno provést vždy při podezření na meningeom. 2. MR mozku je nutno provést vždy u žen s LAM, užívajících hormonální léčbu. Postup při podezření na TSC Nemocní, kteří mají sporadickou LAM, mohou trpět i TSC. TSC má velmi variabilní fenotyp a 2/3 případů mohou zůstat neodhaleny. Nemocné je nutno vždy pečlivě klinicky vyšetřit a odebrat rodinnou anamnézu, při pochybnostech je nutné genetické vyšetření zaměřené na TSC na specializovaném pracovišti lékařské genetiky.
Doporučení 1. U nemocných s LAM je nutno vždy vyloučit postižení TSC – vyšetřením kožního, očního a nervového systému. 2. Nemocné s LAM a bilaterálními angiomyolipomy, případně s jiným klinickým podezřením na TSC, je nutno odeslat ke genetickému vyšetření. 3. Rutinní genetické vyšetření u nemocného se sporadickou LAM není indikováno.
4
Funkční vyšetření Většina nemocných má obstrukční ventilační poruchu se známkami plicní hyperinflace. Ojediněle se může vyskytovat restrikční ventilační porucha. Usilovný výdech za 1 sekundu (FEV1) a transfer faktor (TLCO) korelují s rozsahem změn na CT hrudníku a histopatologickými abnormalitami u nemocných s LAM a zhoršují se vždy při progresi nemoci [1, 15, 16]. TLCO bývá postižen více než FEV 1 a slouží jako senzitivní indikátor časné fáze nemoci [17, 18] Spiroergometrické vyšetření může podat doplňující informace, především u nemocných s mírnějším průběhem nemoci. Pokles FEV 1 a TLCO v čase je individuální. Opakování vyšetření je indikováno v intervalu 3–6 měsíců.
Doporučení 1. Vždy při stanovení diagnózy LAM je indikováno kompletní funkční vyšetření – bodypletysmografie, TL CO, bronchodilatační testy, případně spiroergometrie. 2. Monitorace FEV1 a TLCO slouží k hodnocení odezvy na léčbu a včasnému zachycení progrese nemoci. Vyšetření krevních plynů Pro nemocné s pokročilou LAM je typická hypoxemie. Vyšetření krevních plynů je nutné pro určení stupně respirační poruchy, vyloučení hyperkapnie, zvážení indikace dlouhodobé domácí oxygenoterapie (DDOT). Krevní plyny vyšetřujeme i v rámci předtransplantačních vyšetření [1].
Doporučení 1. Vyšetření krevních plynů je důležité na počátku diagnózy LAM k určení základních hodnot a taktéž jako součást předtransplantačního vyšetření. 2. U nemocných s pokročilým onemocněním je vyšetření krevních plynů indikováno ke zvážení indikace k DDOT. Spiroergometrické vyšetření a 6MWT (šestiminutový test chůzí) Fyzická výkonnost a vrcholová spotřeba kyslíku (VO 2max) jsou u nemocných s LAM sníženy. U nemocných s LAM 6MWT dobře odráží fyzickou zdatnost.
Doporučení 1. U symptomatických nemocných spiroergometrické vyšetření podává bližší a podrobnější informace o stavu plicních funkcí. 2. 6MWT je indikován k posouzení progrese nemoci. Screening plicní hypertenze U nemocných s LAM se plicní hypertenze nevyskytuje často. Doposud není dostatek údajů o efektivitě léčby plicní hypertenze u LAM [1].
Doporučení 1. U nemocných s LAM s méně pokročilým plicním postižením a lehkou poruchou plicních funkcí není screening plicní hypertenze indikován. 2. Měření tlaku v a. pulmonalis je indikováno u nemocných s těžkou LAM, u nemocných léčených DDOT a u nemocných plánovaných k zařazení do transplantačního programu.
5
Screening LAM v rizikových skupinách Nízká prevalence LAM není důvodem k provádění HRCT hrudníku k diagnostice LAM u všech nemocných s první atakou PNO. HRCT je indikováno při recidivě PNO a mělo by být provedeno u 1. recidivy PNO, především u žen nekuřaček, zejména symptomatických.
Doporučení 1. HRCT hrudníku není indikováno u první ataky PNO. 2. HRCT je indikováno při klinickém podezření na LAM, a to i při negativním nálezu na skiagramu hrudníku.
Celkově 26–39 % nemocných žen s tuberózní sklerózou má změny odpovídající LAM. Většina z nich nemá žádné symptomy nemoci. HRCT plic je metodou volby.
Doporučení 1. Nemocné s TSC by měly po dovršení 18 let věku podstoupit screeningové vyšetření k vyloučení LAM, při jeho negativitě by mělo být vyšetření opakováno ve 30–40 letech. 2. HRCT plic je nutno opakovat v případě perzistujících plicních symptomů. 3. Ženy s TSC by měly podstoupit HRCT plic při nejasných plicních symptomech.
LAM se může vyskytovat taktéž u mužů, ale je velice vzácná.
Doporučení 1. U mužů s TSC a jinak nevysvětlitelnými plicními příznaky je indikováno HRCT plic. 2. Muži s TSC bez plicních příznaků nejsou k rutinnímu HRCT vyšetření indikováni.
Prevalence výskytu angiomyolipomů u žen s výskytem sporadické LAM je 40–50 % a 80 % u nemocných s LAM a TSC. U nemocných s TCS jsou angiomyolipomy větší, bilaterální a více náchylné ke krvácení.
Doporučení 1. U nemocných s unilaterálním angiomyolipomem, bez klinických příznaků TSC a bez plicních symptomů není HRCT plic indikováno. 2. U nemocných s bilaterálním postižením angiomyolipomy je indikováno screeningové vyšetření k vyloučení TSC. PROGNÓZA Předpověď prognózy onemocnění u konkrétního nemocného je velice těžká. Pro prognózu onemocnění se zdají být prediktivními rozsah histopatologického postižení a rozsah funkčního postižení. Postižení LAM je závažnější, pokud je v kombinaci s TSC, než sporadická LAM. Monitorace hodnot TL CO a FEV1 je nejlepším nástrojem sledování progrese nemoci [1]. Jako jeden z možných markerů slouží vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) [19, 20, 21].
Doporučení 1. Plicní biopsie nepodává prognostické informace a neprovádí se z této indikace. 6
2. Progrese nemoci se hodnotí dle monitorace plicních funkcí každých 3–6 měsíců v závislosti na tíži choroby. Sledování nemocných s TSC a LAM bez plicních příznaků Sporadická LAM je progredující onemocnění, jehož průběh je charakterizován pozvolným poklesem plicních funkcí. U nemocných s TSC-LAM je indikována monitorace plicních funkcí pro včasný záchyt progrese plicního postižení. U této skupiny nemocných, pokud mají minimální symptomy, je riziko vzniku LAM s progredujícím plicním postižením se závažnou poruchou plicních funkcí nižší než u pacientů se sporadickou LAM.
Doporučení 1. U nemocných s TSC-LAM, kteří nemají poruchu plicních funkcí a mají stabilizované onemocnění více než 1 rok, není sledování pneumologem indikováno. 2. Nemocní musí být poučeni o možném zhoršování jejich klinického stavu s doporučením vyhledání specialisty v případě zhoršení. LÉČBA Obecná doporučení zahrnují režimová opatření, a to hlavně udržení stabilní tělesné hmotnosti a výluku kouření. Poučení nemocných s LAM o pneumotoraxu LAM je asociována s větším rizikem vzniku PNO, Jeho výskyt je pozorován u 40 % nemocných.
Doporučení Obě skupiny nemocných, jak se sporadickou LAM, tak i LAM spojenou s TSC, by měly být poučeny o riziku vzniku PNO. Péče o těhotné Je pravděpodobné, že těhotenství u LAM je spojeno s větším rizikem vzniku PNO a chylotoraxu. Udává se, že těhotenství urychluje zhoršování plicních funkcí a je zde větší riziko krvácení z angiomyolipomů.
Doporučení 1. Nemocné s LAM, které chtějí otěhotnět, by měly být poučeny o možných rizicích vzniku PNO a chylózního výpotku během těhotenství. 2. U nemocných s TSC, které chtějí otěhotnět, je indikována genetická konzultace na pracovišti lékařské genetiky. 3. Nemocná je během těhotenství sledována pneumologem a gynekologem, který je o diagnóze LAM informován. 4. U progresivního průběhu LAM se závažnou poruchou plicních funkcí není těhotenství doporučováno. Vyhnutí se estrogenům včetně hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie Exogenně podávané estrogeny mohou zhoršit průběh plicní LAM.
Doporučení Ženy s LAM by se měly vyhnout hormonální terapii s obsahem estrogenů.
7
Informace pro pacienty, kteří chtějí letecky cestovat Nemocní se sporadickou LAM nebo s TSC-LAM s dobrou funkcí plic mohou cestovat letadlem bez omezení. Nemocní s pokročilým onemocněním s prokázanou respirační insuficiencí by cestovat letadlem neměli, nicméně pokud se tak stane, užívají oxygenoterapii během přepravy.
Doporučení 1. Nemocní se sporadickou LAM nebo TSC-LAM s minimálními plicními příznaky mohou cestovat letadlem bez omezení. Měli by být poučeni o nutnosti necestovat při objevení se nových plicních příznaků. 2. Nemocní s pokročilým onemocněním by měli být před letem vyšetřeni, zda nemají respirační insuficienci a nebudou potřebovat kyslík během letu. Neměli by cestovat letadlem, pokud se objevily nové plicní příznaky. 3. Nemocní s nedávným PNO (v průběhu posledního měsíce) by cestovat letadlem neměli. Plicní rehabilitace Ačkoliv nejsou žádné práce prokazující vliv plicní rehabilitace na zlepšení plicních funkcí u nemocných s LAM, dá se předpokládat její dobrý vliv na základě srovnání s jiným chronickým plicním onemocněním, např. s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).
Doporučení Nemocným s LAM, kteří trpí dušností, je plicní rehabilitace je doporučena. Očkování proti chřipce a pneumokoková vakcína Ačkoliv nebyl testován vliv profylaktického očkování u nemocných s LAM, dá se předpokládat jeho dobrý efekt, tak jako u nemocných s CHOPN.
Doporučení Nemocným s LAM je doporučeno očkování proti chřipce a pneumokoková vakcína. Léčba osteoporózy LAM je asociována s redukcí kostní denzity. Po transplantaci plic se ještě výrazněji zhoršuje osteoporóza, proto je její včasná léčba současně s doporučením vhodného cvičení velice žádoucí.
Doporučení 1. Nemocné s LAM, zejména postmenopauzální, by měly podstupovat pravidelné osteologické vyšetření. 2. Nemocní s osteoporózou a LAM by měli být léčeni dle platných standardů jako ostatní nemocní s osteoporózou. 3. Vzhledem ke zhoršování kostní denzity po transplantaci plic je nutná intenzivní léčba osteoporózy. Bronchodilatační léčba Čtvrtina nemocných profituje z bronchodilatační léčby. U LAM je prokazatelný zánět v oblasti bronchiolů, nicméně nebylo zaznamenáno jeho ovlivnění inhalačními kortikosteroidy.
Doporučení 1. U nemocných s prokázanou bronchiální obstrukcí je indikována bronchodilatační léčba, pokud je zaznamenán její efekt, je v ní dlouhodobě pokračováno.
8
Hormonální léčba: progesteron Ve studiích nebyl jednoznačně prokázán profit z léčby progesteronem na zmírnění poklesu plicních funkcí. Sporadicky je popisován pozitivní efekt u pacientů s rychlým poklesem plicních funkcí, nebyl však prokázán v kontrolovaných studiích.
Doporučení 1. U nemocných s LAM nemá být rutinně podáván progesteron. 2. Je možné zkusit podání progesteronu u nemocných s rychlým poklesem plicních funkcí, a to intramuskulárně po dobu 12 měsíců. Pokud není dokumentováno zastavení poklesu plicních funkcí, je léčba progesteronem ukončena. Hormonální léčba: antiestrogeny jiné než progesteron Neexistují spolehlivá data prokazující efekt ooforektomie, tamoxifenu a GnRH agonistů v léčbě LAM. Dostupná je pouze jedna studie zahrnující 11 pacientů léčených GnRH agonistou triptorelinem, která neprokázala zlepšení u pacientů s LAM, a navíc došlo ke zhoršení kostní denzity [1].
Doporučení Hormonální terapie antiestrogeny, vyjma progesteronu, v terapii LAM není doporučena. Inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) mTOR je serin/threonin protein kináza, která reguluje buněčný růst, proliferaci, buněčné přežití, syntézu proteinů. Patří do fosfatidylinositol 3-kinázové rodiny. Nazývaná je taktéž FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1 (FRAP1). Vrozené mutace TSC1 nebo TSC2 genů vedou k tuberózní skleróze, zatímco získaná mutace je spojena se sporadickou LAM. Tyto mutace vedou ke konstituční aktivaci mTOR u LAM. Výzkumy z poslední doby odhalily, že produkty abnormálních genů TSC1/2 vedou k aktivaci savčí kinázy ramamycinu – mTOR (mammalian target of rapamycin). Proto je nyní v rámci klinických studií zkoušen v léčbě LAM mTOR inhibitor sirolimus. Dvě prospektivní open-label studie prokázaly efekt mTOR inhibitorů na redukci masy angiomyolipomů. Krvácení však ovlivněno nebylo. Efekt či riziko léčby nebyly srovnány se standardní terapií angiomyolipomů, jako je katetrizace či chirurgická léčba. Účinek mT OR inhibitorů na plicní funkce je nejasný a jejich užití může být asociováno s vedlejšími účinky. I přesto mTOR inhibitory představují budoucí terapeutické možnosti v terapii LAM [22, 23, 24, 25].
Doporučení Sirolimus je potenciálně kauzálně působící lék, nicméně není zatím doporučován rutinně v klinickém užití a je testován v rámci klinických studií 1. K léčbě LAM by neměl být sirolimus mimo klinické studie rutinně předepisován. Nemocní s LAM by měli být podporováni v účasti na klinických studiích, je-li to možné. 2. V terapii renálních angiomyolipomů mTOR inhibitory neslouží jako léčba první linie. Nicméně sirolimus je možné zvážit individuálně u nemocných, kteří mají symptomatické angiomyolipomy, které nejsou vhodné k jiné léčbě (embolizace). 3. Sirolimus je též možné indikovat po zvážení všech rizik u pacientů s rychlým poklesem plicních funkcí. 4. Pokud je sirolimus užíván, je nutno monitorovat jeho efekt v 3měsíčních intervalech. Terapie sirolimem je ukončena, pokud je nemocný zařazen na čekací listinu transplantace plic.
9
KOMPLIKACE A KOMORBIDITY Terapie pneumotoraxu Pneumotorax se vyskytuje u většiny nemocných a měl by být léčen za hospitalizace. Konzervativní terapie je spojena s vyšším množstvím recidiv než pleurodéza či chirurgická intervence. Transplantace plic u nemocných s nedávným chirurgickým řešením pneumotoraxu je spojena s technickými problémy během vlastní operace a může vést k většímu riziku krvácení.
Doporučení 1. Chemická pleurodéza je indikována u nemocných s již první atakou PNO. Nemocní, kteří neodpovídají dobře na chemickou pleurodézu, by měli podstoupit chirurgickou terapii (VATS) v závislosti na svém klinickém stavu. 2. Nemocní s recidivou PNO by měli být léčeni chirurgem. 3. Nemocní s anamnézou pleurodézy nebo pleurektomie indikovaní k transplantaci plic by měli být posíláni do transplantačního centra se zdůrazněním zvýšeného rizika peroperačních komplikací. 4. Pleurodéza a stav po pleurektomii není kontraindikací plicní transplantace. Nemocní by měli být však informováni o větším riziku peroperačního krvácení. Terapie chylotoraxu Chylotorax u LAM může být asymptomatický nebo může způsobovat dušnost, či její zhoršení. Terapie záleží na rozsahu postižení a komorbiditách. Dieta s vyloučením tuků nebo perorální suplementace tuků se středně dlouhých řetězcem, případně parenterální výživa s vyloučením tukových emulzí, jsou příležitostně užívány k minimalizaci množství výpotku. Pokud je výpotek malý, je indikována observace či pleurální punkce [1].
Doporučení 1. Nemocní s chylotoraxem by měli mít dietu s vyloučením tuků nebo perorální suplementaci tuků se středně dlouhým řetězcem nebo parenterální výživu s vyloučením tukových emulzí. 2. Léčba symptomatického chylotoraxu je přísně individuální, založená na klinickém vyhodnocení množství výpotku, stupni dechových obtíží a doporučení plicní transplantace v budoucnu. Léčba angiomyolipomu Jsou prováděny dva výkony – embolizace a parenchym šetřící operace. První z nich je indikován při krvácení. Je méně invazivní a není prováděn v celkové anestezii. Druhý z nich je indikován, pokud máme podezření na nádorovou etiologii tumoru.
Doporučení 1. V případě akutního krvácení z angiomyolipomu by nemocný měl být umístěn na lůžko intenzivní péče. 2. V případě krvácení z angiomyolipomu je indikována embolizace přívodné cévy. 3. V elektivních případech je embolizace prováděna jako terapeutický zákrok první linie a následně parenchym šetřící operace, pokud není možné vyloučit maligní biologické chování tumoru. Kdy je léčba angiomyolipomu indikována u asymptomatických nemocných? Riziko krvácení z angiomyolipomu je zvýšeno při jeho rozměrech větších než 4 cm a pokud je přítomno renální aneurysma o průměru širším než 5 mm.
Doporučení 1. Asymptomatické angiomyolipomy menší než 4 cm se neléčí, ale je nutné je jednou ročně sledovat ultrazvukem. V případě nutnosti je indikováno CT či MR. 10
2. Renální angiomyolipomy větší než 4 cm s renálními aneurysmaty širšími než 5 mm jsou více rizikové pro krvácení. Měly by být UZ kontrolovány 2× do roka s měřením jejich růstu. 3. Metodou volby v léčbě angiomyolipomů je embolizace či parenchym šetřící operace. TRANSPLANTACE PLIC U LAM LAM představuje 1,1 % indikaci plicních transplantací. Přežití po plicní transplantaci je 86 % po 1. roce, 76 % po 3. roce a 65 % po 5 letech [1, 26, 27, 28, 29]. Kritéria indikace k plicní transplantaci Většina nemocných indikovaných k plicní transplantaci má těžkou obstrukční ventilační poruchu – průměrná hodnota FEV 1 v době transplantace u LAM pacientů je 25 % a TLCO 27 %. Nemocní by měli být zařazeni k transplantaci s hodnotou NYHA III–IV s VO2max méně než 50 % a s klidovou hypoxemií. Nad 65 let se transplantace provádí výjimečně.
Doporučení K transplantaci jsou indikováni nemocní s NYHA III–IV s klidovou hypoxemií, s těžkým funkčním postižením a hodnotou VO2max méně než 50 %. Který typ transplantace je u LAM indikován? Jak jednostranná, tak oboustranná transplantace plic. Druhá možnost je spojena s lepšími posttransplantačními plicními funkcemi a redukcí komplikací spojených s LAM.
Doporučení Výběr indikace jednostranné či oboustranné transplantace plic je dán chirurgickými možnostmi a dostupností orgánů. Speciální doporučení pro plicní transplantaci u nemocných s TSC Nemocní s TSC jsou indikováni k transplantaci plic pro těžkou LAM. Nemocní s TSC-LAM mají více komorbidit než ti se sporadickou formou onemocnění.
Doporučení 1. Nemocní s TSC by neměli být vyloučeni z procesu transplantace plic. 2. Nemocní s TCS-LAM by měli mít multidisciplinární péči. Ovlivňuje výskyt angiomyolipomu vhodnost kandidáta pro plicní transplantaci? Detekce renálních angiomyolipomů má význam preoperační. Jsou detekovány v 35–38 % během předtransplantačního vyšetření. Výskyt neovlivňuje incidenci výskytu posttransplantační renální insuficience.
Doporučení 1. Angiomyolipomy nejsou kontraindikací k transplantaci plic. 2. Po angiomyolipomech je třeba cíleně pátrat během předtransplantačního vyšetření. U těch angiomyolipomů, které by hrozily krvácením, je třeba předtransplantačně provést embolizaci (případně parenchym šetřící resekci). Je možnost recidivy LAM v transplantované plíci? LAM recidivující v transplantované plíci je vzácná a je asymptomatická. Bývá většinou diagnostikovaná post mortem. Rekurentní LAM neovlivňuje přežití po transplantaci.
Doporučení Rutinní vyšetřování pro recidivu LAM v transplantované plíci není indikováno. 11
Imunosupresivní terapie po transplantaci pro LAM Jsou užívány stejné terapeutické režimy jako u jiných nemocných. Morbidita díky dlouhodobé terapii imunosupresivy se neliší od morbidity u jiných nemocných.
Doporučení Posttransplantační režimy se u nemocných s diagnózou LAM neliší od režimů u transplantovaných pro jiné diagnózy. LITERATURA 1. Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, Cottin V, Costabel U, Harari S, et al; Review Panel of the ERS LAM Task Force. European Respiratory Society guidelines for he diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J. 2010;35:14–26. 2. Johnson S. Lymphangioleiomyomatosis: clinical features, management and basic mechanisms. Thorax. 1999;54:254–64. 3. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006;355(13):1345–56. 4. Carsillo T, Astrinidis A, Henske EP. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(11):6085–90. 5. Aubry MC, Myers JL, Ryu JH, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a man. AmJ Respir Crit Care Med. 2000;162:749–52. 6. Schiavina M, Di Scioscio V, Contini P, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a karyotypically normal man without tuberous sclerosis complex. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:96–8. 7. Vašáková M, Polák J, Matěj R. Intersticiální plicní procesy. Praha: Maxdorf; 2011. 8. Moss J, DeCastro R, Patronas NJ, et al. Meningiomas in lymphangioleiomyomatosis. JAMA 2001;286:1879–81. 9. Ferrans VJ, Yu ZX, Nelson WK, Valencia JC, Tatsuguchi A, Avila NA, et al. Lymphangioleiomyomatosis (LAM): a review of clinical and morphological features. J Nihon Med Sch. 2000;67(5):311–29. 10.Johnson SR, Tattersfield AE. Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK. Thorax. 2000;55:1052–7. 11.Harari S, Torre O, Cassandro R, Taveira-DaSilva AM, Moss J. Bronchoscopic diagnosis of Langerhans cell histiocytosis and lymphangioleiomyomatosis. Respir Med. 2012;106(9):1286–92. 12.Matsui K, Beasley MB, Nelson WK, Barnes PM, Bechtle J, Falk R, et al. Prognostic significance of pulmonary lymphangioleiomyomatosis histologic score. Am J Surg Pathol. 2001;25(4):479–84. 13.Franz DN, Brody A, Meyer C, et al. Mutational and radiographic analysis of pulmonary disease consistent with lymphangioleiomyomatosis and micronodular pneumocyte hyperplasia in women with tuberous sclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:661–8. 14.Avila NA, Kelly JA, Chu SC, et al. Lymphangioleiomyomatosis: abdominopelvic CT and US findings. Radiology. 2000;216:147–53 15.Chu SC, Horiba K, Usuki J, et al. Comprehensive evaluation of 35 patients with lymphangioleiomyomatosis. Chest. 1999;115:1041–52. 16.Urban T, Lazor R, Lacronique J, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis. A study of 69 patients. Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies ‘‘Orphelines’’ Pulmonaires (GERM’’O’’P). Medicine (Baltimore). 1999;78:321–37. 17.Johnson SR, Tattersfield AE. Decline in lung function in lymphangioleiomyomatosis: relation to menopause and progesterone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:628–33. 18.Taveira-DaSilva AM, Hedin C, Stylianou MP, Travis WD, Matsui K, Ferrans VJ, et al. Reversible airflow obstruction, proliferation of abnormal smooth muscle cells, and impairment of gas exchange as predictors of outcome in lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(6):1072–6. 19.Taveira-DaSilva AM, Stylianou MP, Hedin CJ, Hathaway O, Moss J. Decline in lung function in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with or without progesterone. Chest. 2004;126(6):1867–74. 20.Young LR, Vandyke R, Gulleman PM, Inoue Y, Brown KK, Schmidt LS, et al. Serum vascular endothelial growth factorD prospectively distinguishes lymphangioleiomyomatosis from other diseases. Chest. 2010;138(3):674–81. 21.Young L, Lee HS, Inoue Y, Moss J, Singer LG, et al. Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) trial. Lancet Respir Med. 2013;1(6):445–52. 22.Glasgow CG, Avila NA, Lin JP, Stylianou MP, Moss J. Serum vascular endothelial growth factor-D levels in patients with lymphangioleiomyomatosis reflect lymphatic involvement. Chest. 2009;135(5):1293–300.
12
23.McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011;364(17):1595–606. 24.Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, Elwing JM, Chuck G, Leonard JM, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2008;358(2):140–51. 25.Taveira-DaSilva AM, Hathaway O, Stylianou M, Moss J. Changes in lung function and chylous effusions in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Ann Intern Med. 2011;154(12):797–805, W-292–3. 26.Davies DM, de Vries PJ, Johnson SR, McCartney DL, Cox JA, Serra AL, et al. Sirolimus therapy for angiomyolipoma in tuberous sclerosis and sporadic lymphangioleiomyomatosis: a phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2011;17(12):4071– 81. 27.Meraj R, Wikenheiser-Brokamp KA, Young LR, McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: new concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Semin Respir Crit Care Med. 2012; 33(5):486–97. 28.Boehler A, Speich R, Russi EW, Weder W. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 1996;335(17):1275–80. 29.Nakagiri T, Shintani Y, Minami M, Inoue M, Funaki S, Kawamura T, Okumura M. Lung Transplantation for Lymphangioleiomyomatosis in a Single Japanese Institute, With a Focus on Late-onset Complications Transplantation Proceedings. 2015;47;1977–82. 30.Ito A, Suno A, Sakamoto A, Yoshizaki Y, Yamamoto K, Nakanishi R, et al. Therapeutic Effect of Sirolimus for Lymphangioleiomyomatosis Remaining in the Abdominopelvic Region After Lung Transplantation: A Case Report. Transplantation Proceedings. 2016;48:271–4. 31.Ussavarungsi K, Hu X, Scott JP, Erasmus DB, Mallea JM, Alvarez F, et al. Mayo clinic experience of lung transplantation in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Resp Med. 2015;109;1354–9.
13
