Innovációs lehetőségek fitoterápiás készítmények fejlesztésében Béni Szabolcs Semmelweis Egyetem, Farmakognóziai Intézet
Kötelező Szintentartó Továbbképzés Budapest 2015. február 7.
A fitoterápia a fitofarmakonok betegség megelőző, egészség megőrző és gyógyító célú alkalmazása.
Az orvostudomány részét képezi, gyakorlása szakismeretet igényel. Medicina
Gyógyszeres terápia Allopátia
Fitoterápia
2
Fitofarmakonok • Gyógyszer • Gyógyhatású készítmények (2005/2011) • Tradicionális növényi gyógyszer (2011-től) • Gyógyszerkönyvi drogok • Szabadon forgalmazható drogok • Növényi extraktumok (tisztított / dúsított) de nem monokomponensű!
3
Fitoterápia – Sajátosságok
•
Több célpontú (komplex) terápia
•
Hatóanyagok – extraktumok
•
Hatásmechanizmus problematikája, feltételezések
•
Hatásigazolás - szintje - módja - hiányosságok - eredmények
J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70—75.
4
Paradigmaváltás a szintetikus gyógyszerek fejlesztésében:
Egyfajta hatóanyagok tartalmazó és egy célpontú terápiás megközelítés helyett
Kombinált, polikauzális kezelések irányának előtérbe kerülése.
A növényi alapú készítmények több tíz vagy akár száz komponensből álló, számos hatással bíró anyagkeverékek.
5
Kombinációs készítmények kialakításának alapja
tapasztalat egyénre szabott, tudatos kiválasztás
Fitoterápia „herbal shotgun”
Több támadáspontú
Ortodox medicina „magic bullet”
Egy célpontú (enzim/receptor)
6 J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70—75.
Kombinációs készítmények kialakításának alapja Számos betegség patomechanizmusa multifaktoriális és több szervet érint (pl. daganatos megbetegedések, diabétesz, autoimmun megbetegedések).
Egyidejűleg több támadásponton ható gyógyszerek
Fitoterápia Lehetséges kölcsönhatások a kivonatban megtalálható komponensek között: pl. védelem az enzimek által történő lebontás ellen, membrántranszport módosítása, multidrog-rezisztencia kikerülése M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.
7
Szinergizmus
Szinerg hatással rendelkező kombinációk kialakításának célja lehet: a) Hatásosság javítása a monoterápiához képest. b) A hatásos / szükséges dózis csökkentésének lehetősége. c) Egyszerre több támadásponton ható gyógyszerekkel csökkenthető a rezisztencia kialakulása. d) Nem kívánt hatások csökkentése a terápiás hatás egyidejű fokozásával.
M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.
8
Szinerg hatás a szinergizmus kiterjedten fordul elő tradicionális növényi készítményekben a növény saját védelmi mechanizmusának is részét képezi hatóanyagainak farmakológiai hatása a tradicionális készítményekben optimális frakcionálás, izolálás, dúsítás megbonthatja ezt az optimális egyensúlyt, ami a hatás csökkenésében, esetleg a toxicitás növekedésében nyilvánulhat meg 9
Komplex összetételű növényi készítmények alkotórészeinek/vegyületeinek kölcsönhatása Ginkgo biloba
ginkgolid A és B, ginkgolidok és flavonoidok
Artemisia annua (egynyári üröm)
artemisin és flavonoidok
Tanacetum parthenium
partenolid és flavonoidok
Cannabis sativa
tetrahidrokannabinol és kanabidiol
Hypericum perforatum
hipericin, pszeudohipericin, hiperforin és fenoloidok (proantocianidinek és rutin)
Cassia angustifolia
szennozid A és szennozid B → azonos hatás szennozid A + B 17: 3 → kétszeres hatás
Valeriana officinalis + Humulus lupulus
V. officinalis (60 mg) + H. lupulus (40 mg) = 400 mg V. officinalis
Panax ginseng + Ginkgo biloba
erőteljesebb hatás a kognitiv funkciókra 10
A Cannabis sativa-kivonat jobb görcsoldó, mint a tetrahidrocannabinol equivalens dózisa (Baker et al, 2000)
i.v. 1 mg/THC és i.v. 5 mg/kg Cannabis-kivonat (SM állatmodell) 11
ekvimoláris THC-koncentrációjú Cannabis-kivonat jobb görcsoldó
Közönséges orbáncfű / Hypericum perforatum placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok igazolták, hogy hatásos az enyhe – középsúlyos depresszió kezelésében metanolos kivonatának antidepresszáns hatása összemérhető egyes szintetikumokéval (pl. amitriptilin, imipramin, flumazenil) hipericin és pszeudohipericin önmagában inaktív procianidineket tartalmazó frakció hipericinnel / pszeudohipericinnel kombinálva már alacsonyabb dózis (p.os) esetén is hatásos a hatás kialakításában feltételezhetően résztvevő komponensek: Hiperforin (floroglucinol) Hipericin / pszeudohipericin (naftodiantron) Amentoflavon (biflavonoid) Rutin, hiperozid (flavonoid) Proantocianidinek M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.
12 http://www.netherbarium.hu/index_hu.html
Iberogast® Komplex összetételű készítmény (Iberis, Angelica, Carum, Silybum, Chelidonium, Glycyrrhiza, Chamomilla, Melissa, Mentha) funkcionális diszpepszia tüneti kezelése, bélműködés funkcionális zavarai több célponton hat („multi target hatás”) : kiegyensúlyozza a bélműködés zavarait enyhíti a gasztointesztinális hiperszenzitivitást gyulladásgátló gátolja a túlzott gyomorsav-termelést Klinikai vizsgálatokban ciszapriddal és metoklopramiddal terápiásan egyenértékű, kevesebb mellékhatással / mellékhatások nélkül. A növényi kivonatokat külön-külön vizsgálták (in vitro és in vivo): a hatás kialakításához minden kivonat hozzájárult. M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.
13
Ördögcsáklya / Harpagophytum procumbens Igazolták a gyökér kivonatainak hatásosságát degeneratív rheumatoid arthritis, osteoarthritis, vesegyulladás kezelésében. Drogja hivatalos a Ph.Hg.VIII.-ban: Harpagophyti radix (min. 1,2% harpagozidtartalom) Hatást meghatározó tartalmi anyagok harpagozid és rokon iridoid-glikozidok (harpagid, kumaroil-harpagid, prokumbid), verbaszkozid (feniletanoid-glikozid) gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, immunmoduláns hatás Hatásmechanizmus: • COX-1/2 enzimgátlás • NO-termelés és iNOS-expresszió gátlása • Proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1b and IL-6) gátlása Klinikailag aktív kivonatok jóval alacsonyabb harpagozidkoncentráció esetén váltanak ki gyulladáscsökkentő hatást, mint a tiszta harpagozid. Georgiev MI, Ivanovska N, Alipieva K, Dimitrova P, Verpoorte R (2013) Phytochemistry, 92: 8-15.
14
Páfrányfenyő / Ginkgo biloba Ginzeng / Panax ginseng Ginkgo biloba levél: flavonol-glikozidok, biflavonoidok (amentoflavon, bilobetin), terpenoidok (ginkgolidok, bilobalidok) Vazoregulációs és a vér viszkozitását csökkentő hatás; krónikus agyi keringési elégtelenség kezelésére alkalmazzák, hatásos lehet Alzheimerkóros betegek kognitív funkcióinak javításában is. Panax ginseng gyökér: triterpén-glikozidok (ginzenozidok), poliszacharidok, poliacetilének Adaptogén, növeli a fizikai teljesítőképességet, javítja a motoros képességeket. Kognitív funkciókat mindkét drog javítja K.A. Wesnes, T. Ward, A. McGinty, O. Petrini (2000) Psychopharmacology, 152:353–361.
15
Ginkgo biloba és Panax ginseng kombinációja szignifikánsan javítja a kognitív funkciókat 60 mg standardizált Ginkgo biloba-kivonat + 100 mg standardizált Panax ginseng-kivonat Kognitív funkciók változását vizsgálták kettős vak, placebo-kontrollált, multicentrikus klinikai vizsgálatban egészséges, középkorú önkéntesek bevonásával, kétféle adagolási sémával: 160 mg b.i.d. és 320 mg o.d.
A ginkgo/ginzeng kombinációs kezelés hatására a memória (többek közt a hosszú távú memória) szignifikáns javulását figyelték meg.
16
Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása I. Húgyúti fertőzések (urinary tract infections, UTI): elsősorban bakteriális fertőzések, gyakran kiújulnak Potenciális anti-adhezív hatás vizsgálata az uropatogén Escherichia coli-val szemben (in vitro, humán urothel sejteken) Tarackbúza -(Agropyron repens)- és kukorica (Zea mays)-rizóma kivonatok csökkentették a bakteriális adhéziót az urothel sejtekhez: a baktérium felszínén található adhéziós fehérjéket gátolták. Nyírfa- (Betula pendula-), Ortosiphon-levél, és csalán- (Urtica urens)-hajtás kivonata szintén anti-adhezív hatású volt az uropatogén E. coli-val szemben, ebben az esetben a célpont az urothel sejten található baktérium-kötőhely volt (főleg oligoszacharid-receptorok). Rafsanjany N, Lechtenberg M, Petereit F, Hensel A. (2013) Zeitschrift für Phytotherapie, 34: 214–220.
17
Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása II. Kombinációs kezelések esetén szignifikáns szinerg hatás. Különböző támadáspontú növények kombinációja: Z. mays / A. repens + Orthosiphon spp.
Különböző molekuláris célpontok – veseteákban gyakran alkalmazott kombinációk. 18
Illóolajok és béta-laktám antibiotikumok antibakteriális hatása multidrog-rezisztens baktériumokra Illóolajok: fahéj, levendula, majoranna, teafa, borsosmenta Antibiotikumok: ampicillin, piperacillin, cefazolin, cefuroxim, karbenicillin, ceftazidim, meropenem
Néhány párosítás (piperacillin/fahéjolaj, piperacillin/levendulaolaj, piperacillin/borsmentaolaj, meropenem/borsmentaolaj) esetében a baktériumok érzékenynek mutatkoztak a természetes antibiotikumokkal szemben és az antibiotikumok minimális gátló koncentráció (MIC) értékei jelentősen csökkentek – szinerg hatás antibiotikum-rezisztencia csökkentése?
PSX Yapa, SHE Limb, CP Huc, BC Yiap (2013) Phytomedicine, 20: 710– 713.
19
Fitofarmakonok innovációja Hagyományos alkalmazási területek: meghűléses megbetegedések, máj- és epepanaszok, vénás rendszert érintő tünetek – racionális fitoterápia (ESCOP, EMA monográfiák) Lehetséges jövőbeni indikációs területek: komplex betegségek (összetett patomechanizmus) pl. daganatos megbetegedések, vírusfertőzések (AIDS, herpesz), demencia (Alzheimer-kór), diabétesz, hipertónia, oszteoporózis, migrén, bőrbetegségek (pszoriázis) Célkitűzések: • Szintetikumok alternatívája vagy kiegészítő terápiája • Szűkebb mellékhatás-spektrum • Krónikus betegségek hosszú távú kezelése Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
20
Innovatív fitofarmakonok előállításának lehetőségei
Ismert hatóanyag (kisebb dózis)
Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag (specifikus hatás/jobb Új kivonat biohasznosulás) A [Harpagophytum] Optimális összetételű kivonat
Új terápiás séma
F
Innovatív fitofarmakon
Új E gyógyszer formulálás
B C Új terápiás indikáció
Ismert hatóanyag Ismert hatóanyag D (előnyösebb [Petasites] Új biofarmáciai sajátságok) technológia [Silybum] Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites] Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
21
A) Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás Európában terápiásan eddig még nem alkalmazott gyógynövények forrás lehet pl. hagyományos kínai gyógyászat (TCM), Ayurveda
Engedélyezési folyamat bonyolult: • nincs EMA monográfia, • nincs hosszú távú alkalmazási tapasztalat az EU országaiban • farmakológiai, toxikológiai és klinikai vizsgálatok szükségesek (810 év, költség! – 2004.)
Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
22
Boswellia-fajok korábban az érdeklődés előterében lévő farmakológiai hatások: gyulladáscsökkentő, immunmoduláns hatást meghatározó tartalmi anyag: boswelliasav
az újonnan felfedezett triterpének gátolják az Akt/mTOR jelátviteli útvonalat, a daganatos sejtek apoptózisát indukálják, csökkentik az előrehaladott prosztatatumorok növekedését
Tirucallic acids A Moussaieff, R Mechoulam (2009) JPP, 61: 1281–1293. M El Gaafary, B Büchele, T Syrovets, S Agnolet, B Schneider, CQ Schmidt, T Simmet (2015) J Pharmacol Exp Ther, 352:33–42.
23
B) Optimális összetételű kivonat • Hatásosságot meghatározó tartalmi anyagok mennyiségének emelése. → alacsonyabb dózis / kényelmesebb adagolási séma • A farmakológiailag releváns tartalmi anyagok mennyiségi ingadozásának csökkentése → a terápiás hatás ismételhetőségének javul • Toxikus vagy allergén hatású tartalmi anyagok eltávolítása / mennyiségének csökkentése (pl. pirrolizidin alkaloidok, helenalin, aflatoxinok, nehézfémek)
Megoldás lehet a drogok célzott szelekciója a begyűjtés során, a termesztés vagy a nemesítés.
Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
24
Pirrolizidin alkaloidok
Terminális venulák elzáródása a májban, veno-okkluzív kórképek melyek gyakran társulnak cardiopulmonális- és veseelégtelenséghez.
Symphytume officinale L. (Boraginaceae): likopsamin, intermedin, simfitin, enhimidin Borago officinalis L. (Boraginaceae): likopsamin, amabilin, intermedin, supinin Tussilago farfara L. (Asteraceae): tussilagin, izotussilagin, szenecionin (?) (Eupatorium cannabinum L., Senecio jacobea L., Senecio vulgaris L. Asteraceae)
1 µg pirrolizidin alkaloid/nap; maximum 6 hét/év 25
C) Új terápiás indikáció - ismert hatóanyag
26
Orvosi székfű / Matricaria recutita Hagyományos alkalmazás • gyulladáscsökkentő matricin, kamazulén-karbonsav, alfa-biszabolol (szeszkviterpének) • görcsoldó: flavonoidok, alfa-biszabolol • antibakteriális: flavonoidok
Szedatív, anxiolítikus hatás – apigenin modulálja a GABAA- és GABAC-receptorok aktivitását (komplex hatás – flumazenil-szenzitív / és –inszenzitív komponensei is vannak) GAR Johnston, M Chebib, RK Duke, SP Fernandez, JR Hanrahan, T Hinton, KN Mewett (2009) Encyclopedia of Neuroscience, 4: 1095-1101. 27
Vörös acsalapu / Petasites hybridus korábban a húgyutak akut, görcsös fájdalma esetén alkalmazták gyökér metanolos kivonat: görcsoldó hatását kísérletesen is igazolták
A hatás kialakításában szerepet játszik a szeszkviterpén petazin (petazol és angelikasav észtere) és izopetazin.
a kivonatok görcsoldó, gyulladáscsökkentő és Ca2+-csatorna blokkoló hatással rendelkeznek és csökkentik a simaizmok és az érfalak összehúzódását MIGRÉN PROFILAXIS Simaizomgörcsök (húgyúti problémák, menstruációs görcsök, vesekő okozta görcs) AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel (2013) JPBA, 75: 220– 229. R. Agosti, R.K. Duke, J.E. Chrubasik, S. Chrubasik (2006) Phytomedicine, 13: 743–746.
28
D) Új technológia • kivonószerek szisztematikus alkalmazása: szelektívebb hatás érhető el, ha kivonószer a hatást meghatározó komponensekre nézve optimális • antagonisztikus kísérő anyagok eltávolítása pl. Harpagophytum procumbens (Ördögcsáklya): butanol-víz kivonószer – 5-LOX-gátló hatás erőteljesebb, vizes kivonat stimulálja az 5-LOX-t • toxikus kísérő anyagok eltávolítása pl. Petasites hybridus (Vörös acsalapu): kevésbé toxikus növényi szerv alkalmazása - pirrolizidin alkaloidok elsősorban a rizómában halmozódnak fel, a levelekben kevésbé vagy megfelelő kivonó módszer alkalmazása pl. szuperkritikus fluid extrakció, szubkritikus fluid extrakció Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel (2013) JPBA, 75: 220– 229.
29
Új kivonási módszerek • Kivonatok szárazanyag-tartalmának növelése kivonás előtt celluláz, ferulasav-észteráz vagy pektináz, stb. enzimekkel történő előkezeléssel Pl. vörös fokföldi rekettye (rooibos) / Aspalathus linearis az enzimes előkezelés során a dihidrokalkon-glükozid aszpalatin egy része átalakult a flavon-analóg izo-orientinné
aszpalatin
• Mikrohulámú vagy ultrahangos kivonó módszerek alkalmazása a kivonási hatékonyság növelése érdekében Pl. európai homoktövis- / Hippophae rhamnoides-terméskivonatok antioxidáns aktivitása a mikrohullámú kivonó módszer esetében volt a legmagasabb (a préseléssel, macerációval és forró vizes kivonással készült kivonatokhoz képest) G Coetzee, E Joubert, WH van Zyl, M Viljoen-Bloom (2014) Food Bioprod Proc, 9 2: 393–401. HF Zhang, XH Yang, Y Wang (2011) Trends in Food Science & Technology, 22: 672-688.
30
E) Új gyógyszer formulálás • Növényi kivonatok komplex összetétele - formulálás szempontjából hátrányos tulajdonságok (zsírok, cukrok, nyálkaanyagok) segédanyagok alkalmazásával (pl. mikrokristályos cellulóz – szilíciumdioxid: higroszkóposság csökkentése, tablettázhatóság javítása
• Lipofil tartalmi anyagok miatt rossz vízoldékonyság, lassú felszabadulás pl. kavapironok, szilimarin, hiperforin, hipericin, szívre ható glikozidok – BIOHASZNOSÍTHATÓSÁG???
Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. A Sahebkar (2013) BioFactors, 39: 197–208.
31
Lipofil növényi hatóanyagok biohasznosíthatóságának növelése Szilimarin: felszabadulása a hagyományos gyógyszerformából lassú, nem teljes (kb. 60%) kivonathoz jó vízoldékonysággal rendelkező, makromolekuláris segédanyagok pl. PVP, PEG, galaktomannán hozzáadása oldódási sebesség / kioldódás növelése, pl. mikronizálással / magasnyomású homogenizálással, koprecipitálással Kurkumin: fokozza az inzulin-érzékenységet, csökkenti az obezitás mértékét és a plazma triglicerid-szintet rossz felszívódás, gyors metabolizáció és exkréció biohasznosíthatóság fokozása liposzómás kapszulázással = fitoszóma Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. A Sahebkar (2013) BioFactors, 39: 197–208.
32
Összefoglalás
Ismert hatóanyag (kisebb dózis)
Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag (specifikus hatás/jobb Új kivonat biohasznosulás) A [Harpagophytum] Optimális összetételű kivonat
Új terápiás séma
F
Innovatív fitofarmakon
Új E gyógyszer formulálás
B C Új terápiás indikáció
Ismert hatóanyag Ismert hatóanyag D (előnyösebb [Petasites] Új biofarmáciai sajátságok) technológia [Silybum] Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites] Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
33
