Kötõszöveti betegségek pulmonális manifesztációi

magazin

MOTESZ

Kötõszöveti betegségek pulmonális manifesztációi Dr. Müller Veronika PhD. Semmelweis Egyetem ÁOK, Pulmonológiai Klinika, Budapest

Összefoglalás

S

zisztémás autoimmun betegségek közös jellemzõje a sokszervi érintettség. A tüdõ sok szisztémás autoimmun beteg esetében érintett, és ezen esetek egy részében a prognózist is a pulmonalis manifesztáció határozza meg. A tüdõ valamennyi struktúrája érintett lehet, a nagy és kis légutak, az alveolusok, az interstitium, a mellhártya. A diffúz, parenchymát érintõ formák esetében döntõen restriktív ventillációs zavarral, csökkent diffúzióval, radiológiai eltérésekkel szembesülünk. A pontos diagnózis szövettani vizsgálattal igazolható, a különbözõ formák egyben a prognózist is meghatározhatják. A légutak érintettsége esetén sokszor obstrukív ventillációs zavar dominál, mely differenciáldiagnosztikai problémát is jelent. A kezelést az alapbetegség határozza meg, de a pulmonalis érintettség sok esetben a terápia intenzifikálását teszi szükségessé. Jelen közlemény a leggyakoribb kötõszöveti kórképek pulmonalis manifesztációinak legfontosabb vonatkozásait összegzi. * * * A tüdõ valamennyi autoimmun megbetegedés esetén érintett lehet. Sok esetben csak subklinikai elváltozás formájában észlelhetõ, és valódi kiterjedésérõl, valós incidenciájáról, prevalenciájáról nincsenek megfelelõ adatok. Ehhez

hozzájárul, hogy a betegséget gyakran kísérõ izom és/vagy ízületi érintettség limitálja a páciens mozgását, ezért az egyik legjellegzetesebb tünet, a terhelési dyspnoe, nem jelentkezik. A másik fontos szempont, hogy sok esetben a szisztémás autoimmun megbetegedés kezelésében alkalmazott immunszuppresszív gyógyszerek maguk is okozhatnak gyógyszer indukálta tüdõelváltozást, illetve a kezelés mellett fellépõ opportunista infekciók is nehezítik a diagnózist. A kötõszöveti megbetegedések esetében a tüdõ érintettsége lehet az elsõ tünet, amikor a betegség jellegzetességei még nem kimutathatók. Legjellemzõbb klinikai tünet a terhelésre jelentkezõ dyspnoe, mely sok esetben a légzésfunkció és diffúzió megváltozásával jár. A laboratóriumi vizsgálatok, és képalkotó eljárások mellett a tüdõelváltozás szövettani vizsgálata segíti a diagnózist. A kezelés betegségenként különbözõ, mely bázisterápiákra jelen közlemény nem tér ki (1), csak a pulmonalis manifesztációk kezelésében addicionálisan alkalmazható terápiákat összegzi. A következõkben a szisztémás autoimmun megbetegedések közül a kötõszöveti betegségekhez társuló jellegzetes pulmonalis manifesztációk kerülnek áttekintésre (2,3).

1. Scleroderma A szisztémás scleroderma (SSc) diagnózisának felállításához egy major, és kettõ vagy több minor kritérium fennállása szükséges (1. táblázat). A leggyakrabban az acralis, végtagi területek érintettek. Ezen felül gyakran érintett az arc,

a nyak és a törzs bõre. A sceroderma az érintett bõr kiterjedése szerint diffúz és limitált formára osztható (4).

Epidemiológia A betegség incidenciája 2-20/100 000-re tehetõ, a 40-60 éves korosztályt érintve elsõdlegesen. A prevalencia 30-120/100 000, 3-8:1 nõi dominanciával. A betegség hátterében bizonyos genetikai eltérések (HLA-DR3, HLA DR52a, HLADRB1*11 és HLA-DRB1*1301) és a tüdõmanifesztáció megjelenése között összefüggés fennállását igazolták (2).

Pulmonológiai manifesztációk A szisztémás autoimmun betegségek pulmonális érintettségei közül a SSc ismert és karakterizált a legjobban. Az SSc tüdõt érintõ elváltozása a legfontosabb oka a betegség mortalitásának. Interstitialis tüdõfibrosis, szervülõ pneumónia, izolált tüdõ vasculáris megbetegedés, aspirációs pneumónia (oesophagus érintettség következtében) és mellkasfali restrikció lehet kísérõje SSc-nak. Interstitialis pulmonalis fibrosis a leggyakoribb eltérés az SSc-ben észlelt tüdõelváltozások közül. HLA-DR eltérésekkel, valamint az Scl-70 (anti-desoxiribonucleinsav topoisomerase) antitesttel mutat összefüggést (5,6). Érintett betegekben Scl70 seropozitív T-sejt klónok igazolhatók. A tüdõelváltozásokban azonosított T-sejtek mind Th1 és Th2 fenotípust mutatnak. A bronchoalveolaris lavage (BAL) nagy mennyiségben tartalmaz interleukin (IL)-8, tumor necrosis factor (TNF)-α és a neutrophil granulocyták kemotaxisában szerepet játszó MIP-1-et. Az SSc

1

MOTESZ

magazin

valamennyi szervet érintõ legfontosabb elváltozása a tüdõben és a bõrben is jellegzetes kötõszöveti mátrix és sejtes akkumuláció. Ennek legfontosabb mediátora a transzformáló növekedési faktor (TGF)-β (7). A pulmonalis érintettség kimutatása jelentõsen függ az alkalmazott vizsgálati módszertõl (8). Nehézlégzés a betegek kb. 55%-ában jelentkezik (20-80%). Köhögés ritkábban észlelhetõ, általában száraz, nem produktív. Ritkán észlelhetõ haempotoe, esetenként pleuritises fájdalom. Fizikális eltérés csak a betegek kis részénél áll fenn, mely a rekesz felett crepitatiót, esetenként fibrotikus pattogást jelent (1,2). Mellkasi RTG-en 20-67%-ban észlelhetõ eltérés, elsõsorban a diffúz SSc-ben szenvedõknél. Jellemzõ a basalis és perifériás dominanciájú reticulonoduláris elváltozás. A betegség és a fibrosis elõrehaladásával csökken a tüdõ térfogata. A kezdeti stádiumban, illetve a nyomonkövetésben a mellkasi HRCT mutatja legjobban a tüdõt érintõ elváltozásokat: alveolitist, reticularis eltéréseket, késõi stádiumban a lépesméz rajzolatot. Jellegzetes a nyelõcsõ érintettség esetén a nyelõcsõ tágulata. A CT-n észlelt elváltozások jól korrelálnak a légzésfunkciós eltérésekkel, ezen belül is a diffúzió változásaival (9). Légzésfunkción restriktív ventillációs zavar, és a diffúzió romlása igazolható. Spirometriai abnormalitást az esetek 90%-ban lehet igazolni, mely a legtöbbször minimális eltérést mutat és leginkább a diffúziót érinti. A DLco alkalmas a betegség súlyosságának és a terápiának a követésére. Súlyos törzsi bõrelváltozás esetén a mellkasi mozgás beszûkülése is okozhatja a restriktív ventillációs zavart. Jellegzetesen csökken a vitálkapacitás (VC) és a totál kapacitás (TLC) (3,10,11). A BAL-ban észlelhetõ jelentõs neutrophilia általában súlyosabb betegséggel társul. Amennyiben a betegség nem típusos, a diagnózis felállításához sebészi tüdõbiopszia szükséges, transzbronchialis biopszia nem elegendõ (12).

2

1. táblázat. Szisztémás autoimmun betegségek kritériumai (1,2)

Kritériumok Scleroderma

Major: Kézbõr megvastagodás Minor: 1. Sclerodactilia 2. Ujjbegy ulcusok 3. Pulmonalis fibrosis

Rheumatoid arthritis

1. 60 percnél tovább tartó reggeli ízületi merevség 2. Minimum 3 ízületi area érintettsége 3. Kéz ízületeinek érintettsége 4. Szimmetrikus megjelenés 5. Rheumás csomó 6. RF pozitivitás 7. Radiológiai eltérések

Szisztémás lupus erythematosus

1. Pillangószárny erythema 2. Discoid bõrelváltozás 3. Fényérzékenység 4. Oralis ulcerációk 5. Arthritis 6. Serositis 7. Vesebetegség 8. Neurológiai eltérés 9. Hematológiai eltérés 10. Immunológiai eltérés 11. ANA pozitivitás

Sjögrenszindróma

1. Nyálkahártya érintettség (sicca tünetek) 2. Nyálmirigy érintettség 3. Polyarthritis 4. Periepithelialis lymphocytás infiltráció 5. Más autoimmun betegség jelenléte 6. Extraepithelialis szisztémás tünetek (vasculitis, neuropathia, glomerulonephritis), fokozott lymhoma kialakulási hajlam

Polymyositis/ dermatomyositis

1. Szimmetrikus proximális izomgyengeség 2. Izombiopsziában myositis 3. Szerumban emelkedett enzimszint (CK, LDH) 4. Karakterisztikus EMG 5. DM-re jellemzõ bõrelváltozások

Kevert

1. Kéz ödéma

kötõszöveti

2. Synovitis

betegség

3. Acrosclerosis 4. Raynaud szindroma 5. Myositis

magazin

MOTESZ

2. táblázat. Jellegzetes autoanitestek szisztémás autoimmun megbetegedésekben (1)

Kötõszöveti betegség Autoantitest

Cél fehérje

Gyakoriság

Sceroderma

Anti-centromer Scl-70 MP-Scl – nucleolaris – Ku

Centromer fehérjék DNS topoisomerase 1

20-40% SSc 28-70% SSc Scleroderma-myositis átfedés

RA

Rheumatoid faktor (RF)

IgG

Pulmonalis csomók gyakoribbak szeropozitív esetekben

SLE

ds-DNS ANA – Ro/La – Hiszton – Sm Lupus antikoaguláns

Dupla szálú DNS RNS transzkripciós faktor Hiszton fehérjék

50-75% nephritis 90-95% 60% >90% gyógyszer indukálta SLE

Phospholipid

20-30%

Sjögren-syndroma

Ro (SS-A) La (SS-B)

RNS transzkripciós faktor

40-50% (25-30% SLE) 50%

DM/PM

Jo-1

Hisztidil tRNS szintáz

PL-7 PL-12 EJ OJ Mi-2

Treonil tRNS szintáz Alanil tRNS szintáz Glicil tRNS szintáz Isoleucil tRNS szintáz Nuclearis fehérjék

20-30% pulmonalis érintettség esetén 50-100% <3% antiszintetáz szindróma <3% antiszintetáz szindróma <2% antiszintetáz szindróma <2% antiszintetáz szindróma <8% DM

U1-RNP U2-RNP

Kis nuclearis fehérjék

MCTD

RNS polymerase DNS kötõ fehérje

Myositis átfedés Myositis, SLE, SSc

3. táblázat. Szisztémás autoimmun megbetegedések pulmonalis manifesztációval járó eseteinek kezelési lehetõségei (1,2)

Kötõszöveti betegség

Terápia

Dózis nap

Megjegyzés

Sceroderma

1. Prednisolon és cyclophosphamid 2. Cyclophosphamid

10 mg/nap 2 mg/kg (maximum 150 mg) /nap 750-100 mg/m2 2-4 hetente 6-12 hónapig

Vérkép, májfunkció, vizelet monitorizálás, Pneumocystis profilaxis (?)

RA

1. Metilprednisolon

Lökésterápia 60-120 mg, esetleg tartósan 3-6 hónapig 6-8 mg metilprednisolon

Bázisterápia/biológiai terápia megfelelõ beállítása szükséges

SLE

1. Metilprednisolon és cyclophosphamid

Lökésterápia 500-1000 mg 3-5 napig bolus15 mg/kg havonta 1-6 hónapig

Vérkép, májfunkció, vizelet monitorizálás Fenntartó immunszuppresszív kezelés

Sjögren-szindróma

SLE/SSc/RA kezelése szerint

PM/DM

1. Metilprednisolon 2. Azathioprin 3. Cyclophoshamid 4. Methotrexat 5. Cyclosporin A

0,5-3 mg/kg/nap 2 hónapig 2-3 mg/kg/nap 2-3 mg/kg/nap 7,5-25 mg/hét 5 mg/kg/nap 1-2 hónapig utána 2,5-3,5 mg/kg/nap

Vérkép, májfunkció, vizelet monitorizálás

MCTD

SLE/SSc/PM kezelése szerint

3

MOTESZ

magazin

A betegség elõrehaladásával secunder pulmonalis hypertonia alakul ki jobb szívfél terhelés jeleivel. Sok esetben a pulmonalis manifesztáció az SSc elsõ tünete (5). Raynaud jelenség pontos feltérképezése, capilláris mikroszkópia és a jellegzetes autoantitestek (2. táblázat) segítenek a diagnózis felállításában. A szerológiai markerek közül az antinuklearis antitest (ANA) az esetek 90100%-ában pozitív. Az ANA eredmény értékelésénél fontos figyelembe venni, hogy egészségesek mintegy 30%ában is kimutatható 1:40 titerben. Az SSc-t kísérõ pulmonalis fibrosis kimenetele a betegség kiindulásakor észlelt kiterjedésétõl függ. Jelentõsen beszûkült VC, DLco, valamint a mellkasi CT-n kimutatott nagy kiterjedésû elváltozás rossz prognózist jelent. A betegség mortalitása 2.63.9% évente, a leggyakoribb halálok SSc-s betegeknél a pulmonalis megbetegedés progrediálása (12).

Kezelés Randomizált, nagy betegszámú vizsgálatok SSc pulmonalis manifesztáció terápiájában nem állnak rendelkezésre. A ma elfogadott kezelési stratégiák immunszuppreszszív kezelést foglalnak magukba. A leggyakrabban alkalmazott stratégiákat a 3. táblázat összegzi. Újabb vizsgálatokban az interferon-α-val végzett kezelés a tüdõfunkció romlását igazolta. Nagy steroid dózisoknál néhány esetben megfigyelt sclerodermás vese krízis alacsony prednisolon dózisok esetében nem jelentkezik. Elõrehaladott folyamatok esetében tüdõtranszplantáció lehetõsége merülhet még fel. Kiegészítõ kezelésként parciális légzési elégtelenség esetében oxigénkezelés javasolt (1,13,14).

2. Rheumatoid arthritis A rheumatoid arthritis (RA) diagnózisának felállításához a RA klaszszifikációs kritériumai szükségesek (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség incidenciája 20-300/ 100 000-re tehetõ, a kor elõreha-

4

ladtával növekedve, 2-4:1 nõi dominanciával. A betegség hátterében genetikai eltérések és a tüdõmanifesztáció megjelenése között összefüggés igazolható HLADRB1 allél esetében. A nõi nemi dominancia a hormonhatások jelentõségét támasztja alá (2). A legújabb adatok szerint a dohányzás önálló rizikófaktora a betegség kialakulásának.

Pulmonológiai manifesztációk A RA-t kísérõ tüdõeltérések általában multiplex megjelenésûek. Leggyakrabban interstitialis pulmonalis fibrosis, szervülõ pneumónia, bronchiolitis obliterans, follicularis bronchiolitis, bronchiectasia, pulmonalis rheumás csomó(k) észlelhetõ. Pulmonalis vasculitis, pleurális érintettség ritkán igazolható. A légzésfunkciós vizsgálat leggyakrabban obstruktív ventillációs zavart mutat, occult fibrosis esetén (az esetek 40%-ban) restriktív jellegû ventillációs zavar is társul. A fibrosis kialakulását a DLco csökkenése már korai szakaszban jelezheti. Külön kiemelendõ, hogy a RA kezelésében alkalmazott gyógyszerek szintén gyakran okozhatnak pulmonalis eltéréseket. Legjobban ismert a methotrexat kezelés mellett 3-18%-ban megjelenõ pneumonitis. Általában a kezelés megkezdését követõen láz, köhögés, nehézlégzés lép fel, a tüdõ felett fibrotikus pattogás, a mellkasi RTGen focalis vagy diffúz elváltozás jelenik meg. Az elváltozás szövettanilag sem különíthetõ el a RA pulmonalis manifesztációjától. Methotrexat okozta pneumonitis 1520%-os mortalitású, ezért e kezelésben részesülõ betegek szoros tüdõgyógyászati követése szükséges (15). Sulfasalazine és arany származékok mellett fellépõ pulmonalis gyógyszertoxicitás ritka. Interstitialis pulmonalis fibrosis RA-es férfiakban gyakoribb. A dohányzás további rizikófaktora a betegség kialakulásának. Kisfokú, subklinikai fibrosis a betegek 60%-ban volt igazolható biopsziás mintákban. A DLco az esetek 40%-ában mutat csökkenést. Ezzel szemben radiológiai elváltozás csak a bete-

gek 1-5%-ban igazolható. Pulmonalis érintettséggel járó esetekben terhelési dyspnoe, tachypnoe, predominánsan bilateralis, basalis crepitatio észlelhetõ. A progreszszív tüdõelváltozás cor pulmonalehoz és légzési elégtelenséghez vezet (16). Szervülõ pneumónia (korábban bronchiolitis obliterans szervülõ pneumoniával – BOOP) esetében jellegzetesen granulációs szövetdugók igazolhatók a terminalis bronchiolusokban és azoktól disztálisan a légutakban (17). Jellegzetes a lymphocytás infiltráció a bronchusfal és az interstitium megtartásával. Klinikailag pneumónia formájában jelentkezik, multifocalis infiltrátumokkal a mellkasi RTGen, restriktív ventillációs zavarral. Kortikoszteroidokra adott gyors válasz segíthet a differenciáldiagnosztikában. Bronchiolitis obliterans esetében a bronchiolusfal granulációs szöveti destrukciója igazolható. HLA DR1 és B40 esetében jelentkezik ez a tüdõelváltozás leggyakrabban. A betegség néhány esetben gyorsan progrediáló fatális kimenetelû. Lassabb progressziót mutató esetekben az obstruktív zavar dominál, mely más obstruktív ventillációs zavarral járó tüdõbetegségektõl (asthma bronchiale, chronicus obstruktív tüdõbetegség) elkülönítendõ. Egy vizsgálat szerint a RA-ban észlelt bronchiolitis obliterans olyan betegekben jelentkezett, akikben secunder Sjögrensyndroma is egyidejûleg fennállt. Penicillamin terápiában részesülõ RA-es esetekben is nagyobb arányban igazolódott bronchiolitis obliterans (18). Follicularis bronchiolitis jellegzetessége a bronchiolusok hyperplasiás lymphoid folliculusok által okozott külsõ kompressziója. Általában RA-t kísérõ tüdõfibrosis miatt végzett biopszia igazolja (2). A kötõszöveti betegségek közül leggyakrabban RA-hez társul bronchiectasia. CT-vel az esetek mintegy 30%-ában mutatható ki, sok esetben nem jár nagy mennyiségû köpetürítéssel és lassan progrediál (19).

magazin Pulmonalis rheumás csomók általában szisztémásan is észlelhetõ rheumás csomók esetén, a betegek mintegy 1%-ában észlehetõk a tüdõben. A csomó(k) jól körülhatárolt(ak), többnyire ovális(ak), bizonyos esetekben cavitációt mutathat(nak). Amennyiben csak egy csomó látható a tüdõben, akkor számos szoliter kerekárnyékot adó betegségtõl való elkülönítése problémát jelenthet (20). Külön entitás a pneumoconiosist kísérõ rheumás csomók jelenléte Caplan-szindrómában.

Kezelés Az RA kezelése komplex, az aktuális bázisterápiát illetõen az aktuális irányelvek követendõk, melyre jelen közlemény nem tér ki (1). A RA bázisterápiájaként használt szerek közül a methotrexát kezelés a fent említettek értelmében szoros pulmonológiai követést igényel. A mind jobban elterjedõ anti TNF-α kezelés mellett a tuberculosis kizárása és követése teszi szükségessé a tüdõgyógyászati kontrollt. RA pulmonalis manifesztációi esetében a bázisterápia kiegészítése javasolt: az elváltozások sok esetben jól reagálnak kortikoszteroid kezelésre, mellyel a kezelés ezen esetekben kiegészítendõ (3. táblázat). AntiTNF-α kezelés egyes esetekben a pulmonalis elváltozás regresszióját mutatta, de jelenleg csak esetriportok adatai állnak rendelkezésre (1,2,21). Obstruktív ventillációs zavar esetében szükségessé válhat a terápia kiegészítése hörgõtágítókkal, légzési elégtelenség esetén pedig oxigénnel.

3. Szisztémás lupus erythematosus A szisztémás lupus erythematosus (SLE) több szervet érintõ gyulladásos rendszerbetegség, diagnózisának felállításához minimum 4 kritérium jelenléte szükséges (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség prevalenciája 12-50/ 100 000-re tehetõ, 6-10:1 nõi dominanciával. A betegség hátteré-

ben genetikai eltérések igazolhatók (HLA-DR2, HLA-DR43 és C4A) (2).

Pulmonológiai manifesztációk Az SLE-ben igazolható tüdõeltérésekrõl az irodalmi adatok nem egységesek. Leggyakrabban a diagnosztikus kritériumok között is szereplõ serositis részeként pleurális érintettség igazolható (22). Mellkasi folyadék 20%-ban van jelen a diagnózis felállításakor és a betegség fennállása alatt a betegek 50%-ban mutatható ki valamely idõpontban. A pleurális érintettség leggyakrabban asymptomás, de sok esetben fájdalommal jár. A folyadék általában serosus, esetenként sanguinolens. Krónikus folyadékgyülem esetén a pleurális folyadékban lymphocytosis igazolható. Pleurális folyadék fennállása esetén a folyadékból végzett ANA pozitivitás SLE-re jellegzetes (23). SLE-s betegekben 4-70%-ban mutattak ki diffúz tüdõbetegséget, mely egyértelmûen igazolja egységes diagnosztikus kritériumok hiányát (24). A betegek csak 3%-ának van a betegség diagnosztizálásakor pulmonalis érintettsége. Ilyenkor nehézlégzés, köhögés, tüdõk bázisa felett hallható crepitatio, restriktív ventillációs zavar, csökkent DLco és a mellkasi RTG-en ábrázolódó basalis infiltratum igazolható. Idiopathiás pulmonalis fibrosistól a pleurális érintettség miatt észlelt fájdalom különíti el. Az SLE-s betegek kevesebb, mint 2%-ban jelentkezõ acut lupus pneumonitis 50%-os mortalitással jár. Diffúz alveolaris hemorrhagia esetében a nem specifikus alveolaris károsodást, fertõzést, aspirációt ki kell zárni. Akutan fellépõ dyspnoe, mellkasi RTG-en kétoldali diffúz extenzív infiltrátumok jellemzik. Haemoptoe sok esetben hiányzik. A terápia megválasztásához az SLE-ben gyakran észlelt opportunista infekcióktól feltétlenül el kell különíteni. A BAL diagnosztikai vizsgálatai ebben az esetben egyértelmûen indokoltak (2). Extrapulmonalis restrikció – zsugorodó tüdõ (angol szakirodalomban használt kifejezése „shrinking lung”) – jól ismert pulmonalis

MOTESZ

komplikáció SLE-ben. Funkcionálisan terhelési dyspnoe, restriktív ventillációs zavar és jelentõs DLco csökkenés jellemzi. Mellkasi RTGen a tüdõ térfogatának csökkenése látható, melynek hátterében elsõsorban a diaphragma gyengesége igazolható (25). Pulmonalis hypertonia az SLE-s betegek közel 10%-ban igazolható echocardiográfiával. Gyakrabban észlelhetõ Raynaud-syndromával kísért esetekben. Antiphospholipid syndromával járó SLE-ben a pulmonalis hypertonia hátterében thromboembolia, recidiváló microembolizációk is állhatnak (26). SLE-ben ritkán észlelt pulmonalis eltérés az obstruktív ventillációs zavarral járó bronchiolitis obliterans.

Kezelés Az SLE terápiájának alapját kortikoszteroidok és immunszuppreszszív kezelés adják. E betegség okozta pneumonitis vagy diffúz alveolaris hemorrhagia esetében kortikoszteroid és immunszuppresszív kezelés szükséges. Pulmonalis hypertonia esetében értágító (epoprostenol) és antikoaguláns kezeléssel kell a terápiát kiegészíteni. Obstruktív zavarok esetén hörgõtágítás, hypoxaemiával járó légzési elégtelenség esetén oxigén supplementáció szükséges (1,2).

4. Sjögren-szindróma A Sjögren-szindrómát a nyálmirigyek lymphocytás infiltrációja jellemzi, az extraglanduláris szövet változó mértékû involvációjával. A legjellemzõbb klinikai tünetek (xerostomia, keratoconjunctivitis sicca) önállóan, primer Sjögren-szindróma formájában 40 év feletti nõknél típusosak. Gyakran társul szekunder Sjögren-szindróma RA, SSc, vagy SLE mellé. A betegségben jellegzetes autoantitest a Ro (SS-A) és La (SS-B) (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség prevalenciája 0,5-3%-ra tehetõ, genetikai predispozíció HLADw2 és HLA-Dw3 esetében igazolt (2).

5

MOTESZ

magazin

Pulmonológiai manifesztációk Sjögren-szindrómában gyakori a tüdõ érintettsége. Korábban a primer és szekunder elváltozást nem különítették el, így a két típusban a tüdõ érintettségére vonatkozó adatok nem pontosan ismertek. Pulmonalis manifesztáció elsõdlegesen a más autoimmun kórképpel szövõdõ esetekben igazolható (27). Primer Sjögren-szindrómában mintegy 25%-ban mutatható ki diffúz tüdõelváltozás, bár ezen esetekben általában enyhe, subklinikai formában jelentkezik. Köhögés és dyspnoe az érintett betegekben a vezetõ tünet, de más rizikófaktorok (pl. dohányzás) esetén a differenciáldiagnosztika nehéz. Szövettanilag a leggyakrabban lymphocytás interstitialis pneumónia fordul elõ, ritkán észlehetõ szervülõ pneumónia (1). Tracheobronchialis megbetegedés gyakoribb, amely a hörgõrendszert is érintõ csökkent nyákszekréció talaján alakul ki (28). Xerotrachea Sjögren-szindrómás betegek 25%ban észlelhetõ; elhúzódó, kínzó száraz köhögés, a hörgõrendszer gyulladása jellemzi. A kisebb hörgõk érintettsége áll a kimutatható bronchialis hyperreaktivitás (vagyis a bronchoconstriktor stimulánsokra való fokozott reagálóképesség) hátterében, mely a betegek 40-60%-ban igazolható. A kis légutak lymphocytás gyulladására a BAL folyadékban is kimutatható magas lymphocyta szám utal. Ezen betegekben gyakori az obstruktív ventillációs zavar, mely az asthma bronchiale/chronicus obstruktív tüdõbetegségtõl elkülönítendõ. A kislégutak gyulladása következményes gyakori pneumoniákhoz vezet.

Kezelés A szövettani elváltozásnak és a domináló kórképnek megfelelõen változik (3. táblázat). Obstruktív ventillációs zavar esetén hörgõtágítás, recidiváló infectiók esetén felsõ léguti infekciókat okozó kórokozók elleni védõoltások javasolhatók. A nyálkahártya nedvesítése párásítással, fiziológiás sóoldat inhalációjával enyhíti a tüneteket (1,2).

6

5. Polymyositis/ dermatomyositis A polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) gyulladásos izombetegségek jellegzetessége a proximális végtagizmok krónikus gyulladása, DM esetén típusos bõrelváltozásokkal. Diagnózisának igazolása 4 kritérium jelenléte esetén adott (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség ritka, prevalenciája 210/100 000-re tehetõ, 2,5:1 nõi dominanciával. Gyermekkorban, illetve 40 év körül mutat halmozódást. A betegség hátterében genetikai eltérések igazolhatók, pulmonalis manifesztáció a következõ esetekben jelentkezett halmozottan: HLA-DRB1*1302-DQA1*0102DQB1*0604 és HLA-DRB1*0405DQA1*03-DQB1*0401 (30).

Pulmonológiai manifesztációk PM/DM-ben leggyakrabban diffúz tüdõbetegség észlelhetõ, mely idiopathiás tüdõfibrosis klinikai jellemzõit mutatja. A betegek 32%ban igazolható pulmonalis érintettség interstitialis fibrosis, szervülõ pneumónia, akut pneumonitis formájában (29). Klinikailag terhelési dyspnoe a leggyakoribb tünet, capillaritis esetében haemoptoe fordul elõ. A nyelv, pharynx, légzési izomzat érintettsége is hozzájárul a PM/DM esetében a pulmonalis komplikációkhoz. Radiológiai jellegzetességek elkülönítésére HRCT a legmegfelelõbb. Légzésfunkciós eltérések restriktív ventillációs zavart, csökkent DLco-t mutatnak. Akut haemorrhagia esetén a DLco a korábbihoz képest emelkedett szintet mutat a vörösvértestek CO kötése miatt, ezért ennek figyelembevétele feltétlenül szükséges a beteg nyomonkövetése során. PM/DM gyakori paraneoplasias jelenség, ezért occult tumor irányában a beteg kivizsgálása elengedhetetlen. Myositis, arthritis és diffúz tüdõérintettség esetén antisynthetase szindróma áll fenn, mely jellegzetes autoantitestekkel társul (2. táblázat).

Aspirációs pneumónia a felsõ léguti és pharyngealis izomzat érintettsége esetén gyakori.

Kezelés A PM/DM tüdõelváltozásainak kezelésében a szövettani elváltozás irányadó. Szervülõ pneumónia jól reagál kortikoszteroid kezelésre, vasculitis esetén egyéb immunszuppresszív kezeléssel kiegészítve. Krónikus diffúz tüdõbetegség esetén kortikoszteroid és cyclophosphamid vagy azathioprin immunszuppresszió javasolt. Cyclosporin A és tacrolimus is jótékonynak bizonyult néhány betegben. Refrakter esetekben methotrexat vagy immunglobulin kezelés mérlegelendõ (3. táblázat) (1,2).

6. Kevert kötõszöveti betegség A kevert kötõszöveti betegséget (MCTD: „mixed connective tissue disease”) az SLE, SSc, PM, esetenként Sjögren-szindróma tünetei jellemzik. A betegségben jellegzetes autoantitest a magas titerben kimutatható U1-RNP ellen irányul. Az autoantitest mellett a tipikus klinikai eltérések közül legalább 3 fennállása szükséges a diagnózis felállításához (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség ritka, prevalenciája mintegy10/100 000-re tehetõ, 9:1 nõi dominanciával.

Pulmonológiai manifesztációk MCTD-ben 20-85%-ban észlelhetõ tüdõérintettség. Tekintve, hogy sok esetben a társuló autoimmun kórképek tünetei dominálnak, az erre a kötõszöveti betegségre jellemzõ pulmonalis manifesztációk észlelhetõk. Leggyakrabban diffúz interstitialis fibrosis, pleurális érintettség, pulmonalis hypertonia kíséri (30).

Kezelés A kezelés a szövettani elváltozásnak és a domináló kórképnek megfelelõen változik (3. táblázat). Jobb a prognózis, amennyiben a tüdõérintettség U1-RNP antitesttel társul (1).

magazin Irodalom 1. Czirják L.: Klinikai Immunológia. Medicina 2006. 2. Du Bois R.M., Wells A.U.: The lungs and connective tissue diseases. In Murray and Nadels Textbook of Respiratory Medicine. Elsevier 2005, 1609-1633. 3. Magyar P., Hutás I., Vastag E.: Pulmonológia. Medicina 2002. 4. Strange C., Highland K.B.: Interstitial lung disease in the patient who has connective tissue disease. Clin. Chest. Med. 2004 Sep;25(3):549-59. 5. Tzelepis G.E., Toya S.P., Moutsopoulos H.M.: Occult connective tissue diseases mimicking idiopathic interstitial pneumonias. Eur. Respir. J. 2008 Jan;31(1):11-20. 6. Reynolds H.Y.: Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial lung disease. Chest. 1998 Jan;113(1):192-202. 7. Strange C., Bolster M.B., Roth M.D., Silver R.M., Theodore A., Goldin J., Clements P., Chung J., Elashoff R.M., Suh R., Smith E.A., Furst D.E., Tashkin D.P.; Scleroderma Lung Study Research Group. Bronchoalveolar lavage and response to cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008 Jan 1;177(1):91-8. 8. Demedts M., Costabel U.: ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Eur. Respir. J. 2002 May;19(5):794-6. 9. Devaraj A., Wells A.U., Hansell D.M.: Computed tomographic imaging in connective tissue diseases. Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2007 Aug;28(4):389-97. 10. Plastiras S.C., Karadimitrakis S.P., Ziakas P.D., Vlachoyiannopoulos P.G., Moutsopoulos H.M., Tzelepis G.E.: Scleroderma lung: initial forced vital capacity as predictor of pulmonary function decline. Arthritis Rheum. 2006 Aug 15;55(4):598-602. 11. Wells A.U.: Pulmonary function tests in connective tissue disease. Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2007 Aug; 28(4):379-88. 12. Bouros D., Wells A.U., Nicholson A.G., Colby T.V., Polychronopoulos V., Pantelidis P., Haslam P.L., Vassi-

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

lakis D.A., Black C.M., du Bois R.M.: Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002 Jun 15;165(12):1581-6. Lynch J.P. 3rd, McCune W.J.: Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997 Feb;155(2):395-420. Black C.M., Silman A.J., Herrick A.I., Denton C.P., Wilson H., Newman J., Pompon L., Shi-Wen X.: Interferonalpha does not improve outcome at one year in patients with diffuse cutaneous scleroderma: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 1999 Feb;42(2):299-305. Alarcón G.S., Kremer J.M., Macaluso M., Weinblatt M.E., Cannon G.W., Palmer W.R., St Clair E.W., Sundy J.S., Alexander R.W., Smith G.J., Axiotis C.A.: Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group. Ann. Intern. Med. 1997 Sep 1;127(5):35664. Kim D.S.: Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: recent advances. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006 Sep;12(5):346-53. du Bois R.M., Geddes D.M.: Obliterative bronchiolitis, cryptogenic organising pneumonitis and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: three names for two different conditions. Eur. Respir. J. 1991 Jul;4(7): 774-5. Schwarz M.I., Lynch D.A., Tuder R.: Bronchiolitis obliterans: the lone manifestation of rheumatoid arthritis? Eur. Respir. J. 1994 Apr;7(4): 817-20. Shadick N.A., Fanta C.H., Weinblatt M.E., O'Donnell W., Coblyn J.S.: Bronchiectasis. A late feature of severe rheumatoid arthritis. Medicine (Baltimore). 1994 May;73(3):161-70. Kelly C.A.: Rheumatoid arthritis: classical rheumatoid lung disease. Baillieres Clin Rheumatol. 1993 Feb; 7(1):1-16. Genovese M.C., Kremer J.M.: Treatment of rheumatoid arthritis with etanercept. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2004 May;30(2):311-28.

MOTESZ

22. Highland K.B., Heffner J.E.: Pleural effusion in interstitial lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2004 Sep;10(5):390-6. 23. Good J.T. Jr, King T.E., Antony V.B., Sahn S.A.: Lupus pleuritis. Clinical features and pleural fluid characteristics with special reference to pleural fluid antinuclear antibodies. Chest. 1983 Dec;84(6):714-8. 24. Cheema G.S., Quismorio F.P. Jr. Interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Pulm. Med. 2000 Sep;6(5):424-9. 25. Laroche C.M., Mulvey D.A., Hawkins P.N., Walport M.J., Strickland B., Moxham J., Green M.: Diaphragm strength in the shrinking lung syndrome of systemic lupus erythematosus. Q. J. Med. 1989 May;71(265):429-39. 26. Simonson J.S., Schiller N.B., Petri M., Hellmann D.B. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1989 Jul; 16(7):918-25. 27. Szántó A., Kiss E., Sas A., Szegedi Gy., Zeher M.: Szisztémás lupus erythematosus és Sjögren-szindróma társult eseteinek elemzése. Orvosi Hetilap. 2005; 146 (50): 2533-2540. 28. Papiris S.A., Maniati M., Constantopoulos S.H., Roussos C., Moutsopoulos H.M., Skopouli F.N.: Lung involvement in primary Sjögren's syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann. Rheum. Dis. 1999 Jan;58(1):61-4. 29. Douglas W.W., Tazelaar H.D., Hartman T.E., Hartman R.P., Decker P.A., Schroeder D.R., Ryu J.H.: Polymyositis-dermatomyositis-associated interstitial lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001 Oct 1;164(7):1182-5. 30. Bodolay E., Szekanecz Z., Dévényi K., Galuska L., Csípo I., Végh J., Garai I., Szegedi G.: Evaluation of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease (MCTD). Rheumatology (Oxford). 2005 May;44(5):656-61.

Levelezési cím: Dr. Müller Veronika PhD. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika 1125 Budapest, Diósárok utca1/c Telefon: 06-1-3559733 Fax: 06-1-2142498 E-mail: [email protected]

7