%LRVLPLODUV .OLQLVFKH DVSHFWHQ Bart Maes 08-01-2008
'HILQLWLH “Biological medicinal product” product” “biopharmaceutical” – “biological” = een farmaceutisch product dat biotechnologisch-afgeleide eiwitten bevat als actieve substanties = een geneesmiddel waarvan de actieve substantie gemaakt of afgeleid is van een levend organisme
.HQPHUNHQ “Biological medicinal product” product” grote complexe molecules heterogene samenstelling geproduceerd door genetisch gemodifieerde levende cellen complex werkingsmechanisme gemedieerd door een groot oppervlak complex productie en zuiveringsproces relatief onstabiel
1
*URWHFRPSOH[HPROHFXOHV mr 5 kDa (insuline) tot > 500 kDa (IgM) AZ-sequentie ± suikergroepen secundaire structuren: gevouwd in -helices en -sheets tertiaire structuren conformatie door interactie van locale secundaire structuren bepaalt het therapeutisch effect en nevenwerkingen door zwakke fysische interacties (cave:
temp, schudden)
gevoelig voor degradatie
3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH productie door genetisch gewijzigde en zorgvuldig geselecteerde, geselecteerde, stabiele productiecellen uit een firmafirma-beheerde gastheer celbank prokaryoten (E. coli) eukaryoten (gisten, Chinese hamster ovariacellen) : glycoproteines ‘post-translational modifications’: elke verandering na synthese van de eiwitketen
3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH ‘post-translational mofications’ e.g. glycosylatie van erythrpoetines: glycosylatiepatronen
afhankelijk van productie cel en groeicondities
isovormen
structuur van isovormen bepalen het farmacologisch effect weinig glycosylatie snelle klaring inde nier weinig sialysatie snelle klaring in hepatocyten en macrofagen definitie van isovorm patroon essentieel
fermentatie isolatie door purificatie: ‘downstream processing’ complex, laborieus, 10-tallen stappen celdensiteit (oppervlak-volume ratio), O2 en CO2, contaminanten, eiwitaggregaten, glycosylatie, oxidatie, deaminatie, onzuiverheden
2
3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH
3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH Moeilijk om het actief molecule (incluis (incluis onzuiverheden en contaminanten) contaminanten) volledig te karakteriseren met de huidige beschikbare analytische methodes ‘the process is the product’ ownership van productiecel en condities controle van alle stappen (‘in-house’ controles) nodig voor zelfde product Brazilië
12 erythropoietine batches van 5 firma’s
kracht 68 tot 119% van kracht vermeld op label isovorm patroon verschilde tussen firma’s onaanvaardbaar hoog bacteriëel endotoxine gehalte in 3 stalen van 2 epoetin biosimiliaren van 1 firma verboden
import
3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH
3
6WDELOLWHLW Relatief onstabiel
distributie in gevriesdroogde gevriesdroogde vorm
finale doseringsvorm gemaakt door patië patiënt – gezondheidswerker uitgaande van droog poeder volgens de richtlijnen van de fabrikant stabiel product voor 2 y (‘ (‘shelfshelf-life’ life’) Meer en meer ‘ready-to-use’, waterige systemen ‘vials’ – ‘prefilled syringes’ ‘cold chain’ – schudden
aggregatie
immunogeniciteit
µ7KHSURFHVV LVWKHSURGXFW¶
µ7KHSURFHVV LVWKHSURGXFW¶ Productiestappen die het product beï beïnvloeden
sequentie van cDNA type vector/plasmide bijkomende DNA elementen (promotor, …) type gastheercel transfectietechniek propagatie van gastheerkloon samenstelling van cultuur medium type van cultuur vials/flessen type van fermenter / bioreactor ! " # $ % % & ' $ " # !( ! )
4
%LRSKDUPDFHXWLFDOV HHQVXFFHV Verkoopscijfers: Verkoopscijfers: ‘biologicals versus all other pharma sales’ sales’
%LRSKDUPDFHXWLFDOV HHQVXFFHV
%LRSKDUPDFHXWLFDOV Æ ELRVLPLODUV
5
%LRVLPLODUV “Biosimilar medicinal product” product” = een geneesmiddel dat gelijkaardig is aan een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is (‘biological reference medicine’)
actieve substantie gelijkaardig (maar niet identisch) ± zelfde dosis om dezelfde ziekte te behandelen
gebruik beoordeeld door gekwalificeerde gezondheidswerker
naam, voorkomen en verpakking verschilt van ‘biological reference medicine’
toelating tot markt na goedkeuring door overheid (e.g.EMEA) na evaluatie van efficiëntie, veiligheid en kwaliteit/consistentie ‘follow-on biologics’
%LRVLPLODUV NOLQLVFKLPSDFW kostenbesparend uitbreiding van indicaties / patië patiëntenbestand stimuleren van verdere research aanzet tot verbetering van oorspronkelijke producten
versus kwaliteit en consistentie efficiëntie veiligheid
*,+.- /%0213/45+.- /$6 7 - +2+28:9;%6 - /59&/=<:> 82?.02@$6 /$+BAB/$621=/&- +.- CED$F - +.- G.@&H:/I?.;%6 ;J8%< AB8.AB/$+2629&;%+JC!8./%?5D5/$05> - +5C
7KHP\VWHU\ RI35&$ ‘Pure red cell aplasia and epoetin therapy’ therapy’
6
(U\WKURSRLHWLQ sialoglycoproteine - mr 32 – 40 kD - 165 AZ
(U\WKURSRLHVH
KL M N O L.P M Q L R S Q P Q P T O L2U L R P Q V W V O N P R L5X L O O L M5Y L Q L X Q L R L M ON Z 5 L [ V V R S Q \ ] S U N M M P M Z!P M.^ L Q W O \ L Y
KL M N O L.P M Q L R S Q P Q P T O L2U L R P Q V W V O N P R L5X L O O L M.S L X R L Q L R L M L R d Q ^ R \U \ T Q P M L.k _` a&lP M2^ L QW O \ L Y _` a
_` a#S Q P b2V O L L R Q Y L2U R \ O P ] L R N Q P L L 5 M YP ] ] L R L M Q P N Q P L5c N M5L R d Q ^ R \ e Y L c \ \R O \U L R S%Q \ QR L Q P X V O \ X d Q L M f L M c \ \R g \b.Q N U \U Q \ S L h&L L RR L Q P X V O \ X d Q L M g \b.L M5Q L R L X ^ Q P M5Y L W O \ L YW N N M
i L R ^ \ \ Z Y L5[ V V R S Q \ ] Q \ L c \ L R M N N R Y L&j5L L ] S L O S
KL Q P X V O \ X d Q L M5YP ] ] L R L M Q P T R L M5Q \ Q L Rd Q^ R\ X d QL M
o p s v p w x y q n s z PA: u o n v Lippincott, { p v y r | } s { y Williams o s n x ~ y z &p v p Wilkins; s y New1998:169–192. York, NY: McGraw-Hill; 1994:1717–1721. p s { o r y t q x p s p v n x m ym n on o {p qr r x r s t q
.u Philadelphia,
Bunn H. Pathophysiology of the anemias. In: Isselbacher K, et al, eds. Dessypris E. Erythropoiesis. In: Lee G, et al, eds.
(U\WKURSRLHVH
7
(U\WKURSRLHVH Rode bloedcel (RBC) productie wordt gecontroleerd/gereguleerd door een homeostatisch feedback mechanisme Zonder EPO gaan de CFU-e en BFU-e cellen dood (geprogrammeerde celdood-apoptose) net als de jonge rode bloedcellen (neocytolyse)
Å Æ Æ Ç È5Æ É Ê
Ò Ó Ô »  À ¿ ½ Ä Ã ½ Ä Õ ½ Ö × Ø Ä ÓÚÙ ¿ Ó ¿ à ¼ Û Ü ¿ » × Â Ã Ý Þ Ã Â½ ß à ÓÖ á ½ Ù Ä ÓÓÓÄ Ã âÙ Ü Þ Ûà ã
º »¼ ½¾ »¿ À ¿ Á ½Âà Ä
Ù ¿ Ó¿ à ¼ ÛÜ ¿ »× ÂÃ Ý Þ Ã Â½ ß º » ¼ ½ ¾ » ¿ ä å Ä Ù Ä ÓÓÄ Ã âÙ Ü Þ Ûº ã
Ë Ì
É Í Î ÏÐ Ñ Æ Ì
æ Ä ½ÂØ Ô Ó¿ Ø ¼ ½Ä Ã
æàÙá
± ´ ¡ ¶ · ´ ¶ ¡ ± « ± ¬ ¸ ¹ « ¢ ¤ ¤ ¯ ¡¬ ¬ ¥ ¬ ¯ £ ¯ ° ± ¢ ¤ ¤ ² ® £ ¤ ¡ ¢ £ ¨ ¤ ¥ ¤ ³ ª ´ µ « ª ¢ ¤ ¤ ® ¬ ¨ ¡ £ ² ¡ ¨ ¢ ¥ £ £ ¤ ¨ ¥ ¢ ¢ ¦ ¦ § ¢ ¤ ¨ ¦ © ª « ¬ ¢ ® ¤ ¡ £ £ ¯ ¥
(U\WKURSRLHWLQHV endogeen Epo rhEpo ç epoë epoëtin ç epoë epoëtin ç darbepoë darbepoëtin
ç
epoë epoëtine
30 % koolhydraten
Eprex® NeoNeo-Recormon®
ovariumcellen Chinese hamsters
Aranesp®
39 % koohydraten
Dynepo®
humane cellijn glycosylatie ± identiek aan endogeen Epo
(U\WKURSRLHWLQHV
8
(U\WKURSRLHWLQHV t1/2: IV SC
gezond 4 u – uremie 5 u – kind 6 u
(aranesp ® 21 u)
± 24 u
(aranesp ® 49 u)
geen accumulatie: accumulatie: [ EPO]plasma 24u na 1° = 24 u na laatste injectie metabolisatie: 3-10 % onveranderd in ruine metabolisatie: beenmerg en lever; 3nevenwerkingen hypertensie trombotische/vasculaire accidenten: accidenten: Hct -
- BlPl
erythroblastopenie (PRCA) PRCA) niet cancerogeen/mutageen; cancerogeen/mutageen; geen chronische toxiciteit
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$ ‘rapid onset’ onset’ EPOEPO-refractaire anemie gemiddeld 9 maand na start EPO therapie (2(2-90 m) aantallen < 1998
3
19881988-2004
± 250
nooit bij kankerpatië kankerpatiënten behandeld met EPO SC toediening epoetin
(OrthoOrtho-Biotech – Eprex/ Eprex/ Erypo – niet in USA)
AntiAnti-EPO Ab tegen conformationeel epitoop denaturatie van eiwit
binding van Ab weg bij 12/13
precieze mapping nog niet ontrafeld
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Natuurlijk verloop AntiAnti-EPO Ab dalen traag na stop EPO geen herstel anemie zolang antianti-EPO Ab detecteerbaar
9
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Therapie Immuunsuppressie
versneld herstel mogelijk
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Therapie : immuunsuppressie - nierTx
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Therapie
hematologisch herstel (%)
geen behandeling
2
immuunsuppressie CYC + CS
52 87
CyA CS
67 56
IVIG nierTx ç reticulocytose 1 dag na Tx
11
95
– EPO na R/ bij 34 patië patiënten: 56% herwonnen epoetin gevoeligheid
10
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$ èIé ê ë$ì2íì î ï ð$ì î é behandeling met epoetine ñ 3 weken Hb daling 1 g/L/dag zonder transfusies of transfusienood 1U/week om Hb stabiel te houden reticulocytose < 10 x 109/L normale WBC en BlPl
èòî ó$ë$ì2íì î ï ð$ì î é
huid en systemische allergische verschijnselen
ô ë$ó%õ î ì öIé5ï î ð ë%ó%÷$ð$ì øë%ð$ùð%ó
beenmergaspiraat met normale cellulariteit en < 5 % erythroblasten met bewijs van maturatieblockade serum assay: antianti-EPO Ab + bewijs van neutraliserende eigenschappen
(32JHDVVRFLHHUGH 35&$
11
7KHP\VWHU\ RI35&$
7KHP\VWHU\ RI35&$
7KHP\VWHU\ RI35&$
12
7KHP\VWHU\ RI35&$ HPLC
At least 10 non-peptide peaks in EPREX® formulated with polysorbate 80 delivered from syringes with uncoated rubber stoppers compared with coated rubber stoppers 9 identified: derivatives of a curing agent used in the making of the rubber stoppers
7KHP\VWHU\ RI35&$
7KHP\VWHU\ RI35&$ PRCA epidemie startte toen HSA als eiwit stabilisator op vraag van EMEA werd vervangen door polysorbate 80 (tween (tween 80) leachates: leachates: experimentele data vrij zwak ú geen biologische verklaring: verklaring: adjuvantia breken B-cel tolerantie niet
ú waarom enkel PRCA in zeldzame gevallen
hogere tendens voor aggregaatvorming? aggregaatvorming? ú aggregaten û breken B-cel tolerantie
ú afhankelijk van ‘storage and handling’ handling’
micelvorming û
breken B-cel tolerantie
13
35&$Æ ]LMQµSURWHLQ GUXJV¶ YHLOLJ" PRCA ernstige complicatie van een ‘veilig’ veilig’ product, gelukkig zeer zeldzaam laattijdig na toediening / algemeen gebruik vastgesteld immunogeniciteit niet voorspelbaar oorzaak niet bewezen (/ bewijsbaar ?)
ú ~ complexiteit (productie, productie, zuivering, zuivering, formulering) formulering) van protein drugs ? ú productie Puerto Rico ú kleine verandering formulering ú geografische verschillen ~ verschillen in bewaren ‘cold chain’ chain’
,PPXQRJHQLFLWHLW Exogene eiwitten (neo(neo-antigenen of nonnon-self antigenen) antigenen) oorsprong: oorsprong: microbieel, microbieel, plant, dier e.g. bacterieel streptokinese, streptokinese, zalm calcitonine
û
neutraliserende Ab
(~ vaccin) vaccin)
gemedieerd door TT-cellen snelle reactie na eerste contact met antigen
Endogene eiwitten (self(self-antigen) oorsprong: oorsprong: humaan
û
bindende Ab
gemedieerd door BB-cel (breken van immuuntolerantie) immuuntolerantie) trage reactie die verdwijnt na stop therapie
%UHNHQYDQ%FHO WROHUDQWLH micelvorming ú hoge concentratie polysorbate 80 in Eprex® leidt to micelmicel-vorming met incorporatie van EPOEPO-molecules
ú EPOEPO-molecules worden in een regelmatige spatiale configuratie (50(50100 Å) aangeboden aan immuunsysteem
ú cfr immuunherkenning van geordende arrays van antigen op virale oppervlak û sterke B-cel respons ú autoauto-antistoffen tegen selfself-Ag ú idem aggregaten
14
%UHNHQYDQ%FHO WROHUDQWLH onzuiverheden ú endotoxines of gedenatureerde eiwitten
ú leveren een tweede (‘danger’ danger’) signaal naar T-cellen ú T-cellen activeren B-cellen ú û
sterke B-cel respons met autoauto-antistoffen tegen selfself-Ag
,PPXQRJHQLFLWHLW LQFLGHQWLH
,PPXQRJHQLFLWHLW LQFLGHQWLH
15
,PPXQRJHQLFLWHLW LQYORHGHQ ProductProduct-gerelateerde factoren structuur: structuur: sekwentie, sekwentie, aanwezigheid van exogene of endogene epitopen, epitopen, graad van glycosylatie die degradatie beï beïnvloedt, nvloedt, blootstelling van antigene sites, oplosbaarheid formulering en bewaring (aggregatie (aggregatie,, oxidatie, oxidatie, deaminatie) deaminatie) graad van onzuiverheid of aanwezigheid van contaminanten downstream processing
,PPXQRJHQLFLWHLW LQYORHGHQ GastheerGastheer-gerelateerde factoren genetische achtergrond
ú hemofilie A – factor VIII ü deletie ý neutraliserende Ab +++ tov exogeen factor VIII ü mutatie ý neutraliserende Ab +
onderliggende ziekte
ú autoauto-immune ziekte ú kanker û immuunsysteem zwakker û ú niernier- / leverziekte: leverziekte:
minder Ab
eiwit distributie / eliminatie
concomittante medicatie (stimuleren of onderdrukken immuunsysteem) wijze van toediening: SC - IM > IV – po - aerosol dosering: frekwentie + duur van therapie
,PPXQRJHQLFLWHLW HIIHFWHQ anaphylaxis e.g. dieren antisera; antisera; zeldzaam door purificatie
serumziekte/ serumziekte/ delayeddelayed-type infusioninfusion-like reactie e.g. mAb, mAb, fusiefusie-eiwitten, eiwitten, cytokines, …in grote hoeveelheden
immune complex ziekte autoauto-immune ziekten geï geïnduceerd door TNFTNF-targeted therapieë therapieën þ MEDLINE 19901990-2006 þ antianti-TNF agents voor RA 187 – M Crohn 17 – M Bechterew 7 – psoriatrische
þ þ
arthritis 6 – juveniele RA 5 – andere 3 233 autoimmune ziekten
ü
vasculitis 113 - SLE 92 - Interstitieel longlijden 24 - andere 4
infliximab 105 – etanercept 96 – adalimumab 21 - andere 3
ª « ¬ ² ® ¨ ¦ ¡¬ ¬ ¥ ¬ ¯ ¢
16
,PPXQRJHQLFLWHLW HIIHFWHQ ontwikkeling van Ab op het biologisch product bindende Ab: Ab: pharmacokinetiek ú verlies in efficië efficiëntie, ntie, soms productproduct-specifiek
ú verhoogde efficië efficiëntie e.g. GH: stabilsering van het eiwit door bindende Ab ý efficië efficiëntie ↑
neutraliserende Ab: Ab: interageren met ligandligand-receptor interactie ÿ verlies in efficië efficiëntie, ntie, vaak klasseklasse-effect neutraliserende Ab met crosscross-reactie met endogene factor met essentië essentiële biologische functie ú MDGF Ab tov endogeen trombopoietin trombopenie +++
ú EPO
Ab tov endogeen erythopoetin
anemie +++
,PPXQRJHQLFLWHLW GHWHFWLH
,PPXQRJHQLFLWHLW YRRUVSHOOHQ""" heel moeilijk zo niet onmogelijk zelfs bij zelfde gensekwentie met dezelfde vector / gastheer cellijn / cultuuromstandigheden / zuiveringsmethodes ander biologisch en klinisch profiel immunogeniciteit kan totaal verschillend zijn alle beschikbare analytische methodes beperkt voorspellend detectie / karakterisatiemethodes diermodellen (‘ (‘relatieve immunogeniciteit’ immunogeniciteit’)
ú immuuntolerante transgene muis ? û
validatie nodig
17
,PSOLFDWLHVYRRUELRVLPLODUV biopharmaceutica complexe grote molecules complexe werkingsmechanismen complexe productieprocessen onmogelijkheid tot volledige karakterisatie onmogelijkheid tot detectie van alle productvariaties die nevenwerkingen, nevenwerkingen, klinische efficië efficiëntie or immunogeniciteit beï beïnvloeden
⇒ biosimilars
’ innovator’ innovator’ biopharmaceutica generieken
cfr EMEA/CHMP Guidelines
,PSOLFDWLHVYRRUELRVLPLODUV
,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV nietniet-klinische studies pharmacodynamische studies
toxicologische studies ( 4 weken) weken)
en
klinische studies pharmacokinetische studies (gezonde (gezonde vrijwilligers) vrijwilligers) pharmacodynamische studies klinische efficaciteitsstudies
ú
2 ‘adequately powered’ powered’, gerandomiseerde paralelle groepen
klinische veiligheid safety data uit klinische studies immunogeniciteits data
12 m
pharmacovigilantieplan/ pharmacovigilantieplan/ risk management programme extensie van indicatie mogelijk indien gerechtvaardigd
18
,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV
,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV eerste epoetine
biosimilars erkend in augustus 2007 door EMEA
Binocrit
(Sandoz GmbH)
Epoetin alpha Hexal
(Hexal Biotech Forshungs GmbH)
Abseamed
(Medice Arzneimittel Pütter GmbH)
3 firma’ firma’s – 1 product van zelfde productieproductie-eenheid 5 farmacologische studies (PK en PD) singlesingle-dose + multiplemultiple-dose IV en SC in gezonde mannen comparatief vs Eprex of NeoRecormon
,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV klinische studies renale anemie
1 dubbelblinde, dubbelblinde, gerandomiseerde, gerandomiseerde, parallelle groep fase III
þ
þ
efficië efficiëntie en veiligheid IV versus Eprex® in renale anemie aan dialyse biosimilar 314 - 261 Eprex ® 164 – 142
2° studie niet uitgevoerd gezien eprex niet SC toen
chemotherapiechemotherapie-geassocieerde anemie
þ þ
efficië efficiëntie en veiligheid versus Eprex ® biosimilar 74 - 60
Eprex ® 40 – 31
19
,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV Biosimilar: Biosimilar: is it similar ? geen problemen van veiligheid of effcië effciëntie verwacht / gezien firma’ firma’s met ervaring in therapeutische eiwitten similarity aangetoond doch significant grotere hoeveelheid mannose: relevant ?
þ
geen verschil in klinische data (PK, efficië efficiëntie) ntie)
geen twee fase III studies gebeurd (SC renale anemie), anemie), maar wel
þ
toelating tot SC bij chemotherapiechemotherapie-geassocieerde anemie
þ
extrapolatie naar kinderen en orthopedische patië patiënten zonder studies in die populaties
immunogeniciteit: immunogeniciteit:
þ
welke test (radioimmune (radioimmune precipitatie assay?)
þ
hoeveel patië patiënten (power: 30.000 voor PRCA ?)
,PSOLFDWLHVYRRUELRVLPLODUV efficië efficiëntie kan beoordeeld worden met beperktere fase III studies veiligheid kan enkel beoordeeld worden op basis van vele klinische data farmacologische studies klinische studies postmarketing surveillance / farmacovigilantie
ú immunogeniciteit ú traceerbaarheid: traceerbaarheid: nomenclatuur (INNs) INNs) en labeling ú substitutie (cfr verbod voor biosimilars in Frankrijk februari 2007)
•
kostenbesparend ?
20
