LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM
LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM PARASYMPATOTROPNÍ PARASYMPATOMIMETIKA PARASYMPATOLYTIKA SYMPATOTROPNÍ SYMPATOMIMETIKA SYMPATOLYTIKA
NERVOVÝ SYSTÉM PERIFERNÍ N.S. VEGETATIVNÍ N.S.
AFERENTNÍ ČÁST
EFERENTNÍ ČÁST
CNS SOMATICKÝ N.S.
AFERENTNÍ ČÁST
PARASYMPATIKUS
SYMPATIKUS ORGÁNY
EFERENTNÍ ČÁST (motorická)
KOSTERNÍ SVAL
SYMPATIKUS CNS
PARASYMPATIKUS
SOMATICKÝ SYSTÉM bez ganglií
páteřní mícha
mozek
(hrudní a bederní část)
páteřní mícha (kříž. č.)
pre-gangliové neurony
NN
NN
ACh
NN
ganglia
ACh
ganglia
nadledvinky
(dřeň)
ACh
post-gangliové neurony
adrenalin krví NA efektory
α, β
α, β
adrenergní receptory
adrenergní receptory
ACh
M muskarinové receptory
ACh
NM kosterní sval (neuromuskulární ploténka)
Kotransmise a neuromodulace Neuromodulace: pre- i postsynaptický účinek řady látek (např. substance P, neuropeptid Y, řada dalších peptidů, glutamáty).
Kotransmise: neurony uvolňují více než jeden neurotransmiter či modulátor. - často polypeptidy (např. neuropeptid Y, substance P, VIP) či např. ATP a NO.
PARASYMPATOTROPNÍ LÁTKY PARASYMPATOMIMETIKA PARASYMPATOLYTIKA
CHOLINOMIMETIKA
přímá agonisté M receptorů estery cholinu - acetylcholin - metacholin - karbachol - betanechol
alkaloidy - muskarin - pilokarpin - arekolin
nepřímá (inhibitory acetylcholinesterázy)
agonisté N receptorů - acetylcholin - nikotin - epibatidin - lobelin
reverzibilní
ireverzibilní
(karbamáty a další látky)
(organofosfáty)
- fysostigmin - neostigmin - pyridostigmin - distigmin - ambenonium * - edrofonium terapie Alzheimer. ch. - rivastigmin * - donepezil * - galantamin
- paraoxon - echothiofát - dyflos - diisopropylfluorfosfát insekticidy a herbicidy - parathion - malathion - echothiofát bojové látky - sarin - soman - tabun - VX látky - GV látka - IVA látky
Parasympatomimetika cholinomimetika 1. přímá - působí na receptory M a N prototyp: ACH 2. nepřímá – neovlivňují receptor blokátory ACHE
Parasympatomimetika (cholinomimetika) 1. přímá působí na receptory M, N prototyp: ACH typy receptorů, struktura, postreceptorové děje účinky M a N
Muskarinové (3) a nikotinové (cholinergní) (4) receptory
Parasympatomimetika (cholinomimetika) Muskarinové a nikotinové (cholinergní) receptory Receptor M1 M2
Lokalizace
M3 M4 M5 NM
Nervy Srdce, nervy, hladké svaly Žlázy, hladké svaly CNS? CNS? Nervosvalová ploténka
NM
Receptory v gangliích
G protein Děje aktivované stimulací receptoru (postreceptorové) + ↑IP3, kaskáda DAG + ↓ tvorby cAMP + + + -
↑IP3, kaskáda DAG ↓ tvorby cAMP ↑IP3, kaskáda DAG Otevření Na+/K+ kanálu a depolarizace Otevření Na+/K+ kanálu a depolarizace
M-účinky - muskarinové Orgán
Účinek
• Oko – m. sphincter pupillae – m.ciliaris
• Srdce – SA uzel – Síně – AV uzel – Komory
• Cévy
kontrakce –mióza kontrakce- akomodace, vidění do blízka
↓ frekvence (negativně chronotropní) ↓ kontraktility (negativně inotropní) Snížená rychlost vedení (negativně dromotropní), refrakterní perioda ↓ kontraktility (negativně inotropní) Dilatace (EDRF) – NO
M-účinky - muskarinové Orgán
Účinek
• Dýchací cesty : – svaly bronchů – žlázy
• GIT Stimulace – Sfinktery – Žlazy
bronchokonstrikce ↑ sekrece ↑ motility uvolnění ↑ sekrece
• Močový měchýř – Detrusor – Trigonum a sfinkter
• Žlázy potní, slinné, slzné,
kontrakce uvolnění ↑
sekrece
N-účinky - nikotinové závisí na převládající inervaci daného orgánu Cévy (arterioly) – sympatikus - α1-receptory: zvýšení TK GIT - parasympatikus: zvýšená motilita GIT Stimulace sekrečních vláken dřeně nadledvin: uvolnění adrenalinu a NA Neuromuskulární ploténka: depolarizace
Parasympatomimetikacholinomimetika Látky stimulující muskarinové (M) a nikotinové (N) receptory parasympatiku, CNS i nervosvalové ploténky
cholinomimetika
Parasympatomimetika- cholinomimetika 1. přímá působí na receptory M, N ACH, estery cholinu, alkaloidy 2. nepřímá – neovlivňují receptory M,N blokátory ACHE
Přímá parasympatomimetika cholinomimetika ACH se uvolňuje: • v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky) • v postgangliové synapsi parasympatiku (M účinky na efektoru) • na neuromuskulární ploténce (N-účinky) • v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu) • v CNS (M i N-účinky) Rozkládán acetylcholinesterázou - účinek krátkodobý (sek)
Acetylcholin • špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HE bariérou • rychlá hydrolýza AChE • dilatace cév uvolnění EDRF (NO), pokles TK, bradykardie, až zástava srdce • zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní sekrece • nauzea, kašel, dyspnoe
Přímá parasympatomimetika cholinomimetika Pro praxi: • syntetické estery cholinu (odolné vůči ACHE) • přirozené alkaloidy – liší se kinetikou (odolnost k ACHE) – a farmakodynamikou (afinita k M a N receptorům).
Přímá parasympatomimetikacholinomimetika Účinná látka
Účinky
Farmakokinetické vlastnosti
E s t e r y cholinu Acetylcholin
M, N M, N M M, N
Rychle hydrolyzován ACHE, doba účinku 5-30 sek Pomaleji hydrolyzován ACHE Odolný vůči ACHE, doba účinku 0.5-2 hod Podobný betanecholu
M M N
Doba účinku 0.5-2 hod (amanita muscaria) Doba účinku 1-6 hod
Metacholin Betanechol Karbachol Al kaloidy Pilokarpin Muskarin Nikotin
Přímá parasympatomimetika - cholinomimetika
intoxikace symptomy závisí na selektivitě látek: M-účinky: svalové záškuby až křeče (stimulace až excitace CNS), mióza, vidění do blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT), sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie.
N-účinky: svalové záškuby až křeče, dezorientace, zmatenost (vliv na CNS), zvýšení TK (stimulace N receptorů v gangliích a nadledvinách).
Přímá parasympatomimetika – cholinomimetika indikace poměrně úzké: • postoperační a neurogenní ileus • retence moče – betanechol,
• glaukom – karbachol, pilokarpin.
Parasympatomimetika cholinomimetika 1. přímá působí na receptory M, N ACH, estery cholinu, alkaloidy
2. nepřímá – nepůsobí na receptory blokátory ACHE
Záznam účinků ACH na srdeční frekvenci (černá linie) a TK (zeleně) v pokusu in vivo na králíkovi
m demonstruje účinky i.v. acetylcholinu (ACH) na TK a srdeční frekvenci (SF) laboratorního zvířete v pokuse in vivo. Nízké dávky ACH vyv činky). Dávka 100 ug/kg navodila nejprve M-účinky, poté následoval mírný vzestup TK a SF (N-účinky). Dávka 1000 ug/kg byla pro zvíře le
Důkaz účinků blokátorů ACHE farmakologickou analýzou in vivo i.v. podání králíkovi neostigminu acetylcholinu Br v dávce 100 µg/kg µg/kg: (blokátor ACHE v premedikaci) 0,1 1,0 10 100 účinek: srdeční frekvence, TK
Záznam účinků ACH na srdeční frekvenci (černá linie) a TK (zeleně) v pokusu in vivo na králíkovi. Vliv premedikace fyzostigminem.
demonstruje účinky i.v. acetylcholinu (ACH) na TK a srdeční frekvenci (SF) laboratorního zvířete in vivo v premedikaci neostigminem rázy neostigminem se zesílily M-účinky ACH (pokles TK a SF). Dávka 100 ug/kg byla pro pokusné zvíře letální, ačkoliv měla reverzibilní účinek n aopak pro intaktní zvíře měla letální účinek dávka 10krát vyšší.
Parasympatomimetika cholinomimetika Blokátory ACHE • reverzibilní • ireverzibilní
Blokátory ACHE reverzibilní váží se na ACHE a podléhají hydrolýze. zvýšení koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů • t 1/2 ACH se prodlužuje terciární aminy jsou lipofilní, proto snadno pronikají přes biologické membrány (včetně CNS a absorpce z GIT). kvarterní aminy jsou naopak více hydrofilní, proto je jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.
Reverzibilní (kompetitivní) blokátory ACHE
Ú činná látka E d rofonium
Ú činky M, N
Fy zostigm in
M, N
N e ostigm in Py ridostigm in
M, N M, N
Farm akokinetické vlastnosti K varterní am ín, podání parenterál ní doba účinku 5-15 m in K arbam áty T erciární am ín, účinný per os, doba účinku 0.5-2 hod K varterní am ín, doba účinku 0.5-3 h od Podobný neost., doba účinku 4-8 ho d
Blokátory ACHE
indikace • postoperační a neurogenní ileus, retence moče – neostigmin • glaukom- fyzostigmin • myastenia gravis – neostigmin, pyridostigmin, edrophonium • zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky, antiacetylcholinové) • demence Alzheimerova typu – rivastigmin, donezepil
Parasympatomimetika cholinomimetika Blokátory ACHE • reverzibilní • ireverzibilní
Ireverzibilní inhibitory ACHE organofosfáty fosforylace ACE - aging M a N účinky
E + PX
EPX
EP (aging)
pokles aktivity ACHE na : 70% - mírná intoxikace < 30% - závažná intoxikace
Ireverzibilní inhibitory ACHE - organofosfáty Význam v toxikologii • přípravky využívané v zemědělství (herbicidní, pesticidní př.) malathion, parathion, echothiofát • bojové chemické látky: tabun, sarin, soman, (dobrý průnik kůží a mukózními membránami)
• intoxikace: - 1. fáze: nauzea, zvracení, pocení,
slinění, bradykardie, ztížené dýchání až zástava dechu, zmatenost, desorientace, svalové křeče, • 2. fáze- (po 2 týdnech) děje vedoucí k degenerativním změnám : paraplegie, atrofie nervů a svalů.
Ireverzibilní inhibitory ACHE - organofosfáty Terapie intoxikace • • • • •
zamezit vstřebávání atropin - blokuje muskarinové účinky umělá ventilace reaktivátory ACHE - pralidoxim krátkodobé bACHE - ochrana ještě neblokované ACHE
Ireverzibilní inhibitory ACHE – organofosfáty Indikace
málo časté: glaukom: echothiofát scabies: malathion (pro člověka netoxický)
PARASYMPATOTROPNÍ PARASYMPATOMIMETIKA PARASYMPATOLYTIKA
CHOLINERGNÍ ANTAGONISTÉ přímo působící na M receptorech (parasympatolytika)
neselektivní
selektivní
s terciárním N
M1- selektivní
- atropin - skopolamin - homatropin - cyklopentolát - oxybutinin s kvarterním N - ipratropium - butylskopolamin - otilonium - oxyfenon - trospium - fenpiverin - propiverin - poldin - glykopyronin
- pirenzepin - telenzepin
M2- selektivní - metokramin M4- selektivní - tropikamid
nepřímo působící
na N receptorech
antagonisté N (ganglioplegika) N - trimetafan - hexamethonium antagonisté N M periferní myorelaxancia
- botulotoxin - hemicholinium - vesamikol - Mg2+
PARASYMPATOLYTIKA • terciární • kvarterní amoniové (oniové) báze
PARASYMPATOLYTIKA • terciární amoniové báze
– přirozené alkaloidy, vyskytují v rostlinách z
čeledě lilkovitých (solanaceae). – Patří sem atropin z rulíku zlomocného (Atropa belladonna) nebo durmanu obecného (Datura stramonium) a – skopolamin vyskytující se v blínu černém (Hyosciamus niger). –
polosyntetické deriváty – homatropin,
ipratropium, cyklopentolát
•
PARASYMPATOLYTIKA farmakokinetika - farmakodynamika terciární amoniové báze tj. přirozené alkaloidy a jejich polosyntetické deriváty se dobře vstřebávají z GIT kvarterní amoniové báze, nízká rozpustnost v tucích vstřebání z GIT pouze z 10-30% (jsou disociovány a tudíž více polární) distribuce: přirozené alkaloidy a jejich polosyntetické deriváty se široce distribuují (spojivkový vak). Pronikají přes hematoencefalickou membránu do CNS již během 0.5-1h po podání, takže jejich centrální účinky mohou dokonce nežádoucím způsobem konkurovat terapeutickým účinkům periferním.
PARASYMPATOLYTIKA m e c h a n i z m u s účinku antimuskarinový- reverzibilní kompetitivní blokáda muskarinových receptorů (není selektivní při působení na jednotlivé podskupiny M receptorů) intenzita účinku antimuskarinových látek záleží na citlivosti, proto závislost účinku atropinu na dávce:
Účinky atropinu v závislosti na dávce (citlivosti cílové tkáně) dávka (mg) 0,5 1,0 2,0 5,0
>10,0
účinek zpomalení srdeční frekvence, snížení slinění (suchost v ústech) a pocení zrychlení srdeční frekvence, mírná mydriáza, zástava sekrece slin tachykardie, mydriáza a snížená schopnost oka akomodovat vidění na blízko předchozí účinky dále zesíleny, poruchy polykání, únava, bolest hlavy, poruchy mikce, snížení střevní peristaltiky (zácpa), kůže suchá a horká další zesílení účinku, tep rychlý a slabý, neostré vidění, kůže šarlachově červená, horká, suchá. Ataxie, neklid, excitace CNS(halucinace, delirium), koma
PARASYMPATOLYTIKA účinky na CNS: • sedace a antiemetický účinek skopolaminu • potlačení třesu při Parkinsonově chorobě. – Třes je považován za následek nedostatečné dopaminergní aktivity a převahy cholinergní aktivity v CNS (extrapyramid. systém),
• stimulace vagových center v míše – (bradykardie po nízkých dávkách i.v.), jež je při zvyšování dávky vystřídána přímým antimuskarinovým účinkem na sinoatriální uzel (tachykardie).
PARASYMPATOLYTIKA účinky na oko • inhibován m. sphincter pupillae uspořádaný koncentricky převaha m. dilatator pupilae uspořádaného radiálně- mydriáza (pasivní), • inhibován m. ciliaris - až cykloplegie. – Oko ztrácí schopnost akomodovat na blízko, vidění se stává neostré,
• zvýšení nitroočního tlaku • snížení sekrece slz, – což nemocný vnímá jako “suché oči
PARASYMPATOLYTIKA Mydriatika (antimuskarinová) Mydriatika (antimuskarinová) krátkodobě a dlouhodobě působící pro diagnostickou a terapeutickou mydriázu doba účinku tropikamid cyklopentolát homatropin skopolamin atropin
3-6 hod 24 hod 1-3 dny 3-7 dní 7-10 dní)
diagnostická mydriáza: vyšetření očního pozadí terapeutická mydriáza: záněty v přední oční komoře (uveitidy)
PARASYMPATOLYTIKA účinky na kardiovaskulární systém ⇒SA uzel – tachykardie (vlivem nízké dávky i.v. stimulace n.vagus)
⇒ TK bez výrazného vlivu ⇒účinky na bronchy - bronchodilatace a snížení sekrece ⇒účinky na GIT potlačuje motilitu GIT, méně pak sekreci žláz.
⇒ . Tonus sfinkterů se naopak zvyšuje. Dochází k obstipaci. Tato “paralýza” je však přechodná. Obnovení peristaltiky se projeví za 1-3 dny.
⇒žaludeční sekrece na rozdíl od sekrece slinných žlaz je potlačena až vlivem vyšších dávek
PARASYMPATOLYTIKA
termoregulace • atropin významně potlačuje pocení • U dětí se však může projevit “atropinová horečka” již po dávkách nižších.
PARASYMPATOLYTIKA
indikace • Parkinsonismus, – pomocná terapie vedle látek ovlivňujících aktivně dopaminergní systém.
• kinetózy. – Používá se skolopamin, nověji jako trandermální léková forma udržující plazmatickou hladinu účinné látky po dobu 24-48 hod.
• ke zvýšení srdeční frekvence – při bradykardii, AV blok navozený farmakologicky
PARASYMPATOLYTIKA
indikace • oční lékařství – k navození mydriázy pro diagnostické účely (vyšetření očního pozadí). K tomuto účelu se používají místně látky s krátkodobým účinkem – k prevenci synechií při zánětech v přední oční komoře (uveitis, iritis). Používají se látky s dlouhodobějším účinkem.
PARASYMPATOLYTIKA
indikace k ovlivnění střevní hypermotility (průjem cestovatelů), zřejmě nejsilnější protiprůjmovou kombinací parasympatolytikum s opioidem. (př. atropin s difenoxylátem)
PARASYMPATOLYTIKA
indikace • .pro navození bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému: –
k léčbě astmatu: ipratropium nebo v kombinaci s fenoterolem
• premedikace před narkózou – pro nebezpečí laryngospasmu, bronchospasmu, bronchiální hypersekrece, jež mohou vyústit v pooperační atelektázu. Prevence rizika vagové zástavy srdce.
• Ale: riziko retence moče a střevní hypomotility. • nadměrné pocení
léčba otrav inhibitory ACHE (organofosfáty). Atropinsulfát se podává ve vysokých dávkách (1-2 mg) i.v. po 5-15 min. dokud se neobjeví známky antimuskarinového účinku (sucho v ústech, mióza)
otrava houbami - mycetismus nervosus (odlišný od m. choleriformis způsobený Amanita phalloides, která obsahuje faloidins hepatotoxickým a nefrotoxickým účinkem. Pozdní nástup příznaků, atropin neúčinný.
Mycetismus nervosus- charakteristika: rychlý nástup příznaků otravy (15-30min po požití), příznaky muskarinového typu : nauzea, zvracení, průjem, bradykardie, pocení, slinění až známky bronchokonstrikce. Po požití plodnic Amanita muscaria (muchomůrka červená), obsahující alkaloid muskarin. Antidotem atropin (1-2 mg parenterálně)
PARASYMPATOLYTIKA Nežádoucí účinky terciálních parasympatolytik, intoxikace periferní účinky (suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza a cyklopegie) simulace až excitace CNS (halucinace, obluzenost, křeče až koma). kůže je příznačně teplá, suchá a šarlatově červená
Kontraindikace: • glaukom (uzavřeného úhlu) • hypertrofie prostaty
PARASYMPATOLYTIKA • terciární • a kvarterní amoniové (oniové) báze
PARASYMPATOLYTIKA a kvarterní amoniové (oniové) báze účinky: antimuskarinové antinikotinové (antagonisté na N receptorech veget.ganglií GIT)
spasmolytika GIT
butylbromid skopolaminu, oxyphenonium, tropenzilin, piperylon, fenpiverin, glykopyrolát, pirenzepin
pro vyšší rozpustnost ve vodě hůře pronikají biomembránami : • nízká distribuce do CNS a do oka (snížené nebezpečí NÚ a toxických účinků) • nespolehlivá absorpce, pro rychlý a intenzivní účinek volba parenterálního podání
PARASYMPATOLYTIKA a kvarterní amoniové (oniové) báze
indikace spasmolytika GIT – symptomatická léčba bolestivých spazmů trávicí trubice, biliárního a močového systému vyvolané organickými chorobami (cholelithiaza) a funkčními poruchami GIT. léčba peptického vředu (nepoužívá se)
pirenzepin
