Lavestra 1 Gyógyszer neve Lavestra50 mg filmtabletta 2 Minőség és mennyiségi összetétel 50,0 mg lozartan-kálium filmtablettánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3 Gyógyszerforma Filmbevonatú tabletta Fehér, kerek, metszett élű, mindkét oldalán enyhén domború, egyik oldalon felezővonallal ellátott filmtab-letták. 4 Klinikai jellemzők*
4.1 Terápiás javallatok Hypertonia kezelése felnőtt korban. 4.2 Adagolás A szokásos kezdőés fenntartó adag 50 mg lozartan, naponta egyszer. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás 3-6 hetes kezelés után érhetőel. Nem kielégítőterápiás hatás esetén a lozartán adagja naponta 100 mg-ra emelhető, amit egy, vagy két részre elosztva (2×50 mg) kell bevenni. A javasolt maximális adag naponta 100 mg. Hypovolaemiás betegek kezelésekor a kezdőadag 25 mg, naponta egyszer. A fenntartó adag a 3-6 hetes kezeléssel beállított vérnyomásértékek függvényében módosítható (lásd 4.4). Időskorúak, továbbá beszűkült veseműködésű(haemodializált) betegek kezelésekor nem szükséges módosítani a lozartan kezdőadagját - kivéve, ha hypovolaemia is fennáll (lásd 4.4). A kórelőzményben szereplőmájkárosodás esetén megfontolandó alacsonyabb, 25 mg-os kezdődózist adni (lásd 4.4). Gyermekgyógyászati alkalmazás: a Lavestra hatékonyságát és biztonságosságát gyermekkorban még nem bizonyították (lásd 4.1 és 4.4). A Lavestra kombinálható egyéb vérnyomáscsökkentőkkel. A tablettát kevés folyadékkal kell bevenni; alkalmazásának időpontját nem szükséges az étkezésekével összehangolni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség, szoptatás. 4.4 Figyelmeztetések Hypovolaemiás (pl. nagy dózisú diuretikum-kezelésben részesülő) betegeken panaszokat és tüneteket okozó hypotonia léphet fel. Ez megelőzhető, ha a lozartan-kezelés elkezdése előtt abbahagyják a diuretikumok adását és megszüntetik a hypovolaemiát. Amennyiben a diuretikum nem hagyható el, akkor a lozartant ajánlott alacsony kezdődózisban alkalmazni (lásd 4.2). 1. oldal
Lavestra Körültekintően kell alkalmazni kétoldali arteria renalis stenosis, vagy solitaer vese artériájának szűkülete esetén, továbbá azokban a betegekben akik veseműködése a renin-angiotenzin-rendszer aktivitásának függvénye (pl. előrehaladott pangásos szívelégtelenségben), ugyanis a lozartan a veseműködés hanyatlását idézheti elő. Az utóbbi a kezelés abbahagyása után reverzibilisnek bizonyul. Ezért a kezelés ideje alatt monitorozni szükséges a veseműködést (szérum kálium, karbamid és kreatinin szintet). Farmakokinetikai adatok alapján, májcirrhosisban számottevően emelkedik a lozartan szérumszintje, ezért beszűkült májműködésűbetegek kezelésekor módosítani kell az adagolását (lásd 4.2). Az időskorúak (>75 éves betegek) érzékenyebben reagálhatnak a lozartan hatásaira. Ennek ellenére, a lozartan hatékonysága és biztonságossága idős korban sem különbözik a fiatalabb korosztályokban megfigyelttől. A veseműködés beszűkülésekor - 30 ml/perc [0,5 ml/mp] feletti kreatinin-clearance esetén - általában nem változik a vérplazma lozartan koncentrációja. A renin-angiotenzin rendszer működésének gátlása egyes, érzékenyen reagáló betegekben a veseműködés romlásához vezethet. A veseműködés zavara a lozartan-kezelés abbahagyása után reverzibilis. Ezt szem előtt tartva beszűkült veseműködésű, továbbá idős korú betegek kezelésekor ajánlott ellenőrizni a szérum káliumszintjét. Körültekintően kell alkalmazni a lozartant, ha a beteg kórelőzményében bármilyen eredetűangio-oedema szerepel (lásd 4.8). Angio-oedema kialakulásakor abba kell hagyni a lozartan adagolását és a tünetek megszűnéséig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotának alakulását. Az arc, az ajkak, vagy a végtagok angio-oede-mája általában nem igényel kezelést; a panaszok enyhítése céljából antihisztamin adható. A nyelv, a gégefedőés a gége angio-oedemája azonnali beavatkozást igénylőállapot: 0,3-0,5 ml (1:1000 hígítású) epinefrin oldatot kell adni subcutan injekcióban és haladéktalanul gondoskodni kell a légutak átjárhatóságáról (endotracheális intubatio vagy gégemetszés elvégzésével) (lásd 4.8). A renin-angiotenzin rendszerre ható szerekkel (pl. hypertrofiás obstructiv cardiomyopathia, aorta- vagy mitrális stenosis, ill. szívbetegség miatt) kezelt betegeken körültekintően kell alkalmazni a lozar-tant. A lozartan hatékonyságát és biztonságosságát gyermekkorban még nem bizonyították. Laktóz indoleranciában figyelembe kell venni, hogy a készítmény 63,13 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz filmtablettánként. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és interakciók A lozartant spironolaktonnal, amiloriddal, vagy triamterennel, és/vagy káliumpótló tablettával együtt alkalmazva hyperkalaemia alakulhat ki. Ezekben az esetekben kizárólag orvosi javaslatra szedhetőkáliumvagy sópótló készítmény. A lozartan a proximális vesetbulusokban fokozza a lítium reszorpszióját és ezáltal potencí-roz-hatja az egyidejűleg adott lítium mellékhatásait - ezért ajánlott monitorozni a szérum lítium szintjét. A rifampicint tartalmazó gyógyszerek a lozartant metabolizáló enzimek indukálásával csökkenthetik a lozartan terápiás hatását. Emiatt ajánlott sűrűn ellenőrizni a beteg vérnyomását és szükség szerint módosítani a lozartan adagolását. A klinikai farmakokinetikai vizsgálatok során nem észleltek klinikai szempontból számottevőkölcsönhatásokat a lozartan és az egyidejűleg adott hidroklorotiazid, digo-xin, warfarin, cimetidin, fenobarbital, ritonavir és eritro-micin között. In vitro vizsgálatok megállapítása szerint a citokróm P450 rendszer CYP3A4, továbbá CYP2C9 izo-en-zi-meinek aktivitását gátló szerek (ketokonazol, troleandomicin, gesztoden, valamint flukonazol és szulfa-fenazol) számottevően csökkentik a lozartan aktív metabolitjának képződését, sőt az utóbbi szulfafenazol és ketokonazol egyidejűadásával szinte teljesen felfüggeszthető. A lozartan és a felsorolt szerek kombinált alkalmazásának farmakodinamikai következményeit még nem tárták fel, ezért egyidejű adásuk körültekintést igényel. 4.6 Terhesség és szoptatás alatti alkalmazása 2. oldal
Lavestra Terhesség Bár terhes nőkön nem szereztek tapasztalatokat a Lavestra alkalmazásával, az állatkísérletek eredményei alapján a lozartan kálium magzat- és újszülött-károsodást, ill. -pusztulást okoz - ezek patomechanizmusa minden bizonnyal a renin-antgiotenzin-aldoszteron rendszerre kifejtett farmakológiai hatások közvetítésével érvényesül. A renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek magzatkárosodást idézhetnek elő, sőt a fejlődő magzat elhalását okozhatják. A terhesség második-harmadik trimeszterében végzett kezelés magzati, ill. újszülöttkori károsodással (hypotoniával, koponya-hypoplasiával, anuriával, reverzibilis/irreverzibilis vesekárosodással, magzati halálozással) jár. Mindazonáltal, a korai orga-no-genézis időszakában - vagyis a terhesség elsőtrimeszterében - ezek a szerek ártalmatlanok. Terhesség ideje alatt a Lavestra nem alkalmazható. Ha a kezelés ideje alatt alakul ki terhesség, a lehetőleghamarabb abba kell hagyni a lozartan szedését. Szoptatás Nem ismert, hogy a lozartan emberben kiválasztódik-e az anyatejbe - patkányokban mind a natív lozartan, mind aktív metabolitja tetemes koncentrációt ér el az anyatejben. Amennyiben nélkülözhetetlen a lozartan-kezelés, akkor annak idejére fel kell függeszteni a szoptatást. 4.7 Gépjárművezetésre, gépek üzemeltetésére vonatkozó hatás A Lavestra ezen képességekre kifejtett hatásai elhanyagolható mértékűek. Különösen a kezelés kezdeti szakaszában jelentkezhet egyes betegeken a pszichoszomatikus működéseket átmenetileg és közvetett módon rontó hypotonia és szédülés. Ezért a kezelés elején célszerűtartózkodni a szellemi éberséget igénylő tevékenységektől, a gépjárművezetéstől és a gépek üzemeltetésétől 4.8 Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Nem gyakori: anaemia, Henoch-Schönlein-purpura, ecchymosis, haemolysis. Immunrendszeri betegségek Ritka: anafilaxiás reakciók, angio-oedema, urticaria. Anyagcsere és táplálkozás Nem gyakori: anorexia, köszvény. Pszichiátriai rendellenességek Gyakori: álmatlanság. Nem gyakori: szorongás, szorongásos kórképek, pánikbetegség, zavartság, depresszió, kóros álmok, alvászavar, aluszékonyság, emlékezetzavar. Idegrendszeri betegségek: Gyakori: fejfájás. Nem gyakori: idegesség, fonákérzések, perifériás neuropathia, tremor, vertigo, migrén, syncope. Szembetegségek: Nem gyakori: homályos látás, égő/csípőérzés a szemben, kötőhártya-gyulladás, a látásélesség csökkenése. A fül és a labyrinthus betegségei: Nem gyakori: tinnitus. Szívbetegségek: Nem gyakori: hypotonia, orthostaticus hypotonia, sternodynia, angina pectoris, másodfokú AV-blokk, cerebrovasculáris események, myocardiális infarctus, szívdobogás-érzés, szívritmuszavarok (pitvarfibrillá-ció, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció). Érrendszeri betegségek: 3. oldal
Lavestra Nem gyakori: vasculitis. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Gyakori: köhögés, felsőlégúti fertőzés, orrdugulás, sinusitis, orrmelléküreg-rendellenességek. Nem gyakori: garatpanaszok, pharyngitis, laryngitis, dyspnoe, bronchitis, orrvérzés, rhinitis, légúti nyálkahártya duzzanat. Emésztőrendszeri betegségek: Gyakori: hasi fájdalom, émelygés, hasmenés, dyspepsia. Nem gyakori: székrekedés, fogfájás, szájszárazság, flatulencia, gastritis, hányás. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Nem gyakori: alopecia, dermatitis, a bőr kiszáradása, erythema, kipirulás, fényérzékenység, viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés, verejtékezés. Vázizom és kötőszöveti betegségek: Gyakori: izomgörcsök, hátfájdalom, alsó végtagi fájdalom, myalgia. Nem gyakori: felsővégtagi fájdalom, csípőtáji fájdalom, ízületi duzzanat, térdfájdalom, mozgásszervi fájdalmak, vállfájdalom, ízületi merevség és fájdalom, arthritis, csípőízületi fájdalom, fibro-myalgia, izomgyengeség. Vese és húgyúti betegségek: Nem gyakori: nycturia, pollakisuria, húgyúti fertőzés. A reprodukciós rendszer és az emlőbetegségei: Nem gyakori: csökkent libido, impotencia. Szisztémás, ill. a beadás helyén jelentkezőreakciók: Gyakori: asthenia, kimerültség-érzés, mellkasi fájdalom. Nem gyakori: arcvizenyő, láz. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Gyakori: hyperkalaemia, a haemoglobin szint és a haematocrit érték enyhe fokú csökkenése. Nem gyakori: a szérum karbamid és kreatinin enyhe fokú emelkedése. Nagyon ritka: a májenzimek aktivitásának fokozódása és a bilirubin szérumszintjének emelkedése. Egyetlen betegen észlelték a tenyerek felületes hámlását és haemolysis kialakulását. 4.9 Túladagolás A humán gyógyászatban kevés tapasztalatot szereztek a lozartan túladagolásával. Legvalószínűbb következményként hypotonia, tachy- vagy bradycardia lép fel, következményes para-szim-patikotoniával (vagotoniával). A hypotoniás beteget hanyatt kell fektetni, alsó végtagjait felpolcolni, és a plazmatérfogat növelése érdekében szükség szerint élettani sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A mérgezés vezetőtünetei: hypotonia, tachy- vagy bradycardia (a paraszimpatikotonia következményeként). Ha a készítmény túladagolása óta eltelt időnem túlságosan hosszú, akkor ajánlott gyomormosást végezni és per os aktív szenet adni. Szükség esetén monitorozni kell a beteg életfontosságú működéseit és tüneti kezelést kell alkalmazni. A hypotonia élettani sóoldat infundálásával szüntethetőmeg. A lozartan és aktív metabolitja haemodialízissel nem távolíthatók el a keringésből. 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A lozartan nem peptid-természetű, szelektív hatású angiotenzin II receptor (AT1- típusú)-antagonista. Az AT1-recep-to-rok működését gátolva felfüggeszti az angiotenzin II hatásait. 4. oldal
Lavestra A lozartan a perctérfogat, a bal kamrai ejekciós frakció és a vértérfogat befolyásolása nélkül csökkenti a szív "utóterhelését". Esszenciális hypertoniában fokozza a közepes átmérőjűartériák tágulékony-sá-gát. Vérnyomáscsökkentőhatása a rezisztenciaerek tágulatának következménye, ami túlnyomó részt az an-gi-o-tenzin II hatásának blokkolására, részben a szimpatikus idegrendszeri aktivitására vagy az aldo-szteron hatás hiányára vezethetővissza. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókhoz hasonlóan, a lozar-tan haemodinamikai hatása is kifejezettebb a renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktiválódásához vezető sóhiányban, mint elegendősóbevitel esetén (ami a RAS aktivitásának csökkenésével jár). A lozartan alig hat a szívfrekvenciára. Hosszú távú kezelés során csökkenti a bal kamra tömegét. Losartan hatására nem változik számottevően a glomeruláris filtráció és kismértékben emelkedik a re-ná-lis plazmaáramlás; szignifikánsan mérséklődik a mikroalbuminuria és csökken a vér húgysavszintje. Míg esszenciális hypertoniában nem változik lényegesen a sóürítés, egészséges önkéntesekben az angio-ten-zin II receptorok szelektív gátlása natriuretikus hatású - különösen sóhiány esetén. Az ACE-gátlókkal ellentétben, a lozartan hatására átmenetileg fokozódik a káliumürítés. A lozartan - II-es típusú dia-betes szövődményeként, ill. anélkül kialakult veseelégtelenségben egyaránt csökkenti a prote-inuriát. A lozartan húgysavürítőhatása független a sóbevitel mértékétől - vagyis ez a hatása a RAS-tól függetlenül érvényesül és aligha áll összefüggésben az angiotenzin II receptorok gátlásával. Feltételezik, hogy a lozartan molekula eredendősajátossága a húgysavürítés fokozása. A lozartan nem befolyásolja klinikai szempontból számottevőmértékben a vér lipidprofilját, a szénhidrát-anyagcserét és/vagy a szövetek inzulinérzékenységét. A klinikai vizsgálatok során nem észlelték a noradrenalin szérumszintjének jelentősebb változását. Hypertoniás betegekben a lozartan nem hat a szteroidok bioszintézisére. Enyhe-középsúlyos hypertoniás betegeken elvégzett összehasonlító klinikai vizsgálatok során a lozar-tan vérnyomáscsökkentőhatása az enalapriléhoz, az atenololéhoz és a felodipin ER tablettáéhoz volt hasonló. Nyolc-tizenkét hetes, 50-100 mg/nap lozartan adásával végzett kezelés hatására 8-13 Hgmm-rel csökkent a betegek hanyatt fekvő, vagy ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomása. A lozartan hatása 6 órán belül alakul ki, majd 24 órán keresztül perzisztál - ennélfogva elegendőnaponta egyszer adagolni. A vérnyomáscsökkentőhatás már a kezelés elsőhetében mutatkozik, majd egyre fokozódik és 3-6 héten belül stabilizálódik. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A lozartan jól felszívódik az emésztőrendszerből; first-pass metabolizmusa során aktív karboxilsav-meta-bo-lit és további, inaktív metabolitok keletkeznek. Biohasznosulása hozzávetőleg 33%-os. A lozartant étkezés közben bevéve a plazmaszintje nem változik klinikai szempontból számottevő mér-tékben. A 25-200 mg-os dózistartományban a lozartan plazmaszintje 1 órán belül, aktív metabolitjáé 3-4 órán belül kialakul. Eloszlás A szisztémás keringésben található lozartan és aktív metabolitjának 99%-a plazmafehérjékhez (első-sor-ban albuminhoz) kötődik. A lozartan eloszlási térfogata kb. 35 liter, aktív metabolitjáé kb. 12 liter. Biotranszformáció A lozartan a májban metabolizálódik a citokróm P450 enzimrendszer CYP2C9 és CYP3A4 izo-en-zim-jei hatására. Az alkalmazott dózis kb. 14%-a a májban, oxidációval alakul át farmakológiailag aktiv metabolittá; a többi keletkezőmetabolit inaktív. Kiválasztás 5. oldal
Lavestra A szájon át adott dózis kb. 35%-a a vizelettel, 65%-a a széklettel ürül ki a szervezetből. Élettani vese-működés esetén a natív lozartan vizeletben ürülőhányada csupán 5%, az aktív me-ta-bo-lité kb. 6%. A lozartan és aktív metabolitjának szérum-clearance-e 600 ml/perc, ill. 50 ml/perc; a renális clearance 75 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Egyszeri dózis adása, ill. többszöri adagolás után a lozartan és aktív meta-bo-litjának eliminációs felezés ideje 1,5-2 óra, ill. 6-9 óra. Nem ismert, hogy a lozartan és aktív metabolitja kiválasztódnak-e az anyatejbe. Állatkísérletekben mind-kettőt számottevőmennyiségben mutatták ki anyatejben. Haemodialízissel sem a lozartan, sem aktív metabolitja nem távolítható el a vérkeringésből. A lozartan fiatalabb ill. idősebb hypertoniásokon meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak. Nők-ben szérumszintje a férfiakban mértnek hozzávetőleg a kétszerese; azonban az aktív metabolit szérumszintje nagyjából azonos férfiakban és nőkben. Idős korú férfiak, ill. nők kezelésekor nem szükséges módosítani a lozartan adagolását. Tizennyolc évesnél fiatalabb betegeken nem tanulmányozták a lozartan farmakokinetikáját. 5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A készítmény hagyományos biztonságossági farmakológiai, ismételt dózis toxicitási, genotoxi-ci-tási, carcinogenitasi és reprodukciós toxicitási preklinikai vizsgálatok eredményei alapján a humán terápiás alkalmazás nem jár különösebb veszélyekkel. A szájon át, ismételten adott dózisok toxicitását majmokon legfeljebb 3 hónap időtartamú vizsgálatok sorozatával, patkányon és kutyán legfeljebb 1 éves vizsgálattal értékelték. Az eredmények alapján nem merült fel a terápiás dózisszint alkalmazását kizáró körülmény. A maximális, tolerálható dózisban patkányoknak 105, egereknek 92 héten keresztül adagolt lozartan- kálium nem bizonyult rákkeltőhatásúnak. A tesztelt dózisszint alkalmazásával elért szisztémás lozar-tan, ill. aktív metabolit expozíció mértéke patkányban kb. 270-, ill. 150-szerese, egérben kb. 45-, ill. 27-szerese volt az 50 mg-os humán terápiás dózis alkalmazásakor érvényesülőnek. A natív lozartannal, ill. legfőbb, farmakológiai aktivitást hordozó (E-3174) metabolitjával végzett kísérletek során nem észleltek közvetlen genotoxikus hatásra utaló elváltozásokat. Legfeljebb 150, ill. 300 mg/ttkg/nap dózisban, szájon át adott lozartan-káliummal kezelt hím és nőstény patkányokon nem észlelték a termékenyítő-/fogamzóképesség károsodását, ill. a szaporulat csökkenését. Az értékelt dózisszintek alkalmazásával elért szisztémás, lozar-tan, ill. aktív metabolit expozíció mértéke patkányban kb. 150-, ill. 125-szerese, egérben kb. 300-, ill. 170-szerese volt az 50 mg-os humán alkal-mazásra javasolt napi dózissal végzett kezelés során érvényesülőnek. A lozartan-kálium patkányban mind a magzatokon, mind az újszülötteken kifejtett mellékhatásokat: töb-bek között testsúlycsökkenést, fokozott elhullást és/vagy vesetoxicitást figyeltek meg. Ezen kívül, a szoptató nőstények anyatejében számottevőmennyiségben mutatták ki a natív lozartant, ill. aktív metabolitját. Farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján, mindez feltehetően a vemhesség késői szakaszában, ill. a szoptatás ideje alatt érvényesülőgyógyszer-expozíció következménye. 6 Gyógyszerészeti adatok*
6.1 Segédanyagok vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó keményítő, kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, cellaktóz (laktóz-monohidrát, cellulóz por) Bevonat: propilénglikol, talkum, titán-dioxid (E171), hipromellóz 6.2 Inkompatibilitás Nincs ismert inkompatibilitás. 6. oldal
Lavestra 6.3 Lejárati idő 4 év. 6.4 Tárolási előírások 30 °C alatt, eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás 28 db, 50 db, 56 db, 84 db, 98 db filmtabletta színtelen, átlátszó, PVC/PVdC//Al buborékfóliában, dobozban, vagy 250 db filmtabletta HDPE tartályban, mely csavaros, biztonsági zárású PP kupakkal záródik, mely nedvességmegkötőbetétet tartalmaz. 1 tartály dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 Felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés: X (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7 A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Krka d.d. Novo mesto, Szlovénia 8 AZ EURÓPAI UNIÓ FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-10 304/01-03 9 EU ENGEDÉLYEZÉS DÁTUMA 2005. június 30. 10 SZÖVEGREVÍZIÓK AZ EU-BAN 2005. június 30. 14 ATC kód ATC kód: C09C A01
7. oldal
