Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls161562-64/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Allopurinol Teva 100 mg Allopurinol Teva 200 mg Allopurinol Teva 300 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta Allopurinol Teva obsahuje allopurinolum 100 mg, 200 mg nebo 300 mg. Pomocné látky: Jedna 100 mg tableta obsahuje 57 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Jedna 200 mg tableta obsahuje 114 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Jedna 300 mg tableta obsahuje 171 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Allopurinol Teva 100 mg: bílé, kulaté bikonvexní tablety, z jedné strany vyryto 4K1, z druhé strany hladké. Allopurinol Teva 200 mg: bílé, kulaté bikonvexní tablety, z jedné strany vyryto 3K1, z druhé strany hladké. Allopurinol Teva 300 mg: bílé, kulaté bikonvexní tablety, z jedné strany vyryto 2K1, z druhé strany hladké. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Allopurinol Teva 100 mg, Allopurinol Teva 200 mg, Allopurinol Teva 300 mg, tablety Dospělí Všechny formy hyperurikémie nekontrolované dietou včetně sekundární hyperurikémie různého původu a při klinických komplikacích hyperurikemických stavů, zejména při manifestní dně, urátové nefropatii a na rozpuštění a prevenci tvorby kamenů tvořených kyselinou močovou. Prevence vzniku a recidivy smíšených oxalátových kamenů u pacientů s hyperurikémií, pokud dostatečný přívod tekutin, dieta a podobná opatření selhala. Děti a dospívající Sekundární hyperurikémie různého původu Akutní urátová nefropatie při léčbě leukémie
1
Dědičné metabolické choroby, Lesch-Nyhanův syndrom (částečný nebo úplný deficit enzymu hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy) a deficit adeninfosforibosyltransferázy.
4.2. Dávkování a způsob podání Perorální podání Způsob podání: Tablety by měly být užívány perorálně jednou denně. Pro zvýšení gastrointestinální snášenlivosti by měl být Alopurinol užíván po jídle. Pokud denní dávka překročí 300 mg a je přítomna gastrointestinální intolerance, může být vhodné rozdělit denní dávku přípravku. Dospělí Obvyklá denní dávka alopurinolu u pacientů s mírnou dnou je 2-10 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 100-200 mg alopurinolu denně, u pacientů se středně těžkou dnou je 300-600 mg alopurinolu denně a u těžké dny 700-900 mg alopurinolu denně. Podávání alopurinolu je nutno zahájit nízkými dávkami, např. 100 mg denně, aby se snížilo riziko nežádoucích účinků, a dávkování se zvýší pouze, jestliže snížení hodnot urátů v séru je nedostatečné. Zvláštní pozornosti je třeba při snížené funkci ledvin (viz „Dávkování při poruše funkce ledvin“). Děti a a dospívající mladší 15 let: Obvyklá denní dávka alopurinolu je 10-20 mg/kg tělesné hmotnosti až s maximem 400 mg alopurinolu denně, rozdělená do 3 dílčích dávek. Použití u dětí je vzácně indikované s výjimkou maligních stavů, zejména leukémie a určitých enzymatických poruch, např. při Lesch-Nyhanově syndromu. . Starší pacienti: Nedoporučuje se žádná zvláštní úprava dávkování. Měla by se použít nejnižší dávka, která způsobí dostatečné snížení urátů. Podívejte se prosím na „Dávkování při poruše funkce ledvin“ (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Dávkování při poruše funkce ledvin Alopurinol a jeho metabolity se vylučují pomocí ledvin a proto snížená funkce ledvin může vést k retenci léčiva a/nebo jeho metabolitů. Následkem toho může být prodloužený eliminační poločas. Následující schéma může sloužit jako doporučení pro úpravu dávkování u snížené funkce ledvin. Clearance kreatininu >20 ml/min 10-20 ml/min <10 ml/min
Dávkování standardní dávka 100-200 mg denně 100 mg denně nebo prodloužení časového intervalu
Zvláštní pozornost je třeba zaměřit při snížené funkci ledvin na zahájení léčby nízkými dávkami alopurinolu, maximálně 100 mg denně, a dávkování zvyšovat pouze tehdy, jestliže výsledky v séru nebo v moči jsou nevyhovující. Při těžké poruše renální funkce je vhodné podávat méně než 100 mg alopurinolu denně, anebo se jednotlivé dávky po 100 mg podávají v intervalech delších než jeden den. Pokud je možné monitorování koncentrace oxipurinolu v plasmě, dávka se upravuje tak, aby koncentrace oxipurinolu v séru nepřekročila hodnotu 15,2 μg/ml.
2
Doporučené dávkování u hemodialýzy Alopurinol i jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Po každé dialýze je doporučeno podat 300 – 400 mg alopurinolu. Pokud je dialýza vyžadovaná 2-3x týdně, lze uvažovat o alternativním dávkovacím schématu 300-400 mg alopurinolu bezprostředně po každém ukončení dialýzy, bez podávaní alopurinolu v mezidobí. Dávkování u snížené funkce jater Pacientům s poruchou jater je třeba podávat nižší dávky. V průběhu počátečních stadií léčby se doporučuje periodicky provádět testy jaterních funkcí. Léčba sekundární hyperurikéme provázející maligní onemocnění a u Lesch-Nyhanova syndromu Je vhodné upravit stávající hyperurikemii a/nebo hyperurikosurii alopurinolem před zahájením cytotoxické léčby. Je důležité zajistit dostatečnou hydrataci a udržet optimální diurézu a snažit se alkalizovat moč, aby se zvýšila rozpustnost kyseliny močové v séru nebo v moči. Dávka alopurinolu by měla být v dolním dávkovacím rozmezí. U urátové nefropatie nebo u jiných poškození renálních funkcí je třeba dodržovat doporučení uvedené v části „Dávkování při poruše funkce ledvin“. Tyto kroky mohou snížit riziko xanthinových a/nebo oxipurinolových depozit komplikujících zdravotní stav (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a bod 4.8 Nežádoucí účinky). Monitorovací doporučení Dávka alopurinolu by měla být ve vhodných intervalech monitorována a upravena podle koncentrace hladiny urátů v séru a kyseliny močové v moči. 4.3. Kontraindikace Hypersensivita na alopurinol nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Akutní záchvat dny Léčba alopurinolem se nezahajuje, dokud akutní záchvat dny kompletně neodezněl, protože by se mohly vyvolat další záchvaty. V počátečních stadiích léčby alopurinolem (i urikosuriky) se může rozvinout akutní záchvat dnavé artritidy. Proto se doporučuje podávat profylakticky vhodné antiflogistikum anebo kolchicin po dobu nejméně jednoho měsíce. Rady o podrobnostech vhodného dávkování a zvláštních opatřeních i varováních je třeba vyhledat v literatuře. Jestliže se u pacientů užívajících alopurinol vyvine akutní záchvat dny, je třeba pokračovat v léčbě nezměněnými dávkami, a zároveň léčit akutní záchvat vhodným antiflogistikem. Alopurinol by se neměl podávat pacientům léčeným azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem pokud nebudou dávky těchto léčiv sníženy na jednu čtvrtinu původně předepsané dávky (viz bod 4.5). Alopurinol by měl být okamžitě vysazen při výskytu kožní vyrážky nebo jiného projevu hypersenzitivity. U pacientů se sníženou funkcí jater nebo ledvin je nutná úprava dávkování. Pacienti s hypertenzí nebo kardiální insuficiencí, např. užívající diuretika nebo ACE inhibitory mohou mít souběžně sníženou funkci ledvin a proto u této skupiny by měl být alopurinol podáván s opatrností.
3
Asymptomatická hyperurikémie sama o sobě obecně není považována za indikaci pro užití alopurinolu. Dostatečný příjem tekutin a dieta i úprava stravovacích návyků mohou ovlivnit tento stav. Xanthinová depozita U stavů při kterých je výrazně zvýšena tvorba urátů (např. nádorové nemoci a jejich léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), by celková koncentrace xanthinu v moči mohla ve vzácných případech zvýšit tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko může být sníženo zajištěním dostatečné hydratace s cílem dosáhnout přiměřené vylučování močí. Zaklínění ledvinových kamenů tvořených kyselinou močovou Přiměřená léčba alopurinolem vede k rozpuštění velkých kamenů ledvinné pánvičky tvořených kyselinou močovou se vzdálenou možností zaklínění v ureteru. Při léčbě dny a močových kamenů objem produkované moči má být alespoň 2 litry denně a pH moči má být udržováno v rozmezí 6,4-6,8. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 6-merkaptopurin a azathioprin Při současném podávání alopurinolu s merkaptopurinem a azathioprimem je nutné snížení dávek těchto léčiv na jednu čtvrtinu obvyklé dávky. Alopurinol inhibuje xantinoxidázu a působí proti metablické inaktivaci azathioprinu a 6-merkaptopurinu. Konecentrace těchto léčivých přípravků v séru mohou dosahovat toxických hodnot, jestliže nedojde ke snížení jejich dávkování. Vidarabin (adeninarabinosid) Nálezy naznačují, že plazmatický poločas vidarabinu je za přítomnosti alopurinolu prodloužen. Podávají-li se tyto dva přípravky současně, je nutné zvlášť pečlivé sledování, aby se případné zvýšení toxických účinků zjistilo včas. Salicyláty a urikosurika Oxipurinol, hlavní metabolit alopurinolu a látka i s vlastním terapeutickým účinkem, se vylučuje ledvinami podobně jako urát. Proto látky s urikosurickým účinkem – např. probenecid nebo vysoké dávky salicylátů – mohou urychlit exkreci oxipurinolu. To může snížit terapeutickou účinnost alopurinolu, klinický význam je však třeba určit v každém jednotlivém případě zvlášť. Chlorpropamid Podává-li se alopurinol současně s chlorpropamidem při porušené funkci ledvin, může se zvýšit riziko prodloužené hypoglykemické účinnosti, protože alopurinol a chlorpropamid mohou soutěžit o exkreci v renálním tubulu. Kumarinová antikoagulancia Vzácně se objevily zprávy o zvýšeném účinku warfarinu a jiných kumarinových antikoagulancií, pokud se tyto látky podávaly společně s alopurinolem; proto se musí pečlivě monitorovat všichni pacienti, užívající antikoagulancia.
4
Fenytoin Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, klinický význam však nebyl zjištěn. Theofylin Objevily se údaje, že alopurinol inhibuje metabolismus theofylinu. Mechanismus této interakce se dá vysvětlit tím, že xanthinoxidáza se u člověka účastní biotransformace theofylinu. Hladiny theofylinu je třeba monitorovat u pacientů, kteří zahajují terapii alupurinolem anebo zvyšují jeho dávky. Ampicilin/amoxicilin Byla hlášena zvýšená frekvence kožních vyrážek u pacientů užívajících ampicilin nebo amoxicilin současně s alopurinolem ve srovnání s incidencí u pacientů, kteří tuto kombinaci neužívali. Příčina této interakce nebyla zjištěna. Doporučuje se však, aby u pacientů léčených alopurinolem byla užita namísto ampicilinu anebo amoxicilinu alternativní terapie, pokud je dostupná. Cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, mechlorethamin Byl hlášen zvýšený výskyt útlumu kostní dřeně cyklofosfamidem a jinými cytotoxickými látkami u pacientů s neoplastickými onemocněními (jinými než leukémie) za přítomnosti alopurinolu. V dobře kontrolované studii u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinem, bleomycinem, prokarbazinem a/nebo chlormethin-hydrochloridem (chloridem chlormethinia) se však neukázalo, že by alopurinol zvyšoval toxické účinky těchto cytotoxických látek. Cyklosporin Údaje naznačují, že plazmatická koncentrace cyklosporinu se v průběhu současné léčby alopurinolem může zvýšit. Jestliže se obě látky podávají společně, je třeba uvážit možnost zvýšené toxicity cyklosporinu. Didanosin U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly plazmatické hodnoty Cmax a AUC didanosinu přibližně dvojnásobné při současné terapii alopurinolem (300 mg denně), beze změny terminálního poločasu. Proto může být nutné snížit dávkování didanosinu, pokud se užívá společně s alopurinolem a pacienty je třeba pěčlivě sledovat. Kaptopril Při současném podávání alopurinolu a kaptoprilu může být riziko kožních reakcí zvýšeno, a to zejména při chronickém selhání ledvin. 4.6. Těhotenství a kojení Odpovídající údaje o užití alopurinolu u těhotných žen nejsou k dispozici. V pokusech na zvířatech byly pozorovány protichůdné výsledky (viz bod 5.3). Alopurinol by měl být podáván v průběhu těhotenství, pouze když není k dispozici jiný bezpečnější lék a když nemoc sama o sobě představuje riziko pro matku nebo dítě.
5
Hlášení naznačují, že alopurinol a jeho metabolit oxipurinol prostupují do mateřského mléka. Koncentrace 1,4 mg/l alopurinolu a 53,7 mg/l oxipurinolu byly prokázány v mateřském mléce u žen užívajících denně 300 mg alopurinolu. Nicméně, nejsou k dispozici údaje týkající se účinku alopurinolu nebo jeho metabolitů na kojené děti. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání alopurinolu. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Jelikož u pacientů užívajících alopurinol byly hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou závratě, ospalost a ataxie, pacienti by měli věnovat zvýšenou pozornost řízení motorových vozidel a obsluze strojů nebo účasti na nebezpečných aktivitách pokud si nejsou jisti, zda alopurinol nezpůsobuje u nich tyto projevy. 4.8. Nežádoucí účinky Pro allopurinol není k dispozici žádná klinická dokumentace z poslední doby, kterou by bylo možné použít jako podporu pro stanovení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na podané dávce a rovněž při podávání v kombinaci s jinými léčivy. Kategorie pro frekvenci použité pro zařazení nežádoucích účinků léku do skupin byly určeny pro většinu nežádoucích účinků, vhodná data pro výpočet incidence však nejsou dostupná. Nežádoucí účinky hlášené v období po uvedení na trh byly považovány za vzácné nebo velmi vzácné. Pro klasifikaci frekvence byla použita následující konvence: . velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1000, <1/100); vzácné (≥1/10 000, <1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Incidence nežádoucích účinků je vyšší při současných poruchách ledvin a/nebo jater. Infekce a infestace Velmi vzácné: furunkulóza Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: agranulocytóza, granulocytóza, aplastická anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytóza, eozinofilie a aplázie erytrocytů, zejména u pacientů s onemocněním ledvin a/nebo jater. Velmi vzácně byly pozorovány trombocytopenie, agranulocytóza a aplastická anémie, zejména u pacientů s onemocněním ledvin a/nebo jater. Proto je nutné tuto skupinu pacientů zvlášť pozorně monitorovat. Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivní reakce. Velmi vzácné: angioimunoblastická lymfadenopatie Vzácně se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce spojené s exfoliací, horečkou, lymfadenopatií, artralgií a/nebo eosinofilií připomínající Stevensův-Johnsonův nebo Lyellův syndrom (viz poruchy kůže a podkožní tkáně). Související vaskulitida a tkáňová reakce se
6
mohou manifestovat různými způsoby včetně hepatitidy, renální insuficience, akutní cholangitidy, xanthinových kamenů a velmi vzácně epileptickým záchvatem. Velmi vzácně se může vyskytnout anafylaktický šok. Objeví-li se kterýkoli z těchto příznaků, které se mohou vyvinout kdykoli v průběhu léčby, musí se léčba alopurinolem ukončit ihned a natrvalo. Kortikosteroidy mohou být přínosné k symptomatické léčbě hypersenzitivních kožních reakcí. Pokud se doposud objevily generalizované reakce přecitlivělosti, obecně byly vždy spojeny s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, zejména v případech s fatálním vyústěním. Velmi vzácně byla popsaná po biopsii reverzibilní angioimunoblastická lymfadenopatie po přerušení aplikace alopurinolem. Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné: diabetes mellitus, haperlipidémie Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: deprese Poruchy nervového systému Velmi vzácné: koma, paralýza, ataxie, neuropatie, parestézie, somnolence, bolest hlavy, změna chuťového vnímání Poruchy oka Velmi vzácné: katarakta, poruchy zraku, makulární změny Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné: závratě Srdeční poruchy Velmi vzácné: angina pectoris, bradykardie Cévní poruchy Velmi vzácné: hypertenze Gastrointestinální poruchy Méně časté: zvracení, nevolnost, průjem Velmi vzácné: opakující se hemateméza, steatorhea, stomatitida, změny vyprázdňovacích návyků. V prvotních klinických studiích byly hlášeny nevolnost a zvracení. Příležitostně můžete pociťovat nevolnost, které se lze vyvarovat užíváním alopurinolu po jídle. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté:asymptomatické zvýšení jaterních testů Vzácné: hepatitida (včetně hepatální nekrózy a granulomatózní hepatitidy). Může se rozvinout hepatální dysfunkce bez jakéhokoli jiného symptomu generalizované hypersenzitivity. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka Velmi vzácné: angioedém, poléková vyrážka, alopecie, odbarvení vlasů Kožní reakce jsou nejčastějšími symptomy a mohou se vyskytnout kdykoliv během léčby. Reakce se mohou projevit jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatá nebo purpuře podobná vyrážka, vzácně jako exfoliativní změny. Pokud se takovéto reakce vyskytnou, je nutné alopurinol okamžitě vysadit. Pokud byly kožní reakce mírné, je možné po zotavení alopurinol znovu nasadit v nízké dávce (50 mg/den), kterou lze postupně zvyšovat. Pokud se
7
kožní reakce vyskytne znovu, je třeba alopurinol okamžitě a trvale vysadit (viz poruchy imunitního systému). Angioedém se vyskytoval s příznaky a známkami generalizované hypersenzitivní reakce nebo bez známek a příznaků. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: svalová bolest Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: urolitiáza Velmi vzácné: hematurie, urémie Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: neplodnost u mužů, erektilní dysfunkce, gynekomastie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné: edém, celková únava, astenie, horečka. Výsykyt horečky byl hlášen společně s příznaky a známkami generalizované hypersenzitivní reakce na alopurinol nebo bez známek a příznaků (viz Poruchy imunitního systému). 4.9. Předávkování U příjmu až do 22,5 g alopurinolu nebyly hlášeny nežádoucí účinky. U pacientů, kteří užívali 20 g alopurinolu byly hlášeny příznaky a známky zahrnující nevolnost, zvracení, průjem a závratě. K uzdravení se použila obecná podpůrná opatření. Silná absorpce alopurinolu může vést k významné inhibici xanthinoxidázové aktivity, která by neměla mít nežádoucí účinky, jestliže neovlivňuje současně podávaná léčiva, zejména 6-merkaptopurin a/nebo azathioprin. Přiměřená hydratace udržuje optimální vylučování alopurinolu a jeho metabolitů močí. Je-li to nutné, může se použít hemodialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: léčiva potlačující tvorbu kyseliny močové. ATC kód: M04AA01 Alopurinol je inhibitor xanthinoxidázy. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxipurinol snižují produkci kyseliny močové tím, že inhibují enzym xanthinoxidázu, která má významnou úlohu při oxidaci hypoxanthinu na xantin a xantin na kyselinu močovou. Výsledek je, že hladiny kyseliny močové se v plazmě a moči snižují. Navíc k inhibici metabolismu purinů je u některých pacientů potlačena i biosyntéza purinů de novo, a to inhibicí hypoxanthin-guaninfosforibosyltransferázy. Další metabolity alopurinolu zahrnují alopurinolribosid a oxipurinol7-ribosid. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je alopurinol účinný a rychle se absorbuje z proximálních oddílů trávicího ústrojí. Studie zjistily přítomnost alopurinolu v krvi za 30-60 minut po podání. Stanovení biologické dostupnosti se pohybují od 67% do 90%. Maximální plazmatické hladiny alopurinolu je obvykle dosaženo za přibližně 1,5 hodiny po perorálním podání alopurinolu, rychle však klesá a je po 6 hodinách sotva zjistitelná. Maximální hladiny
8
oxipurinolu je obvykle dosaženo za 3-5 hodin po perorálním podání alopurinolu a je značně trvalejší. Alopurinol se jen zanedbatelně váže na plazmatické proteiny, a proto se rozdílnosti vazby na proteiny nepovažují za faktor významně ovlivňující clearanci. Zdánlivý distribuční objem alopurinolu je přibližně 1,6 litrů/kg, což naznačuje relativně rozsáhlý přestup do tkání. Koncentrace alopurinolu ve tkáních nebyla hodnocena u lidí, ale je pravděpodobné, že alopurinol a oxipurinol budou přítomny v nejvyšších koncentracích v játrech a střevní sliznici, kde je aktivita xanthinoxidázy nejvyšší. Přibližně 20% požitého alopurinolu se vylučuje stolicí v průběhu 48-72 hodin. Eliminace alopurinolu se děje převážně metabolickou přeměnou na oxipurinol xanthinoxidázou a aldehydoxidázou, méně než 10% nezměněné látky se vylučuje močí. Plazmatický poločas alopurinolu je zhruba 1 až 2 hodiny. Oxipurinol je méně účinný inhibitor xanthinoxidázy než alopurinol, ale plazmatický poločas oxipurinolu je mnohem delší. Zjištěné hodnoty se pohybují od 13 do 30 hodin u člověka. Proto se účinná inhibice xanthinoxidázy udržuje po dobu 24 hodin po jediné denní dávce alopurinolu. Pacienti s normální funkcí ledvin postupně akumulují oxipurinol, dokud není dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace oxipurinolu. Pacienti užívající 300 mg alopurinolu denně budou mít obvykle plazmatické koncentrace oxipurinolu 5-10 mg/litr. Oxipurinol se vylučuje močí v nezměněné formě, má však dlouhý eliminační poločas, protože podléhá tubulární reabsorpci. Zjištěné hodnoty eliminačního poločasu se pohybují od 13,6 hodin do 29 hodin. Značné diskrepance těchto hodnot se dají přičíst rozdílnostem uspořádání studie a/nebo rozdílnostem kreatininové clearance jednotlivých pacientů. Farmakokinetika u pacientů s poruchou ledvin Clearance alopurinolu a oxipurinolu je výrazně snížena u pacientů se sníženou funkcí ledvin, a to vede ke zvýšeným plazmatickým hladinám při chronické terapii. Pacienti s poruchou ledvin, u nichž hodnoty kreatininové clearance ležely mezi 10 a 20 ml/min, měli po dlouhodobém podávání 300 mg alopurinolu denně plazmatické koncentrace oxipurinolu přibližně 30 mg/litr. To je přibližně koncentrace, která se dá dosáhnout dávkami 600 mg/den u osob s normální renální funkcí. Proto je u pacientů s poruchou ledvin nutná redukce dávky alopurinolu. Farmakokinetika u starších pacientů Nezdá se, že by u těchto pacientů byla kinetika látky změněna z jiných příčin než poškozením funkce ledvin (viz Farmakokinetika u pacientů s poruchou ledvin). 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Teratogenita V jedné studii, v níž byly myším 10. nebo 13. den březosti intraperitoneálně podány dávky 50 nebo 100 mg/kg tělesné hmotnosti, byl zjištěn abnormálni vývoj plodů, avšak v podobné studii u potkanů, kterým byla podána dávka 120 mg/kg tělesné hmotnosti 12. den březosti, nebyly žádné abnormality pozorovány. Rozsáhlé studie podávání vysokých perorálních dávek alopurinolu (u myší až do výše 100 mg/kg/den, u potkanů v dávkách až 200 mg/kg/den a u králíků až do výše 150 mg/kg/den) podávaných 8.-16. den březosti neprokázaly žádný teratogenní účinek alopurinolu. Jedna in vitro studie používající ke zjištění embryotoxicity slinné žlázy myšího plodu v kulturách ukázala, že u alopurinolu nelze očekávat žádnou embryotoxicitu bez současného vyvolání toxicity u matky.
9
Po dlouhodobém podávání alopurinolu ve studiích na zvířatech se při vysokých dávkách objevilo vypadávání xanthinových sraženin, a to způsobilo změny ve vývodném močovém ústrojí. Nejsou k dispozici žádné další předklinické údaje vztahující se ke klinické bezpečnosti kromě těch, které jsou uvedeny v ostatních bodech tohoto SPC. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek monohydrát laktosy koloidní bezvodý oxid křemičitý kukuřičný škrob celulosový prášek sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) natrium-lauryl-sulfát povidon K30 magnesium-stearát (E470b). 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení Průhledný PVC/PVdC/Al blistr. Dostupné velikosti balení: Allopurinol Teva 100 mg: 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 a 500 tablet a nemocniční balení 50 tablet. Allopurinol Teva 200 mg: 20, 28, 30, 50, 60, 100 a nemocniční balení 50 tablet. Allopurinol Teva 300 mg: 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 a 500 tablet a nemocniční balení 50 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Návod k použití přípravku a zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika
10
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Allopurinol Teva 100 mg: 29/598/10-C Allopurinol Teva 200 mg: 29/599/10-C Allopurinol Teva 300 mg: 29/600/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 4.8.2010 1O. DATUM REVIZE TEXTU 4.8.2010
11
