„Itt a nyilam, mibe lıjem?”
Kontrolladatok kiértékelése Fizil Attila (Bio-Rad Magyarország Kft.) Bio-Rad QC Szimpozium – 2007. 05. 08. Budapest, Hotel Platánus
Kontrolladatok győjtése – MIÉRT? • Megfelelı-e a mérési rendszerem? – Mérési bizonytalanság meghatározása
• Megfelelıen mőködik-e a rendszerem? – Minıségbiztosítás – Rendszerállapot fenntartása • napi készülékellenırzés • napi reagensellenırzés
• Dokumentálás • A betegellátás biztonsága – Mebízható eredmények – Összevethetıség
Az adatok kiértékelése
Mennyi adat... Mi a csudát kezdjek velük?
„Egyöntető 2SD szabály”
• A kontrolladatok kiértékelésekor a gyakorlatban rendszerint a mérési adatok statisztikai tulajdonságaiból (SD), és nem azok klinikai jelentıségébıl következtetünk vizsgálati rendszerünk megfelelı mőködésére.
• Hibás riasztásokat, és felesleges ismétléseket eredményezhet, mert sokszor túlságosan érzékeny az analitikai hibára. – A CLIA szabályai pl. a glükóz körvizsgálatoknál +/- 6 mg/dl vagy 10% eltérést engednek meg. A laboratóriumokban viszont nem ritka, hogy a glükózvizsgálatok havi áttekintése során a CV értéke 3% alatti. Tehát az analitikai hiba akár 100%-os növekedése esetén is az elfogadhatósági tartományon belül maradunk, ha átlagunk egyébként a konszenzus értéknek megfelel.
• A rendszeres hiba, vagy a konszenzus átlagtól való eltérés jelentısége nagyobb lehet, mint az analitikai hibáé.
• Ha az analitikai hiba összemérhetı a megengedett legnagyobb hibával, az SD-n alapuló Levey-Jennings diagram önmagában nem elegendı a rendszer kézbentartására.
Minıségi célok, követelmények Alkalmas-e a rendszerem? Mit várok el tıle? • Minıségi követelményeket – analitikai célokat - kell felállítani a vizsgálati rendszerrel kapcsolatban • A minıségi követelményekhez ellenırzési eljárásokat, módszereket kell rendelni • Minıségi követelmények hiányában nem ítélhetı meg, hogy az alkalmazott rendszer megfelelı-e az adott célra.
Milyen minıségi szempontokat alkalmazhatunk? • A kérdés megválaszolására az IFCC, a WHO és az International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) konferenciát hívtak össze Stockholmban, 1999 áprilisában. • 23 ország résztvevıi mutatták be minıségi követelményrendszer-modelljeiket.
• A Stockholmi Konferencia résztvevıi megállapodtak a minıségi követelmények hierarchikus rendszerében (The Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation – vol. 59, no. 7, November 1999.)
A minıségi követelmények hierarchiája 1. 2. 3. 4. Nem tartalmazza a széles körben elterjedt „2 SD” szabályt.
5.
Adott klinikai helyzeteken alapuló Az általános klinikai tapasztalaton alapuló Szakmai ajánlásokon alapuló Egyéb elıírásokon, vagy külsı minıségbiztosítási rendszereken alapuló Az adott technikai lehetıségeken alapuló („State of the art”)
Adott klinikai helyzeten alapuló minıségi szempontok • A hibahatárra vonatkozó követelmény ideális esetben annak meghatározásán alapul, hogy hogyan befolyásolja az analitikai teljesítmény az adott klinikai helyzetben a diagnosztikai, vagy terápiás döntést. • Erre vonatkozóan sajnos csak nagyon kevés olyan tanulmány létezik, mely a gyakorlatban általánosan használható.
Általános klinikai tapasztalatokon alapuló minıségi szempontok • A biológiai variancián alapuló szempontok – prof. Endrıczy: egy módszer legnagyobb megengedett analitikai hibája nem lehet nagyobb, mint a biológiai variancia fele.
• A klinikusok döntéseinek statisztikai elemzésén alapuló szempontok – Pl. nagyszámú klinikus kikérdezésével arról, hogy hogyan értelmeznének adott klinikai eredményeket: „Egy 63 éves, magas vérnyomásban szenvedı férfi koleszterinszintje 255. Ön azt tanácsolja neki, hogy változtasson életstílusán és étkezési szokásain. Milyen koleszterinszint jelezné önnek, hogy megfogadta tanácsát?”
Szakmai ajánlásokon alapuló szempontok • Számos szakmai szervezet publikál minıségi követelményeket bizonyos analitokra – Pl. az MLDT és a Magyar Nephrologiai Társaság követelményt dolgozott ki az idült vesebetegség (CKD) követésére alkalmazott glomerulus filtrációs ráta (GFR) számításhoz szükséges szérum-kreatinin (Scr) meghatározás legnagyobb megengedett analitikai hibájára vonatkozóan: CV <8%, torzítás <5%. – Royal College of Pathologists of Australasia – Australasian Clincal Biochemist Association
Elıírásokon alapuló minıségi követelmények
• Pl. a CLIA által felállított követelmények
A technikai lehetıségeken alapuló minıségi követelmények („State of the art”) • A „State of the art” követelmények a technika adott szintjén egyáltalán teljesíthetı követelményeken alapulnak. • Általában akkor alkalmazzuk, ha a rendelkezésre álló analitikai módszer CV-je közel akkora, vagy akár nagyobb is mint az analit természetes varianciája. • A minıségi követelmények származhatnak több laboratórium mérési adataiból: – Körvizsgálatokból nyert adatokból – Nemzetközi laboratóriumi összehasonlító konszenzus programokból
A minıségi / analitikai célokat általában az analitikai hiba maximális elfogadható értékeként, %-ban határozzák meg % Total Allowable Error = TEa
Westgard-szabályok A kimutatni kívánt hiba nagysága Jelenlegi összes hiba= bias + z* Smeas (ahol: bias = rendszeres hiba Smeas = analitikai hiba „z” változó, pl. 90% valószínőség esetén 1.65) • Az a cél, hogy ki tudjuk mutatni azt a hibát, mely a jelenlegi hibánkhoz adódva meghaladná a megengedett legnagyobb összes hiba nagyságát. Nevezzük ezt kritikus hibának: Scrit ScritTEa = bias + zSmeas + ScritSmeas •
Így adott rendszeres hiba, analitikai hiba és megengedett összes legnagyobb hiba mellett meghatározható, hogy mekkora hibát kell tudnunk kimutatni, ahhoz, hogy adott valószínőséggel a megengedett legnagyobb hibahatáron belül maradjunk.
A Westgard-szabályok kiválasztása • • • • •
•
Minden egyes szabály adott nagyságú hibát tud kimutatni, és ehhez adott valószínőségő fals riasztás tartozik. Úgy kell kiválasztanunk a szabályokat, hogy ki tudjuk a szükséges (kritikus) hibát mutatni, a fals riasztás legkisebb valószínősége mellett. Elméleti statisztikai eszközök és számítógépes szimuláció segítségével Dr. Westgard a szabályok 68 kombinációját elemezte, és algoritmust dolgozott ki a szabályok automatikus kiválasztásához (Westgard Inside) A TEa, bias, smeas, megadása után az algoritmus kiszámítja az scrit értékét és kiválasztja az annak kimutatásához alkalmazandó szabályokat, melyek mellett a legkisebb a fals riasztás valószínősége. Westgard 1990-ben publikált egy cikket, melyben egy laboratóriumban végzett tanulmány eredményeit összegezte. 18 vizsgálatból 14 esetében az 13.5s szabályt választotta: nátrium, kálium, glükóz, karbamid nitrogén, kreatinin, foszfor, húgysav, koleszterin, összfehérje, össz bilirubin, GGT, savas foszfatáz, AST, LD www.westgard.com
De honnan vegyük a szükséges adatokat? ScritTEa = bias + zSmeas + ScritSmeas
A bias, TEa és CV adatok forrásai lehetnek: • Irodalmi adatbázisok • Saját, adatbázis független kontrollokal kapott adatok hosszútávú győjtésébıl. • Részvétel nemzetközi konszenzus összehasonlító programokban
UNITY Westgard-szabályok alkalmazása
Bio-Rad szoftverek – Levey-Jennings diagram – Westgard szabályok automatikus alkalmazása – Westgard szabályok automatikus alkalmazása – Analitikai célok – Westgard szabályok automatikus kiválasztása
Unity - a világ legnagyobb nemzetközi laboratóriumi összehasonlító programja • • • •
Világszerte több, mint 10,000 résztvevı laboratórium Havi kiértékelések Igény szerinti, akár napi kiértékelések Analitikai célokhoz: – BV adatbázis, – Unity adatbázison alapuló, nemzetközi konszenzusadatok • bias, átlag, CV, értékek - többszáz analitra és készülékre.
• Bármely Unity szoftver felhasználójának ingyenes részvétel
Biológiai variancia • A biológiai variancián (BV) alapuló analitikai célok az analit természetes biológiai variabilitásának vizsgálatán, valamint a mérési pontosság és rendszeres hiba azon maximális értékének meghatározásán alapulnak, mely még nem fedi el az analit értékének szignifikáns változását. • Alkalmazásának elınyei: – A klinikai igényeken alapulnak – Minden laborban használhatók – Egyszerő modellen alapulnak – Széles körben elfogadottak
A biológiai variancia összetevıi A BV két fı összetevıre bontható: – Egyénen belüli variabilitás (CVw ) – az analit értékének adott egyénnél tapasztalható normális variabilitása. – Egyének közti variabilitás (CVb ) – az analit értékének különbözı egyének közti variabilitása.
A BV adatok forrása • Dr. Carmen Ricos és munkatársai a BV adatokból adatbázist állítottak össze – Kb. 190 publikáció adatait összesítve konszenzus értékeket állapítottak meg 265 analit CVw és CVB értékeire. – Az adatbázis hozzáférhetı többek közt a www.qcnet.com és a www.westgard.com oldalakon.
Minimális, elvárt, és optimális követelmények A BV értékeken alapuló minıségi követelményekhez háromféle követelményszintet állítottak fel: 1. Minimális analitikai teljesítmény 2. Elvárt analitikai teljesítmény 3. Optimális analitikai teljesítmény
A minimális, elvárt, és optimális követelményszintek számítása Minimum szint alapja: 0.75 CVw Elvárt szint alapja: 0.50 CVw Optimális szint alapja: 0.25 CVw
• A BV adatbázisban az elvárt követelményekhez tartozó értékeket tüntették fel. • Ha ezek a követelmények nem teljesíthetık, a minimális szintet kell használni. • Minimálisan a CLIA’88 körvizsgálati követelményszintek teljesítendık.
UNITY Biológiai variancia – TEa Minimális, elvárt és optimális követelmények automatikus számítása BV adatbázison és nemzetközi összehasonlítási adatokból származó adatokból
UNITY Klinikai jelentıségen alapuló követelmények
UNITY A technikai lehetıségeken alapuló minıségi követelmények („State of the art”) Független kontrollok adatait tartalmazó nemzetközi laboratóriumi összehasonlító konszenzus programból származó adatokkal dolgozik
Mérési bizonytalanság meghatározása • ISO/IEC 17025-1999 – 5.4.6 A mérési bizonytalanság becslése – 5.4.6.2 A vizsgálólaboratóriumoknak rendelkezniük kell olyan eljárásokkal, amelyek alkalmasak a mérési bizonytalanság becslésére, és ezeket az eljárásokat alkalmazniuk kell...
• A vizsgálatok minıségbiztosítási rendszerének alapvetı eleme • ISO 15189:2003 – 5.6.2 Ahol lényeges és lehetséges, a laboratóriumnak meg kell határozni az eredmények bizonytalanságát...
A mérési bizonytalanság definíciója ISO 15189:2003 • 3. Szakkifejezések és meghatározások – 3.17 A mérés bizonytalansága A mérési eredményhez társított jellemzı, ami azt az értékszórást jellemzi, ami megalapozottan a mérendı mennyiségnek tulajdonítható. [VIM:1993 3.9. meghatározás]
A gyakorlatban: – Az azonos mintán, azonos módszerrel megfelelıen kivitelezett (SOP), ismételt mérések normálisan elvárt eredményeinek eloszlása
A mérési bizonytalansági adatok forrásai lehetnek: • Irodalmi adatbázisok: – Ricos C. et al. Current databases on biologic variation: Pros, Cons And Progress. Scand J. Clin Lab Invest 1999; 59: 491-500 – Biological Variation: From Principles to Practice Callum G. Fraser - AACC Press 2001 – http://www.westgard.com/biodatabase1.htm
• Független kontrollok mérési adatainak hosszútávú győjtése • Nemzetközi konszenzus összehasonlító programok adatbázisai
Mérési bizonytalansági adatok megadása ISO/IEC 17025-1999 • 5.10 Az eredmények közlése – 5.10.3 Vizsgálati jegyzıkönyvek • 5.10.3.1 ... a vizsgálati jegyzıkönyvnek a következıket is tartalmaznia kell, ha ez a vizsgálati eredmények értelmezéséhez szükséges: c) ha alkalmazható, egy nyilatkozatot a mérés becsült bizonytalanságáról; a bizonytalanságra vonatkozó információra olyan vizsgálati jegyzıkönyvekben van szükség, ahol ez a vizsgálati eredmények érvényessége vagy alkalmazása szempontjából lényeges, ha az ügyfél utasításai ezt megkövetelik, vagy ha a bizonytalanság befolyásolja egy elıírt határnak a betartását
Mérési bizonytalansági adatok megadása ISO 15189:2003 • 5.8 Az eredmények közlése – 5.8.3 ... A leletnek, többek között, de nem kizárólagosan, a következıket kell tartalmazni: k) egyéb megjegyzéseket .... kérésre tájékoztatást kell nyújtani a kimutathatósági határról és a mérési bizonytalanságról
Mérési bizonytalansági adatok megadása A gyakorlatban: – „A 7%-os klinikai HbA1c eredmények 95%-os konfidencia intervalluma 6.4-7.6%.” – „Ez a prolaktinvizsgálat a makroprolaktint is kimutatja, mely ha abnormális mennyiségben van jelen, tévesen magasabb eredményt okozhat.” – „Ez a hCG teszt kizárólag normál terhességhez használható, nem alkalmazható trofoblasztos betegségek kimutatására.” – „A beteg nagydózisú spironolaktonnal vagy prednizolonnal történı kezelése erre a digitoxin vizsgálatra jelentıs (akár 50%-os) negatív hatással lehet.”
Összefoglalva • A kizárólag statisztikai alapú, egyöntető értékelés („2 SD szabály”) nem optimális • Minıségi követelményeket – analitikai célokat kell felállítani: – – – –
Klinikai jelentıség Biológiai variabilitás Szakmai ajánlások és elıírások Technikai lehetıségek alapján
• QC szabályokat kell alkalmazni (Westgard) a kritikus hibanagyság detektálásához • Meg kell határozni, és közölni kell a mérések bizonytalanságát – Irodalmi adatbázisok alapján – Független kontrolladatok hosszútávú győjtése alapján – Nemzetközi laboratóriumi konszenzusprogramok adatai alapján
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
