Immunológia alapjai 10. előadás
Komplement rendszer
A szervezet fertőzések elleni védekező mechanizmusai • Anatómiai barrierek • Gyulladásos válasz - Veleszületett • Specifikus immunválasz - Adaptiv
Veleszületett immunválasz A kezdeti válasz: • 1. Mikrobákra: nélkülözhetetlen korai védelem a fertőzések megelőzésére, megakadályozására és eltakarítására; • 2. Sérült szövetek, elpusztult sejtekre: szükséges a helyreállítás, sebgyógyulásra Korlátozott védekezési mechanizmus: • Gyulladás • Antivirális választ Az adaptiv immunitás aktiválása: • – A veleszületett immunitás „veszély szignálokat” küld
A veleszületett védekezés általános jellemzői • Filogenetikailag ősibb (az adaptív immunitás előtt megjelenik) • Előre-felkészült (nem szükséges előzetes immunizálás) • Gyors aktiváció/ oda vonzás • Visszaáll alapállapotba (nincs memória)
A veleszületett védekezés komponensei-1 Epitheliális barrierek • – Defenzinek és cathelicidinek (antibiotikumok) Fagociták és más sejtek • – Monociták/Makrofágok • – Neutrophilek • – Dendritikus sejtek Specializált limfociták • Innate lymphoid cells: Group 1 (IFN-γ+, includes NK cells); Group 2 (Th2 cytokines); Group 3 (Th17 cytokines) • NKT cells • B1 and Marginal Zone B cells
A veleszületett védekezés komponensei-2 : Plasma proteinek • – Komplement rendszer • – Pentraxinok (C Reactiv Protein (CRP), szérum amyloid protein): befedik a mikrobákat afagocitózishoz à OPSzONIZÁCIÓ • – Kollektinek (e.g. Mannose Binding Lectin) Citokinek • – Gyulladásos:(IL-1, TNF) • – Chemokinek (IL-8, MCP-1) • – Anti-virális citokinek (type I interferons)
Opszonizáció OPSZONINOK: IgG, IgE à FcR C3b à CR közvetített fagocitózis + lízis MBLàlízis CRPà fagocitózis SP-Aà fagocitózis
Veleszületett immunrendszer Mit ismer fel? Struktúrákat, melyek jelen vannak bizonyos mikrobákon, de a gazdaszervezet sejtjein nincsenek - Pathogen associated molecular patterns (PAMPs). A veleszületett védekezés gyakran a mikorbák azon molekuláit ismerik fel, amely szükséges a túlélésükhöz és fertőzőképességükhöz (megakadályozza a mutánsok menekülését Struktúrák, melyek a stresszes, elpusztuló vagy már elpusztult sejteken jelennek meg - Damage associated molecular patterns (DAMPs).
Felfedezés: 1890: Jules Bordet kísérlete: Vibrio cholerae elleni immunszérum a baktérium lízisét okozza in vitro - Az antiszérum melegítése tönkre teszi ezt a képességet - Nem-immun szérum hozzáadása visszaállítja ezt a baktérium ölő képességet -A
Paul Ehrlich: ANTISZÉRUMban két komponens: à hőstabil: specifikus antitest à felismerést végzi à hőérzékeny: felelős a lízisért à COMPLEMENT
Összetevők: • Inaktív faktorok szérumban és testnedvekben, melyek aktiválják egymást: enzim kaszkád • Sejtfelszíni receptorok (CR) az aktivált komplement komponensek kötésére • Regulátor fehérjék: szolubilis és sejtfelszíni molekulák
A komplement enzim kaszkád aktivációja Aktivátor: antigén-antitest komplex: IgM, IgG1, IgG2, IgG3
Aktivátor: Microbiális sejtfal
Aktivátor: bacteriális sejtfal komponensek, LPS, virusok, gombáki, IgG, IgA és IgE immunekomplexek
A klasszikus út komponensei: 1.
3.
2. 4.
Komplement Ak,váló Proteinek
Fig. 4-10
Copyright 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © ©2012 by Saunders, anofimprint of
A MBL szerin proteázokkal alkot komplexet hasonlóan a C1qrs-hez
- kaszkád-szerű aktiváció - Limitált proteolysis: C3 à C3a + C3b - Erősítés
Aktiváló felszín (molekula, sejtfelszíni struktúra, IC etc.)
enzyme
Activatory surface enzyme
Alternatív út: C3 molekula limitált proteolízise aktiváló felszín (baktérium) aktiválás
aktiválás
aktiválás
Fő komponensek és effektor hatások
MAC képződése: Membrane Attack Complex
C3b kötő receptorok
Komplement receptorok
Komplement receptorok és vírusok
A komplement rendszer funkciói •
Opszonizáció – antigének fagocitózisának elősegítése
•
Chemotaxis – macrofágok és neutrofil granulociták toborzása (gyulladás)
•
Lysis – idegen sejtek membránjának átszakítása
•
Antigének összecsapása – agglutináció, precipitáció
Immunkomplexek eltakarítása a vérből 1. Immunkomplex képződés 2. Komplement aktiváció – C3b kapcsolódás 3. Vörösvérsejt CR1-hez kapcsolódás 4. Szállítás a májba, lépbe 5. Makrofágok átveszik az immunkomplexet és fagocitálják
Hibás működés: immunkomplex lerakódás a vesében
A C3b és az IgG opszonizáló szerepe
B sejt aktiválás fokozása
A C3a és C5a szerepe a gyulladásos válasz kialakulásában
Komplement effektor funkciói: • 1. Lízis: sejtek, baktériumok, gombák, vírusok • 2. Opszonizáció, mely segíti az antigén részecskék fagocitózisát • 3. Komplement receptorokhoz kötődés aktiválja a gyulladásos reakciót és a specifikus immunválaszt • 4. Immunkomplexek eltakarítása a keringésből
A komplement által mediált biológiai hatások:
A komplement kaszkád szabályozása
A klasszikus útvonal szabályozó fehérjéi
C1 INHIBITOR
DAF: Decay accelerating factor MCP: Membrán cofactor Protein CR1: komplement receptor 1
HANO – C1 inhibitor hiány • HANO: herediter angioneurotikus oedema = Quinke oedema • Autoszomális domináns öröklés • C1 észteráz inhibitor feladata: a véralvadást (XII faktort), a komplement aktivációt (C1) és a kallikreint gátolja • Kezelés: rohamban C1-inhibitor koncentrátum, vagy fagyasztott friss plazma adása
Komplement és betegségek • MAC deficiencia C8 mutáció: à autoimmun betegségek • à Neisseria infekciók (Gram- baktérium • Faktor H és MCP mutációk: atípusos HUS (haemolitikus urémiás szindróma) • C3, B faktor, I faktor H faktor polymorfizmusphisms à szabályozatlan komplement aktiváció a saját sejtek felszínén: időskori makula degeneráció • Mutációk a C1 inhibitor génben: herediter angioedema (HANO) • Diagnosztika: CH50 mérés = totál komplement aktivitás teszt
