Iârbanct. L, C, KIùJN. OYer de betekenis van de reactie van Paul en Bunnell voor de diagnose mononucleosis infectiosa

Iârbanct OYer de betekenis van de reactie van Paul en Bunnell voor de diag-

nose mononucleosis infectiosa L, C, KIùJN

¡iutir,r'ia¡¡tls I rrs t äi irut \f (! iì f'

tii¿,.sif*ntieiye [i::l:ceskumrlr:

)

OVER DE BETEKENIS VAN DE REACTIE VAN PAUL EN BUNNELL VOOR DE DIAGNOSE MONONUCLEOSIS INFECTIOSA (WITH A SUMMARY IN ENGLISH)

Uit de afdeling voor Medische Microbiologie van het Nederlands Instituut voor Praeventieve Geneeskunde te Leiden

K fç VERHANDELING VAN HET NEDERLANDS INSTITUUT VOOR PRAEVENTIEVE GENEESKUNDE XXXV

OVER DE BETEKENIS VAN DE REACTIE VAN PAUL EN BUNNELL VOOR DE DIAGNOSE MONONUCLEOSIS INFECTIOSA DOOR

L. C. KLTJN

NeDERLANDS INSTITUUT VOO« «ÄEVBNIIEVE CSNEESKSJNDE . LODEN

1958

I N H O U D Algemene Inleiding

1

Hoofdstuk I: Serologie A. Inleiding B. Heterofiele antiUchamen in het algemeen C Speciële eigenschappen van de hetero-agglutininen in menseserum D. Eigen serologische onderzoekingen E, Nabeschouwing

3 3 3 8 29 49

Hoofdstuk II: KUniek A. Inleiding B. Literatuuroverzicht C. Klinische en haematologische gegevens van patiënten, bij wie in dit onderzoek de indirecte reactie van Paul en Bunnell werd verricht .. D. Voorlopige definitie van de ziekte mononucleosis infectiosa E. Complicerende verschijnselen F. De plaats van de lever in de Symptomatologie van mononucleosis infectiosa G. Differentiële diagnose .. .• H. Therapie I. Aanhangsel: Pathologische Anatomie

53 53 54

118 121 123 124

Hoofdstuk III: Epidemiologie A. Inleiding B. Literatuuroverzicht C. Eigen epidemiologische onderzoekingen D. Nabeschouwing

126 126 126 139 151

Hoofdstuk IV: Aetiologie A. Beknopt literatuuroverzicht B. Eigen experimenten

152 152 159

Hoofdstuk V: Nosologie

165

Samenvatting

175

Summary

178

Literatuurlijst

181

63 108 110

VII

ALGEMENE INLEIDING De ziekte mononucleosis infectiosa heeft in het verleden niet zelden tot moeiUjkheden bij de diagnose aanleidmg gegeven. Sterk verbreid is de mening, dat het hier een aandoenmg betreft met een polymorfe Symptomatologie. De diagnose wordt doorgaans gesteld op een kUnisch-haematologisch syndroom, dat bestaat uit een min of meer uitgesproken algemene lymfadenopathie met in het bloedbeeld een lymfocytose, waaronder vele atypische cellen. Een positieve serologische reachte (van PAUL en BUNNELL) achten de meeste onderzoekers niet essentieel voor de diagnose. In het algemeen noemt men de reactie positief als de titer van de agglutininen tegen schapeërythrocyten * m het niet geabsorbeerde serum 1 : 128 (volgens sommigen 1 : 64) of hoger is. In het hier gepubUceerde onderzoek wordt gewezen op de onbetrouwbaarheid van deze reactie (door ons genoemd directe reactie van PAUL en BUNNELL) en op haar onspecifieke karakter ten aanzien van de diagnose mononucleosis mfectiosa. In menseserum kunnen nameUjk, voor zover nu bekend, drie soorten heterofiele antiUchamen voorkomen, die aUe de eigenschap hebben schapeërythrocyten te agglutmeren. Bovenbedoelde reactie stelt niet m staat tussen deze soorten tegenstoffen te differentiëren. Aangezien de — voor de onderhavige ziekte onspecifieke — schapehaemagglutininen verwijderd worden door een suspensie van cavianieren werd in dit onderzoek een agglutinatie-reactie met schapeërythrocyten beproefd op met cavianieren geabsorbeerd serum (door ons vermeld als indirecte reactie van PAUL en BUNNELL). Ofschoon deze reactie al twee decennia geleden werd ingevoerd, wordt ze nog niet algemeen toegepast. En dit naar onze mening ten onrechte. Deze mening is gebaseerd op de uitkomsten van onderzoekmgen, die wij hebben ingesteld naar de betrouwbaarheid van deze reactie en naar haar specificiteit met betrekking tot mononucleosis infectiosa. Een positieve uitslag van de mdirecte reactie van PAUL EN BUNNELL achten we voor de diagnose mononucleosis infectiosa van zo groot belang, dat we de definitie van dit ziektebeeld in deze test menen te moeten verankeren. Tegen de achtergrond van deze omschrijving, die noodzakeUjkerwijze het karakter heeft van een hypothese, geeft ons epidemiologisch onderzoek in een miUtair kamp tot andere conclusies aanleiding, dan die waartoe * Ter bekorting wordt hiervoor in de volgende bladzijden de term anti-schaapagglutininen gebruUet

1

besluit op grond van een dergeUjk onderzoek in de algemene praktijk. De aetiologische experimenten bleven in dit onderzoek zonder resultaat. De oorzaak van mononucleosis infectiosa is derhalve nog steeds duister. Tot slot zal het probleem ter sprake komen van de identificatie van het hierboven bedoelde ziektebeeld mononucleosis infectiosa en de kUerkoorts D E SONNAVILLE

van PFEIFFER.

HOOFDSTUK I

SEROLOGIE A.

Inleiding

Het is in de loop der jaren gebleken, dat de reactie van PAUL en volgens de oorspronkelijke techniek uitgevoerd, niet m aUe opzichten voldoet. Met name de specificiteit van de reactie ten aanzien van de diagnose mononucleosis infectiosa wordt door diverse onderzoekers m twijfel getrokken. Dit Ujkt begrijpeUjk, omdat deze reactie niet m staat stelt te differentiëren tussen de drie tot nu toe bekende soorten van schapeerythrocyt-aggjutininen, die in menseserum kimnen voorkomen, respectievelijk bij normale mensen, bij patiënten na seruminjectie en bij patiënten met mononucleosis infectiosa. Men pleegt daarom een reactieuitkomst bewijzend te noemen voor mononucleosis infectiosa, indien de titer hoger is dan de maximale titer bij andere ziektetoestanden en bij normalen. Door de onderzoekmgen van STUART C.S., BAILEY en R A F F E L en DAVIDSOHN is komen vast te staan, dat bovengenoemde soorten anti-schaap antilichamen van eUcaar kunnen worden onderscheiden door het te onderzoeken serum vooraf te absorberen met cavianieren en met rundererythrocyten. Toch heeft deze methodiek nog niet overal ingang gevonden. Voor de serologische diagnostiek van mononucleosis infectiosa blijven velen, met name hier te lande, vasthouden aan de techniek en de interpretatie van de oorspronkelijke reactie van PAUL en BUNNELL. In dit hoofdstuk zal, na een kort overzicht van de algemene eigenschappen der heterofiele antiUchamen, aan de hand van Uteratiiurgegevens, nader worden ingegaan op het probleem van bovengenoemde differentiatie. Onze eigen serologische experimenten waren er voornamelijk op gericht de betrouwbaarheid en de specificiteit te onderzoeken van de reactie van PAUL en BUNNELL met aan cavianieren geabsorbeerd serum (m dit onderzoek vermeld als: indkecte reactie van PAUL en BUNNELL). BUNNELL,

s. .-

B.

Heterofiele antilichamen in het algemeen

Een inzicht in de serologische vraagstukken, die bij mononucleosis infectiosa aan de orde komen, is slechts mogelijk na kennisneming van de leer der heterofiele antUichamen, zoals zich die sedert de laatste eeuwwisseling heeft ontwikkeld. De naam heterofiele antiUchamen (tegenover isofiele) dateert van 1917 (FRIEDEMANN). In de ruimste zin dient men er onder te verstaan al die

antiUchamen, welke in staat zijn te reageren met antigenen, die geen rol hebben gespeeld bij de produktie ervan. Synoniemen zijn heterologe (tegenover homologe) en heterogenetische (tegenover isogenetische) antiUchamen. Homologe (isofiele) antilichamen reageren uitsluitend met het antigeen, waaraan ze hun ontstaan te danken hebben. Reeds op het eind van de vorige eeuw was het bekend, dat de specificiteit van immuunsera slechts van relatieve, kwantitatieve aard was. Tyfusserum bijvoorbeeld bleek niet aUeen in staat S. tyfi te agglutineren, maar ook, zij het in mindere mate, bacteriën die met de tyfusbacterie nauw verwant zijn. Precipiterend serum verkregen na injectie van soortvreemd serum, precipiteert niet aUeen het voor zijn ontstaan gebruikte serum, maar eveneens sera van sommige andere diersoorten; en dit des te sterker, naarmate de verwantschap van deze dieren met het dier, waarvan het als antigeen gebruikte serum afkomstig is, nauwer is. Deze, slechts betrekkelijke, specificiteit van een immuunserum is het gevolg van de aanwezigheid van verschiUende antiUchamen. Al naar het voorkomen van homologe en/of heterologe (heterofiele) antiUchamen kan men de volgende immuunsera onderscheiden: a. serum, waarin de homologe antilichamen de heterologe in kwantitatief opzicht aanzienUjk overtreffen; dit is regel; b. serum, waarin beide antiUchamen in ongeveer gelijke hoeveelheid aanwezig zijn; c. serum, waarin de heterologe antiUchamen zeer sterk domineren of zelfs aUeen aanwezig zijn. In verband met het doel van dit hoofdstuk — een nader Ucht te werpen op de serologic van mononucleosis infectiosa, in casu de reactie van PAUL en BUNNELL en haar modificaties — zullen hier slechts die heterofiele antiUchamen ter sprake komen, die een reactie kunnen aangaan met erythrocyten van verschiUende diersoorten. Was men aanvankelijk van mening dat deze antistoffen (na toevoeging van complement) slechts lysis der rode bloedlichaampjes kunnen bewerksteUigen, later bleek, dat ze ook in staat zijn deze erythrocyten te agglutineren. Men spreekt van hetero-haemagglutinatie of kortweg van hetero-agglutinatie en van hetero-agglutininen (GLANZMANN en OTTENSOOSER 1935). De laatste benaming is minder gelukkig in zoverre, dat men geneigd is deze antiUchamen tegenover de iso-agglutininen van het A.B.O.-systeem te plaatsen. Beide soorten tegenstoffen vertegenwoordigen echter geheel verschiUende immunologische begrippen. MALKOFF (1900) was de eerste, die serum (geiteserum) onderzocht op zijn vermogen erythrocyten van andere diersoorten (duif, konijn) en van de mens te agglutineren. Van hem is de volgende regel: iedere erythrocytensoort heeft haar eigen specifieke agglutinine, hetwelk slechts door rode

bloedUchaampjes van deze soort uit het serum kan worden geabsorbeerd. DEICHER (1926) bevestigde de regel van MALKOFF voor menseserum. Hij vond slechts één uitzondering: varkenserythrocyten absorberen niet aUeen agglutininen tegen varkenserythrocyten, maar ook de agglutininen tegen schapeërythrocyten. STUART e.a. toonden aan, dat rundererythrocyten m staat zijn de agglutininen voor aUe andere erythrocytensoorten uit sera van mononucleosispatiënten en van patiënten na seruminjectie, te absorberen. Bovendien bleken de anti-schaapagglutininen in sera van patiënten na seruminjectie verwijderd te kunnen worden door konijneërythrocyten; daarentegen worden de konijne-haemagglutininen door de rode bloedlichaampjes van schapen ongemoeid gelaten (STUART, TALLMAN en BRINTZENHOF 1935). In tegensteUing tot de koude-agglutinmen, die bij 37° C. niet meer werkzaam zijn, kan de hetero-agglutinatie (evenals de iso-agglutinatie) bij een temperatuur van O tot 45° C. optreden. De hetero-agglutinatie is een reversibele reactie. Bij verwarming van het haemagglutinaat boven 45° C. treedt dissociatie op, die veroorzaakt wordt door en gepaard gaat met het vrijkomen der haemagglutininen. De laatste kan men als volgt aantonen: het agglutinaat wordt bevrijd van aUe serumresten door het driemaal te wassen met physiologische zoutsolutie, waama het in verse 0,9% NaCl boven 45° C. verhit wordt, tot dissociatie optreedt. Vervolgens worden de erythrocyten afgecentrifugeerd. In de bovenstaande vloeistof blijken de vrij gekomen agglutininen in staat te zijn nieuw toegevoegde erythrocyten te agglutineren. LIPPELT en NOGALSKI (1953) hebben uitgebreide onderzoekingen verricht over de aard van hetero-agglutininen, gericht tegen verschiUende soorten erythrocyten (van schaap, paard, hond en cavia) in menseserum. Zij maakten daarbij in hoofdzaak gebruik van twee methoden: a. zij absorbeerden het te onderzoeken serum, dat óf afkomstig was van een mononucleosis-patiënt óf van een patiënt na seruminjectie, achtereenvolgens met een 50% suspensie van erythrocyten van schaap, paard, hond en cavia en bepaalden telkens van het geabsorbeerde serum de agglutininen-titer ten opzichte van alle genoemde soorten rode bloedUchaampjes; b. zij bepaalden — voor de bovengenoemde erythrocytensoorten — de titer van de geïsoleerde agglutininen, zoals die na dissociatie van het haemagglutinaat en afcentrifugeren van de gebruikte erythrocyten in de bovenstaande vloeistof aanwezig zijn. De conclusies uit hun waarnemingen laten zich als volgt samenvatten: 1. de absorptie van het serum met de erythrocyten van verschillende diersoorten bleek tot op zekere hoogte specifiek, dat wil zeggen, dat b.v. schapeërythrocyten in hoofdzaak de anti-schaapagglutininen absorbeerden enz.

Ter iUustratie wiUen wij hier een gedeelte van een tabel van LIPPELT en NOGALSKI weergeven. Het gebruikte serum was afkomstig van een mononucleosis-patiënt. TABEL 1

(naar LIPPELT en NOGALSKI 1953).

Uitgangstiter Titer na absorptie door schapeërythrocyten

Erythrocyten afkomstig van schaap paard hond cavia 1 : 2048 1 : 4096 1:128 1 : 128 1 : 32

1 : 4096

1 : 128

1 :128

Absorptie van het serum met 50% schapeëryschrocyten beïnvloedt alleen de titer der anti-schaaphaemagglutininen.

Op andere wijze bevestigden ook zij dus de regel van MALKOFF; 2. praktisch ieder hetero-agglutkune is in staat, behalve de homologe bloedceUen, ook iedere andere erythrocytensoort te agglutineren. Dit stelden de auteurs vast met behidp van de geïsoleerde agglutininen. Ter iUustratie dient tabel 2 (serum van een mononucleosis-patiënt). TABEL 2

(naar LIPPELT en NOGALSKI 1953).

Uitgangstiter Vrijgekomen agglutininen tegen schapeërythrocyten

Erythrocyten afkomstig van schaap paard hond cavia 1:1024 1: 2048 1:128 1 : 32 1: 256

1:1024

1: 32

1:8

De geïsoleerde anti-schaaphaemagglutininen blijken ook in staat de andere erythrocytensoorten te agglutineren.

Hieruit concluderen LIPPELT en NOGALSKI, dat aUe hetero-agglutininen qua structuur zeer veel op elkaar geUjken. Het betreft hier naar aUe waarschijnUjkheid een uniform eiwitcomplex, dat met verschillende determinerende groepen (Upoiden?) voor de receptoren van aUe soorten rode bloedUchaampjes bezet is. Een van deze groepen vormt telkens op een bepaald agglutinine de hoofdvalentie. Bij de absorptie met een bepaalde erythrocytensoort worden direct aUe receptoren van de absorberende cellen verzadigd door de binding aan de homologe hoofdvalentie; de andere (neven-) valenties zijn onwerkzaam. De wederom — door dissociatie — vrijgekomen agglutimnen kunnen daarentegen bij afwezigheid van de homologe erythrocytensoort zich ook binden met de rode bloedlichaampjes van iedere andere soort en wel met behulp van hun nevenvalenties. Rundererythrocyten, die een

uitzondering vormen op de regel van MALKOFF, oefenen een geUjke affiniteit uit op aUe agglutininen-soorten; 3. het verschil in hoogte van de titer aan hetero-agglutininen voor de afzonderUjke erythrocytensoorten (van schaap, paard, hond en cavia) wordt niet aUeen bepaald door een verschillend gehalte aan—voor wat betreft hun hoofdvalentie verschiUende — agglutininen. In sterke mate is dit verschil nameUjk ook afhankelijk van het verschil in agglutinabiUteit der afzonderUjke erythrocytensoorten (zie tabel 2, waaruit bUjkt, dat de anti-schaapagglutininen de paardeërythrocyten in hogere verdunning doen samenkionteren dan de schapeërythrocyten zelf). Deze factor wordt door LIPPELT en NOGALSKI celfactor genoemd. Hij is niet aanwezig in rundererythrocyten, die, zoals zij aantoonden, noch door serum, noch door geïsoleerde agglutininen tot agglutinatie worden gebracht. Rundererythrocyten hebben echter een sterk absorberend vermogen, waarin zij overeenstemmen met de paardeërythocyten. De laatste nu zijn sterk agglutinabel. Bovengenoemde celfactor is niet identiek met de agglutinabUiteit in het algemeen. Immers rundererythrocyten vormen in eigen plasma een, zij het zwak, agglomeraat. Voor de hetero-aggjutinatié is echter een aparte celeigenschap nodig welke ook aUeen maar daarbij werkzaam is. Evenmin bestaat er overeenkomst tussen deze celfactor en de specifieke antigeemeceptor der erythrocyten, want bij rode bloedlichaampjes van runderen is de antigeen-antiUchaambinding bijzonder hecht. Agglutinatie treedt echter niet op; 4. LIPPELT en NOGALSKI weerlegden door hun proeven met geïsoleerde, van serum bevrijde, hetero-agglutininen de theorie van MEYER (1933), volgens welke hetero-agglutinatie tot stand zou komen door een onspecifieke, agglutinatie-bevorderende werking van het serum; verschuiving der serumcoUoïden zou elektrische veranderingen aan het oppervlak der toegevoegde erythrocyten tot gevolg hebben; 5. de grote overeenkomst in bouw der hetero-agglutininen, die zich aUeen van elkaar onderscheiden door hun hoofdvalentie, alsmede de noodzakelijkheid van een celfactor voor het tot stand komen van een hetero-ag^utinatie geldt voor aUe hetero-agglutininen, ongeacht hun antigene oorsprong. De onderlinge verhouding van de titer der hetero-agglutininen ten opzichte van de verschülende soorten erythrocyten is niet in aUe sera gelijk. LIPPELT en NOGALSKI konden geen aanknopingspunten vinden voor schommelingen in de sterkte van de celfactor. Daarom nemen zij aan, dat de verdeling van de verschiUende hoofdvalenties over aUe aanwezige hetero-agglutininen, van individu tot individu, kan verschiUen.

c. Speciële eigenschappen van de hetero-agglutininen in menseserum Na het korte overzicht van enkele algemene kenmerken van de heteroagglutininen en de hetero-agglutinatie, moge thans een meer gedetaiUeerde bespreking volgen van de verschiUende groepen van hetero-agglutininen, die in menseserum kunnen voorkomen. Alvorens daartoe over te gaan, wiUen wij echter herhalen, dat de eerder geschetste eigenschappen op aUe hieronder te noemen soorten van hetero-agglutininen betrekking hebben. Het onderscheid van deze verschiUende soorten berust, behalve op de verschiUende omstandigheden waaronder zij worden gevormd, in de praktijk vooral op hun ^verschiUend gedrag ten opzichte van cavianier- en rundererythrocyten-suspensies. Men kan in menseserum de volgende soorten hetero-agglutininen onderscheiden: I. FoRSSMAN-antiUchamen; deze agglutininen vindt men in serum van normale mensen (F-antiUchamen). II. Serumziekte-antiUchamen, die vooral in menseserum worden aangetroffen na een injectie van soortvreemd serum (S- antiUchamen). III. Agglutininen, die vooral voorkomen bij virushepatitis en viruspneumonieën. IV. Agglutininen bij mononucleosis infectiosa (M-antiUchamen). Hierbij dient evenwel te worden opgemerkt, dat de antiUchamen onder III serologisch geen uniforme groep vormen. Zij worden slechts apart genoemd, omdat de aandoeningen, waar ze bij voorkomen, klinisch en haematologisch overeenkomst kunnen tonen met mononucleosis mfectiosa. In feite beteeft het dan ook, zoals zal bUjken, slechts drie onderling verschillende soorten, n.1. F-, S- en M-antiUchamen. I.

Forssman-antilichamen Deze vormen het uitgangspunt voor alle studies over heterofiele tegenstoffen. Zij ontienen hun naam aan de Duitse onderzoeker FORSSMAN, aan wie het in 1911 gelukte, door inspuiting van cavia-orgaansuspensies bij konijnen (heterofiele) antiUchamen tegen schapeërythrocyten op te wekken: cavia-anti-schaaphaemolysinen. Nieren en bijnieren van de cavia bleken voor dit doel het meest geschikt te zijn, caviabloed was in dit opzicht onwerkzaam. BUjkbaar bevatten cavia-organen en meer speciaal cavianieren dus een antigeen, dat bij konijnen ingespoten, de produktie van anti-schaaphaemolysinen aanzet. Een antigeen, dat deze eigenschap heeft, is per definitie een FoRSSMAN-antigeen (F-antigeen). Het komt wijdverspreid in de natuur voor. Zo is het aanwezig in de weefsels van cavia, kat, hond, muis en paard; in kippen, vissen en bepaalde bacteriën (pneumococcus, ShigeUa dysenteriae). Voorts ook in de erythrocyten van schapen. Het ontbreekt in 8

de organen van konijn, rund, rat, varken, schaap en mens. Bij sommige diersoorten bevmdt het F-antigeen zich uitsluitend in de erythrocyten en ontbreekt het in de weefsels; bij andere wordt het in beide gevonden. Behoudens kwantitatieve variaties komt het praktisch altijd voor in dezelfde organen van een gegeven soort en in eUc individu van een gegeven soort (DAVIDSOHN en GOLDIN 1955). BUjkens het onderzoek van TANAKA en LEDÜC (1956), dat er op gericht was het gehalte aan F-antigeen te bepalen m de verschiUende organen van enkele diersoorten (cavia, kat, hond, muis en kip), bevindt het betreffende antigeen zich in het endotheel en het perivasculaire bmdweefsel der bloedvaten. Bij de cavia en de kip komt het bovendien overvloedig voor in het epitheel van de verzamelbuisjes van de nier. Het F-antigeen komt zowel intra- als extraceUulak voor. Chemische analyse van dit antigeen is niet mogeUjk gebleken. Het is thermostabiel en oplosbaar in alcohol. Het is waarschijnlijk, dat er een verwantschap bestaat tussen het F-antigeen en de menselijke bloedgroepensubstantie Ai (BLUMENTHALe.a. 1950). Keren wij thans terug tot de onderzoekingen van FORSSMAN. Vóór de inspuitmg met caviamateriaal onderzocht hij zijn proefdieren op de aanwezigheid en eventuele schommelingen van normde anti-schaaphaemolysinen. Deze schommelingen bleken in enkele gevaUen niet onaanzienUjk. Na de inspuiting trad steeds een significante stijgmg op. De hoeveelheid geproduceerde cavia-anti-schaaphaemolysinen varieerde bij de verschülende konijnen. Vooral na mtraveneuze injectie bleek de produktie zeer sterk te zijn. Kwantitatief waren de verkregen titers voUcomen vergeUjkbaar met de titers aan homologe anti-schaaphaemolysinen na inspuiting van schapebloed. Uit zijn verdere onderzoekmgen bleek, dat een cavianiersuspensie in staat was de cavia-anti-schaaphaemolysinen te binden. Runder- en rattenieren kunnen dit niet. Daarentegen bleken kattenieren m dit opzicht even sterk actief te zijn als cavianieren; paardenieren in mindere mate. Deze cavia-anti-schaaphaemolysinen worden dus geabsorbeerd door orgaansuspensies, die F-antigeen bevatten en niet door materiaal, waarin dit antigeen ontbreekt. Dit nu is kenmerkend voor de F-antiUchamen. FORSSMAN slaagde er voorts in aan te tonen, dat er naast enkele gemeenschappeUjke kenmerken — b.v. thermostabiUteit, binding aan dezelfde erythrocytemeceptoren — belangrijke immunologische verschiUen bestaan tussen enerzijds de cavia-anti-schaaphaemolysinen en anderzijds de antischaaphaemolysinen, die ontstaan na inspuiting van schapebloed. De laatste zijn nameUjk in staat rundererythrocyten te haemolyseren; de eerste niet. Bovendien worden homologe anti-schaaphaemolysinen niet gebonden door cavia-, katte- en paardeniersuspensies, de cavia-anti-schaaphaemolysinen wel. De genoemde orgaansuspensies zijn eveneens in staat

de anti-schaaphaemolysinen te absorberen, die in normale konijnesera voorkomen. Het blijkt dus, dat er bij konijnen een nauwe verwantschap bestaat tussen de normale anti-schaaphaemolysinen en die, welke na inspuiting van cavianieren ontstaan. En beide onderscheiden zich van de homologe anti-schaaphaemolysinen door hun binding aan cavianieren. Het bleek bij het onderzoek van FORSSMAN, dat niet aUeen de haemolysinenproduktie werd aangezet door inspuiting van cavia-orgaansuspensie, maar dat ook de titer aan agglutininen steeg, zij het in mindere mate. In normaal menseserum komen agglutininen voor tegen schapeërythrocyten. Zij werden het eerst aangetoond door HANGANUTZIU (1924) en DEICHER (1926), die zeer lage titers vonden, n.1. maximaal respectievelijk 1 : 5 en 1 : 2 . Hun techniek vermelden zij niet. De titer van deze antischaapagglutininen varieert van persoon tot persoon. Wat ons bij de onderhavige vraagstelling interesseert is de maximale titer, die bij normalen wordt gevonden. Immers in het verleden zijn vele onderzoekers voor de diagnostische betekenis van titers, gevonden bij mononucleosis-patiënten, uitgegaan van de hoogste titer, die bij normalen voorkomt. Intussen wordt deze maximale agglutininentiter door de verschiUende auteurs zeer verschiUend opgegeven. Deze verschiUen berusten op een verschü in techniek en in het uitdrukken der titers in begin- of eindverduiming Het schema voor de betreffende agglutinatie-reactie is als volgt: a. het serum wordt gedurende 15-30 minuten geïnactiveerd om eventueel aanwezig complement onwerkzaam te maken. De meeste onderzoekers inactiveren bij een temperatuur van 56° C. Volgens MINKENHOF (1934) heeft extra verwarming gedurende 15 minuten op 60° C. geen invloed op de reactie. Volgens deze auteur nam echter de agglutinerende kracht sterk af bij verhitting van het serum op 65° C ; b. van het geïnactiveerde serum worden verdunningen gemaakt met behulp van physiologische zoutsolutie (z.g. begmverdunningen); c. aan deze serumverdunningen wordt een geUjk volumen van een suspensie van schapeërythrocyten toegevoegd, in sterkte variërend van 0,1-2% bij de verschiUende onderzoekers. Door toevoeging van deze suspensie wordt de beginverdunning verdubbeld. Sommigen (o.a. PAUL en BUNNELL) voegen hierna nog een volumen physiologische zoutsolutie toe, dat geUjk is aan het reeds in de buisjes aanwezige vloeistofvolumen. Hierdoor wordt dus de uiteindelijke semmverdunning viermaal hoger dan de beginverdunning; d. het reactie-mengsel wordt vervolgens gedurende enkele uren geïncubeerd, hetzij bij kamertemperatuur (DAVIDSOHN), hetzij bij 37° C. Sommige onderzoekers lezen af na deze incubatie; anderen lezen pas de volgende morgen af, nadat de buisjes een nacht in de koelcel bij -|- 4° C. hebben gestaan; e. de aflezing kan geschieden microscopisch of macroscopisch; na al of niet centrifugeren; na al of lüet omkeren der buisjes. 10

De verschiUen in de uitkomsten, die de diverse onderzoekers voor de maximale titer bij normalen opgeven, kunnen op de volgende factoren worden teruggevoerd: 1. het uitdrukken van de titer in begin- of eindverdunning. PAUL en BUNNELL (1932) en BUNNELL (1933) geven hun titers op in beginverdunningen en zij vonden als hoogste titer bij normalen en bij patiënten, niet Ujdende aan mononucleosis infectiosa, 1 : 32. Hun eindtiter bedroeg in feite 1 :128 (zie boven onder c); 2. de concentratie van de schapeërythrocytensuspensie. Lagere concentraties (0,2%) geven volgens BARRETT (1941) hogere uitkomsten, zij het dat de reactie in een vertraagd tempo tot stand komt. Een incubatieperiode van 20 uren is daarom gewenst. De meest gebruikte concentratie is 1-2%; 3. de duur en de aard van de incubatie. STUART, BURGESS e.a. (1934) lazen bij een aantal normale sera en sera van mononucleosis-patiënten de agglutinatie af achtereenvolgens: a. na 2 u. 37° C. b. na 2 u. 37° C. -I- overnacht koelcel. c. na 2 u. 37° C. -f overnacht koelcel + 2 u. 37° C. Het bleek, dat bij normale sera a vaak =r c en lager dan b. De titers zijn dus tot op zekere hoogte reversibel. Deze reversibiUteit is onafhankelijk van de hoogte van de titer. Uit onderzoekingen van STUART, TALLMAN en ANDERSON (1935) die eveneens de aggjutinatietiter na 2 u. 37° C. vergeleken met die na 2 u. 37° C. -I- 12 u. 5° C. bleek, dat soms de laatste 1 : 80 of 1 : 160 was, terwijl bij de eerste aflezing geen agglutinatie viel waar te nemen. Andere sera daarentegen gaven slechts een titerverschü van een of twee verdunningen te zien. Bij een onderzoek van 760 Wassermann-sera vonden zij bij eerste aflezing (na 2 u. 37° C.) een gemiddelde titer aan anti-schaapagglutininen van 1 : 3, terwijl die bij tweede aflezing 1 : 42 bedroeg. Slechts 3 van de 760 sera gaven een titer bij eerste aflezing van I : 40; bij tweede aflezing (na koelcel) was dit aantal 256. Sera met hoge titers in de eerste aflezing gaven niet als regel corresponderend hogere titers bij aflezen na verbUjf in de koelcel. Voor dit verschü in „koude"- en „warmte"-titers konden de auteurs geen verklaring vinden. ZARAFONETIS (1949) toonde de bovengenoemde reversibüiteit aan bij 6 verschiUende sera van een leukaemie-patiënt en hij concludeert, dat de hoge titer bij aflezing na het verbUjf van het reactiemengsel in de koelcel op rekening komt van „koude-agglutininen". Hij vond bij eerste aflezing (na incubatie gedurende 2 uur bij 37° C.) geen agglutmatie; bij tweede aflezing een titer van 1 : 256 en bij de derde aflezing (zie boven) een titer van 1 : 16. 11

Wij zouden uit het bovenstaande wülen concluderen, dat de titer in de PAUL-BuNNELL-reactie wisselend sterk, maar in het algemeen aanzienUjk wordt beïnvloed door de aanwezigheid van z.g. koudeagglutininen. Deze onderscheiden zich van heterofiele agglutmmen doordat de laatste bij 37° C. werkzaam bUjven, de eerste niet; 4. de wijze van aflezen: Bij microscopisch aflezen verkrijgt men meestal hogere titers dan bij filezing met het ongewapende oog. Het verschü bedraagt doorgaans één verdunning (DAVIDSOHN 1937). Sommige onderzoekers (o.a. BRUINS SLOT) lezen de reactie af aan het patroon van het sediment, anderen (DAVIDSOHN) na driemaal omkeren der buisjes. Het verschü in uitkomst is soms niet onaanzienUjk, zoals D E SONNAVILLE uit een vergelijkend onderzoek van beide methoden kon vaststeUen; 5. het gebruik van de centrifuge vlak voor het aflezen geeft volgens BARRETT hogere uitkomsten; 6. de agglutinabiUteit der schapeërythrocyten: ZARAFONETIS en OSTER (1950) gmgen na de verschiUen in agglutinerend vermogen van erytiirocyten van verschiUende schapen. Het schapebloed, dat zij gebruikten, was gedefibrineerd met gjlasparels, bewaard bij -f 4° C. en vóór het gebruüc driemaal gewassen met physiologische zoutsolutie. De erythrocyten waren bij het gebruik steeds meer dan een dag en mmder dan een week oud. De sera werden op twee verschiUende dagen onderzocht telkens met de erythrocyten van 12 verschülende schapen (in totaal dus met 24 verschülende monsters schapebloedcellen). De schrijvers gebruikten de methode van STUART, waarbij de titers in de derde aflezmg (dus na extra 2 u. 37° C.) als definitieve uitkomsten werden beschouwd. Zij vonden op deze wijze voor één serummonster zeer verschiUende uitkomsten b.v. variaties van < 1 : 32 — 1 : 128 en 1 : 256 — 1 : 4096. ZARAFONETIS en OSTER trekken uit hun bevindingen de volgende conclusies: a. Gezien de grote verschillen, die in de uitkomsten kunnen optreden bij gebruik van erythrocyten van verschiUende schapen, is er geen scheidingsUjn aan te geven tussen z.g. normale agglutmatietiters en die weUce „diagnostisch" zijn voor mononucleosis infectiosa. b. Een eventuele stijgmg of daling van de titer in het ziektebeloop of tijdens de reconvalescentie kan teweeggebracht zijn door het gebruüc van monsters bloed van verschiUende schapen. Een eventuele titerstijging tijdens de reconvalescentie behoeft dus niet te berusten op een rechute, maar kan louter schijn zijn. c. Zij adviseren om alle serummonsters van één patiënt op dezelfde dag met hetzelfde erythrocytenmonster te onderzoeken. 12

De hierboven genoemde factoren kunnen derhalve verantwoordeUjk worden gesteld voor de vaak niet geringe verschiUen in maximale agglutinatietiter, zoals die door de verschiUende onderzoekers voor normalen en patiënten niet Ujdende aan mononucleosis infectiosa, wordt opgegeven. Voor deze verschiUende uitkomsten zie tabel 3. TABEL 3 BUNNELL

(1933): 2000 ziekenhuispatiënten

STUART C.S. DAVIDSOHN BERNSTEIN BARRETT

(1934): (1938): (1940): (1941):

300 210 300 100

BEKKER SMEALL

(1941): (1942):

180 765 123 458 200

DESONNAVILLE(1949):

GOLDMAN C.S. (1950): LEIBOWTTZ (1951):

1:32 (eindverdunning 1:128) normalen en ziekenhuispat. 1 : 3 2 0 personen 1:56 ziekenhuispatiënten 1:80 gezonden 1 : 20 (0,5% schapenerythrocytensuspensie) 1:128 sera sera 1:64 gezonden 1:64 gezonden 1:320 gezonden 1 : 56 (na 2 uur kamertemperatuur)

Maximale agglutinatietiters bij normalen en bij patiënten, niet lijdende aan mononucleosis infectiosa.

Uit deze tabel bUjkt, dat men niet kan spreken van de maximale titer bij normalen, doch slechts van de maximale titer bij gebruik van een bepaalde techniek. Indien men bij een mononucleosis-patiënt slechts de hoogte van de agglutininentiter bepalend acht voor de diagnostische betekenis van de reactie, zal men aan de hand van een groot aantal sera van personen, die niet Ujdende zijn aan mononucleosis infectiosa, de maximale titer moeten bepalen met een bepaalde techniek. Men wil dan een titer bewijzend voor mononucleosis infectiosa noemen, wanneer deze, met dezelfde techniek, hoger is dan de maximale titer bij normalen. Dat een dergeUjke procedure in de praktijk moeiUjkheden kan geven, bUjkt o.a. uit waarnemingen van KENT (1940), SCHULZ (1948), CARPENTER e.a. (1950) en LEIBOWITZ (1951). Deze onderzoekers vonden namelijk in sommige gevaUen van virushepatitis, viruspneumonie, leukaemie, m. Hodgkin en tuberculose sterk verhoogde titers aan anti-schaapagglutininen tot een maxünum van 1:16.384 (KENT). Bij een onderzoek van 312 patiënten met aUe mogeUjke aandoeningen (exclusief mononucleosis infectiosa) vond BELLONI tweemaal een titer van 1 :224. Deze bleek bij nader onderzoek niet op M-agglutininen te berusten. BERNSTEIN (1940) vermeldt een titer van 1:1280 bij een persoon, die met leverextract werd behandeld. Een zeer hoge titer in de hetero-agglutinatie-reactie werd eveneens gevonden door BORNSTEIN (1942) bij een patiënt met een infectie van de urinewegen en coli-sepsis, n.1. 1:1600; de 13

reactie werd 16 dagen laterop hetzelfde serummonster herhaald en gaf toen als uitslag 1 : 400. Bij nader onderzoek (zie onder) werden de antiUchamen als F-agglutininen herkend. Het onderzoek van een tweede serummonster, afgenomen 11 dagen na het eerste, leverde een titer op van 1 :200; bij herhaling van de reactie, een week later, was de uitkomst 1 : 50, Behalve dat naast mononucleosis mfectiosa ook andere aandoeningen tot een hoge H.A.R.*-titer aanleiding kunnen geven, bUjkt uit het onderzoek van BORNSTEIN de wisselvalUgheid van de uitkomsten van deze reactie. De auteur wijt dit verschijnsel aan de labiUteit der F-antiUchamen. BORNSTEIN was voorts in staat het F-antigeen aan te tonen in de bij de patiënt geïsoleerde E.coU. LEIBOWITZ concludeert uit zijn waarnemingen, dat eerst een titer van 1:1792 in de reactie van PAUL en BUNNELL bewijzend is voor mononucleosis infectiosa. De verschiUen tussen de FoRSSMAN-antiUchamen en de andere bekende hetero-agglutininen in menseserum kwamen duideUjk aan het licht toen STUART, WELCH e.a. (1936) absorptieproeven uitvoerden op sera van normale mensen, van patiënten na seruminjectie en van patiënten met mononucleosis infectiosa. Als absorbentia gebruücten zij cavianieren en rundererythrocyten. Het bleek nu, dat cavianieren zowel de anti-schaapagglutininen uit normale sera als uit die van patiënten na seruminjectie voUedig verwijderen, tenvijl ze die in sera van mononucleosis-patiënten niet beïnvloeden. Rundererythrocyten absorberen èn de agglutininen bij mononucleosis infectiosa èn die bij patiënten na seruminjectie, maar laten de normale anti-schaapagglutininen ongemoeid. Het principe van de hier bedoelde absorptiereactie is als volgt: het te onderzoeken serum wordt, na inactivering, gemengd met het absorbens (cavianiersuspensie of rundererythrocytensuspensie), doorgaans in de verhouding 1 : 4; het reactiemengsel wordt gedurende enige tijd geïncubeerd bij kamertemperatuur of m het waterbad van 37° C , onder voortdurend schudden; vervolgens wordt het afgecentrifugeerd, waama de bovenstaande vloeistof wordt gebruüct voor de reeds genoemde agglutinatie-reactie. Op grond van hun bevindingen komen de onderzoekers tot de opstelling van het volgende absorptieschema. TABEL 4

Soort agglutininen F-antilichamen S-antUichamen M-antiUchamen

Absorptie door cavianieren rundererythr. -|-\—

— -f-|-

Absorptie van de hetero-agglutininen in menseserum. * H.A.R. = Heterofiele AntiUchamen Reactie,

14

F-patroon S-patroon M-patroon

Uit het bovenstaande bUjkt, dat de hetero-agglutininen bij normale mensen wel worden geabsorbeerd door een orgaansuspensie, die F-antigeen bevat, maar niet door een suspensie, waarin het F-antigeen ontbreekt. Bijgevolg zijn het dus F-antiUchamen. De waarnemingen van STUART e.a. zijn door vele onderzoekers bevestigd: DAVIDSOHN (1937), DÉMANCHE (1939), BEKKER (1941), BARRETT (1941), BERK e.a, (1948), LEIBOWITZ (1951), LIPPELT en NOGALSKI (1953), Enkele uitzonderingen op de algemene regel mogen intussen niet onvermeld bUjven, 7xi vond DÉMANCHE (1939) op een aantal sera van patiënten met aUe mogeUjke verschillende ziekten er twee, die een absorptiepatroon toonden als bij mononucleosis infectiosa, Eén patiënt had diabetes, de andere arthritis rheumatica,''' Op 57 patiënten met mononucleosis infectiosa zag deze onderzoeker 56 maal het absorptiespectrum voor M-aggJuthiinen, In een geval, waarbij de titer 1 : 896 was, werden de antiUchamen noch door cavianieren, noch door rundererythrocyten verwijderd. WISING (1942) zag bij een onderzoek van 3120 sera van personen, die niet leden aan mononucleosis infectiosa, in 5 gevaUen het absorptiepatroon behorend bij deze aandoening. Het heeft zm wat langer stil te staan bij de uitkomsten van BARRETT (1941). Deze onderzoeker bracht nameUjk een wijziging aan in de gangbare techniek, zoals die o.a. door DAVIDSOHN is voorgesteld. Hij beoogde met deze modificatie de reactie gevoeUger te maken. Hij onderzocht de sera van 300 normale mensen. Hiervan bleken 285 na absorptie van het serum aan cavianieren geen agglutinatie meer te geven van schapeërythrocyten. In 15 gevaUen ( = 5 % ) trad na deze absorptie nog agglutinatie op m een titer, die varieerde van 1 : 10 tot 1 : 160. In 10 van deze 15 gevallen trad geen absorptie op met rundererythrocytensuspensie. Bij 5 daarentegen daalde de titer na absorptie van het serum aan deze bloedceUen aanzienUjk (M-patroon), Anamnestisch bleek, dat deze 5 personen in de periode vóór het onderzoek geen manifeste mononucleosis infectiosa hadden doorgemaakt. Volgens BARRETT is het onwaarschijnUjk, dat zij in de maanden, voorafgaande aan het onderzoek, deze ziekte in latente vorm zouden hebben gehad, BARRETT komt tot de conclusie, dat het vinden van antüichamen, die wel worden geabsorbeerd door rundererythrocyten, maar niet door cavianieren, geen bewijs is, dat de betreffende persoon aan mononucleosis infectiosa Ujdt, Deze conclusie is op grond van zijn bevindingen juist te noemen, • * Wij onderzochten de sera van 50 patiënten met rheumatoide arthritis. Na cavianierabsorptie viel de reactie steeds negatief uit « 1: 8). De sera werden welwiUend ter beschikking gesteld door collega Dr. H. A. VALKENBURG, verbonden aan de afdeling Rheumatologie van het Academisch Ziekenhuis te Leiden.

15

Maar de vraag, die zich opdringt is of zijn methode geheel betrouwbaar is. Hij gebruikt nameUjk in zijn absorptieproef met cavianieren slechts 0,3 cc suspensie (concentratie 1 :6) op 1 cc serum. In de methode volgens DAVIDSOHN wordt echter 1,5 cc cavianiersuspensie gebruikt op 0,5 cc serum, derhalve 10 maal zo veel als in de techniek van BARRETT. Op grond van zijn ervaring komt DAVIDSOHN tot de conclusie, dat een titer van 1 : 1 6 na absorptie van het serum aan cavianieren, diagnostische betekenis heeft voor mononucleosis infectiosa. Volgens de bevindingen van BARRETT evenwel, die juist een nieuwe techniek invoerde om de reactie gevoeUger te maken, is eerst een titer van 1 : 160 of hoger als bewijzend voor de onderhavige aandoening te beschouwen. Wij hebben de beide technieken met elkaar vergeleken aan de hand van reacties op 264 sera van personen, die niet Ujdende waren aan mononucleosis infectiosa en wiUen op grond van de hierbij verkregen uitkomsten de voorkeur geven aan de methode van DAVIDSOHN. In de paragraaf „Eigen ervaringen" komen wij hierop nader terug. DEMPSTER (1946), die de techniek van BARRETT toepaste, zag bij 3 patiënten met een recente seruminjectie, dat de agglutininen noch door rundererythrocyten, noch door cavianieren werden geabsorbeerd. Bij 2 van 58 patiënten, niet Ujdende aan mononucleosis infectiosa, vond KAUFMANN (1944) die een gewijzigde tecliniek van DAVIDSOHN gebruikte, het M-absorptiepatroon. Eén patiënt had roodvonk en was 10 dagen vóór het onderzoek met soortvreemd serum ingespoten. De titers zonder en met absorptie aan cavianieren, respectieveUjk rundererythrocyten, waren: 1 :112; 1 : 56; negatief. De andere patiënt had m. Hodgkin; de titers van zijn serum waren in dezelfde volgorde: 1 : 112; 1 : 2 8 ; negatief. Een week later werden de hetero-agglutininen wel geabsorbeerd door een suspensie van cavianieren. CARPENTER (1950) beschrijft 3 gevaUen van monocyten-leukaemie met een hoge titer aan anti-schaapagglutininen, n.1. 1 : 512 (1) en 1 : 896 (2). Met de sera der laatste twee patiënten werden absorptieproeven verricht: de titer, na absorptie van het serum aan cavianieren, daalde tot 1 : 2 0 respectieveUjk 1 : 28. Na absorptie met rundererythrocyten was het resultaat 1 : 160 en 1 : 14. Volkomen negatief werden de uitkomsten na cavianierabsorptie dus niet, al trad wel een zeer sterke daling op, n.1. van 5 verdunningen. De gevolgde techniek wordt niet vermeld. Derhalve valt het niet te beoordelen of in deze gevaUen de hoeveeUieid absorberend F-antigeen voldoende was om alle antiUchamen te verwijderen. In 1 van 13 gevaUen van virushepatitis zag LEIBOWITZ (1951) die de techniek van DAVIDSOHN gebruikte, het voor mononucleosis infectiosa karakteristieke absorptiepatroon. Het klinische beeld pleitte, volgens deze onderzoeker, meer voor hepatitis dan voor mononucleosis infectiosa. Toch kan differentiatie van deze beide aandoeningen op grond van de klinische en haematologische bevindingen moeilijk zijn. Bij mononucleosis infectiosa 16

zijn nameUjk in bijna 100% der gevaUen de leverfunctieproeven gestoord. In sommige gevallen treedt zelfs icterus op. Aan de andere kant gaat hepatitis infectiosa niet zelden gepaard met kUerzwellingen en met atypische lymphocyten in het bloeduitstrijkpreparaat, die niet te onderscheiden zijn van die bij mononucleosis infectiosa. De hierboven genoemde uitzonderingen op het absorptieschema van STUART C.S. (1936) zijn op het grote aantal regulaire bevindmgen maar gering. Een juist inzicht in de frekwentie zou men evenwel pas hebben, indien aUe onderzoekers dezelfde methodiek bij hun absorptieproeven hadden toegepast. Volgens LEIBOWITZ zou het absorptiepatroon der F-aggJutininen voor 95—98% der normale sera gelden. Slechts enkele sera gedragen zich afwijkend. Sommige bUjken een S-absorptiepatroon te hebben, andere het patroon, zoals dat bij mononucleosis infectiosa wordt gevonden. Het betreft hier, volgens deze auteur, óf patiënten die kort tevoren een seruminjectie hebben gehad, respectieveUjk aan mononucleosis infectiosa hebben geleden óf het is inderdaad zo, dat in sommige gevaUen de differentiatie moeiUjk kan zijn. Een andere mogelijkheid is naar onze ervaring, dat de patiënt in de incubatieperiode van mononucleosis infectiosa verkeert en reeds antiUchamen heeft gevormd, maar nog niet klinisch ziek is. Wij vonden n.1. bij een steekproef op 336 gezonde müitairen in 1 geval een agglutinatietiter van 1 :512, na absorptie van het serum aan cavianieren. Ook het bloedbeeld van deze persoon, dat een sterke lymfocytose toonde met vele atypische mononucleairen, wees in de richting van mononucleosis infectiosa. Pas 4 dagen na dit onderzoek werd de ziekte klinisch manifest. Het is derhalve niet geheel juist om, in geval absorptieproeven bij een normaal individu een M-patroon aan het Ucht brengen, dit verschijnsel als een afwijking op de regel te beschouwen, indien de anamnese van de betreffende persoon negatief is ten aanzien van mononuclosis infectiosa. De patiënt dient na het serumonderzoek nog enige tijd gevolgd te worden om deze conclusie te rechtvaardigen. De agglutininen in normale sera zijn dus, zoals boven reeds werd vermeld, antiUchamen van het FoRSSMAN-type. Zoals PAUL en BUNNELL (1932) en LIPPELT en NOGALSKI (1953) hebben aangetoond, bestaat er bij normalen een samenhang tussen leeftijd en titerhoogte in zoverre, dat de titer vanaf de geboorte tot het tweede levensjaar stijgt, daarna tot ongeveer het 25e jaar constant blijft om vervolgens langzaam te dalen. Men kan zich afvragen hoe deze F-agglutininen in het serum van gezonde mensen komen. Het Ujkt waarschijnUjk, dat zij door het reticuloendotheUale systeem in het bloed worden afgegeven in antwoord op verschiUende antigene prikkels. DEMPSTER vond bij patiënten met koortsige ziekten de titer gemiddeld hoger dan bij patiënten met normale temperatuur. (In beide groepen kwam mononucleosis infectiosa niet voor). Zoals reeds eerder werd opgemerkt, kan bij sommige aandoeningen de 17

titer aan anti-schaapagglutinmen die bij mononucleosis infectiosa in hoogte evenaren. Speciaal hoge titers werden gevonden bij monocytenleukaemie (CARPENTER), bij m. Hodgkin en tuberculose (SCHULZ) en voorts bij virushepatitis en viruspneumonie. Voor zover beproefd stelden de absorptieproeven meestentijds in staat de hierbij gevonden antiUchamen te differentiëren van de M-agglutininen. II.

Serumziekte-antiUchamen Deze benaming is van SCHIFF (1937). Zß is minder juist omdat het optreden van serumziekte geen voorwaarde is voor de aanwezigheid van deze antistoffen, die na een seruminjectie in het bloed verschijnen. De titer is wel hoger als serumziekte optreedt, dan wanneer dit niet het geval is. HANGANUTZIU (1924) en DEICHER (1926) waren de eersten, die bij mensen na een injectie met paardeserum een hoge titer aan hetero-agglutininen vonden. Een dergelijk menseserum is niet aUeen in staat schapeerythocyten te agglutineren, maar evenzeer erythrocyten van cavia, paard, konijn, kalf en varken (HANGANUTZIU). Beide onderzoekers vonden dat deze tegenstoffen niet voor de 8e dag na de seruminjectie in het bloed van de patiënt komen en dat zij daar 6—10 weken aantoonbaar bUjven. Volgens hen staat het ontstaan van deze agglutininen niet in verband met de hoeveelheid ingespoten (soortvreemd) serum, noch met het aantal injecties, noch ook met het optreden van serumziekte. Dit werd later bevestigd door DAVIDSOHN. Bij een onderzoek naar de fractie in paardeserum, die verantwoordeUjk is voor de produktie van hetero-agglutininen, vond DEICHER, dat dit in hoofdzaak de albuminefractie is. Behalve DEICHER zelf, die dit op aanvechtbare gronden bestreed, was men aanvankeUjk van menmg, dat het hier om antiUchamen van het type FORSSMAN ging: o.a. DAVIDSOHN (1929). Laatstgenoemde kwam tot deze conclusie op grond van de volgende bevindingen: 1. de bovengenoemde agglutininen worden wel verwijderd door cavianieren (F-antigeen), echter niet door konijnenieren (zonder F-antigeen); 2. in paardeserum bevindt zich een stof, die bij konijnen ingespoten aanleiding geeft tot de produktie van vrij veel anti-schaaphaemolysinen, die verwijderd worden door orgaansuspensies, die F-antigeen bevatten en niet door orgaansuspensies zonder dit antigeen. Volgens DAVIDSOHN bevat paardeserum dus per definitie FoRSSMAN-antigeen. STUART, TALLMAN en BRINTZENHOF (1935) konden de waarnemingen van DAVIDSOHN (1929) niet bevestigen. Zij vonden nameUjk, dat de agglutininen na seruminjectie wel degelijk door konijnenieren worden geabsorbeerd. Bovendien bleken ze in staat om konijneërythrocyten, die geen F-antigeen bevatten, te agglutineren. Hun conclusie luidt dan ook, dat de antiUchamen na seruminjectie geen F-antiUchamen zijn. 18

Tot dezelfde slotsom komen ook STUART, WELCH e.a. (1936) en wel op grond van hun absorptieproeven met cavianieren en rundererythrocyten. Beide absorbentia verwijderen de antiUchamen voUedig. In latere onderzoekingen (1937) kon DAVIDSOHN het absorptiepatroon voor S-antüichamen bevestigen. Hij toonde tevens aan, dat ook runderhart in staat is deze agglutininen uit het serum van patiënten na seruminjectie te verwijderen. Volgens SCHIFF bevindt zich in paarde- en konijneserum een gemeenschappeUjk antigeen, dat hij serumziekte-antigeen noemt. Dit antigeen komt verder voor in schape- en rundererythrocyten en in cavianieren. Hij kon aantonen, dat het serumziekte-antigeen in runderbloedceUen voor een deel oplosbaar is in alcohol. Het andere deel is uitsluitend in water oplosbaar. Het F-antigeen daarentegen lost uitsluitend in alcohol op, terwijl het M-antigeen uit rundererythrocyten aUeen wateroplosbaar is. Volgens LIPPELT en NOGALSKI (1953) zouden na injectie van paardeserum bij konijnen, in tegenstelling met de bewering van DAVIDSOHN (1929) geen anti-schaaphaemolysinen ontstaan, doch slechts precipitinen tegen paardeserum. Hieruit trekken deze onderzoekers de conclusie, dat in paardeserum geen F-antigeen in strikte zin aanwezig is. BELLONI (1952) onderzocht de sera van 28 patiënten, die met paardeserum waren ingespoten, eenmaal vóór en enkele keren nâ de injectie. Bij aUen trad een duidelijke stijging van anti-schaapagglutininen op (maximale titer 1 : 3584). Hij verrichtte alleen absorptie bij een titer > 1 : 448. De antiUchamen werden voUedig weggenomen zowel door cavianieren als door runderbloedceUen (S-patroon). DEMPSTER vond bij 3 patiënten, dat de agglutininen na seruminjectie, noch door cavianieren, noch door rundererythrocyten werden verwijderd. Hij gebruikte bij dit onderzoek de techniek volgens BARRETT. LEIBOWITZ zag in 3 gevallen van virushepatitis de agglutininentiter tegen schapeërythrocyten tot nul of bijna nul dalen zowel na absorptie van het serum met cavianieren als met rundererythrocyten: S-patroon. Bij een van zijn patiënten met monocytenleukaemie zag CARPENTER (1950) de titer van 1 : 896 dalen tot 1 : 28 en tot 1 : 14 na absorptie met respectieveUjk cavianieren en runderbloedceUen. LIPPELT en NOGALSKI concluderen uit hun waarnemingen dat het gedrag der S-agglutininen niet erg regelmatig is. Afwijkingen van het bekende patroon komen nogal eens voor. Maar het onderscheid met de antiUchamen bij mononucleosis infectiosa zou volgens deze onderzoekers steeds mogeUjk zijn met behulp van de bekende absorptieproeven. Deze uitspraak vindt geen steun in de resultaten van het serologisch onderzoek, dat GIRIER (1945) instelde bij 126 met soortvreemd serum (meestal paardeserum) behandelde patiënten. In 5 gevaUen (4%) werden

19

nameUjk de heterofiele antiUchamen niet door cavianieren, wel echter door rundererytiirocyten verwijderd: M-patroon. Bij 20 anderen uit deze serie was het absorptiepatroon mmder typisch, maar de uitkomsten na absorptie met meer genoemde antigenen wezen toch ook m de richting van M-aggJutininen. In een deel van deze 20 gevaUen was de cavianier-absorptie gering en die met rundererythrocyten sterk. In de andere gevaUen trad met beide antigenen een sterke absorptie op, ofschoon met cavianieren de titer nooit meer daalde dan drie verdunningen. GIRIER gmg voorts na of een dubbele absorptie met cavianieren welUcht in staat zou steUen te differentiëren tussen de agglutininen bij mononucleosis infectiosa en die na seruminjectie. Bij 19 patiënten, met een recente seruminjectie m de anamnese, varieerden de titers na de eerste absorptie van 1 : 20 tot 1 : 640; na de tweede absorptie was in geen enkel geval nog agglutmatie aanwezig. Bij 4 van 8 mononucleosis-patiënten, die na de eerste absorptie titers hadden van 1 : 10 tot 1 : 80, bleef de titer na de tweede absorptie constant. In de 4 andere gevaUen daalde de titer tot nul. Deze laatste uitspraak Ujkt echter vreemd, omdat met de technische procedure, die GIRIER volgde, de verdunningsreeks na de tweede absorptie noodzakeUjkerwijze begon met een serumverdunning van 1 :25. Van de M-sera, die na tweede absorptie negatief werden, was de titer na eerste absorptie 1 : 10, 1 :20, 1 :40, en 1 : 80. Uit het bovenstaande Ujkt het verklaarbaar dat de sera met een titer lager dan 1 :40 na de tweede absorptie een negatieve uitslag gaven. Van het serum met een titer van 1 : 40 kon dit eveneens min of meer op voorhand verwacht worden. Bovendien keerde GIRIER voor het aflezen de buisjes niet om, maar beoordeelde de agglutmatie na een tikje met de vinger tegen het buisje. Volgens deze onderzoeker kunnen in twijfelgevaUen de M- en S-agglutinmen van elkaar worden gedifferentieerd door agglutmatieproeven met konijneërythrocyten. Na een injectie met soortvreemd serum is nameUjk de titer aan anti-konijnagglutminen steeds aanzienlijk hoger dan bij normalen. Bij patiënten met mononucleosis infectiosa treedt geen significante stijging van deze antiUchamen op. Naar de menmg van SIMMONDS en MARKOWITZ (1952) komen er m sera van mononucleosis-patiënten naast M-antiUchamen ook serumziekteantüichamen voor. Zij verrichtten op mononucleosis-sera absorptieproeven met behulp van gezuiverde antigenen, die werden bereid uit cavianieren (F- en S-antigeen) en rundererythrocyten (M-antigeen). Het bleek nu, dat na absorptie met M-antigeen de titer aan anti-schaapagglutininen met 5 verdunningen daalde. Navolgende absorptie met S-antigeen gaf een verdere daling van de titer met twee verdunningen. Absorptie van het serum met S-antigeen, zonder voorafgaande behandeUng met het M-antigeen, gaf eveneens een gemiddelde titerdaling van twee verdunningen. Hieruit leiden de auteurs bovenstaande gevolgtrekking af. In de gevaUen, waarin 20

meer S-antiUchamen aanwezig bleken te zijn dan M-antiUchamen, werd de diagnose mononucleosis infectiosa onaanvaardbaar geacht. III. Agglutininen bij virushepatitis en viruspneumonie Zij vormen, zoals hieronder zal bUjken, serologisch geen aparte groep. De reden, dat zij hier nochtans afzonderlijk worden besproken, is gelegen in het feit, dat deze aandoeningen kUnisch en haematologisch overeenkomst kunnen tonen met mononucleosis infectiosa. Met name het bloedbeeld bij deze ziekten kan een sprekende gelijkenis tonen met dat van serologisch bewezen mononucleosis-patiënten. Volgens LIPPELT en NOGALSKI ZOU de serologische differentiatie met behulp van de cavianier-absorptieproef tussen deze aandoeningen enerzijds en mononucleosis infectiosa anderzijds altijd mogeUjk zijn. De hier te vermelden ervaringen van LEIBOWITZ (1951) zijn hiermee niet volledig in overeenstemming. Deze auteur verrichtte absorptieproeven bij de sera van 13 patiënten, die Ujdende waren aan virushepatitis (een verzamelnaam voor serumhepatitis en hepatitis infectiosa, die men in de Angelsaksische literatuur vaak aantreft). Deze hadden alle een uitgangstiter van 1 :112 of hoger met als maximum 1 :448. Bij 52 andere patiënten met virushepatitis viel de titer lager uit. De maximale titer van anti-schaapagglutininen bij een controleserie van 200 normalen was 1 : 56. Van bovengenoemde 13 patiënten toonden 7 in de absorptieproeven met cavianieren en rundererythrocyten het absorptiepatroon van de F-antilichamen. Bij 3 patiënten toonde het absorptiespectrum sterke gelijkenis met dat van de S-agglutininen. In 2 gevaUen tead er noch na cavianierabsorptie noch na absorptie met rundererythrocyten een voUedige titerdaUng tot nul op. Bij 1 patiënt tenslotte kwam het absorptiespectrum van M-agglutinineu aan het Ucht. De schrijver vermeldt niet of bij de patiënten met een S-absorptiepatroon naar een recente seruminjectie was gevraagd. De kUnische verschijnselen van de patiënt met het absorptiepatroon van M-antiUchamen pleitten meer voor hepatitis dan voor mononucleosis infectiosa volgens LEIBOWITZ. In het voorgaande is er reeds op gewezen hoe moeiUjk de differentiaal-diagnose tussen deze beide aandoeningen op kUnische en haematologische gronden kan zijn. EATON e.a. (1944) stelden een onderzoek in naar de H.A.R.-titer bij icterus tengevolge van hepatitis mfectiosa (68) en tengevolge van vaccinatie tegen gele koorts (154). Van deze 222 sera gaven 21 een titer van 1 : 320 of hoger, die na cavianierabsorptie in alle gevaUen daalde tot nul. BERK e.a. (1948) vonden als hoogste titer bij 25 patiënten met virushepatitis 1 :56 en wel in 3 gevallen. Absorptieproeven hiervan werden niet verricht. Wel werd absorptie verricht van een serum met een H.A.R.titer van 1 : 28, zowel rundererythrocyten als cavianieren deden de aggjutminen voUedig verdwijnen, 21

Absorptiereacties met cavianieren, verricht door DEMPSTER (1946) bij sera van patiënten met virushepatitis of viruspneumonie vielen aUe positief uit: de antüichamen verdwenen. HAVENS, GAMBESCIA en KNOWLTON (1948) vonden bij 508 patiënten met virushepatitis maximaal een titer van 1 : 5 6 en wel in 16 gevaUen ( = 3%). Na absorptie van het serum aan cavianieren daalde de titer tot 1 : 7 of nul. IV. Mononucleosis-antilichamen In 1932 vonden PAUL en BUNNELL bij toeval een sterk verhoogde titer aan anti-schaapagglutininen bij vier patiënten, die Ujdende waren aan mononucleosis infectiosa. Zij stelden naar aanleiding van hun bevindingen de volgende hypothetische verklaring op: 1. het onbekende agens van mononucleosis infectiosa bevat het F-antigeen (zij verkeerden n.1. in de veronderstelling dat het hier FORSSMANantilichamen betrof); 2. de agglutininen bij mononucleosis infectiosa zijn iso-agglutininen, geproduceerd door abnormale ceUen, die tijdens de acute fase van de ziekte in het bloed of elders aanwezig zijn. Een jaar later pubUceerde BUNNELL de uitkomsten van de H.A.R., verricht op de sera van 2000 ziekenhuispatiënten met 76 verschillende aandoeningen. De titer bedroeg maximaal 1 : 32 (beginverdunning; de titer van de eindverdunning bedraagt bij zijn techniek 1 :128), AUeen bij serumziekte bleek de stijging van de hetero-agglutininen aanzienlijk te zijn, maar toch geringer dan bij mononucleosis infectiosa. Van 15 patiënten, bij wie de diagnose op mononucleosis infectiosa gesteld was, bleek de titer bij de acuut-zieke, koortsige patiënten hoger te zijn dan bij de meer subkUnisch verlopende gevaUen. Er zou volgens deze auteur een correlatie bestaan tussen titerhoogte, ernst van de ziekte en de graad van lymfocytose. BERNSTEIN (1934) kon deze correlatie niet bevestigen. BUNNELL concludeert op grond van zijn uitkomsten dat een titer van 1 : 64 (in eindverdunning dus 1 :256) of hoger bewijzend is voor mononucleosis infectiosa. Na de bevindingen van PAUL en BUNNELL was men algemeen de mening toegedaan, dat de agglutininen bij mononucleosis infectiosa van het FoRissMAN-type waren. Deze opvatting werd weerlegd door de onderzoekingen van STUART e.a. (1934, '35 en '36), BAILEY en RAFFEL (1935), DAVID-

SOHN (1937) en anderen. STUART e.a. (1934) vonden als eersten, dat de agglutininen bij mononucleosis infectiosa zich niet laten absorberen door cavianieren, maar dat hun titer zeer sterk — eventueel tot nul—daalt na absorptie van het serum aan gekookte of verse runderbloedceUen. Zij trekken uit deze waameming echter geen conclusies. Integendeel: aan het slot van hun artikel geven ze 22

te kennen, dat ze de agglutininen bij mononucleosis infectiosa als FoRSSMAN-antiUcfaamen bUjven beschouwen, totdat het tegendeel bewezen is. BAILEY en R A F F E L konden de waarnemingen van STUART C.S. bevestigen en uitbreiden in zoverre, dat zij verschiUende F-antigeen bevattende substraten als absorbens gebruikten. Geen van deze laatste bleek in staat de M-aggJutininen te verwijderen. De auteurs maken hieruit de gevolgtrekking, dat de antiUchamen bij mononucleosis infectiosa geen F-agglutininen zijn. Zij gaan echter nog verder in hun conclusies en stellen, dat de heterofiele tegenstoffen bij deze ziekte specifiek zijn. Zij zouden, naar hun mening, gevormd worden in antwoord op een specifiek aetiologisch agens en niet tengevolge van onspecifieke prikkeling. BAÏLEY en R A F F E L steïïen een absorptie-reactie voor met het doel de kwaUtatieve aard van de antiUchamen te bepalen in het serum van een van mononucleosis infectiosa verdachte patiënt. In deze proef wordt de titer bepaald vóór en nâ absorptie van het serum aan rundererythrocyten. Later zou blijken dat deze methode niet geheel betrouwbaar is, omdat behalve de M-agglutininen ook de antiUchamen na seruminjectie door runderbloedceUen voUedig worden geabsorbeerd. Dat de M-agglutininen niet van het FoRSSMAN-type zijn, werd langs andere weg aangetoond door STUART, G R I F F I N e.a. (1936). Deze onderzoekers vonden, dat de factor in schapeërythrocyten, die verantwoordeUjk is voor de binding der M-antiUchamen, niet oplosbaar is in alcohol. Na extractie met alcohol waren de schapeërythrocyten nameUjk nog in staat de M-agglutininen te binden. Het F-antigeen daarentegen lost wel in alcohol op. Schapeërythrocyten, die met alcohol zijn behandeld, worden dan ook niet door F-antüichamen geagglutineerd. STUART, WELCH e.a. stelden, zoals al eerder werd vermeld, in 1936 het absorptieschema op volgens hetwelk de F-, S- en M-agglutininen van elkaar kunnen worden gedifferentieerd door middel van absorptieproeven met cavianieren en rundererythrocyten (zie tabel 4). Dat de agglutininen bij mononucleosis infectiosa inderdaad de karakteristieke eigenschappen tonen, die uit dit schema naar voren komen, werd bevestigd door o.a. DAVIDSOHN (1937), DÉMANCHE (1939), BEKKER (1941), KAUFMANN (1944), LEIBOWITZ (1952). Legden echter BAILEY en RAFFEL de nadruk op de absorptie met rundererythrocyten, latere onderzoekers (BRUINS SLOT (1941), SOHIER (1943)) achten de cavianierabsorptie essentieel voor de differentiatie, omdat deze laatste in staat stelt de M-agglutininen van aUe andere bekende agglutininen te onderscheiden. Op het bedoelde schema komen, zoals uit de Uteratuur blijkt, zeldzame uitzonderingen voor, waarop al eerder werd gewezen. De algemene opinie van de onderzoekers is, dat deze absorptieproeven van groot belang zijn voor de serologische diagnostiek van mononucleosis infectiosa. Zo poneren DAVIDSOHN e.a. (1951), op grond van een uitgebreide ervaring (waarin begrepen 403 seropositieve gevallen van mononucleosis infectiosa) de 23

stelUng, dat mononucleosis infectiosa de enige ziekte is, waarbij de antischaapagglutininen de volgende eigenschappen hebben: a. tenminste een achtste van de oorspronkeUjke H.A.R.-titer bUjft na absorptie van het serum aan cavianieren, over; d.w.z. een daling van ten hoogste drie verdunningen bij gebruik van een tweevoudige verdunningsreeks; b. voUedige absorptie door rundererythrocyten. Afwijkingen hiervan zijn volgens deze onderzoekers sporadisch. Het komt een enkele maal voor, dat bij patiënten met de kUnische en haematologische verschijnselen van mononucleosis infectiosa de antüichamen zowel door cavianieren als door rundererythrocyten voUedig worden geabsorbeerd. Herhaling van de reactie, enkele dagen later, onthult dan toch het M-absorptiepatroon. LEIBOWITZ (1952) drukt zich als volgt uit: het absorptiepatroon der M-agglutininen wordt met voldoende regelmaat gevonden in gevaUen, die ook op klinische en haematologische gronden met de diagnose mononucleosis infectiosa verenigbaar zijn. Bovendien is ditzelfde patroon met voldoende constantheid afwezig bij andere ziektetoestanden en bij gezonden. Het bovenstaande is voor deze onderzoeker aanleiding te concluderen, dat men voor een serologisch bewijs van de diagnose mononucleosis infectiosa op de absorptieproeven vertrouwen mag. Gegeven de gunstige ervaringen van aUe onderzoekers ten aanzien van het specifieke karakter, dat aan de reactie van PAUL en BUNNELL door de meergenoemde absorptieproeven wordt verleend, wekt het enige verwondering, dat deze reactie nog zo vaak in haar oorspronkelijke techniek wordt toegepast. Bij de interpretatie van de uitkomsten van deze reactie met betrekking tot de diagnose mononucleosis infectiosa laat men zich leiden door de maximale titer, die bij normalen en bij andere ziektetoestanden wordt gevonden. Het is evenwel bekend, dat er aandoeningen voorkomen (virushepatitis, viruspneumonie, leukaemie, tuberculose, m. Hodgkin) waarbij de titer aan anti-schaapagglutininen niet onder doet voor die, welke bij mononucleosis infectiosa voorkomt. Ook bij normalen vindt men soms onverwacht hoge titers. Aan de andere kant komen er gevaUen voor van mononucleosis infectiosa, waarbij gedurende het gehele ziektebeloop de titer niet hoger is dan de maximale titer bij andere aandoeningen en bij gezonde mensen, maar waarbij door de absorptieproeven de antiUchamen als M-agglutininen worden onderkend. In het licht van deze feiten schept de methode, waarbij niet van absorptieproeven gebruik wordt gemaakt, enige belangrijke bronnen van fouten voor de mterpretatie van de uitkomsten. Men zal nameUjk — vasthoudend aan de bovengeschetste procedure, waarin alleen de kwantiteit der anti-schaapagglutininen besUssend is — er toe overheUen om in 24

sommige van bovengenoemde ziektetoestanden en wel met name virushepatitis en viruspneumonie, een atypisch beloop van mononucleosis infectiosa te zien. En dit te meer, omdat het bloedbeeld bij deze twee ziekten sterke geUjkenis kan vertonen met dat bij mononucleosis infectiosa. Het gevolg hiervan zal zijn óf dat mononucleosis infectiosa wordt beschouwd als een aandoening met een zeer polymorphe Symptomatologie óf dat het begrip ziekte-eenheid op deze aandoening niet van toepassing wordt verklaard. Inderdaad vindt men in de literatuur deze beide meningen verkondigd. In het hoofdstuk „KUniek" zullen wij hier nader op terugkomen. Een andere mogeUjkheid b.v. bij leukaemie, tuberculose of m.Hodgkin is, dat men de onderhavige agglutinatiereactie als voUcomen onbetrouwbaar van de hand wijst. Verder leidt de bovenbeschreven gedachtengang er toe, bij van mononucleosis verdachte patiënten, aUe uitkomsten, die lager zijn dan de maximale titer bij andere ziekten en bij gezonden, a priori als negatief te beschouwen. Ook dit laat zich niet rijmen met de opinie, dat het bij mononucleosis mfectiosa om specifieke antiUchamen gaat. (In navolging van o.a. SoHiER is het welUcht beter te spreken van para-specifieke antiUchamen, daarmee aanduidend, dat het niet zeker is of deze antiUchamen in staat zijn te reageren met de ziekteverwekker.) Uit het feit, dat schapeërythrocyten onder invloed van M-agglutininen samenkionteren, kan men afleiden, dat in deze ceUen een antigeen aanwezig is met de potentie deze antiUchamen te binden: M-antigeen. Behalve m schapeërythrocyten is het ook aanwezig in de rode bloedUchaampjes van het rund en zelfs in hogere concenteatie dan bij het schaap. Rundererythrocyten zijn wel in staat de antiUchamen bij mononucleosis infectiosa te binden, maar haemagglutinatie treedt daarbij niet op. Voorts wordt het antigeen aangetroffen in enkele stammen van Clostridium welchii, in weefselceUen van het paard en in konijneserum. Het is aUeen in water en niet m alcohol oplosbaar. Evenmin lost het op in koude „organische" oplosmiddelen zoals aceton, aether, petroleumaether, pyridme en chloroform (TOMCSIK en SCHWARZWEISS 1950). Het is thermostabiel bij 100° C. en resistent tegen inwerking van pepsine en trypsine. TOMCSIK en SCHWARZWEISS zijn er in een aantal experimenten in geslaagd het M- en het S-antigeen te exteaheren uit rundererythrocyten door deze te behandelen met koude aceton, koude aethylalcohol en vervolgens met kokende 100% aethylalcohol. Op deze wijze komt het S-antigeen vrij. Bij verdere extractie van de stroma-resten met kokende 80% aethylalcohol gaat het M-antigeen m oplossmg. Het F-antigeen konden zij extraheren uit schapeërythrocyten met behulp van 95% aethanol bij een temperatuur van 20° C. TOMCSIK en SCHWARZWEISS hebben door hun experimenten een mzicht 25

verschaft in de gecompUceerde antigene structuur van schape- en rundererythrocyten. Zij konden proefondervindeUjk vaststeUen wat op theoretische gronden reeds zeer aannemelijk was, n.1. dat deze twee celsoorten verschiUende gemeenschappelijke antigenen herbergen, en wel twee thermostabiele antigenen (M- en S-antigeen) en een thermolabiel antigeen. Daarnaast beschikt elk der celsoorten over een soort-specifiek thermolabiel antigeen. Het F-antigeen is aanwezig in schapebloedceUen en ontbreekt in de rundererythrocyten. Onderstaande figuur, onüeend aan bovengenoemde auteurs geeft van het antigene patroon een duideUjk beeld.

F-antigeen

Soort-specifiek

Soort-specifiek

thermolabiel antigeen

thermolabiel antigeen

\ •

\

\ y^ Gemeenschappelijk \ Schapeërythrocyten^^"''^thermolabiel ontigeen^""^^Rundererythrocyten "

^

^ ^ \ .

^

^M-antigeen'

\

/

"

^

/ \

S-antigeen •

Figuur 1: Schema van de antigene structuur van schapen- en rundererythrocyten (naar ToMCsnc en SCHWARZWEISS)

M-antiUchamen hebben een sterker agglutinerend dan haemolyserend vermogen. Dit in tegenstelling met de F-antilichamen, waar de verhouding juist omgekeerd is. Bij de onbekendheid met het aetiologisch agens van mononucleosis infectiosa is het begrijpeUjk, dat men slechts kan gissen naar de wijze, waarop de agglutininen bij deze aandoening in het bloed komen. De volgende hypothese vindt men doorgaans in de Uteratuur vermeld ten aanzien van de antigene bron der M-antiUchamen: deze is óf extrinsiek: in dit geval bevat het causale agens het M-antigeen; óf intrinsiek: het antigeen moet dan een afbraakprodukt van de weefsels van de mononucleosispatiënt zijn (BERNSTEIN 1940). Ten aanzien van het tijdstip, waarop de betreffende agglutininen in de circulatie komen, zijn de meeste auteurs van mening, dat dit op het einde van de eerste of in het begin van de tweede ziefcteweek is. De titer zou in de derde week zijn maximum bereiken om vervolgens langzaam te dalen. BAKST en LEIBOWITZ (1951) beschrijven echter een patiënte, bij wie de M-agglutininen pas in het serum kwamen tijdens een rechute van 26

de aandoenmg, 5 weken na het optreden van de eerste klinische verschijnselen. Ook het bloedbeeld werd pas tijdens deze tweede fase van de zielcte typisch voor mononucleosis infectiosa. Uit deze waameming concluderen de schrijvers, dat het gewenst is een onderzoek naar de agglutininen te bUjven insteUen tot in de derde maand na het begin van de ziekte bij elke van mononucleosis infectiosa verdachte patiënt met negatieve serologische uitkomsten, alvorens de diagnose mag worden losgelaten. Is de betreffende patiënt intussen geheel hersteld, dan kan dit academisch Ujken, maar in een geval als het bovenaangehaalde achten zij het noodzakelijk. Immers — nog steeds volgens deze auteurs — met behulp van een positieve absorptieproef kan men aandoenmgen als m.Hodgkin, leukaemie en tuberculose uitsluiten. HIMSWORTH (1940) nam een patiënt waar, die m drie maanden tijds vier koortstoppen toonde. Tussendoor daalde de temperatuur geheel of bijna geheel tot de norm. Gedurende deze gehele periode waren de kUnische en haematologische verschijnselen verdacht voor mononucleosis infectiosa. De reactie van PAUL en BUNNELL werd pas tijdens de vierde febriele periode positief, d.w.z. volgens de auteur 1 :128 zonder voorafgaande absorptie van het serum aan cavianieren. De patiënt herstelde hierna voUedig. Het is de vraag of er inderdaad M-aggJutininen in het serum van deze patiënt aanwezig waren; met de oorspronkeUjke methodiek van de reactie kan men dit immers nooit met zekerheid zeggen. HIMSWORTH knoopt echter aan deze waamemmg de veronderstelling, dat het optreden van een positieve agglutinatie-reactie bij mononucleosis infectiosa zou wijzen op de ontwikkeling van immuniteit ten opzichte van het oorzakeUjke agens. In dit verband is de volgende toevalUge waameming mteressant. Bij één persoon uit een groep van 336 gezonde miUtairen, die voor herhalingsoefeningen onder de wapenen kwamen, vonden wij een agglutinatietiter van 1 : 512, na absorptie van het serum aan cavianieren. Zijn bloedbeeld was op diezelfde dag tyjasch voor mononucleosis infectiosa (69% mononucleairen, waarvan 20% atypische lymphocyten). Bij navraag — enkele weken later — bleek dat de man zich op de dag van het onderzoek volkomen fit had gevoeld. Echter 4 dagen na het onderzoek kreeg hij keelklachten en koorts. Daags ema ontwikkelde zich het voUedige klinische beeld van mononucleosis infectiosa, waarbij de angina en de halskUerzwellingen op de voorgrond stonden. Drie weken na de eerste ziektedag bleek de titer aan anti-schaapagglutininen 1 : 64 te zijn na cavianierabsorptie van het serum. Bij deze patiënt bevonden zich dus de antiUchamen, die aangetoond worden door de reactie van PAUL en BUNNELL (na cavianierabsorptie) reeds vóór de acute fase van de ziekte in hoge concentratie in het bloed. Dit maakt het naar onze mening onwaarschijnUjk, dat deze antistoffen een belangrijke betekenis hebben voor de immuniteit tegen de ziekteverwekker. 27

WARREN (1941) neemt een verband aan tussen titerhoogte en percentage abnormale lymfocyten, HIMSWORTH tussen titerhoogte en monocytenpercentage, BUNNELL tenslotte tussen de hoogte van de titer en de sterkte van de lymfocytose. De hypothesen van deze onderzoekers sluiten nauw aan bij die van PAUL en BUNNELL, volgens welke de agglutininen bij mononucleosis infectiosa misschien iso-agglutininen zouden zijn, geproduceerd door abnormale ceUen, die tijdens de acute fase van de ziekte in het bloed of elders aanwezig zijn. Tot slot van onze beschouwingen over de speciële eigenschappen der hetero-agglutininen, dienen enige onderzoekingen vermeld te worden, waarbij de serologische problematiek van mononucleosis infectiosa van een andere kant wordt benaderd dan in de bovengenoemde absorptieproeven het geval is. Het zijn de experimenten van WÖLLNER (1954, 1955), WoERNER (1956) en SPRINGER en RAPAPORT (1957). Eerstgenoemde onderzoeker stelde op grond van zijn experimenten vast, dat bij gebruik van gepapaïniseerde schapeërythrocyten in de reactie van PAUL en BUNNELL een titerstijging optieedt voor de normale en een titerdaUng voor de mononucleosis-sera, beide vergeleken met de titer bij gebruik van gewone schapebloedceUen. Hieruit leidt de auteur af, dat papaïne het M-antigeen in de schapeërythrocyten aantast, terwijl het het F-antigeen ongemoeid laat. Dus zouden de M-agglutininen niet en de F-antilichamen wel worden geabsorbeerd door gepapaïniseerde schapebloedcellen. Dit bleek inderdaad het geval te zijn, zoals een onderzoek van een aantal normale sera en sera van mononucleosis-patiënten uitwees. Hij absorbeerde de te onderzoeken sera met behulp van een anderhalf maal zo groot volumen gepapaïniseerde schapeërythrocyten en verrichtte vervolgens met dit geabsorbeerde serum naast elkaar de reactie van PAUL en BUNNELL met gewone en met gepapaïniseerde schapebloedceUen. De verwachte resultaten waren de volgende:

1. normale sera: de F-antiUchamen worden door de gepapaïniseerde schapeërythrocyten verwijderd en dus zal de agglutinatiereactie zowel met gewone als met gepapaïniseerde schapeërythrocyten negatief uitvaUen. Aan deze verwachting werd inderdaad voldaan: de titer was nul of bijna nul; 2. sera van mononucleosis-patiënten: de M-agglutininen worden door de gepapaïniseerde erythrocyten niet verwijderd, omdat het M-antigeen - hierin is vernietigd. In de daaropvolgende reactie met gewone schapeërythrocyten zal de agglutinatietiter praktisch ongewijzigd zijn gebleven, terwijl geen agglutinatie optreedt bij gebruik van gepapaïniseerde schapeërythrocyten (die immers een onwerkzaam M-antigeen bevatten). Ook hier leverden de uitkomsten van het onderzoek steun voor zijn theorie. Van 74 sera van mononucleosis-patiënten hadden 54 een titer van 1 : 32 28

of hoger in de gewone reactie. Van deze 54 werden er enkele als vals positief onderkend met de bovenbeschreven methode. Aan de andere kant moesten 9 van de 20 sera met een uitgangstiter van < 1 : 32 (z.g. negatief), volgens de uitkomsten van deze methode als ware mononucleosis-sera worden aangemerkt. WÖLLNER acht zijn methode superieur aan de absorptieproeven van DAVIDSOHN, omdat zij in staat zou steUen M-agglutininen, voor zover in het serum aanwezig, geïsoleerd aan te tonen. In de paragraaf „Eigen ervaringen" zal blijken, dat ook de cavianierabsorptie dit mogelijk maakt. De laatste heeft het voordeel van minder omslachtig en mmder tijdrovend te zijn. Het onderzoek van SPRINGER en RAPAPORT sluit bij het voorgaande zeer nauw aan en is er in feite een bevestiging van. Deze onderzoekers konden tevens aantonen, dat onder invloed van papaïne de receptor voor M-agglutininen op de schapeërytiirocyten niet wordt vernietigd, maar, althans ten dele, in de omgevende vloeistof terecht komt. De onderzoekingen van deze auteurs, waarbij in de bovenbeschreven reactie met papaïne werd gebruikt, maar respectievelijk receptor-destroying-enzyme (R.D.E.) van Vibrio cholerae, influenza-vims en proteolytische fermenten van planten, wezen uit, dat al deze middelen in staat waren de M-receptor op schapeërythrocyten onwerkzaam te maken. Talrijke andere enzymen bleken in dit opzicht zonder invloed. WoERNER (1956) ging na, welke invloed tannine-behandeling van schapeërythrocyten had op de uitkomsten van de reactie van PAUL en BUNNELL. Zijn resultaten waren niet eensluidend en laten derhalve geen conclusies toe. Het principe ervan komt overeen met de hierboven aangehaalde experimenten. Wij onderschatten het belang van bovengenoemde onderzoekingen geenszins, maar zijn van mening, dat zij vooralsnog niet in staat zijn de absorptieproeven, die in het voorgaande werden besproken, te verdringen van de plaats, welke deze laatste zich in de serologische diagnostiek van mononucleosis infectiosa hebben verworven. Behalve de bezwaren, die de zo juist vermelde reacties in technisch opzicht opleveren, Ujken zij bovendien theoretisch niet beter gefundeerd dan de besproken absorptiereacties met cavianieren en rundererythrocyten. D. Eigen serologische onderzoekingen Probleemstelling Op grond van de gegevens, verzameld in het voorgaande Uteratuuroverzicht, Ujkt het theoretisch onjuist om aan de reactie van PAUL en BUNNELL in haar oorspronkelijke uitvoering een belangrijke betekenis toe te kennen voor de diagnostiek van mononucleosis infectiosa. Zij geeft slechts een indrak van de kwantiteit der aanwezige heterofiele antiUchamen, doch 29

geen uitsluitsel over de vraag of de gevonden titer al dan niet berust op M-agglutininen. In de praktijk vindt bovenstaande theoretische overweging steun in zoverre, dat hoge titers niet altijd bUjken te berusten op de karakteristieke M-antiUchamen, en dat de laatste bij mononucleosis infectiosa soms voorkomen in een titer, die niet hoger is dan de maximale titer bij gezonden en bij patiënten met andere aandoeningen. In het laatste geval kunnen deze antiUchamen echter als zodanig worden onderkend door middel van absorptieproeven met cavianieren en runderbloedcellen. Kenmerkend voor de M-agglutininen is nameUjk, dat zij niet worden geabsorbeerd door cavianieren, maar wel door rundererythrocyten. Terwijl ze de laatste eigenschap gemeen hebben met de antiUchamen, die na seruminjectie worden gevormd, onderscheiden ze zich van deze en de andere bekende anti-schaapagglutininen door het feit, dat zij niet verdwijnen door absorptie van het serum aan cavianieren. Dit reeds lang bekende verschijnsel was voor ons aanleiding na te gaan of de reactie van PAUL en BUNNELL ten aanzien van de diagnostiek van mononucleosis infectiosa een specifiek karakter zou krijgen, bij een uitsluitende toepassing van de absorptieproef met cavianieren. Gemakshalve zuUen wij in het vervolg voor deze reactie de naam indirecte reactie van PAUL en BUNNELL gebruiken. Directe reactie van PAUL en BUNNELL zouden wij wiUen noemen de reactie, die wordt verricht op serum, dat niet tevoren met cavianieren is behandeld. Het leek ons verantwoord de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL dan specifiek voor mononucleosis infectiosa te noemen, wanneer zou bUjken, dat zij slechts positief is bij deze ziekte. De hoogte van de titer speelt in deze gedachtengang geen rol. Slechts dient te worden opgemerkt, dat om technische redenen, na cavianierabsorptie, geen lagere serumverdunning kan worden verkregen dan 1 : 8. Negatief noemen we derhalve een serum dat in deze laagste verdunning geen agglutinatie van schapeërythrocyten te zien geeft. Elk ander serum noemen we positief. Om bovenstaande vraag te beantwoorden werd de indirecte reactie verricht met sera van een groot aantal gezonde personen en patiënten met aUe mogelijke aandoeningen, alsmede van een aantal van mononucleosis infectiosa verdachte personen. Naast de specificiteit van de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL hebben we ons ook een idee trachten te vormen omtrent haar betrouwbaarheid. Materiaal Serum De onderzochte sera waren afkomstig van stolbloed, dat door venapunctie was verkregen. Het centrifugeren van het bloed had plaats èf dezelfde dag óf biimen 24 uur na het afnemen. De sera werden voor een 30

deel direct' verwerkt, voor een deel na verbUjf in de koelcel of vrieskast (resp. + 4 ° C. en —20° C). Indien de sera langer dan 4 dagen bewaard moesten worden, geschiedde dit steeds bij —^20° C. Haemolytische sera werden in dit onderzoek zelden of nooit gebruikt. Verdunningsvloeistof Voor het maken van serumverdunningen en erythrocytensuspensies, alsmede bij de bereiding van de cavianiersuspensies, werd steeds gebruik gemaakt van een oplossing van 0,9% NaCl in aqua destiUata. De pH van de ongebufferde vloeistof schommelde tussen 6,6 en 7,2. Suspensie v a n

schapeërythrocyten

Het schapebloed, door venapunctie verkregen, werd gedefibrineerd met behulp van glasparels. Een of meer dagen na het afnemen werd het gewassen met physiologische keukenzoutoplossing tot de bovenstaande vloeistof helder was. De gewassen pure schapeërythrocyten werden bewaard in de koelkast (_|_ 4° c.). Zij werden gebruikt binnen 10 dagen na het afnemen, in de overgrote meerderheid der gevaUen binnen 2-8 dagen. Bovendien werden ze vlak voor het gebruik zo vaak gewassen als nodig bleek om de bovenstaande vloeistof helder te krijgen. De in het onderzoek gebruikte suspensie werd bereid door aan 100 delen 0,9% NaCl-oplossing 1 deel pure gewassen schapeërythrocyten toe te voegen en het geheel goed dooreen te mengen. Van geconserveerde, ingevroren schapebloedceUen werd in dit onderzoek geen gebruik gemaakt. Suspensie van c a v i a n i e r e n De gebruikte nieren waren afkomstig van caviae, die in verband met de tuberculoseproef moesten worden afgemaakt en bij sectie geen macroscopische afwijkingen van een tuberculeuze infectie toonden. Na ontdaan te zijn van de kapsel en van het perirenale en peripyale vet werden de nieren fijn geknipt en gewassen met physiologische zoutoplossing om de bloedresten te verwijderen. Na wegen werden de nierbrokjes gesuspendeerd in een 0,9% NaCloplossing in de verhouding 20 gewichtsdelen nierweefsel op 100 volumendelen zoutsolutie (concentratie 1: 6). Van het aldus verkregen mengsel werd met behulp van een Waring Blendor in enkele minuten een uiterst fijne suspensie verkregen. Deze fijne verdeling werd van belang geacht omdat absorptie een activiteit is die zich aan de oppervlakte der deeltjes afspeelt. Hoe meer deeltjes, des te groter oppervlak en des te sterker de absorptiecapaciteit van de suspensie. Onnodig te vermelden het grote voordeel van deze werkwijze boven het verwrijven van de nieren in een mortier. In de literatuur vindt men alleen de laatste methode vermeld. De aldus verkregen suspensie werd vervolgens gedurende een uur gekookt in een waterbad van 100° C , waama de verdampte vloeistof werd 31

aangevuld met aqua destiUata. Het brokkeUge aspect, dat de suspensie na het koken steeds toont, wordt te niet gedaan door het schudden met glasparels. Tenslotte werd als conserveermiddel aan deze suspensie phenolum liquefactum toegevoegd, tot een eindconcentratie van 0,5%. Een aldus bereide suspensie bleek, mits bij -+- 4° C. bewaard, maandenlang houdbaar. Vóór het gebmik werd zij steeds goed geschud om een homogene verdeling te krijgen. Glaswerk Bij dit onderzoek werd het gebruikte glaswerk niet te voren gesteriUseerd. Bijna zonder uitzondering werd voor het uitvoeren van de reactie gebruik gemaakt van buisjes, die een lengte hadden van 10 cm en een diameter van 10 mm. Het schoonmaken ervan ging als volgt in ajn werk. Na de proef werden de buisjes verzameld in glazen bakken en vervolgens enkele malen gespoeld met kraanwater om het reactiemengsel eruit te verwijderen. Vervolgens werden ze gedurende een periode, die varieerde van een tot enkele weken, gedompeld in een oplossing van bichromaat-zwavelzuur *. Na afloop hiervan werden de buisjes gespoeld: 10 maal met kraanwater en vervolgens 2 maal met gedestiUeerd water, en tenslotte gedroogd. In de zeldzame gevaUen waarin weinig semm voorhanden was, werd de proef verricht in z.g. Widalbuisjes. Deze werden gereinigd met behulp van een zeepoplossing, vervolgens gespoeld met aqua destiUata en gedroogd. Bij deze — kwantitatieve — modificatie van de gebmikelijke techniek werd gebruik gemaakt van pipetten Pasteur, die voor dit doel op maat werden gesneden. Zij werden na het gebruik weggeworpen. Voor het overige werden 1 cc pipetten gebruikt, die als volgt werden schoongemaakt: direct na het gebruik werden ze in een oplossing van sublimaat (1 : 500) geplaatst, enkele dagen later met kraanwater doorgespoeld en vervolgens gedurende een dag in bichromaat-zwavelzuur gedompeld. Hiema werden ze gespoeld met kraanwater en aqua destiUata en tenslotte gedroogd. De absorptie van het semm aan de cavianiersuspensie werd steeds uitgevoerd m z.g. Wassermannbuizen (lengte: 11 cm; doorsnede: 1,5 cm). Methodiek D i r e c t e r e a c t i e v a n P A U L en B U N N E L L De methodiek van deze reactie bleef het gehele onderzoek door ongewijzigd: Het te onderzoeken serum werd gedurende 15 minuten geïnactiveerd * De bereiding van deze oplossing geschiedt door in 500 cc water 50 gr kaliumbichromaat op te lossen en hierna voorzichtig 400 cc geconcentreerd zwavelzuur toe te voegen. 32

in een waterbad van 60° C. Wanneer een semm reeds eerder was getest werd volstaan met een inactiveringstijd van S minuten. Het doel van het inactiveren is de vernietiging van eventueel aanwezig complement. Serumverdunningen werden als volgt gemaakt: in het eerste van een serie buisjes werd 0,75 cc 0,9% NaCl-oplossing gepipetteerd, in aUe andere 0,5 cc. Aan het eerste buisje werd vervolgens 0,25 cc van het geinactiveerde serum toegevoegd. Met behulp van een pipet werd het geheel goed door elkaar gemengd, waama 0,5 cc uit de eerste buis werd overgebracht in de tweede. Na mengen werd hiemit 0,5 cc overgepipetteerd in de derde buis enz. De 0,5 cc, afkomstig uit de laatste buis in de serie, werd weggeworpen. Aan deze semmverdunningen werd 0,5 cc 1% erythrocytensuspensie toegevoegd, waama de semm-eindverdunningen dus waren resp. 1:8, 1:16, 1 : 32 enz.. Na flink schudden werd het reactiemengsel gedurende 2 uur in de broedstoof (37° C.) geplaatst en vervolgens in de koelkast (-|- 4° C ) tót de volgende ochtend. De aflezing geschiedde steeds, evenals bij de indirecte reactie, macroscopisch; en wel na driemaal omkeren der buisjes, die hiervoor met de vmger werden afgesloten, Hoe onbeduidend dit omkeren ook moge lijken, wij beschouwen het als een wezenlijk onderdeel van de aflees-techniek. Als agglutinatietiter werd bestempeld de hoogste serumverdunning, waarin nog zichtbare agglutinatie optrad. De agglutinatie werd in de volgende kwaUteiten uitgedmkt: negatief, als het reactiemengsel egaal helder was: — positief, indien duideUjke agglutininen zichtbaar waren: -\zwak positief, als het reactiemengsel een „neveUg" aspect toonde met zichtbare, zeer fijne erythrocytenklontjes: ± I n d i r e c t e r e a c t i e van P A U L en B U N N E L L De techniek van deze reactie onderging in de loop van dit onderzoek enkele wijzigingen, die ten doel hadden haar te vereenvoudigen. Een en ander geschiedde naar het voorbeeld van DAVIDSOHN, De resultaten van deze verschiUende methoden wijken niet van elkaar af, zoals uit paraUelonderzoekingen met een aantal positieve sera bleek (DAVIDSOHN), Eerste procédé: de inctivering van het semm geschiedde als boven werd aangegeven. 0,5 cc geïnactiveerd serum werd toegevoegd aan 1,5 cc cavianiersuspensie. Het geheel werd goed geschud en gedurende een uur in het waterbad van 37° C. geplaatst, waarbij het schudden eUc kwartier werd herhaald. (De semmverdunning is 1 : 4). Na centrifugeren gedurende 10 minuten (3000 toeren/min.) werd de bovenstaande vloeistof overgeschonken en hiervan werden verdunningen 33

gemaakt. In de eerste buis — zonder zoutsolutie — werd 0,5 cc geabsorbeerd serum gepipetteerd. Dit eveneens in de tweede buis, waarin zich, evenals in de overige buisjes van de reeks, 0,5 cc physiologische zoutoplossing bevond. Vanuit de tweede buis werd, na goed mengen, 0,5 cc overgepipetteerd in de derde enz.. De semmverdunningen in deze reeks waren dus: 1 : 4, 1 : 8,1 : 16 enz. Na toevoeging van 0,5 cc van de schapeërythrocytensuspensie werd de eindverdunning dus: 1:8, 1 :16 enz. De rest van de reactie stemt overeen met wat hierover bij de directe reactie werd vermeld. Tweede procédé: aUes bleef hetzelfde als bij het eerste procédé met uitzondering van de absorptietijd, die werd temggebracht van 1 uur tot 10 minuten. Het absorptiemengsel werd herhaaldelijk geschud. Derde procédé: dit procédé was geUjk aan het tweede, met dien verstande, dat de absorptie niet plaats had bij 37° C. in het waterbad, maar bij kamertemperatuur. Bovendien geschiedde de aflezing na 20 uur kamertemperatuur in plaats van na 2 uur broedstoof en overnacht koelcel. Een nadeel van het óverschenken van de bovenstaande vloeistof na centrifugeren van het absorptiemengsel is, dat soms suspensiedeeltjes in het reactiemengsel terecht komen. Hieraan hechten zich dan de schapeërythrocyten, zodat bij oppervlakkig aflezen de agglutinatie positief Ujkt. Wanneer men evenwel als strikte gewoonte houdt de buisjes voor het aflezen steeds driemaal om te keren, worden deze schijn-agglutinaten als zodanig ontmaskerd. Indien men hiermee rekening houdt betekent het óverschenken een aanzienlijke tijdsbesparing vergeleken met het afpipetteren. Wanneer slechts een gering kwantum semm beschikbaar was, werd de reactie met kleine hoeveelheden uitgevoerd. De absorptiereactie werd verricht door aan 6 dmppels cavianiersuspensie 2 dmppels geïnactiveerd serum toe te voegen en voorts volgens bovenstaande procedure. In het eerste — lege — buisje van de reactiereeks werden 4 dmppels van het geabsorbeerde serum gepipetteerd. In de overige buisjes bevonden zich 4 dmppels zoutsolutie. Vanuit het tweede buisje, waarin eveneens 4 dmppels geabsorbeerd semm werden gedeponeerd, werden 4 dmppels overgeheveld in het derde buisje enz. De eindverdunning in de reeks was dus ook hier: 1:8, 1 : 16 enz. De aflezing geschiedde in deze methode na driemaal tikken tegen het buisje. Bij het omkeren der buisjes werd, tengevolge van de geringe hoeveelheid reactiemengsel, de aflezing minder goed uitvoerbaar. Ter bekorting zal deze methode in het onderstaande de naam krijgen van „dmppelmethode". 34

Resultaten I, Ter vergeUjkmg van de uitkomsten van de directe en de mdhrecte reactie van PAUL en BUNNELL werd een paraUel-onderzoek verricht met beide technieken bij sera van 853 personen. Deze sera waren ingestuurd voor de reactie van Wassermaim en afkomstig van enkele afdelingen van het Academisch Ziekenhuis te Leiden: Interne Geneeskunde, Verloskunde en Gynaecologie, Neurologie, Van eerstgenoemde afdeUng werden 171, van beide laatstgenoemde tezamen 682 sera onderzocht. Voor een deel betrof het hier klinische, voor een deel poliklinische patiënten. De verdeling van de titers in de directe reactie was voor de totale groep als volgt: TABEL 5

< 1 : 8: 78 patiënten = 9 , 1 % 1: 8: 154 patiënten = 18,1% 1:16: 272 patiënten = 31,9%

1: 32: 217 patiënten = 25,4% 1: 64: 108 patiënten = 12,7% 1:128: 24 patiënten = 2,8%

Titerverdeling in de directe reactie bij 853 controle-personen.

In 2,8% der gevaUen was de titer derhalve, volgens de hier te lande gebmikelijke norm, bewijzend voor mononucleosis infectiosa; in 12,7% der gevallen suggestief voor deze aandoening. Het bleek echter, dat al deze 853 sera, na geabsorbeerd te zijn aan cavianieren, in de laagst mogeUjke verdunning ( 1 : 8 ) geen agglutinatie der schapeërythrocyten meer te zien gaven. Zij waren derhalve negatief in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL en hun titers, ook de hoge, berustten bUjkbaar niet op M-agglutininen. In het kader van ons epidemiologisch onderzoek te Steenwijkerwold werd 713 maal de directe reactie verricht met de sera van 433 personen, die niet Ujdende waren aan mononucleosis infectiosa. In 56 van deze gevaUen bleek de titer 1 : 6 4 of hoger met de volgende verdeling: 1 : 512 (1); 1 : 256 (2); 1 : 128 (8); 1 : 64 (45). In al deze 56 gevaUen viel de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL negatief uit. Voorts verrichtten wij de indirecte reactie op 65 sera, die afkomstig waren van een streeklaboratorium elders in het land. Al deze sera waren op grond van hun titer in de directe reactie als „positief" uitgegeven. Deze titer varieerde, voor zover bekend, van 1 : 64—1 : 2048. Na absorptie van het serum aan cavianieren viel de reactie in 7 gevaUen negatief uit. Bij vier hiervan was de uitgangstiter 1 : 64, bij drie 1 : 128. In de reeks kwam verder nog 10 maal een titer voor van 1 : 128 en 2 maal een van 1 : 64. In de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL gaven déze sera echter een positieve uitslag. Hieruit volgt dus dat de hoogte van de titer in de directe reactie geen aanwijzing vormt voor de aard der aanwezige anti-schaapagglutininen. 35

In bovengenoemde resultaten'kan men een bevestiging zien van de eerder geponeerde mening, volgens welke hoge titers aan anti-schaapagglutininen in de directe reactie, niet noodzakeUjk behoeven te berusten op M-agglutininen. Mede op grond van literatuurgegevens, die eveneens hoge titers vermelden bij patiënten met andere aandoeningen, zouden wij de conclusie willen trekken, dat de directe reactie van PAUL en BUNNELL voor de diagnose mononucleosis infectiosa geen specifieke betekenis heeft. II, Aan de betrouwbaarheid van de directe reactie gingen wij twijfelen, toen bij het overdoen van een aantal reacties, de titer soms beduidend bleek te verschiUen van die in het eerste onderzoek (2 verdunningen of meer). Onze twijfel vond voorts voedsel in sommige Uteratuurgegevens, die eveneens melding maken van onregelmatigheden in de uitkomsten van deze reactie. De resultaten van het reeds vermelde onderzoek van 2^ARAFONETIS spreken in dit opzicht duideUjke taal. Hij verrichtte n,l, de directe reactie op een aantal sera, daarbij gebruik makend van erythrocyten van verschiUende schapen. De verschiUen in uitkomsten van één serummonster waren soms evident (b.v, < 1 : 3 2 — 1 : 128; 1 :256 — 1 :4096), Baseert men zich nu voor de interpretatie der uitkomsten op de hoogte van de titer (een andere mogeUjkheid is er niet), dan zouden sommige uitkomsten van een bepaald semm als positief en andere als negatief moeten worden gekwalificeerd. Sommige serologische uitkomsten van D E SONNAVILLE geven evenmin aanleiding om in de directe reactie van PAUL en BUNNELL een betrouwbare serologische test te zien. Van enkele sera werd deze reactie nameUjk parallel verricht in twee verschiUende laboratoria. Het verschü in uiticomsten was enige malen aanzienlijk, zoals uit de volgende voorbeelden blijkt: pat. nr. 46 (15 jan.): 1 : 128 (1 : 8) pat. nr. 67 (24 jan,): 1 : 128 (negatief) pat, nr, 256 (2 aprU): 1 : 256 (1 : 8) Wij menen uit het voorgaande de gevolgtrekking te mogen maken, dat de directe reactie van PAUL en BUNNELL het epitheton „betrouwbaar" niet verdient. III. Een inzicht in de mate van betrouwbaarheid van de indirecte reactie hebben we op twee manieren getracht te verkrijgen: a. door de reactie op enkele sera een aantal malen te herhalen en de uitkomsten met elkaar te vergelijken. Aangezien voor de gebruikelijke methodiek te veel serum nodig was, hebben vrij hier de bovenomschreven „dmppelmethode" toegepast. De reacties werden op verschiUende data uitgevoerd en met behulp van erythrocyten van verschiUende schapen. Bovendien waren de gebruikte bloedceUen een verschiUend aantal dagen oud. Tussentijds werden de sera steeds ingevroren bij een temperatuur van —20° C. 36

De absorptie geschiedde niet voor al de te verrichten reacties ineens, maar had steeds vóór elke reactie op de gebmikeUjke wijze plaats. In tabel 6 vindt men de uitkomsten van 10 reacties bij elk van 5 mononucleosis-sera. In de eerste kolom staat de datum van de proef vermeld; in de tweede de datum, waarop de schapeërythrocyten werden afgenomen, met daarachter tussen haakjes de dag waarop zij, door wassen, van serumresten werden bevrijd. TABEL 6

Datum van de proef

Schapebloed afgenomen (gewassen)

15 21 22 24 27 28 4 5 10 11

11 11 11 21 21 21 24 28 8 8

mei mei mei mei mei mei juli juli juli juU

'57 '57 '57 '57 '57 '57 '57 '57 '57 '57

mei mei mei mei mei mei juni juni juli juli

(15 (15 (15 (23 (24 (24 (26 ( 4 ( 9 ( 9

Serumnummers 2214

mei) 1:256 mei) 1:256 mei) 1:256 meO 1:256 mei) 1:256 mei) 1:256 juni) 1:128 juli) 1:128 juli) 1:128 juU) 1:128

2340 1: 64 64 128 64 128 64 32 64 64 64

2517

2518

1:256 1:128 128 1:256 512 1:256 128 1:256 128 1:256 128 1:256 64 1:128 64 mislukt 128 1:256± 64 1:256

2557 1:128 128 128 128 128 256± 64: 128 128 128

Uitkomsten van 10 indirecte reacties verricht met 5 verschillende sera van mononucleosis-patiënten.

Behoudens een enkele uitzondering verschiUen de uitkomsten, verkregen bij de sera afzonderUjk, practisch niet van elkaar. Een verschü van één serumverdunning is bij de serologische reacties, waarvan de betrouwbaarheid niet aan twijfel onderhevig is, geen ongewoon verschijnsel; b. door een aantal sera te testen met erytiirocyten van verschillende schapen. AUe reacties werden op dezelfde dag verricht. De gebruikte bloedmonsters waren alle één dag oud. Al de schapen, waarvan het bloed afkomstig was, behoorden tot hetzelfde ras, n.1. tot het in Nederland frequent voorkomende Texelse ras *. In deze proef geschiedde de absorptie niet voor elke reactie apart, maar * Dank zij de medewerking van de heer N. A. Commandeur, dierenarts, adjunctInspecteur Veeartsenijkundige Dienst te 's-Gravenhage waren wij in de gelegenheid ook het bloed van drie Drentse heideschapen aan te wenden. De uitkomsten van de indirecte reactie, verkregen bij 10 mononucleosis-sera met de erythrocyten van deze schapen, werden onderling vergeleken en met die verkregen bij toepassing van erythrocyten van een schaap van het Texelse ras. Er bleek geen verschil. De proef vond plaats op dezelfde wijze als beschreven onder paragraaf b.

37

7

T¡¡Br.

Uìtkomsten van de índírecte reactie van P¡vt ¿r¿ Bt¡NNsrr, bij 20 sera van mononucleosis-patiënten, uìtgevoerd met behulp van bloedmonsters'van 14 verschillende schapen. Het onderzoek had plaats op 19 oktober 1957.

Schapen:

Èi

É k

(ro

I I

l:

il 64

,

<1

I

3

I

512

1:

III 64

IV

1:

32

8

<1

8

l:5L2

I

r28

32

<1

8

512

<1

1:

4

32

5

I:1024

l:1024

I

6

l;2048

l:2048

7

l:

256

t;

8

l:

256

l:

9

I

32

1:

64

I

<1

I:256

I

<1

8

64

<1

8

l:

64 8

l:256

1:

256

1:

1:

16

<1

I

512

I

512

1: 32 l:5I2 l:1024

32!.

128

I

128

l;2048+

l:1024

256

l:256

l:

256

I:256

l:

256

1

128

l:

256

256

t|

1:

128

l:

128

t28

1:

128

1:

128

32

1:

16

l:

64

128

1: 16 1: 64 t; 128

f:

16

I

32

1:

64

l:

128

L;

128

1:

128

l:

256

l:256

t1

1:

128

L:

128

t2

I

5t2

l:,256

l:

13

I

64

l:

1:

t4

l:256-+

t5

I

512

t6

I

64

l7

t;

128

l;

18

1

512

l:512

t;256

l:

512-+

64

1:

32

1:

32

[:

16

1:

16

1:

16

l:

32 128

512

16*

>1

128

0

256 32 128

1

32

I

64

128

I

t28

I

128

I

5t2

l:

512

l:

t;5t2 l:512 1: 32 >1 l6 l" 128 l:128

0

128

1

t; 256 1: 32 l; 128

1: l:

l; 128 l: 128 l: 256 1: 32

0

64

l:

128

256 32

64

t

I

512

1:

64

l:

128

1: 128

5t2

L:

256

l:512+-

32

l:256

1

32

1:

32

1:

32

1:

16

l:

16

1:

16

I

0

1: 32 t: 128 l: 128 l: 256 1: 32 l: 128

l:128

0

:

16-+ 0

* In deze gevallen ontbraken de serumverdunningen | :32, I :64 en I : 128, In deverdunning 1:16 was de agglutinatie sterk; in de verdunnhg l:256 was er geen agglutinatie zichtbaar. 38

1: (1:

I:2048

128

0

<1

1:

l:2048

l:

c

8

64

l:2048

I28

20

<1

1:

I

l:

1: 1:

64

l:1024

1

10

t9

1:

VIII

512

32

1:

VII

VI

l: 1: 0

32 16

x

IX

l:

64

l1: 8 l: 256 1: 16

r;

XI

XII

XIII

XIV

1: 64 1: 64 1: 64 l: 64 (1: 8 (1: I 1l:, I (1: 8 (1: 8 l:512+ l: 256 l: 256 lt I28 t:512 1: 32 I 32 32 1: 32 (1: I l:

Titer le

Datum le

onderzoek

onderzoek

64

64

I

8

L-

5-',57

6- 5-'57

L:

256

1:

32

18- 5-'57

24-

4-',57

512

l:1024

1:1O24

l:

512

l:1024

512

1.:1024

24- 5-'57

l:2O48

I:2048

l:2048

t"2048

l:2048

l:2048

l:2048

25-

L:

256

l:256

t;

256

L:256

3l- 5:57

128

I:256

l:

256-+

t|

l;

256-r

25- 6-'57

1:

16

l:

32

I

3Z

l: 256 t. 128 1: 32

l:256

1:

I: 256 l: 128 1: 32

1:

32

9- 7:57

l:

128

l:

128

I

64

25-

7-',57

256

26-

7-',57

256

15- 8-'57

l: l: l:

256

1:

64

1: 128

l:128

l: 256 1: 32

l: 256 1: 64

1: t28

l:128

l:

l:

512

lz

256

l:

64

l: l: l:

128 256

1: 0

32

128

1

128

I

128

1

128

128

l:128

1

128

I

128

l:

256

l: 5I2 1: 64

1:

128

l:

256-+

1:

512

l:

512

64

1:

64

1:

64

128

1:

128

L:

256-+

512

l;512

I

I: l:

128

512

32

I

64

l:32

16

l:

16

1:

0

0

16

1: 1: 0

l| l:

6-',57

32

l: 256 1: 32

1

32

15- 8-',57

l:

128

l:128

l:

64

28- 8-'s7

I:

512

t;512

t; 512 1: 64 l: 256 l: 256 1: 32 1: 16

64

l:

128

l:

512+

32

32

16

8

0

64

I

1:

l: l:

128

256 32

I

I

28-

8-',57

23-

9-',57

23-

9-',57

25- 9-'57 25- 9-'57 2-10-'57

0

39

de hoeveelheid serum, die voor aUe reacties tezamen nodig was, werd tevoren in toto geabsorbeerd. Als absorbens werd voor aUe sera dezelfde cavianiersuspensie gebruikt. Van de geabsorbeerde sera werden in Wassermann-buizen verdunningen gemaakt. Met op maat gesneden pipetten Pasteur werden deze serumverdunningen in de reactiebuisjes gedmppeld (4 dmppels per buisje). Per serum werd één pipet gebruikt, met dien verstande, dat met het overpipetteren steeds bij de hoogste serumverdunning werd begonnen om bij de laagste ( 1 : 8) te eindigen. Tussen het overpipetteren van twee verschiUend sterke serumverdunningen werd de pipet enkele malen gespoeld met 0,9% NaCl-oplossing en vervolgens drooggeblazen. Voor het overpipetteren van elk van de erythrocytensuspensies werd een aparte pipet gebruikt. Op deze wijze werden 20 M-sera met bekende titers, die varieerden van 1:8 — 1 :2048 getest met erythrocyten van 14 verschillende schapen. De uitkomsten van deze proef staan vermeld in tabel 7. Hierin zijn de sera genummerd met Arabische, de bloedmonsters met Romeinse cijfers, (zie pag. 36 en 37). Onderaan staan de uitkomsten van de controlebuisjes (schapeërythrocyten -f zoutsolutie). In de laatste kolom bevinden zich de reactieuitkomsten uit het eerste onderzoek van al deze sera. De tijd verstreken tussen dit eerste onderzoek en de hier vermelde proef varieerde voor de verschiUende sera van twee weken tot zes maanden. Deze tabel geeft aanleiding tot de volgende opmerkingen: Blijkbaar bUjft een titer, met deze reactie bepaald, maandenlang constant (bij serum 3 bedraagt het interval tussen dit en het eerste onderzoek 6 maanden). DuideUjke verschiUen met de uitkomsten van het eerste onderzoek van deze sera zijn in deze proef nergens naar voren gekomen. Grote verschiUen in uitkomsten voor de afzonderlijke sera zijn op het totaal van 280 bepalingen sporadisch te noemen. Terwijl een titerverschü van meer dan één buis zeldzaam is, vaUen de uitkomsten van de reactie op serum 4 met de erythrocytenmonsters III, IV, v n en XIV uit de toon. Dit semm gaf, opnieuw getest met deze bloedmonsters, wederom negatieve uitkomsten. Een verklaring hiervoor kunnen wij niet geven. Het bUjkt immers uit de tabel, dat deze bloedspecmiina voor de overige sera geen lagere uitkomsten geven dan de overige erythrocytensoorten. Ziet men voorbij aan de merkwaardige uitzonderingen bij semm 4, dan vormen de uniforme resultaten in tabel 7 een scherp contrast met de sterke titervariaties, die ZARAFONETIS bij eenzelfde soort proef met de directe reactie vond. 40

Op grond van de uitkomsten onder a. en b. menen wij gerechtigd te zijn de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL als een betrouwbare reactie te beschouwen. Zij lijkt in betrouwbaarheid niet onder te doen voor die serologische reacties, waarbij het causale agens als antigeen kan worden aangewend. IV. Even belangrijk als de betrouwbaarheid van de mdirecte reactie is haar specificiteit voor de diagnose mononucleosis infectiosa. Bij de probleemsteUing van het serologisch onderzoek werd uitgegaan van de hypothese, dat de bewuste reactie als specifiek voor de onderhavige ziekte beschouwd mag worden, indien ze slechts hierbij positief uitvalt. Om dit aan te tonen werd het noodzakeUjk geacht de sera van een groot aantal personen, die niet lijdende waren aan mononucleosis infectiosa, met de indkecte reactie van PAUL en BUNNELL te onderzoeken. In dit onderzoek werden als controles gebruikt: een positief serum, een negatief semm en een reactiemengsel, dat bestond uit phjrsiologische zoutsolutie en erythrocytensuspensie. In totaal werden door ons 4205 sera met dit doel getest. Deze sera laten zich in de volgende vijf groepen indelen: a. 345 sera van gezonde müitairen, afkomstig van aUe delen van Nederland (controlegroep uit het epidemiologisch onderzoek); b. 413 sera van miUtairen zonder klachten of ziekteverschijnselen (contactgroep uit het epidemiologisch onderzoek). Een aantal miUtairen werd tweemaal serologisch onderzocht; c. 2252 sera, mgestuurd voor de reactie van Wassermann en afkomstig deels van normale zwangeren, deels van gynaecologische en deels van neurologische patiënten uit het Academisch Ziekenhuis te Leiden; d. 1105 sera, mgestuurd voor de reactie van Wassermaim en afkomstig van de patiënten op de afdeUng Inwendige Geneeskunde van genoemd ziekenhuis. (Hieronder zijn begrepen o.m. de afdelingen voor hartziekten, longziekten, rheumatologie, endocrinologie en infectieziekten); e. 90 sera met positieve serologische reacties op toxoplasmosis (d.w.z. positieve SABiN-FELDMAN-test en positieve complement-bindingsreactie). Voor een deel waren zij afkomstig van het Academisch Ziekenhuis te Leiden, voor een deel van de Kliniek voor Kmdergeneeskunde te Gent. In dit onderzoek werden de sera als routme slechts in de verdunnmg 1 : 8 getest. Viel in deze verdunning de reactie negatief uit, dan werd ze als negatief beschouwd. Viel ze positief uit, dan werd het betreffende serum op de gewone wijze getitreerd. Dit vormde dan tevens een controle van het eerste onderzoek. Was de reactie nu negatief en bij een tweede herhaUng nog eens, dan werd de reactie alsnog als negatief beschouwd. Trad echter bij titratie wederom agglutinatie op, dan noemden we de 41

reactie positief. Er werden dan inUchtingen gevraagd over de desbetreffende patiënt, waarvan het serum afkomstig was. Deze werden ons verstrekt door de artsen van de bovengenoemde afdeUngen van het Academisch Ziekenhuis te Leiden en m één geval door PROF. DR. C. HOOFT te Gent, De resultaten van de reactie op deze 4205 sera waren in eerste instantie als volgt: 4190 sera bleken in de laagst mogeUjke serumverdunning ( 1 : 8) geen agglutinatie van schapeërythrocj^en te geven. Zij waren dus negatief. Bij 15 sera viel de indkecte reactie in eerste instantie positief uit. Een analyse van deze gevaUen leverde het volgende op: 4 personen uit groep a: 1 hiervan was, zo bleek later, ten tijde van het onderzoek in de incubatieperiode van mononucleosis infectiosa. Er waren vele mononucleairen en atypische lymfocyten in het bloeduitstrijkpreparaat. De karakteristieke klinische verschijnselen van de ziekte traden pas 4 dagen later op. Bij de overige 3 personen werd de reactie tot tweemaal toe herhaald en gaf daarbij steeds een negatieve uitkomst; 4 personen uit groep c, waarvan in twee gevaUen de reactie, bij tweemaUge herhaUng, negatief uitviel. Bij de andere 2 personen bleef de reactie positief en wel in dezelfde titer als bij de eerste titratie; 6 personen uit groep d, waarvan 1 bij navraag bleek te Ujden aan mononucleosis infectiosa. Bij de 5 overigen werd de reactie tot tweemaal toe herhaald. Zij bleef positief in dezelfde titer; 1 persoon uit groep e. Nadere inUchtingen over deze patiënt zullen later worden vermeld. Hier kan worden volstaan met de opmerking, dat de diagnose mononucleosis infectiosa in dit geval de meest waarschijnUjke was. Het aantal van 15 positieve gevaUen dient dus te worden verminderd met de patiënten, die bleken te Ujden aan mononucleosis infectiosa en met die patiënten, waarvan het semm bij herhaling steeds negatieve uitkomsten gaf. Dan bUjven 7 personen over, waarvan het serum bij herhaling van de reactie een positieve uitkomst bleef geven en wel in een constante titer. Twee van deze 7 waren afkomstig uit groep c en 5 uit groep d; 6 ervan waren vrouwen, 1 een jongen van 12 jaar. Bij geen van deze 7 patiënten waren er klinische of haematologische aanwijzingen voor mononucleosis infectiosa. Noch bleek uit de anamnese, voor zover nagegaan, dat ze kort te voren de ziekte hadden doorgemaakt. Enkele patiënten konden gedurende verscheidene weken worden gevolgd, tijdens welke de aandoening zich niet openbaarde. Hieronder wordt een summier verslag gegeven van de klachten respectieveUjk de aandoening van deze 7 patiënten met de uitkomsten van de indirecte reactie. 42

1. Recidiverende partus immatums. Bij onderzoek: hypergammaglobuUnaemie. Bloedonderzoek: de lymfocyten zien er geprikkeld uit. Beenmergpunctie: geen KAHLER. Klieren en müt niet te voelen. Hoge BSE. Titerbeloop: 28/5: 1: 16 (bij herhaling 1: 16); 4/8: 1:16; 26/8: 1 : 16; 11/10: 1:16. Anamnese: geen mononucleosis infectiosa. 2. In januari 1957 geopereerd wegens hernia nuclei pulposi. Titer: 1 : 8 (bij herhaUng 1 : 8). Anamnese: geen mononucleosis infectiosa. 3. Syndroom van STEIN-LEVINTHAL. Na proef-laparotomie trombosebeen. Titer: 19/9: 1 : 32 (bij herhaling 1 : 64; nogmaals herhaald 1: 32). Anamnese: geen mononucleosis infectiosa. 4. Brachialgie, normale BSE. Titerbeloop: 30/9: 1 : 16 (bij herhaling 1 : 32); 24/10 negatief. Anamnese: geen mononucleosis infectiosa. 5. Adipositas, waarschijnlijk door hormonale afwijkingen. Titer: 1: 512 (kon niet herhaald worden wegens te weinig serum). Anamnese: van mononucleosis infectiosa niets bekend. 6. Hoofdpijn. Titerbeloop: 8/9: 1 : 32 (bij herhaling 1 : 16); 17/10: negatief, ook bij herhaling. Anamnese: geen mononucleosis infectiosa. 7. Prolapsus vaginae. Titerbeloop: 20/9: 1 :32 (bij herhaUng 1 :64 ± ) ; 25/10: 1 :64; 22/1—1958: 1 : 8 i . Anamnese: geen mononucleosis infectiosa. Dus van 4205 controle-sera viel de reactie in 7 gevaUen positief uit, terwijl bij navraag bleek dat mononucleosis infectiosa bij hen niet bestond, respectievelijk niet in de anamnese voorkwam, noch zich later openbaarde. In percenten uitgedmkt wü dit zeggen, dat 0,17% van 4205 sera een positieve uitslag hadden in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. Hier staat tegenover, dat in aUe andere gevaUen, waarbij in het hier gepubUceerde serologische onderzoek de reactie positief uitviel, de kUnische en haematologische afwijkingen van de beteeffende patiënten kenmerkend waren voor mononucleosis infectiosa. Aan de voorwaarde, die wij in het voorgaande met beteekking tot de specificiteit van de reactie stelden, is niet voor 100% voldaan, doch wel voor 99,83%. Het lijkt daarom gerechtvaardigd, om, ondanks deze geringe uitzonderingen, aan de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL de waarde van een specifieke reactie toe te kennen. Is zij derhalve positief, in welke titer dart 43

ook, dan heeft de patiënt mononucleosis infectiosa, of hij heeft het kort tevoren gehad of hij verkeert in de incubatieperiode van de aandoening. Uit bovenstaande gunstige ervaringen met de indkecte reactie van PAUL en BUNNELL ZOU men tevens kunnen concluderen, dat de absorptieproef met rundererythrocyten voor de serologische diagnostiek van mononucleosis infectiosa niet noodzakeUjk is. Met de absorptie van het semm aan cavianieren kan men veiUg volstaan. V. BUjkens de Uteratuur is door enige auteurs een modificatie van de reactie van PAUL en BUNNELL beproefd, waarbij de reactiebuisjes door objectglaasjes werden vervangen: sUde-test. Hierbij werd steeds uitgegaan van semm, dat niet te voren aan cavianieren was geabsorbeerd (RAPPAPORT en SKARITON 1949; ANDRIEÜ en ENJALBERT 1951; TANNEN 1953). De bezwaren, die wij hebben gemeend te mogen aanvoeren tegen de directe reactie van PAUL en BUNNELL, kleven noodzakelijkerwijze ook aan deze methodiek. Wij hebben de objectglas-methode aUeen toegepast met behulp van aan cavianieren geabsorbeerd serum. De reactie werd verricht paraUel met de gebmikelijke buisjes-proef en wel op de volgende simpele wijze: van het restant van het geabsorbeerde semm, dat niet benodigd is in de buisjesreactie, wordt 1 dmppel (verdunning 1 : 4) op een objectglas gelegd, dat tevoren goed is schoongemaakt. Een dmppel van de gebruikeUjke erythrocytensuspensie wordt hieraan toegevoegd. De eindverdunning van het semm is dan 1 : 8. Men schudt het glaasje gedurende 3 minuten en laat het vervolgens 10 minuten bij kamertemperatuur liggen. De aflezing kan microscopisch of macroscopisch geschieden: het verschü in uitkomsten is naar onze ervaring doorgaans gering. Macroscopisch wordt de agglutinatie beoordeeld tegen een helderwitte achtergrond, waarbij het aflezen tevens wordt vergemakkeUjkt door het glaasje schuin te houden, zodat de drappel gaat uitlopen. De microscopische aflezing kan het best worden gedaan bij kleine vergroting en kleine diafragma-opening. Toegepast bij de sera van 284 patiënten, die niet Ujdende waren aan mononucleosis infectiosa, viel deze reactie steeds negatief uit, evenals de buisjes-proef, die parallel ermee werd uitgevoerd. Is de sUde-test positief, dan mag men de diagnose mononucleosis infectiosa SteUen (specifieke reactie). Men kan dan tevens het semm terstond titeeren. De met de sUde-test gevonden titer verschüt naar onze ervaring niet meer dan 2 verdunningen van die in de buisjesreactie. Is er bij een serumverdunning van 1 : 8 op het objectglas geen agglutinatie zichtbaar, dan dient, voor een definitieve conclusie ten aanzien van het positief of negatief zijn van de reactie, de uitslag van de buisjesreactie te worden afgewacht.

44

In tabel 8 zijn van een aantal sera naast elkaar geplaatst de resultaten van de sUde-test en die van de buisjesreactie, waarbij in beide methoden van hetzelfde geabsorbeerde serum werd gebruik gemaakt. De laatste reactie werd steeds na één nacht afgelezen. Voor de sera 21 t/m 30 geschiedde de aflezing van de slide-test microscopisch, in de overige gevaUen macroscopisch. TABEL 8

Serum nr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

SUdetest <1

Buizentest

Semm SUdenr. test

32 1 : 64 11 8 8 12 : 128 256 13 16 32 14 : 512± 1024 15 2048 :1024 16 256 : 128 17 128 i t : 256± 18 16 32 19 64 : 64 20

1 : 64 128 32 64 :512 32 64 512 32 8

Bnizen- Serum test nr. 1: 64 1:256 1: 32 1: 64 1:512 1 : 64 1:256 1:256 1 : 32 1: 16

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

SUdetest

Buizentest

1: 64 1: 512± 1: 256 1: 256 1:1024 1: 8± 1 : 128 1: 256 1 : 256 1: 256

1: 64 1:1024 1: 256+ 1: 128 1:1024 1: 8± 1: 128± 1: 512 1: 256 1: 128

Vergelijking van de uitkomsten van de slide-test en de buizenproef met aan cavianieren geabsorbeerde sera van 30 mononucleosispatiënten.

Bovenstaande tabel demonsteeert de beteouwbaarheid van de sUde-test. Doorgaans is de titer lager dan in de buisjesreactie, enkele keren echter hoger. Meestal is het verschü tussen de uitkomsten van deze technieken 1 of 2 verdunningen. Bij de differentiatie tussen mononucleosis infectiosa en difterie, die niet zo zelden aan de orde komt, Ujkt de sUde-test een sneUe en betrouwbare methodiek. Binnen het uur na binnenkomst van het serum kan men de uitslag van de sUde-test afgeven. Is de uitslag positief, dan kan difterie worden uitgesloten en de patiënt een seruminjectie bespaard worden. Valt de test negatief uit, dan dient men het resultaat, van de buizen-reactie en de kweek van de keel-uitstrijk af te wachten. VI. In het Uteratuuroverzicht hebben wij reeds melding gemaakt van de modificatie van de indkecte reactie, die door BARRETT is beproefd. De hiermee verkregen uitkomsten waren niet geheel in overeenstemming met die van andere auteurs, die de — ook hier toegepaste — techniek van DAVIDSOHN gebruikten. BARRETT onderzocht na absorptie aan cavianieren de sera van 300 normalen en vond in 15 gevallen ( = 5 % ) een positieve uitkomst. De titer varieerde van 1:10 tot 1 : 160. Bij 10 van deze 15 gevaUen tead geen absorptie met rundererythrocyten op, bij 5 daalde de titer na deze voorbehandeling van het semm aanzienUjk. BARRETT concludeerde uit zijn 45

uitkomsten, dat antiUchamen die niet door cavianieren, maar wel door runderbloedceUen worden verwijderd, geen bewijs vormen voor de diagnose mononucleosis infectiosa. De vraag, die naar aanleiding van deze uitkomsten rijst, is, of zijn techniek in beteouwbaarheid vergelijkbaar is met de absorptietechniek van DAVIDSOHN. In verband met onze speciale belangstelling voor de cavianierabsorptie zuUen wij aUeen deze techniek (met de daaropvolgende agglutinatie-reactie) volgens BARRETT beschrijven. 1 cc serum wordt geïnactiveerd gedurende 15—30 minuten bij 56° C. Met intervaUen van 40 minuten wordt, in totaal drie maal, 0,1 cc cavianiersuspensie (concenteatie 1: 6) aan deze hoeveelheid serum toegevoegd. Telkens wordt hierna de inhoud gemengd door het buisje om te keren. De aldus verkregen semmverdunning is 1 : 134 (^^^ ^^ ^,3 cc toegevoegde cavianiersuspensie is n.1. 0,25 cc vloeistof en 0,05 cc vaste stof). Twee uur na de eerste toevoeging van cavianiersuspensie wordt het reactiemengsel enkele minuten met matige snelheid gecentrifugeerd. Van de bovenstaande vloeistof wordt in de eerste van drie buizen 0,3 cc overgepipetteerd, in de tweede buis 0,25 cc en in de derde 0,5 cc. Aan de tweede buis wordt 0.25 cc en aan de derde buis 1,5 cc physiologische zoutoplossing toegevoegd. De serumverdunning in deze drie buizen is dan respectieveUjk: 1 : VA (1); 1 : 2,5 (2); 1 : 5 (3). Bij een voorproef wordt in eUc van 3 buizen, gemerkt als A, B en C, 0,5 cc van een 0,2% schapeërythrocytensuspensie gepipetteerd, waama aan buis A wordt toegevoegd, 0,5 cc uit buis 3, aan buis B 0,5 cc van het negatieve conteolesemm en aan buis C 0,5 cc van het positieve controleserum (beide geabsorbeerd op de bovenbeschreven wijze). De buizen A, B en C worden vervolgens gecenteifugeerd gedurende 5—10 min. (2000—^2500 toeren/min.), waama de erythrocyten worden geresuspendeerd. Het mengsel bUjft dan 15 minuten bij kamertemperatuur staan, waama de schapeërythrocyten opnieuw in suspensie worden gebracht en de agglutinatie beoordeeld. Is de reactie in buis A positief, dan wordt de titer bepaald en wel uitgaande van de gemaakte serumverdunningen in de buizen 1, 2 en 3. BARRETT beschouwt een reactieuitkomst als bewijzend voor mononucleosis infectiosa, indien naast een duideUjke absorptie door rundererythrocyten, de agglutininen na cavianierabsorptie nog aantoonbaar zijn in een titer van 1 : 160 of hoger. Wij hebben ons een idee trachten te vormen omttent de beteouwbaarheid van bovenstaande reactie-methodiek, door haar paraUel te verrichten met de door ons steeds toegepaste techniek volgens DAVIDSOHN (i.e. de cavianierabsorptie). De geteste sera waren niet afkomstig van M-patiënten. Van 264 sera, die met beide methoden werden onderzocht, gaven

46

8 een positieve uitslag met de techniek van BARRETT. Hun titers waren 1 : 10 (4), 1 : 20 (3), 1 :40 (1). Daarentegen bleek de reactie, uitgevoerd volgens de techniek van DAVIDSOHN, in aUe gevaUen negatief te zijn in de laagste verdunning (1 : 8). VergeUjkt men voorts onze uitkomsten van 4205 sera met die van BARRETT (respectievelijk 0,17% en 5% positieve gevaUen) dan Ujkt de DAViDSOHN-techniek te verkiezen boven die van BARRETT. Wij hebben de laatste bovendien bewerkeUjk en tijdrovend gevonden. VII. In vroeger tijd heeft men (o.a. BLAND 1931) wel gemeend dat toxoplasma gondü in een aantal gevaUen de verwekker van mononucleosis infectiosa zou zijn. Latere onderzoekingen konden echter deze opvattmg niet steunen. Sommige gevallen van toxoplasmosis acquisita vertonen in klinisch en haematologisch opzicht sterke overeenkomst met mononucleosis infectiosa, zoals in een volgend hoofdstuk nader ter sprake zal komen. In het bovenstaande vonden wij aanleiding om de indkecte reactie van PAUL en BUNNELL toe te passen op een aantal sera, waarvan zowel de reactie van SABIN en FELDMAN als de complement-bindingsreactie op toxoplasmose positief waren. Van deze sera mag men nameUjk aannemen, dat ze afkomstig waren van patiënten, die toxoplasmose hadden of gehad hadden (MAKSTENIEKS en VERLINDE 1957). In totaal hebben wij 90 van dergelijke sera onderzocht. Hiervan bleken er 89 negatief in de verdunning 1:8. Een was positief in een titer van 1:128. Dit serum bleek afkomstig van een jongen van 7 jaar met de volgende ziektegeschiedenis, die, ons werd medegedeeld door PROF. DR. C. HOOFT te Gent. In januari 1953 kwam het knaapje voor het eerst op de poUkUniek wegens slechte eeüust. Bij onderzoek werden toen gevonden een Ucht erythemateus exantheem op borst, buik en mg, een palpabele müt, een grote lymfkUer submandibulair rechts en kleinere kUertjes langs de m. stemocleidomastoideus rechts. De BSE was verhoogd (60—105); de reactie van PAUL en BUNNELL (zonder absorptie van het semm aan cavianieren) leverde een titer op van 1 : 40. In augustus 1953 had patientje kinkhoest. Bij poUklinische conteole in juli 1955 was hij zeer bleek en had subfebriele temperatuur (37.9° C). Behalve een grote kUer submandibulair rechts, waren nu ook lymfkUertjes te voelen in de linker oksel en in de liezen. De reactie van PAUL en BUNNELL viel nu negatief uit. Er bestond bloedarmoede (Hb: 70%) en anisocytose. Verder was er een Uchte leucocytose van 12.400 en een Uchte toxische korreling. Voor zijn huidige aandoening kwam hij temg op de poUkUniek op 10 mei 1957. Hij had toen sedert 5 dagen grote kUerzwellingen in de linker halsstreek, die pijnUjk waren bij kauwen. Tevoren was hij niet ziek geweest. Achter de linker kaakhoek- werd een groot kUerpakket gevoeld. Ook 47

rechts in de hals waren lymfkUereii palpabel. Er bestonden eveneens kUerzwellingen in beide oksels en beide Uezen. De müt kwam drie vingers onder de ribbenboog uit en voelde bij palpatie vast aan. Koorts was er bij onderzoek niet. De tubercuUne-reacties vielen negatief uit. Hb: 8 0 % . Leucos: 25.200 met een sterke relatieve en absolute lymfocytose: 9 3 % mononucleairen. De meeste lymfocyten bleken een grove kem te hebben, die leek op die van een plasmacel. Uit de keel werden staphylococcus en Haemophüus influenzae gekweekt. Op 13 mei 1957 was er een leucocytose van 24.300 met 88% lymfocyten. De BSE bedroeg toen 38—75 mm. De indirecte reactie van PAUL en BUNNELL viel positief uit in een titer die hoger was dan 1 : 256 (niet verder getiteeerd). Op 28 Mei 1957 waren aUe klachten verdwenen evenals de klinische verschijnselen, uitgezonderd het feit, dat de milt nog even voelbaar was. De indirecte reactie van PAUL en BUNNELL viel wederom positief uit, nu in een titer van 1 : 256. Op 2 juU was patiënt geheel zonder klachten en klinische afwijkingen. Er waren toen 6800 leucocyten met een normale verdeling. Atypische lymfocyten waren niet aanwezig. De directe reactie van PAUL en BUNNELL gaf als titer 1.: 128. De titers in respectieveUjk de reactie van SABIN en FELDMAN en de complement-bindingsreactie waren: 13—^5—1957: 1 : 128 (1 : 8); 28—5—1957: 1 : 256 (neg.); 2—7—1957: 1 :128 (1 : 4). De vraag doet zich voor welke ziekte deze patiënt in mei 1957 heeft doorgemaakt: toxoplasmosis of mononucleosis infectiosa? De volgende overwegingen Ujken van belang: a. ofschoon bij beide aandoeningen een algemene lymfadenopathie kan voorkomen, zijn de halskUerzwelUngen bij toxoplasmosis toch zelden zo groot als bij deze patiënt; b. de sterkte van de mononucléose bij deze patiënt pleit meer voor mononucleosis infectiosa dan voor toxoplasmose, ofschoon ook bij de laatste aandoening een relatieve en absolute lymfocytose met atypische mononucleairen kan voorkomen. Gezien voorts onze ervaringen met de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL bij 4205 sera van personen, die niet Ujdende waren aan mononucleosis infectiosa en de conclusie, die wij op grond daarvan meenden te mogen teekken, Ujkt het aannemeUjk om in dit geval aan de diagnose mononucleosis infectiosa de voorkeur te geven. De positieve serologische reacties op toxoplasmose zouden wij dan willen toeschrijven aan een reeds langer bestaande, chronische mfectie met de parasiet van deze aandoening. Toch zijn wij van mening, dat een definitieve beoordeling eerst mogeUjk zou zijn geweest, indien de serologische reacties voor beide aandoeningen vaker en met kleinere intervaUen waren verricht. Het grote tijdsverloop tussen het tweede en het derde serologische onderzoek op toxoplasmose maakt het namelijk niet mogelijk uit te sluiten, dat in deze periode een stijging der toxoplasma-antiUchamen heeft plaatsgevonden. Voorts is het 48

Jammer, dat bij het serologische onderzoek van 2 juU op mononucleosis infectiosa niet de indkecte reactie van PAUL en BUNNELL werd toegepast. E.

Nabeschouwing

Uit het voorgaande is gebleken, dat in menseserum, voor zover nu bekend, drie soorten agglutininen tegen schapeërythrocyten kunnen voorkomen: de F-agglutininen, die normaal bij de mens aanwezig zijn, de S-agglutininen, die men vooral kan aanteeffen na injectie met soortvreemd serum, de M-agglutininen bij mononucleosis infectiosa. Deze agglutininen tonen, naast een aantal gemeenschappeUjke kenmerken, enkele opmerkeUjke verschiUen, welke laatste aan het Ucht komen door absorptieproeven met cavianieren en rundererythrocyten. De cavianierabsorptie is in zoverre belangrijker voor de serologische diagnostiek van mononucleosis infectiosa dan de absorptie met runderbloedceUen, omdat zij, büjkens het • absorptieschema van STUART C.S. (1936), aUeen reeds in staat stelt de M-agglutininen te onderscheiden van de andere bekende soorten heterofiele antüichamen. Zoals ook uit de resultaten van onze proeven is gebleken, heeft de reactie van PAUL en BUNNELL na absorptie van het serum aan cavianieren (hier indirecte reactie van PAUL en BUNNELL genoemd) een grote mate van beteouwbaarheid. Daarnaast heeft ze bovendien een specifiek karakter, waardoor ze, naar onze mening, als serologisch bewijs voor de diagnose mononucleosis infectiosa mag worden beschouwd. Uit het feit, dat er bij mononucleosis infectiosa specifieke hetero-agglutininen in het spel zijn, volgt naar onze mening principieel, dat bij aUe patiënten, die op deze ziekte verdacht zijn, absorptieproeven dienen te worden uitgevoerd, met het doel de kwaliteit der aanwezige agglutininen vast te SteUen. Niet aUe onderzoekers zijn deze mening toegedaan. DAVIDSOHN (1951) acht de absorptietest bij patiënten, die kUnisch en haematologisch verdacht zijn op mononucleosis infectiosa, aUeen geïndiceerd bij een titer in de directe reactie, die lager is dan 1 : 224 en bij een titer van 1 : 224 of hoger slechts dan, als er een recente seruminjectie in de anamnese is. Heeft in het beteeffende geval de patiënt geen semminjectie gehad, dan beschouwt hij een titer van 1 : 224 of hoger als bewijzend voor de ziekte. Tegen deze opvatting pleiten de waarnemingen van andere auteurs (SCHULZ 1948; CARPENTER 1950; LEIBOWITZ 1951), die titers vonden van 1 : 224 of hoger bij aandoeningen, die klinisch of haematologisch gelijkenis met mononucleosis infectiosa kunnen tonen (m. Hodgkin, leukaemie, tuberculose, hepatitis, vkuspneumonie). In deze gevaUen werden, voor zover beproefd, de antiUchamen door cavianieren geheel of grotendeels verwijderd. LEIBOWITZ is op grond van eigen ervaringen en Uteratuuronderzoek 49

van mening, dat eerst een titer (zonder cavianierabsorptie van het serum), van 1 :1792 of hoger als serologisch bewijs voor de diagnose mononucleosis infectiosa mag worden beschouwd. Bij een lagere titer zijn volgens deze auteur absorptieproeven aangewezen. LIPPELT en NOGALSKI (1953) erkennen wehswaar de specificiteit van de M-agglutininen, maar zijn nochtans in hun praktische gevolgteekkingen weinig consequent. Zij menen, dat absorptie met cavianieren eerst zin heeft indien de titer in de dkecte reactie 1 : 256 of hoger is. Lagere titers beschouwen zij dan ook zonder meer als negatief. In dezelfde geest spreekt NIEDERMAN (1956). Deze auteur teekt de grens bij een titer van 1 : 80. Het volgende standpunt wordt ingenomen door GOLDMAN, FISHKIN en PETERSON (1950): positief is een reactie bij een titer van 1:160 of hoger in de directe test of bij een titer van 1 : 80 of hoger in de indirecte test. Naar onze mening is deze procedure het gevolg van een hinken op twee gedachten: namelijk dat weliswaar de agglutininen bij mononucleosis infectiosa specifiek zijn, maar dat deze specificiteit aan een bepaalde titer is gebonden. Naast bovengenoemde zienswijzen, waarin voor de absorptietest een min of meer dominante plaats is ingeruimd, staat die van andere auteurs (BERNSTEIN 1940, BEKKER 1941, SMEALL 1942, CONTRATTO 1944), die met voorbijzien van de waarde van deze test, zich voor de diagnostische betekenis van de aggjutinatie-reactie uitsluitend baseren op de hoogte van de titer; als criterium geldt de maximale titer, bij normalen in een steekproef gevonden. In het voorgaande werd al eerder gewezen op de ongewenste consequenties, die de hier gesignaleerde gedachtengang met zich brengt. In de eerste plaats wordt aan een aantal van mononucleosis infectiosa verdachte patiënten, het serologische bewijs voor de diagnose onthouden op grond van een titer, die biimen normale grenzen Ugt. Dit kan o.a. het geval zijn bij die patiënten, bij wie het serologische onderzoek zeer vroeg of zeer laat in de ziekte, eventueel in de reconvalescentie-fase plaats heeft. Daarnaast zijn echter gevaUen bekend, waarbij de titer gedurende het gehele ziektebeloop niet de normale bovengrens overschreed, maar waarbij met de absorptieproeven de karakteristieke M-agglutininen werden onderkend (LEIBOWITZ 1951, WORMS en DÉMANCHE 1939, DEMPSTER 1946). Ook enkele patiënten uit de serie, die wij hebben kunnen bestuderen, hadden bij herhaling een titer, die niet hoger was dan die bij patiënten met andere aandoeningen en bij normalen. De agglutininen bleken echter na cavianierabsorptie van het semm niet te verdwijnen. In de tweede plaats bestaat de kans, dat aan de hand van een hoge titer bepaalde aandoeningen (vimshepatitis, viruspneumonie) als mononucleosis infectiosa worden gerabriceerd, terwijl de diagnose volgens de uitkomsten van de absorptietest anders zou hebben geluid. Bovendien vindt men ook bij normale mensen soms titers, die boven de als standaard aanvaarde titer 50

uitkomen of er aan geUjk zijn. Bestaat er bij deze personen, in geval van ziekte, ook maar de geringste verdenking op mononucleosis infectiosa, dan zal de gevonden titer als bevestiging van dit vermoeden worden beschouwd. Van deze procedure is derhalve het onvermijdeUjke gevolg geweest dat mononucleosis infectiosa vrij algemeen wordt beschouwd als een aandoening met zeer polymorfe Symptomatologie. Een rigoreuzer standpunt teeft men aan bij die auteurs, die in de situatie aanleiding vinden het begrip ziekte-eenheid op mononucleosis infectiosa niet van toepassing te verklaren. In de derde plaats tenslotte zal men, op grond van de uitkomsten der hetero-agglutinatiereactie in sommige gevaUen van m. Hodgkin, leukaemie en tuberculose verzuimen direct de juiste therapie in te steUen en, wanneer de diagnose onontkoombaar is, ernstig twijfelen aan de beteouwbaarheid van de reactie. Deze twijfel is ook inderdaad terecht ten aanzien van de hier bedoelde weinig beteouwbare en niet specifieke dkecte reactie. Toepassing van de absorptiereactie als routine-methode bij de heteroagglutinatie is in staat aan deze twijfel een einde te maken. Naar onze mening kan de gedachtengang, die voortvloeit uit de specificiteit der M-agglutininen, als volgt worden geformuleerd: gegeven het feit, dat de M-agglutininen zich van de andere bekende agglutininen tegen schapeërythrocyten onderscheiden, doordat zij, in tegenstelling tot de laatste, niet worden geabsorbeerd door een suspensie van cavianieren, zal iedere titer, die na absorptie van het semm aan cavianieren overbUjft, bij een op mononucleosis infectiosa verdachte patiënt het serologisch bewijs betekenen voor de diagnose. De hoogte van de titer na absorptie speelt hierbij geen rol; zij moet slechts gezien worden als een maat voor de agglutininenvorming, die van individu tot individu kan verschiUen (BAKST en LEIBOWITZ, FOXHALL). Een absoluut bewijs houdt deze waarneming niet in in zoverre, dat bij deze reactie (de z.g. indkecte reactie van PAUL en BUNNELL) als antigeen niet het aetiologische agens van de ziekte wordt aangewend. In dit opzicht bestaat er verband met de reactie van BORDET-WASSERMANN en die van WEIL-FELIX. Sommige auteurs wiUen daarom aan deze reacties de naam para-specifiek verbinden. Zo lang het oorzakeUjk agens van mononucleosis infectiosa nog onbekend is, zo lang bUjft men aangewezen op bovenstaande reactie, waarvan wij in navolging van LEIBOWITZ zouden wiUen zeggen, dat ze qua beteouwbaarheid en specificiteit vergelijkbaar is met de beste serologische immuniteitsreacties. Naar aanleiding van het bovenstaande kan men de vraag opwerpen of deze serologische reactie mag worden gebruikt als hulpmiddel om te differentiëren tussen twee aandoeningen, die klinisch en haematologisch veel overeenkomst tonen, maar waarvan de ene bij herhaling een negatieve de andere een positieve reactie toont. Met andere woorden: is een serolo51

gische reactie, die in de bovenbeschreven zin positief uitvalt, inhaerent aan de diagnose mononucleosis infectiosa en moeten aUe ziektetoestanden met negatieve uitkomsten van deze aandoening worden uitgesloten? HOAGLAND beantwoordt deze vraag bevestigend. In het volgende hoofdstuk, waarin de kliniek van de onderhavige aandoening ter sprake zal komen, wordt op deze kwestie nader ingegaan.

52

HOOFDSTUK II

KLINIEK A. Inleiding In 1920 beschreven de Amerikaanse onderzoekers SPRUNT en EVANS een, naar hun mening nieuw, ziektebeeld onder de naam mononucleosis infectiosa. Het motief voor deze benaming ontieenden zij aan het typische bloedbeeld bij deze aandoening: een mononucléose met vele atypische lymfocyten. Het is welhaast zeker, dat deze ziekte reeds in 1907 door TÜRCK werd waargenomen, maar deze auteur meende te doen te hebben met een acute lymfatische leukaemie, die in genezing overging. Toen DEUSZING in 1918 de „Diphterie-ähnliche" angina in de medische Uteratuur introduceerde, had deze term waarschijnlijk eveneens op de bovenbedoelde ziekte beteekking. Beide laatstgenoemde auteurs waren van mening, dat de lymfocytose in het bloedbeeld van hun patiënten op een constitutionele minderwaardigheid van het granulocytensysteem zou bemsten: deze patiënten waren niet in staat op een acute infectie op de „normale" manier n.1. met een polynucleose te reageren. Deze opvattmg werd weerlegd door SPRUNT en EVANS, die bij een patiënt, een jaar na het doormaken van een mononucleosis infectiosa, een polynucleose in zijn bloed vonden tijdens een banale coccenangina. In 1923 werd door TIDY en DANIEL de ziekte mononucleosis infectiosa geïdentificeerd met de in 1889 door PFEIFFER beschreven „Drüsenfieber". Klinisch tonen deze aandoeningen een sterke geUjkenis; het bloedbeeld zou volgens deze auteurs voor de identificatie de doorslag geven. Met slechts zeldzame uitzonderingen worden sedert 1925 mononucleosis infectiosa en kUerkoorts (m. PFEIFFER) als synoniemen gebmüct voor een aandoening, die gekenmerkt wordt door een min of meer duideUjke algemene lymfadenopathie met in het bloedbeeld een lymfocytose waaronder vele atypische ceUen. Op het probleem van de identificatie zullen wij nader temgkomen in het hoofdstuk Nosologie. In dit hoofdstuk zuUen wij, met Uteratuurgegevens en eigen ervaringen als richtsnoer, teachten te komen tot een omschrijving van het ziektebeeld mononucleosis infectiosa; een omschrijving, die ernstig wordt gehandicapt door de nog onbekende aetiologie, maar die bij de huidige stand van onze kennis de meest waarschijnUjke lijkt. 53

Wij zijn er ons echter van bewust, dat een infectieziekte pas met absolute zekerheid kan worden gedefinieerd, als het causale agens ervan bekend is. B.

Literatuuroverzicht Het ziektebeeld mononucleosis infectiosa werd door SPRUNT en EVANS waargenomen bij 6 sporadische gevallen, die over een periode van enkele jaren waren verspreid. Allen waren volwassenen. Bij vier van hen bestond een tonsüUtis. AUen hadden vergrote, gevoelige halslymfkUeren; 5 bovendien oksel- en lieskUerzwelUngen. De müt was bij 4 patiënten palpabel, de lever nooit. De koortsduur bedroeg 2—4 weken. Het bloedbeeld toonde een matige leucocytose met een relatieve en absolute lymfocytose, deels bestaande uit atypische lymfocyten van aUerlei soort. De prognose is naar hun mening gunstig. In 1923 stelden TIDY en DANIEL, tijdens een kUerkoorts-epidemie, een kUnisch en haematologisch onderzoek in bij 19 patientjes in de leeftijd van 8—13 jaar. Op grond van hun waarnemingen komen zij tot de conclusie, dat mononucleosis infectiosa en kUerkoorts van P F E I F F E R uitingsvormen zijn van een en dezelfde ziekte. Ll datzelfde jaar meende MC.KINLAY echter, dat deze identificatie onvoldoende gegrond was. KUerkoorts komt — zo schrijft hij — epidemisch voor bij kinderen en gaat niet gepaard met een keelaandoening, tenvijl mononucleosis infectiosa gekenmerkt wordt door een angina en hét sporadisch optreden bij jong-volwassenen. Deze auteur wü de naam mononucleosis infectiosa Uever vervangen door acute lymphadenosis. Van 1925 af worden door de meeste auteurs de namen kUerkoorts (m. Pfeiffer) en mononucleosis infectiosa door elkaar gebmüct voor het volgende klinisch-haematologische syndroom: min of meer uitgesproken algemene lymfadenopathie en in het bloedbeeld een lymfocs^tose met atypische ceUen. Andere benamingen hebben voor dit syndroom weinig ingang gevonden, zoals de al eerder genoemde acute lymphadenosis (Mc. KINLAY), adénolymphoidite aiguë benigne (CHEVALLIER 1928), lymphaemoides Driisenfieber (GLANZMANN 1930). BALDRIDGE, ROHNER en HANSMANN beschreven in 1926 vijftig patiënten, die naar hun mening Ujdende waren aan kUerkoorts (aUas mononucleosis mfectiosa): n.1. 18 sporadische en 32 epidemische gevallen. Het aantal en de grootte der kUerzwellingen varieerden vrij sterk. Een geval werd gecompUceerd door een haemorrhagische nephritis. De keeluitstrijk toonde bij 27 van de 29 onderzochte gevaUen de mengflora van PLAUT-VINCENT. In het algemeen toonden patiënten met hoge koorts een leucocytose met een neuteophiUe gedurende de koortsphase. Het hoogste granulocytenpercentage bedroeg 87 (!) Bij de epidemische gevallen kwain in het begin van de aandoening vaak een granulocytose voor. Het gemiddelde percentage mononucleaken in de gehele serie was 50,2; dk is voor mononucleosis infectiosa wel erg laag. 54

Deze onderzoekers zagen bij verschiUende aandoeningen, die gepaard gingen met een acute lymfklierhyperplasie (serumziekte, smusitis en andere aandoeningen met regionale lympfkUerzwelling) abnormale lymfocyten in het perifere bloed opteeden. Het vinden van enkele atypische lymfocyten, hoe bizar ook van uiterUjk, heeft volgens hen geen enkele betekenis. GLANZMANN beschreef een groot aantal gevaUen van kUerkoorts, die door hem te Bem werden waargenomen. Hiervan waren er 70 sporadisch, 50 epidemisch. De laatsten waren kinderen, afkomstig van 20 gezinnen. Aangezien volgens deze auteur kinderen volwassenen kunnen besmetien en omgekeerd, zou dit bewijzen, dat de ziekte bij kinderen identiek is met die bij volwassenen. Uitgaande van eenzelfde infectiebron zouden zich, naar de mening van GLANZMANN, aUe mogeUjke vormen van kUerkoorts kunnen manifesteren: zonder en met angina, soms met aUeen conjunctivitis. Al deze verschiUende vormen tonen hetzelfde bonte bloedbeeld, waarin wel bepaalde variaties voorkomen. Hij besluit, op grond van dit bloedbeeld, tot een ziekte-eenheid, ondanks de bizarre Symptomatologie, die dan aan de dag teeedt. Volgens deze onderzoeker zou er meestal een opvallende wanverhouding bestaan tussen de toestand in de keel en de omvang van de halsküerzwelling. Bij de epidemische vorm zou de lymfkUerzwelUng slechts matig zijn. ZuigeUngen zouden vaak gasteo-intestinale stoomissen tonen. GLANZMANN zag 4 gevaUen van haemorrhagische nephritis bij kUerkoorts. Deze verwikkeling tead vroeg in de ziekte op en had een goedaardig karakter. In 1934 beschreef TIDY een kUerkoorts-epidemie, die vier jaren tevoren in Engeland had geheerst. Op grond van zijn waarnemingen kwam hij tot een indeling van de volgende klinische typen: a. het glandulaire type: meestal bij kinderen van 6—15 jaar. De kUerzwellingen staan op de voorgrond. Er is hoge temperatuur, die daalt met het afnemen der lymfadenopathie. Vaak neiging tot constipatie en buikpijn. Rechutes zouden dikwijls voorkomen; b. het angineuze type: vooral bij personen van 10—25 jaar. Er bestaat een forse tonsilUtis met vaak een sterk beslag. De koorts is hoog en de halskUeren zijn gezwoUen, maar vormen geen pakketten zoals bij a. Er zijn geen huidempties; c. het febriele type: speciaal bij adolescenten en jong-volwassenen. TIDY onderscheidt hierbij het invasiestadium (koorts, hoofdpijn, conjunctivitis), het emptiestadium (verdere stijging van de temperatuur, exantheem) en het stadium der kUerzwellingen. Keelverschijnselen teeden bij dit type niet op. TiDY zag in deze epidemie een aantal compUcaties: conjunctivitis, 55

haematurie, epistaxis, meningeale symptomen en luchtweginfecties. In deze epidemie zou BLAND de toxoplasma gondü geïsoleerd hebben bij enkele patiënten met het febriele type. In 1932 voegden PAUL en BUNNELL aan het bovengenoemde klinischhaematologische syndroom een derde pijler toe voor de diagnose: de sérologie. Aan dit criterium werd van stonde af aan veel belang gehecht. De interpretatie van de serologische uitkomsten is echter, zoals in het eerste hoofdstuk werd uiteengezet, niet altijd juist geweest. De navolgende conclusies uit onze beschouwmgen over de sérologie van de onderhavige aandoening mogen hier nogmaals worden vermeld. De dkecte reactie van PAUL en BUNNELL (d.i. zonder voorafgaande absorptie van het serum aan cavianieren) heeft ten aanzien van de diagnose mononucleosis infectiosa geen specifieke betekems. Vele auteurs hebben met dit feit onvoldoende rekening gehouden. Niet zelden werden aan de klinische en haematologische criteria van de ziekte geringere eisen gesteld, indien bleek, dat de H.A.R.-titer bij de beteeffende patiënt hoger was dan de als standaard aanvaarde maximumtiter bij normalen en bij patiënten met andere aandoeningen; naar onze mening ten onrechte. De indirecte reactie van PAUL en BUNNELL (d.i. de reactie met aan cavianieren geabsorbeerd serum) is beteouwbaar en voor de ziekte mononucleosis infectiosa specifiek, d.w.z. is zij positief in welke titer dan ook, dan is de beteeffende patiënt Ujdende aan deze aandoening. Van deze laatste reactie is in de afgelopen twee decennia door lang niet alle onderzoekers gebruik gemaakt. Van degenen, die haar wel toepasten, beschouwen sommigen een positieve uitslag niet als voorwaarde voor de diagnose mononucleosis infectiosa; anderen verbinden het specifieke karakter van deze test aan een bepaalde titer (LIPPELT en NOGALSKI; NIEDERMAN).

Uit de Uteratuur blijkt nu, dat men zich geplaatst ziet tegenover een aandoening met een zeer polymorfe Symptomatologie indien men óf de indirecte reactie in het geheel niet toepast óf een positieve uitslag ervan niet als conditio sine qua non voor de diagnose beschouwt. Een teeffende iUusteatie hiervan vormen de epidemieën van een aandoening, onder de naam mononucleosis infectiosa beschreven, waarbij semmonderzoek of niet of onvoUedig (geen absorptietest) plaats had. Zij dateren aUe uit het serologische tijdperk van de ziekte. Deze epidemieën zuUen in het volgende hoofdstuk uitvoeriger worden besproken; hier kan worden volstaan met te wijzen op het gevarieerde klinische beeld, de vele subklinische gevaUen en de discutabele haematologische uitkomsten. NoLAN (1935), die een epidemie van 220 gevaUen onder kinderen beschreef, vond bij 20% buikklachten, bij 10% braken en bij 8% blafhoest. Daarnaast constateerde hij bij de patientjes tussen 8 en 13 jaar veelvuldig karakterveranderingen. Het bloedbeeld toonde in 3 5 % der gevaUen lymfoblasten en in 80% abnormale monocyten; deze celsoorten zijn voor 56

mononucleosis mfectiosa hoogst ongewoon. In 60% der gevallen bestond een leukopeme. Tot de klinische verschijnselen, die HALCROW, OWEN en RODGER

(1943) tijdens de door hen beschreven epidemie waarnamen, behoorden o.a. diarrhae (13), polyurie en lendenpijn (34), verwardheid (31). Daarnaast vonden zij vergeetachtigheid en longverschijnselen. De epidemie omvatte 290 personen, die volgens de schrijvers allen het typische bloedbeeld toonden. De mononucléose was echter laag en varieerde van 45—60%. Van de 290 personen, die de auteurs als Ujders aan mononucleosis infectiosa beschouwden, hadden 165 geen kUnische verschijnselen. Van de 125 overigen hadden slechts 36 patiënten koorts. De epidemie, die WECHSLER, ROSENBLUM en SILLS (1946) vermelden, omvatte 556 personen in een miUtak kamp. De voomaamste criteria voor de diagnose waren: 10% of meer atypische lymfocyten in het uitstrijkpreparaat en/of een verhoogde titer aan anti-schaapagglutininen in het serum. De absorptieproeven, die zij soms toepasten, beschouwen ze als onbetrouwbaar, omdat soms een titer van 1 : 896, door cavianierabsorptie van het serum, tot nul werd gereduceerd (!) Het percentage eenkemigen varieerde van 21 tot 100 en bedroeg gemiddeld 58; m de eerste ziekteweek trad een leukopenie op. Merkwaardige kUnische verschijnselen waren: longaandoening (30), appendicitis acuta (12), sedimentafwijkingen in de urine (17), exantheem (96). D E SONNAVILLE (1949) nam een epidemie waar, die zich over 281 personen uitsteekte. Van hen hadden er 128 geen enkele klacht; slechts 82 waren bedlegerig. In 89 gevaUen was de leverstreek pijnUjk hetzij spontaan, hetzij bij druk. Een en vijftig patiënten hadden biükklachten; 12 diarrhae. Andere bijzondere verschijnselen waren: hoesten (14), sufheid en vergeetachtigheid (10), stomatitis (10), neuralgiforme pijnen (5), paraesthesieën (4), neurologische complicaties (5). 17% van de 281 patiënten hadden 50% of minder lymfocyten in het bloeduitstrijkpreparaat. Tot de patiënten in deze epidemie behoorden 146 kinderen die jonger waren dan 15 jaar; deze tonen normaUter al een vrij hoog lymfocytenaantal. Atypische mononucleairen — meestal in gering aantal — kwamen bij 143 patiënten voor. De Uteratuur bevat bovendien een aantal pubUkaties over gevaUen van mononucleosis infectiosa, die niet in epidemisch verband opteaden en waarbij de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL al evenmin werd verricht. Tot de 19 patiënten met kUerkoorts, waarover D E VRIES (1937; 1938) bericht, behoorden drie kinderen met ictems. Twee van deze laatsten (broer en zus) toonden tegeUjkertijd een nagenoeg identiek ziektebeeld. De aandoening begon met misselijkheid, buikpijn en kortdurende temperatuursverhoging. Bij het onderzoek werden gevonden: ictems, een enkel gezwoUen lymfkUertje, een palpabele milt en een vergrote, pijnUjke lever. 57

In het bloedbeeld bestond een leukopenie met relatieve lymfocytose, waaronder matig veel atypische lymfocyten. De titer in de directe reactie van PAUL en BUNNELL was bij beide patientjes maximaal 1 : 128 (absorptiereacties werden in die tijd nog slechts zeer sporadisch toegepast). Het derde patientje, een meisje van 4 jaar, had ictems, donkere urine, slechte eetlust en kortdurende temperatuursverhoging. Overal waren kleine, harde lymfkUertjes palpabel (het kmd stond bekend als „kUerachtig"). In de urine positieve biUmbinurie en verhoogd urobiUne-gehalte. Op het hoogtepunt van de ziekte werd een Uchte leucocytose gevonden met een (gezien de leeftijd) matige lymfocytose en matig veel atypische lymfocyten. Veertien dagen na het begin van de ziekte was het bloedbeeld, behoudens een lichte lymfocytose, normaal. Er werd bij dit kind geen reactie van PAUL en BUNNELL verricht.

Naar onze mening wijkt de aandoening bij deze drie patientjes noch klinisch, noch haematologisch af van hepatitis infectiosa. Mede gelet op het onspecifieke karakter van de directe reactie van PAUL en BUNNELL Ujkt ons de laatste diagnose te prefereren boven „kUerkoorts met ictems". BERNSTEIN (1940) definieert mononucleosis infectiosa (m. Pfeiffer) als een algemene infectie met als enig essentieel kenmerk een stijging van de mononucleairen in het bloed ergens in het beloop van de ziekte. Naar zijn mening is de variabiUteit onder de sporadische gevallen even uitgesproken als onder de epidemische. KUerzwellingen ontbreken maar zeer zelden, maar soms zouden ze pas opteeden, nadat de temperatuur weer gedaald is. Longverschijnselen als hoesten, bronchitis, bronchopneumonie en emphyseem zouden het gevolg zijn van lymfomen aan de longhüus. Nefritis zou volgens deze auteur in ongeveer 6% der gevaUen voorkomen. Hij vermeldt voorts de volgende symptomen: constipatie (vaak), buücklachten (soms), otitis media (soms), sinusitis (soms). Het bloedbeeld toonde in de eerste ziekteweek een leukopenie met relatieve lymfocytose. De lymfocytose zou bij epidemische gevaUen geringer zijn dan bij sporadische. DAMESHEK en GRASSI beschreven in 1946 een patiënte met thrombopenische purpura die, al lange tijd latent aanwezig, geluxeerd zou äjn door een aanval van mononucleosis infectiosa. Onvoldoende reactie op bloedteansfusies noodzaakte tot splenectomie, waama een spoedig herstel inttad. Er waren boongrote, onpijnlijke lymfkUertjes in hals en oksels; er was geen koorts en geen angina. Het bloedbeeld üet een Uchte leucocytose zien, met een lymfocytose; de lymfocyten vormden een bont beeld. De auteurs wijzen erop, dat een Ijonfocytose bij thrombopenische purpura een frequent verschijnsel is. Na de splenectomie tead een stijging van de granulocyten op ten koste van de lymfocyten. De H.A.R,-titer bedroeg maximaal 1 : 640 (absorptie niet vermeld); een week later 1 : 320; weer een week later 1 : 4 0 . Deze laatste titerdaling van 3 verdunningen in zo korte tijd is voor mononucleosis infectiosa ongewoon sterk. 58

. Wanneer men de hier beschreven gevallen overziet, komt men tot de conclusie, dat voor de diagnose mononucleosis infectiosa (m. Pfeiffer) het bloedbeeld vaak van besUssend belang werd geacht. GLANZMANN en BERNSTEIN hebben nadrukkeUjk verklaard, dat hun opvatting, als zou het bloedbeeld het essentiële criterium zijn van de diagnose, geen weerlegging vindt in de polymorfe, klinische Symptomatologie, die aldus aan de dag treedt. Zo was D E VRIES de mening toegedaan, dat ook febris glandularis sine febre et sine glanduUs welUcht als een vorm van kUerkoorts dient te worden aangemerkt. Een summier overzicht van het bedoelde bloedbeeld moge hier volgen. Wat betreft het totale aantal leucocyten lijken de gegevens van de verschiUende auteurs met elkaar in tegenspraak. SPRUNT en EVANS zagen bij hun 6 patiënten steeds een Uchte tot matige leucocytose; evenzo Mc. KINLAY bij 9 gevaUen. TiDY en DANIEL vonden echter op 38 haematologische uitkomsten van 19 kUerkoortspatiëntjes slechts 7 maal een leucocytose van 10.000 of meer. GLANZMANN merkt op, dat het hoogtepunt van de lymfocytaire reactie vaak samenvalt met een leukopenie (relatieve lymfocytose); ook D E SONNAVILLE nam dit verschijnsel niet zelden waar. Volgens BERNSTEIN ZOU in de eerste ziekteweek een leukopenie optreden, gevolgd door een. stijging der leucocyten. Zijn ervaring stemt overeen met die van WECHSLER e.a.

Het meest constante kenmerk van het bloedbeeld bij mononucleosis infectiosa (m. Pfeiffer) is wel de lymfocytose. Deze varieert in intensiteit: in het algemeen blijkt ze in beschrijvingen van epidemieën aan de lage kant te zijn. BERNSTEIN en GLANZMANN achten de sterkte van de lymfocytose van minder belang dan het bonte beeld van de eenkemigen. Dit laatste vindt zijn oorzaak in het voorkomen van z.g. atypische lymfocyten. Deze cellen, waarvan men tegenwoordig algemeen aanneemt, dat het rijpe lymfocyten zijn, onderscheiden zich van de normale lymfocyten in stmctuur en kleureigenschappen. DovwEY (1923) heeft als eerste een typen-verdeUng gegeven: Type I: Het meest frequent. De ceUen zijn niet bijzonder groot en tonen een basofiel protoplasma met vacuolen. De kem is gelobd of onregelmatig. Van belang zijn volgens DOWNEY niet zozeer de vorm en de grootte van de kem als wel de chromatineverdeling. Type II: Het protoplasma is minder basofiel en bevat minder vacuolen dan bij type I. De kem geUjkt op die van een plasmacel. Type IH: In het algemeen toont dit type sterke geUjkenis met type I. Sommige ceUen hebben min of meer onrijpe kemen, andere tonen leukaemische kenmerken b.v. grote vacuolen en een azurofiele staaf binnen de kemindeuking. 59

Sommige onderzoekers houden inderdaad vast aan deze drie typen van abnormale lymfocyten, voor de differentiatie van het bloedbeeld bij mononucleosis infectiosa. Naar bovengenoemde auteur worden deze atypische lymfocyten ook wel DowneyceUen genoemd. Andere benamingen zijn: „leucocytoide" cellen (WECHSLER e.a.), PfeifferceUen, pathologische lymfocyten, vkocyten. Sommige onderzoekers maken onderscheid tussen atypische en pathologische lymfocyten. Met BRUINS SLOT zijn wij van mening, dat het niet noodzakeUjk is alle lymfocytensoorten apart te vermelden. In deze verhandeling zuUen wij daarom aUeen de term atypische lymfocyten gebruiken en daarmee aanduiden alle abnormale lymfocyten. Voorts zuUen wij in navolging o.a. van DE SONNAVILLE gebruik maken van de term mononucleairen, daarmede samenvattend aUe in het perifere bloed voorkomende eenkemige cellen: lymfocyten, atypische lymfocyten, monocyten, plasmaceUen. Onrijpe cellen van de polynucleake of de rode reeks vaUen hier uiteraardnietonder. Door het voorkomen van atypische lymfocyten in allerlei vormen, krijgt het bloedbeeld bij mononucleosis infectiosa een typisch bont aspect, waardoor het zich onderscheidt van dat bij leukaemie. Het aantal atypische lymfocyten bij mononucleosis infectiosa varieert van patiënt tot patiënt, maar is steeds hoog. Het is dit bonte bloedbeeld, dat GLANZMANN inspireerde tot zijn hypothese, volgens welke aUe aandoeningen, die dit haematologische fenomeen gemeenschappeUjk hebben, nosologisch op één Ujn gesteld dienen te worden. Diverse auteurs vaUen hem hierin bij. De klinische variabiliteit bij mononucleosis infectiosa, die, zoals gebleken is, uit deze opvatting resulteert, is op zich geen reden om hieraan te twijfelen. Immers juist in de laatste jaren toont men zich meer en meer gereserveerd tegenover de in de vorige eeuw geldende idee der klinische specificiteit, die in BRETONNEAU en TROUSSEAU verdedigers vond (LINDEBOOM 1956). Aan de andere kant lijkt het ons verantwoord om voor het bloedbeeld, dat in de diagnostiek van mononucleosis infectiosa zo'n belangrijke plaats inneemt, als eis te SteUen, dat het voor deze aandoening specifiek is. Dit laatste nu bUjkt niet het geval. Het bloedbeeld, dat gekenmerkt wordt door een lymfocytose met vele atypische lymfocyten komt ook voor bij aandoeningen met onderling verschiUende aetiologie: hepatitis, toxoplasmosis acquisita, overgevoeUgheidsreacties voor P.A.S. conteben en D.D.S. Dit feit, dat in de tijd van GLANZMANN nog niet bekend was, impUceert naar onze mening een fundamenteel bezwaar tegen zijn standpunt. De veronderstelling lijkt dan ook gewettigd, dat onder de ziektetoestanden die men op grond van het bloedbeeld tot een ziekte-eenheid heeft gerekend, aandoeningen schuüen met onderling verschillende aetiologie. Op dit probleem komen wij in paragraaf D temg. Tot besluit van dit Uteratuuroverzicht laten wij hier een aantal auteurs 60

aan het woord, die niet m de haematologie maar m de sérologie het essentiële criterium voor de diagnose mononucleosis mfectiosa wülen zien. Onder een positieve sérologie verstaan zij dan een positieve reactie van PAUL en BUNNELL bij toepassmg van de absorptietechniek. SHÜBERT, COLLEE en SMITH (1954) zagen tussen september en november 1952 een groot aantal gevaUen van een aandoening, die zich manifesteerde in een polymorf klmisch beeld, terwijl het bloedbeeld veranderingen toonde, die in de richtmg wezen van mononucleosis infectiosa. Er kon van een epidemie worden gesproken. Uit het totale aantal van 500 patiënten werden er 27 geselecteerd op grond van een min of meer uitgesproken algemene lymfadenopathie. Ook bij deze 27 patiënten bleek het kUnische beeld zeer gevarieerd. Bij slechts 10 van hen was het lymfocytenpercentage hoger dan 50. De serologische reacties (absorptietechniek) vielen steeds negatief uk. De auteurs wijzen er op, dat de klinische en haematologische bevmdmgen bij deze 27 personen voUedig overeenkomen met die m de eerder vermelde epidemieën. Naar hun mening zou dan ook een systematisch ingesteld serologisch onderzoek (zoals zij dat verrichtten) in deze epidenueën waarschijnlijk tot resultaat hebben gehad, dat aUe reacties negatief uitvielen met uitzondering van die bij de authentieke mononucleosis-patiënten. SHUBERT e.a. wiUen de aandoening, waarvan in deze epidemieën sprake is en die zich kemnerkt door hoge besmetteUjkheid, variabel klinisch beeld, een doorgaans geringe lymfocytose en negatieve serologische uitkomsten, als epidemische variant afspUtsen van de seropositieve monomorfe mononucleosis infectiosa, die volgens hen sporadisch zou voorkomen. Zij spreken het vermoeden uit, dat de aetiologie van deze beide aandoeningen verschiUend is. Dat inderdaad de seropositieve gevaUen van mononucleosis infectiosa een eenvormig beeld te zien geven, moge worden afgeleid uit onderstaande Uteratuurgegevens. Deze hebben uitsluitend betrekkmg op mononucleosis patiënten, waarbij de indkecte reactie van PAUL en BUNNELL positief uitviel. Een serie van 21 patiënten werd beschreven door WERLIN, DOLGOPOL en STERN (1941). Vijftien van deze patiënten waren voor opname ingestuurd onder de diagnose difterie. Zeven patiënten waren jonger dan 14 jaar; de overigen tussen 15 en 36 jaar. Bij 20 van hen was de titer na absorptie van het serum aan cavianieren 1 : 14 of hoger; het seram van één patiënt toonde een negatieve uitslag. Helaas ontbreekt de afzonderUjke beschrijving van het kUnische en haematologische beeld bij deze patiënt. Tot de patiënten behoorden 4 negers. Alle patiënten toonden een tonsilUtis: op een na hadden aUen cervicale lymfkUerzwellingen. AxiUaire lymfkUerzweUingen werden bij een even groot aantal patiënten aangeteoffen als ingumale, n.1. bij 10. De müt was palpabel bij 7 patiënten, de lever 61

bij 3. Het bloedbeeld toonde een leucocytose met relatieve en absolute Ijmfocytose, waaronder vele atypische lymfocyten. Bij 2 patiënten kwam gezichtsoedeem voor; bij 2 rhinitis. Bij 1 patiënt tead in het ziektebeloop een dacryocystitis op, bij een andere een secundaire anaemie (geen medicijnen gebruikt). WISING (1942) vond bij 23 van 27 patiënten een angina met beslag. Van de vier overige patiënten hadden twee een tonsiUectomie ondergaan, terwijl de anderen een rode keel toonden. In aUe gevaUen bestond een zwelUng van de halslymphkUeren; bij 16 van de okseUdieren en bij een even groot aantal van de UeskUeren. De müt was bij 13 patiënten palpabel. AUe patiënten hadden koorts en algemene malaise. Een conjunctivitis kwam 5 maal voor, „rash" en ictems elk eenmaal. Het bloedbeeld toonde in twee gevaUen een normaal aantal leucocyten, in aUe overige een Uchte tot matige leucocytose. Het aantal mononucleairen varieerde bij aUe patiënten van 60—89%, het aantal atypische lymfocyten van 20—70%. De indirecte reactie van PAUL en BUNNELL was steeds positief (selectie-criterium); de titer varieerde van 1 : 128 tot 1 :4096. HOAGLAND en G I L L (1955) vergeleken de subjectieve en objectieve verschijnselen van 25 mononucleosis-patiënten uit Heidelberg met die van 56 mononucleosis-patiënten uit West Point. Deze verschijnselen bleken in beide groepen volkomen identiek. De titer in de indkecte reactie van PAUL en BUNNELL was steeds 1 : 28 of hoger. Zeer constant bleek de combinatie koorts plus lymfkUerzweUingen te zijn. Vooral de zwelling van de lymphoglandulae achter de m. stemocleidomastoideus beschouwen deze auteurs als een belangrijk diagnostisch kenmerk. Een pharyngitis en tonsiUitis waren meestal reeds bij het begin van de ziekte aanwezig; soms verschenen ze pas na 5—7 dagen. De onderzoekers wiUen twee syndromen onderscheiden, n.1. het pharyngeale syndroom, waarbij de keelaandoening van het begin af op de voorgrond staat; en het typheuse syndroom, waarbij de hoge koorts aanvankeUjk het beeld bepaalt, terwijl de angina pas later opteeedt. Oedeem van de bovenste oogleden was, hoewel zeldzaam, naar het oordeel der schrijvers een belangrijk vroegsymptoom. Twee patiënten toonden een „rash". Het bloedbeeld bestond uit een relatieve en absolute lymfocytose met vele atypische lymfocyten. Een positieve indkecte reactie van PAUL en BUNNELL (op aan cavianieren geabsorbeerd serum) is volgens HOAGLAND en G I L L een conditio sine qua non voor de diagnose. Is deze reactie op het eind van de tweede ziekteweek nog niet positief, dan wordt ze het niet meer. De absorptietest beschouwen zij als een specifieke reactie. De duur van de sero-positiviteit bij de patiënten varieert volgens hen van 3 weken tot enkele maanden. Bij de 52 serologisch bewezen gevaUen, waarover BAYRD (1956) bericht, bestond in 94% een tonsilUtis en pharyngitis. Bij 51 patiënten was een duideUjke lymfadenopathie aanwezig; 4 patiënten waren icterisch. Het bloedbeeld was in aUe gevaUen typisch. 62

In de. volgende paragraaf, waarin o.a. 75 patiënten beschreven worden, die geselecteerd zijn op grond van een positieve uitslag van de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL, zal voor een klinische en haematologische vergelijking herhaaldeUjk naar de zo juist beschreven series van serologisch bewezen gevaUen worden verwezen. Van de laatste kan hier reeds worden opgemerkt, dat het ziektebeeld bij deze patiënten gekenmerkt wordt door een monomorfe Symptomatologie waarin de keelontsteking een zeer vooraanstaande plaats inneemt. C.

KUnische en haematologische gegevens van de patiënten, bij wie in dit onderzoek de indirecte reactie van PAULenBuNNELL werd verricht.

Onze persoonUjke ervaring met de kliniek van mononucleosis infectiosa is slechts gering. Zij beperkt zich in hoofdzaak tot die patiënten, die we in de legerplaats Steenwijkerwold hebben geobserveerd. De hieronder te vermelden kUnische en andere bijzonderheden beteeffen derhalve geen eigen waarnemingen aan het ziekbed. Ze zijn ontieend aan de ziektegeschiedenissen van patiënten, waarvan semm voor de reactie van PAUL en BUNNELL aan ons werd toegezonden. Vermeld dient te worden, dat wij hierbij de grootst mogeUjke medewerking hebben ondervonden. Het grootste 'aantal van onze patiënten werd behandeld in een miUtair hospitaal (Uteecht, Den Haag, Arnhem en Assen). Een aantal semmzendingen was afkomstig van de afdeling Infectieziekten van het Wilhelmina Gasthuis te Amsterdam en van de afdeling voor Microbiële Ziekten van het Academisch Ziekenhuis te Leiden. Daarnaast ontvingen wij serummonsters uit enkele andere ziekenhuizen (St. EUsabethZiekenhuis te Tüburg, Centeaal Ziekenhuis te Alkmaar en St. AntoniusZiekenhuis te Uteecht). Met het oog op de probleemstelling van dit hoofdstuk — een poging tot afbakening van het ziektebeeld mononucleosis infectiosa — hebben wij de patiënten in drie groepen verdeeld: I. 75 patiënten, waarvan het serum een positieve z.g. indkecte reactie van PAUL en BUNNELL gaf (d.i. na absorptie van het serum aan cavianieren); II. 10 patiënten, waarvan het serum negatief was in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL, maar waarbij desondanks door de behandelend arts de diagnose mononucleosis infectiosa (aUas m. Pfeiffer of kUerkoorts) werd gesteld; III. 7 patiënten, waarbij de kUnische en/of haematologische bevindingen min of meer suggestief waren voor mononucleosis infectiosa, maar waarbij de uiteindelijke diagnose anders luidde. Ook deze gevaUen waren seronegatief in bovenbedoelde zin. Wij wiUen deze patiënten met enkele opmerkingen inleiden. Een tabellarische rangschikking der patiënten werd niet verkieslijk geacht, omdat de 63

monotonie van het ziektebeeld daarin minder duideUjk naar voren komt dan bij de hier gevolgde methode. De letters M. en V. verwijzen naar het geslacht. De volgende afkortingen werden voorts in de ziektegeschiedenissen gebezigd: T: temperatuur; m. st.cl. m: m. stemocleidomastoideus; L: aantal witte bloedUchaampjes per mm^; bdz: beiderzijds. De opname geschiedde bijna nooit op de eerste ziektedag; in sommige gevaUen pas in de reconvalescentie-fase. In het laatste geval zijn de gegevens over de acute fase van de aandoening — voor zover voorhanden — ontieend aan de verwijsbrief van de onderdeels-arts (MGD-arts *). Met ziekenzaal wordt bedoeld de ziekeninrichting in de kazerne of legerplaats. Het Uchamelijk onderzoek betreft steeds het onderzoek op de dag van opname. De gegevens beteeffende het bloedbeeld omvatten niet altijd het preciese aantal atypische lymfocyten; vandaar dat in de meeste gevaUen sprake is van: vele of talrijke. Met atypische cellen worden steeds atypische lymfocyten bedoeld. Hierbij dient te worden opgemerkt, dat we aUe van de norm afwijkende lymfocyten als atypisch hebben bestempeld, ook al vermeldden de ziektegeschiedenissen ze soms als „pathologische lymfocyten" of „Pfeiffer-ceUen". Wat beteeft de leverfunctieproeven mogen hier de uitkomsten worden vermeld, zoals die met de toegepaste methoden voor normalen gelden. Uitvlokkingsreacties: Thymol-teoebeling-test (TTT) (VERSCHURE) Zn SO^-tiroebeUng Ammoniumsulfaat-teoebeling Cephaline-uitvlokking (HANGER)

O— 4,6 E 2,4—12 E 2,2— 6,5 E negatief

MANCKE-SOMMER

negatief

Ca-formol-gel-test (gehalte aan gamma-globuUne per 1) BiUmbine:

<19,5 gr

Indkecte reactie van HUMANS V. D. BERGH Directe reactie van HUMANS V. D.BERGH

Alkalische phosphatase

(KING

en ARMSTRONG)

max. 1 E negatief

volw.: 5—10 E kind.: 10—15 E

In de grote meerderheid der gevaUen werd zowel de directe als de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL verricht; de uitkomst van de laatste staat in de ziektegeschiedenissen vet gedrukt. Staat slechts één enkele serologische uitkomst vermeld, dan heeft die steeds beteekking op de indirecte reactie. Een uitkomst werd als „negatief" opgegeven, als in de laagst mogeUjke semmverdunning ( 1 : 8 ) geen agglutinatie optrad bij toepassing van de indirecte reactie. * M.G.D. = MUitair Geneeskundige Dienst. 64

Groep I: 75 op mononucleosis infectiosa verdachte patiënten met een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. 1. M., 21 jr. Opname: 6 januari 1956. Anamnese: twee dagen geleden vluchtig buUeus exantheem gekregen op armen en benen; jeukend. (In die dagen hadden meerdere miUtairen in de legerplaats last van dit soort exantheem). Het bloedbeeld bracht toen een mononucléose aan het Ucht van 77%, waaronder 10% atypische lymfocyten. Hij klaagt nu over algemene malaise, keel- en slikpijn en koortsig gevoel. Dit is plotseling begonnen. Lichamelijk onderzoek: snorkende ademhaling. T: 39.2° C. Forse, vuurrode tonsUlen met bdz. enkele witte stippen. Forse kUerzwellingen aan de hals. Minder sterke, maar wel duideUjke lymfkUerzweUingen in oksels en liezen. MUt: palpabel, 1 ^ vinger onder de linker ribbenboog; vast en onpijnlijk. Lever niet palpabel. Beloop: in de eerste dagen na de opname nemen de angina en de halskUerzwelUngen in omvang toe. Op de 6e dag is patiënt koortsvrij en heeft hij geen keelklachten meer. Ook de kUerzwellingen zijn sterk afgenomen. BSE: 16—27 mm. Ontslag: 23 januari 1956. Nog enkele halsküertjes palpabel. De miU stoot nog even aan. Bloedbeeld 6 jan.: L. 9600; 74% mononucleairen, waaronder 15% atypische lymfocyten. 20 jan.: L. 6000; 73% mononucleairen, waaronder 18% atypische lymfocyten. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 25 jan. 1 : 256 (1:128); 23 febr. 1 : 64 (1:32). 2. M., 20 jr. Opname: 13 aprU 1956. Anamnese: op 16 maart drukkend gevoel in rechterzij. Lichamelijk onderzoek: g.a. BSE: 2—4 mm. Op 4 en 5 april te bed met koorts, algemene malaise, hoofdpijn, Uchte keelpijn. Verminderde mictie; donkere urine. Geen buikklachten. Geen geelzucht. Op 6 april uitslag in gelaat en op extremiteiten. 11 aprU: BSE: 27—59 mm. Bij opname: keelpijn, geringe eetlust, slap gevoel. Koortsig en zwetend. Lichamelijk onderzoek: T: 37.4° C. Klein vlekkig, papuleus, jeukend exantheem op borst, buik, hand- en voetruggen. Rechter tonsU en pharynxboog zijn rood. Zeer forse, pijnlijke lymfkUerzweUingen rechts in de hals; kleinere lymfkUerzweUingen in oksels en liezen. Milt en lever: niet palpabel. Beloop: 15 april: koortstop tot 38.9° C , daarna geleidelijke daling van de temperatuur. 16 april: keelklachten verdwenen en klierzweUingen afgenomen. Exantheem is alleen nog maar zichtbaar op hand- en voetruggen. Ontslag: 24 april in goede algemene toestand. Bloedbeeld: 11 april: L. 12.700; 62% mononucleairen, waarvan 20% atypische lymfocyten. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL; 4 mei: 1 : 512 (1:512).

3. M., 21 jr. Opname: 6 maart 1956. Anamnese: algemene malaise en koorts. Dit is plotseling begonnen. Lichamelijk onderzoek: T: 38.4° C. Keel is wat rood. In de hals zeer veel gezwollen lymfklieren langs de m. stemocleidomastoideus en supraclaviculair Unks. Hoog langs de m.st.cl.m. klieren in pakketten. In oksels bdz. kersgrote klieren. Vele kleine klieren in liezen, vooral links. Milt en lever: niet palpabbl.

65

Beloop: van 8 tot 14 maart 300.000 E bicilUne per dag. De temperatuur reageert helemaal niet. 16 maart treedt keel- en slikpijn op. Tonsillen bUjken vergroot, vuurrood en bdz. bedekt met een dik, vuU beslag. Duur van de keelaandoening: 3 dagen. 18 maart: oppervlakkige „rash" op de romp en op handen en voeten (tengevolge van penicUUne-therapie?). 23 maart wordt de temperatuur normaal. Ontslag: 31 maart in goede algemene toestand. Bloedbeeld: 6 maart: L. 11.000; 75% mononucleairen, waaronder 30% atypische lymfocyten. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 13 maart: 1: 512 (1:128); 4 mei: 1:32. 4. M., 20 jr. Opname: 4 mei 1956. Anamnese: sinds gisteren keelpijn, slikpijn, dikke hals. Koorts en algemene malaise. LichameUjk onderzoek: T: 39.6° C. Forse, rode tonsillen met bdz. witte stippen. Multipele flinke lymfkUerzweUingen langs beide zijden van de m. st.cl.m. In de oksels bdz. kersgrote kUeren, in de liezen bdz. kleinere kUeren. Milt palpabel; % vinger onder de ribbenboog. Lever niet palpabel. Beloop: in enkele dagen vloeien de witte stippen op de tonsiUen samen tot een vuil-wit beslag. Foetor ex ore. 11 mei temperatuur normaal geworden. KlierzweUingen en keelklachten sterk teruggegaan. Ontslag: 18 mei in goede toestand. Bloedbeeld: 4 mei: L. 13.800; 90% mononucleairen, waarvan 23% atypische lymfocyten. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL; 8 mei: 1:256 (1:128); 3 juli: 1: 32 (1:16). 5. M., 20 jr. Opname 11 augustus 1956. Anamnese: keel- en slikpijn sinds gisteren. Lichamelijk onderzoek: lymfkUerzwellingen in hals en oksels. T: 38.5° C. Bloedbeeld: 67% mononucleairen, waarvan vele atypische lymfocyten. Ontslag: 14 augustus. Van 23 aug. tot 3 sept, ziek thuis met sterke slikpijn en koorts. Tevens pijn in de nek bij draaien van het hoofd door forse kUerzwellingen in hals en nek. Er werd geen bloedbeeld gemaakt. Geen leverfunctieproeven. Serologische nacontrole: 2 okt. 1956: 1:128; 30 okt.: 1:32. 6. M.: 21 jr. Opname 25 september 1956. Anamnese: sinds een dag moe en hangerig. Lichamelijk onderzoek: T: 38° C. Wat rode keel. Forse kUerzwellingen in de hals bdz., kersgrote kUeren bdz. in de oksels en kleine kUertjes in beide Uezen. Milt en lever niet palpabel. Beloop: daags na opname T: 39.8° C ; sterke keel- en slikpijn. Tonsillen bUjken nu sterk gezwollen en vuurrood, zonder beslag. De kUerzwellingen zijn toegenomen. Ook nu zijn müt en lever niet te voelen. 3 okt.: normale temperatuur. Ontslag: 13 oktober. Bloedbeeld: 25 sept: L. 11.800; 79% mononucleairen. Bijna alle lymfocyten zijn van het grote type, met meestal bleek protoplasma; kemdelingen; pseudopodiënachtige vormsels aan het cytoplasma. Leverfunctieproeven: 12 nov.: TTT: 3.6 E. PAUL-BUNNELL: 25 sept. 1:2048 (1:2048); 8 okt.: 1:1024; 13 nov. 1:64.

66

7. M., 20 jr. Opname 28 september 1956. Anamnese: sedert vanmorgen algemene malaise; keel- en slikpijn. Lichamelijk onderzoek: T: 38.5° C. Rode keel met forse, gezwollen tonsUlen. Zeer sterk opgezette hals door klierzwelUngen aan de beide zijden van de m. st.cl.m,; links in sterkere mate dan rechts. In oksels en liezen beiderzijds kUerzwellingen. Milt en lever zijn niet te voelen. Beloop: angina en kUerzwellingen nemen in de loop van 6 dagen sterk af. Van 6 oktober af is patiënt koortsvrij. Ontslag: 12 oktober. Bloedbeeld: 28 sept.: L: 17.600; 80% mononucleairen, waarvan 15% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 25 okt.: TTT: 2.6 E; cephaline: — (na 24 en 48 uur). PAUL-BUNNELL: 28 sept: 1:32; 9 okt. 1:256; 13 nov. 1:32. 8. M., 33 jr. Anamnese: in 1952 serum-hepatitis. Huidige ziekte begon eind sept. 1956 met kUerzwellingen links achter de m. st.cl.m. en Uchte algemene malaise. Een week later anorexie en misselijkheid. T 38.5° C. (in de avond). Donkere urine. Er was subicterus, die na enkele dagen duideUjker werd: duidelijk gele sclerae. Het bloedbeeld, dat in een ziekenhuis elders werd onderzocht, was „karakteristiek voor mononucleosis infectiosa". In de derde ziekteweek was er gedurende enkele dagen keel- en slikpijn; bij onderzoek gezwoUen, rode tonsUlen. Tijdens de keelontsteking namen de kUerzwellingen in omvang toe. Nadere klinische gegevens ontbreken. Leverfunctieproeven: tijdens ictems urobilinurie: +-\-. PAUL-BUNNELL: 13 dec: 1:128 (1:32); 12 febr. 1957: 1:128 ( 1 : 8). 9. M., 20 jr. Op 30 okt. 1956 sterke keel- en slikpijn. Er is een ulcererende angina met vuU beslag. In de directe keeluitstrijk is de mengflora van PLAUT-VINCENT aanwezig. Er zijn klierzwelUngen in de hals; verder lichamelijk onderzoek bUjft achterwege, vanwege de gestelde diagnose: angina van PLAUT-VINCENT. Om dezelfde reden geen bloedbeeld. Ontslag na één week. Geen leverfunctieproeven. Serologische nacontrole: 14 nov.: 1:128. 10. M., 20 jr. Opname 15 november 1956. Anamnese: sinds gisteren koortsig gevoel, algemene malaise, keel- en slikpijn. LichameUjk onderzoek: T: 38.2° C. Er is een angina met witte stippen op de rechter tonsU. De keel is matig rood. In de hals bdz. onder de kaakhoek een walnootgrote kUer en achter de m. st.cl.m. kleine kUertjes. Kersgrote lymfklierzwelUngen in beide oksels en liezen. Beloop: reeds op 18 nov. geen keelklachten meer. De temperatuur wordt op 19 nov. normaal. Ontslag: 24 nov. in .soede algemene toestand. Bloedbeeld: 15 nov. L. 16.300; 74% mononucleairen, waarvan vele atypische lymfocyten; 20 nov.: telUng der leukocyten mislukt; 82% mononucleairen, waarvan vele atypische ceUen. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: IS nov. 1:128; 22 nov. 1:32; 6 dec.

1:8.

11; M., 27 jr. Patiënt kwam in de legerplaats Steenwijkerwold voor herhalingsoefeningen. Hij was in de maanden vóór de opkomst niet ziek geweest. Bij toeval werd bij hem gevonden een hoge titer in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL (11 SIJS),

67

terwijl zijn bloedbeeld een mononucléose te zien gaf van 69%, waaronder 20% atypische ceUen. Drie dagen na dit onderzoek kreeg hij een zwelUng in de hals en koorts; daags ema was de temperatuur 40° C. De huisarts constateerde een angina: er was sterke keel- en slikpijn. Patiënt bleef een week ziek thuis. Verdere gegevens ontbreken. Bij een na-onderzoek, drie weken na het begin van de ziekte, waren er geen klachten en geen Uchamelijke afwijkingen. De indirecte reactie was toen positief in een titer van 1:64. 12. V., 19 jr. Opname 13 december 1956. Anamnese: op 6 dec. kiesextractie; 2 dagen later hangerig. Sinds 3 dagen hoofdpijn. Vanochtend koorts en dik om de ogen. Tevens raar gevoel in de keel, geen duidelijke slikpijn. LichameUjk onderzoek: opgezette oogleden en conjunctivitis bdz. T 39.4° C. Tonsillen vergroot en bedekt met vuUgeel beslag. LymfkUerzweUingen bdz. langs de m. st.cLm. Palpabele milt. Verder geen palpabele lymfomen. Beloop: patiënte wordt behandeld met acipen: 6 X dd 30 mgr, ondanks het feit dat de cultuur van de keeluitstrijk (viermaal ingezet) bij herhaling geen pathogène micro-organismen laat zien. De temperatuur daalt langzaam. Bij het ontslag zijn de tonsillen nog niet schoon en de temperatuur nog niet rustig. Ontslag: 24 december 1956 op verzoek van patiënte. Advies: nog 14 dagen bedmst; daarna poliklinische controle. Bloedbeeld: 13 dec.: L. 4200; 26% mononucleairen, waaronder atypische cellen; 18 dec.: L8200; 81,5% mononucleairen, waaronder zeer vele grote mononucleairen met atypisch aspect. Leverfunctieproeven: 17 dec. ongestoord. PAUL-BUNNELL: 21 dec. 1:896 (elders verricht zonder absorptie). Nacontrole: 24 jan.: 1 : 256 (1:128). 13. V., 32jr. Anamnese: ziekte is op 18 dec. met koorts (39° C.) begonnen. De eerste 11 dagen febris intermittens met een dagelijkse top rond 18.00 u. Geen kUnische verschijnselen. Lichamelijk onderzoek op 24 dec: cervicale klierzwelUng, vooral links. Geen opmerkelijke klierzwelUng in oksels en liezen. Milt en lever zijn beide vergroot. Er is subicterus. Beloop: 27 dec krijgt patiënte erge keel- en slikpijn. Er blijkt een zeer sterke tonsiUitis te zijn met wit beslag, waardoor de ademhaling bemoeilijkt is. Een week later zijn deze keelklachten weer verdwenen evenals de subicterus. Van 6 januari 1957 af is de temperatuur normaal geworden. Totale ziekteduur: 2 maanden. Bloedbeeld: 20 dec: L. 4700; 55% mononucleairen, waarvan 6% atypische lymfocyten; bont beeld. 27 dec: 84% mononucleairen waarvan vele atypische; de leucocyten werden niet geteld. 5 jan. 1957: L5600; 59% mononucleairen, weinig atypische cellen; 14 jan.: L5750; 59% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 27 dec TTT: 15 E; de indirecte reactie van HUMANS V. D. BERGH geeft als uitslag 2 E; de directe is zwak positief. De TTT daalt tot 12 E op 5 jan. en verder tot 8 E op 14 jan.; de reacties van HIJMANS V. D. BERGH

vallen dan normaal uit. PAUL-BUNNELL: 27 dec:

1 : 1024

( 1 : 512);

7 jan.:

1 : 256

( 1 : 256);

1 : 256 (1:128); 28 jan. 1 : 128 ( 1 : 64); 18 febr. 1 : 128 ( 1 : 64).

68

14

jan.

14. M., 30 jr. Anamnese: ziek geworden op 28 dec. met koorts en algemene malaise. In het bloedbeeld kenmerken van mononucleosis infectiosa. Op 7 jan. 1957 sterke keelen slikpijn. Er is angina. Tevens forse klierzwelUngen in de hals en beide oksels. Van 14 jan. af geen koorts meer. Bloedbeeld: 23 jan. 1957 (26e ziektedag) L: 5000; 59% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten. Op dezelfde datum blijken de leverfunctieproeven ongestoord. PAUL-BUNNELL: 14 jan. 1: 256 (1:128); 23 jan. 1: 256 (1:128). 15. M., 6 jr. Opname 9 januari 1957. Anamnese: ziek geworden op 4 jan. met koorts (40° C), verminderde eetlust en hoesten. Van 7 jan. af keelpijn, zwelling aan de hals; tevens loopneus en hoofdpijn. Lichamelijk onderzoek: rode keel met forse tonsUlen, rechts voor de helft bedekt met een vliezig, licht bloedend beslag, links met enkele witte stippen. In de hals bdz. mandarijngrote pijnUjke lymfkUerzweUingen. Weinig kleine klieren in oksels en Uezen. De milt is duideUjk palpabel; de lever komt 2 vinger-breedten onder de ribbenboog uit. De keeluitstrijk op difterie en PLAUT-VINCENT vallen bij herhaling (9 en 10 jan.) negatief uit. Beloop: op 11 jan. is de keel schoon en van 12 jan. af de temperatuur normaal. Ontslag: 20 jan. Bloedbeeld: 9 jan.: L 9000; 57 % mononucleairen, waaronder 32% atypische cellen. Leverfunctieproeven: 11 jan. TTT: 15 E; cephaline: — PAUL-BUNNELL; 16 jan.: 1: 32 (1:16).

16. M., 22 jr. Opname 3 febraari 1957. Anamnese: in 1946 ictems. In 1949 splenectomie wegens thrombopenie. Sinds een week keelpijn, hoofdpijn en koorts tot 39° C. Geen eetlust. Klieren in de hals. Gisteren en vandaag bloedneus gehad. Lichamelijk onderzoek: T: 39.3° C. De linker tonsil is rood, gezwollen en bedekt met een prop, die niet is uit te drukken. De gehemeltebogen zijn wat rood en tonen witte, gemakkeUjk weg te vegen plekjes. Enkele kleine petechiae op het palatum. In de hals zijn enkele forse lymfkUerzweUingen, vooral Imks. Beloop: op 11 febr. bevindt zich op beide tonsUlen een geelgroen beslag. Uit de keel worden op 8 febr. geen pathogène micro-organismen gekweekt, een week later echter staphylococcus aureus haemolyticus, coagulase positief. Na een week is de temperatuur normaal, maar er is nog steeds een actieve tonsilUtis. Pat. krijgt 1 g üotycme per dag. Op 18 febr. zijn de tonsillen schoon. Ontslag: 22 febraari. Bloedbeeld: 3 febr.: L 11.500; 65% mononucleairen, waaronder zeer vele atypische lymfocyten; 5 febr.: L 14.400, 62.5% mononucleairen, met vele atypische cellen; 11 febr.: L 25.100; 76% mononucleairen, waaronder talrijke atypische cellen. Leverfunctieproeven: 11 febr.: TTT 6,3 E; 18 febr.: TTT 5,9 E; ZnS04-troebeUng: 8,1 E. PAUL-BUNNELL; 3 febr. 1:112 (elders verricht zonder absorptie); 11 febr.: 1: 512 (1:256); 7 maart: 1:128 ( 1 : 64). 17. Arch.nr. 15.486. Opname 7 febraari 1957. Anamnese: ziek geworden op 28 jan. met koorts, algemene malaise, en lichte keel- en slikpijn.

69

Lichamelijk onderzoek: rode keel. Geen tonsilUtis. Achter de m. st.cl.m. en supraclaviculair vele klieren bdz. in de hals. In oksels en liezen eveneens kUerzwellingen. Milt niet palpabel. Bloedbeeld: 8 febr.: L 10.000; „differentiatie typisch voor mononucleosis infectiosa". Verdere gegevens ontbreken. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 13 febr.: 1:2048 (1:1024). 18. V., 23 jr. Opname 11 febraari 1957 onder de diagnose difterie. Anamnese: sinds 5 dagen keelpijn en koorts (tot 39.4° C ) . Lichamelijk onderzoek: vergrote tonsillen, met bdz. grijsgeel beslag. Er is peritonsillaire roodheid en zwelUng. Er is opmerkelijke klierzwelUng in de hals. Milt en lever zijn niet te voelen. De keeluitstrijk op difterie is op 11 en 12 jail. Beloop: van 11 febr. af krijgt patiënte 200.000 E penicilline per dag. Daags na opname is er nog een forse tonsiUitis met vooral rechts een peritonsilUtis. Er is oedeem aan het gezicht en de hals. Behandeling met ijskraag. Van 18 febr. af is de temperatuur normaal en op 23; febr. zijn de keelklachten verdwenen. Ontslag: 14 maart. Bloedbeeld: 11 febr.: L 13.300; 74% mononucleairen, waaronder 33% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 12 febr.: TTT: 10 E; cephaline: + (na 24 u.) HUMANS V. D. BEBGH (ind.): 5,9 E; 26 febr.: TTT: 20 E; cephalme: + (na 24 u.); HUMANS V. D. BERGH (ind.): 1,2 E; 12 maart: TTT: 9 E, overige functieproeven ongestoord. PAUL-BUNNELL: 12 febr.: 1 : 2048 (1:1024). 19. M., 20 jr. Opname 12 februari 1957. Anamnese: sinds gisteren keel- en slUcpijn. Algemene malaise. Lichamelijk onderzoek: T: 38.2° C. Forse, vuurrode tonsUlen. Er zijn sterke lymfkUerzwellingen onder beide kaakhoeken, tevens vele kleine lymfomen achter de m. st.cLm. In oksels en liezen erwt- tot boongrote lymfomen. MUt tikt even aan. BSE: 21—56 mm. Beloop: tot 20 febr. bUjft de temperatuur schommelen tussen 38° C. en 39.5° C. Op 21 febr. normale temperatuur. Van 19 tot 24 febr. 300.000 E depociUine per dag. Van 23 febr. af geen keelklachten meer; subjectief sterk verbeterd. Dieet: koolhydraat- en eiwitrijk en vetarm. 13 maart: geen lymfomen meer. Ontslag: 27 maart. Bloedbeeld: 14 febr.: L. 11.800; 79% mononucleaireUi waaronder 19% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 18 febr.: TTT: 5,6 E; cephaline: -f; aUc. phosphatase: 15,6 E (KDJG en ARMSTRONG); 7 mrt: TTT: 6,3 E; cephaline: zwak + .

PAUL-BUNNELL: 18 febr.: 1:2048 (1:512); 7 mrt.: 1:256 (1:128); 3 april: 1: 256 (1: 64). 20. V., 18 jr. Opname 18 febraari 1957. Anamnese: sinds een week koorts, keelpijn en hoofdpijn. Lichamelijk onderzoek: T: 38.8° C. Forse, rode tonsillen met bdz. vies, grijs beslag, precies gelijkend op dat van difterie. Bdz. forse lymfkUerzwellingen in de hals. MUt is palpabel; de lever komt 2 vingerbreedten onder de ribbenboog uit.

70

Beloop: keeluitstrijk op difterie en PLAUT-VINCENT bij herhaUng negatief (18 en 19 febr.). Symptomatische therapie. Ontslag: 14 maart Bloedbeeld: 19 febr.: L 13.800; 77% mononucleaken, waarvan 53% atypische cellen. Leverfunctieproeven: 20 febr.: HUMANS V. D. BERGH (ind.): 2 E; TTT: 6 E; cephaline: -|-; 26 febr.: HIJMANS V. D. BERGH (ind.): 7,4 E; TTT: 20 E; cephaline -f-j-; 12 mrt.: TTT: 4 E; cephaline -f-; verder normale functieproeven. PAUL-BUNNELL: 22 febr.: 1: 8192 (1:4096). 21. V., 23 jr. Opname 19 febraari 1957. Anamnese: sinds gisteren keelpijn, koorts en rillerigheid. Lichamelijk onderzoek: T: 39° C , zieke indruk. Gering oogUdoedeem. Matig forse, rode torsillen, bdz. bedekt met een vies, grijs beslag. Matig forse lymfklieizwellingen in de hals, retro-auriculair en sub-occipitaal. De milt is juist palpabel. Beloop: 20 febr. is er nog een zeer sterk beslag op beide tonsUlen, vooral links. Op 23 febr. is er een fîjnvlekkig exantheem op de strekzijde der armen, gelijkend op dat bij erythema infectiosum. 10 dagen na opname is het exantheem verdwenen; de keel is schoon. De temperatuur is voor het eerst normaal. Gedurende het gehele ziektebeloop een relatieve bradycardie. Ontslag: 11 maart. Advies: nog 14 dagen niet werken. Bloedbeeld: 20 febr.: L. 22.400; 56% mononucleairen, waarvan 25% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 19 febr.: HUMANS V. D. BERGH (ind.): 1,6 E; TTT: 7,5 E; cephaline: -\-; 8 mrt.: TTT: 5 E; cephaline: + ; HIJMANS V. D. BERGH (ind.): 0,9 E. PADL-BUNNELL; 20 febr.: 1: 8192 (1:4096). 22. M., 21 jr. Opname 15 febraari 1957. Anamnese: tonsUlectomie in 1953. Sinds 3 febr. 1957 lichte keelpijn, koorts (tot 39° C ) . Op 11 febr. algemene Ijonfadenopathie, palpabele milt en palpabele lever. L: 11.500, met 63% lymfocyten. Donkere urine. LichameUjk onderzoek: 15 febr.: normale temperatuur. Rode keel, vele kleine lymfklieren achter de m. stcl.m., supraclaviculair, retromandibulair, bicipitaal, axiUair en inguinaal. MUt palpabel, 2 vingers onder linker'ribbenboog. Lever niet te voelen. Beloop: de temperatuur is tijdens opname steeds normaal. De lymfklierzwelling en de Splenomegalie gaan geleideUjk terag. Ontslag: 25 maart Bloedbeeld: 15 febr.: L. 20.000; 86,5% mononucleairen. Het bloedbeeld is typisch voor mononucleosis infectiosa; 20 febr.: L. 11.900; 92% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 16 febr.: urobilinurie: -|--|-; 18 febr.: bilirubine in het bloed: normaal; T I T : 7,1 E; aUc. phosphatase: 11,8 E (K en A); 4 mrt.: TTT: 5,6 E; verder normale functieproeven; 18 mrt.: TTT: 4,3 E. PAUL-BUNNELL: 15 m r t : 1:128 (1:16); 29 mrt.: 1: 64 (1:8). 11 april: 1: 32 (neg.). 23. M., 21 jr. Opname 12 maart 1957. Anamnese: ictems in 1952. Nu sinds twee weken moe, misselijk, „grieperig". Sinds een week koorts (max. 39.6° C ) . Op 6 mrt. keelpijn: witte stippen op de geswollen tonsiUen, overal forse klierzweUingen en vergrote mUt L: 15.000; 80% mononucleairen (gegevens ontieend aan verwijsbrief M.G.D.-arts).

71

Lichamelijk onderzoek bij opname: T 38.5° C ; tonsillen niet meer ontstoken. Lymfklieren niet duidelijk vergroot. Lever en milt: niet palpabel. Beloop: tot 29 maart subfebriele temperatuur; toen normaal geworden. Ontslag: 16 april in goede conditie. Bloedbeeld: 13 maart: L 14.200; 80% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 14 maart: TTT: 9,1 E; ZnS04-troebeling: 19,5 E; ammoniumsulfaattroebeUng: 9,5 E; cephaline-uitvlokking: + ; alkalische phosphatase: 13,4 E (KING en ARMSTRONG). 5 april: TTT: 3,8 E; ZnS04-troebeling: 16,1 E.

PAUL-BUNNELL; 19 maart: 1 : 512 (1:256). 24. M., 19 jr. Opname 6 maart 1957. Anamnese: in de afgelopen maand moe en slap. Twee weken geleden ziek geworden met 's avonds koude riUingen. 2 maart ziek thuis met keelpijn, hoofdpijn, dikke hals en slechte eetlust. T 40.5° C. Donkere urine. Sedert 5 maart af en toe bloedneus. Lichamelijk onderzoek: zieke indmk. Lichte conjunctivitis bdz. De tonsiUen zijn gezwoUen, rood en bedekt met een vies beslag, dat zonder bloeding is af te strijken. Submandibulair en achter de mm. st.cl.m. sterk vergrote lymfklieren („burgemeestershals"). In oksels en Uezen zijn duidelijk palpabele lymphoglandulae. De milt is percutoir vergroot, de lever niet. De lever- en miltstreek zijn beide pijnlijk bij druk. Er is tevens een lichte nekstijfheid. De kniepeesreflex is bdz. normaal. De reflexen van OPPENHEIM en van Gordon zijn bdz. positief. Overigens geen reflex-afwijkingen. De oogfundi vertonen geen bijzonderheden. De neurologische verschijnselen imponeren als een meningismus. Beloop: de meningismus verdwijnt in enkele dagen. De keelontsteking en de lymfkUerzwellingen verdwijnen na een week. De lues-reacties vallen negatief uit Terramycine, gedurende enkele dagen per os gegeven, sorteert geen effect. Prothrombinetijd, bloedingstijd, stolUngstijd en het aantal thrombocyten bUjken normaal. De aanvankelijk intermitterende temperatuur (max. 40.2° C.) daalt op 18 maart tot subfebriele waarden. Pas op 13 april is zij voor het eerst normaal. Ontslag: 1 mei in goede toestand. Bloedbeeld: 7 maart: L 12.3(K); 76% mononucleairen, waarvan 30% atypische lymfocyten; 20 maart: L 10.200; 74% mononucleairen, waarvan 40% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 11 maart: TTT: 12,7 E; ZnS04-troebeling: 25,5 E; ammoniumsulfaat-troebeling: 11,1 E; cephaUne-uitvlokking -|- (na 24 u.); formolgel: -|-; alkalische phosphatase: 17,9 E (KING en ARMSTRONG); 15 april: TTT: 5 E; ZnS04-troebeling: 17,5 E; ammoniumsulfaattroebeUng: 8 E; cephaline: spoor (na 24 u.); alkalische phosphatase: 10 E. PAUL-BUNNELL; 19 maart: 1:1024 (1:512). 25. M., 21 jr. Opname 14 februari 1957. Anamnese: sinds een week keelpijn en hoofdpijn. Geen koorts. De keel werd langzamerhand dikker. Anorexie en braken (4 maal). Lichamelijk onderzoek: flink vergrote tonsiUen met grijswit beslag. Er zijn grote palpabele lymfomen in hals, oksels en liezen. De lever is niet palpabel; de milt één vinger onder de ribbenboog. Beloop: op 21 febraari heeft patiënt nog steeds flinke keelpijn. De rechter tonsU toont nog een uitgebreid grijswit beslag. Er is in het geheel geen koorts. Van 24 febr. af gaan de keelverschijnselen en de lymfkUerzwellingen snel terag. Ontslag: 28 maart in goede toestand.

72

Bloedbeeld: 15 febr.: L 16.200; 74% mononucleairen, waaronder 25% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 15 febr.: TTT: 7,6 E; ZnS04-troebeUng: 16,1 E; ammoniumsulfaat-troebeling: 6,3 E; alkaUsche phosphatase: 6,6 E (KING en ARMSTRONG); 12 maart: TTT: 5,6 E; ZnS04-ti-oebeling: 16,1 E; 19 maart: TTT: 4,7 E; ZnS04-troebeling: 13,5. PAUL-BUNNELL: 19 maart: 1:512 (1:128). 26. M., 20 jr. Opname 12 april (reconvalescent). Anamnese: sinds 4 aprU keel- en slUcpijn. T Ucht verhoogd. Kreeg van 8 april af op M.G.D. bicilUne en angimuth wegens angina (verwijsbrief MGD-arts). Behoudens lichte keelpijn heeft patiënt bij opname geen klachten meer. Lichamelijk onderzoek: zeer forse, rode tonsillen met retentieproppen. In de nek en supraclaviculair zijn bdz. vele lymfklieren palpabel; evenzo axiUair en inguinaal. Lever en mUt zijn palpatoir niet vergroot Beloop: tijdens opname is de T niet duideUjk verhoogd. De lymfkUerzweUingen nemen snel in omvang af. Ontslag: 16 mei. Bloedbeeld: 7 aprU: L 13.500; 90% mononucleairen (verwijsbrief MGD-arts); 12 aprü: L 6.600; 76% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten; 23 april: L 5.600; 61% mononucleairen; 8 mei: L 4500; 46% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 16 aprU: TTT: 4,7 E; 23 aprU: TTT: 2,3 E; Ca-formolgel: 21,5 g y-globuUne/liter. PAUL-BUNNELL: 15 april: 1:512 (1:128); 19 april: 1:512 (1:128); 1 mei: 1:128 (1:64); 14 mei: 1:128 (1:16). 27. M., 13 jr. Opname 15 april 1957. Anamnese: 12 dagen geleden hoofdpijn, misselijkheid en koorts (geen braken). Ondanks poeders van huisarts bleef de koorts bestaan; misselijkheid en hoofdpijn verdwenen. Sinds een week keelpijn. Sinds 5 dagen dageUjks 1 injectie penicilline per dag en 4 dd 2 grote witte tabletten. Koorts en keelpijn reageerden niet Lichamelijk onderzoek: T 38.5° C. Forse tonsillen met wit beslag, gemakkelijk af te strijken. Flinke kUerzwellingen in de hals langs m. st.cLm.; minder sterk ook in oksels en liezen. De müt reikt 2%. vinger onder de ribbenboog uit; de lever is niet palpabel. Beloop: daags na opname morbUliform exantheem over het gehele lichaam, maar vooral op borst en rag en in het gelaat Na staken van de peniciUinetherapie bleekt het exantheem snel op (overgevoeligheid to.v. penicilUne). Op het gehemelte is nu een haemorrhagisch exantheem (purpura) zichtbaar. Uit de keelwat worden bij herhaling geen pathogène microörganismen gekweekt. De temperatuur wordt snel normaal en de keelverschijnselen gaan sterk terug. Ontslag: 20 apriL Bloedbeeld: 15 april: L. 11.000; 61% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen; 16 apriL L 7300; 70% mononucleairen, waaronder vele atypische. Leverfunctieproeven: 25 april: HANGER: ± (na 24 u.); -f na 48 u. PAUL-BUNNELL: 18 aprü: 1:512 (1:128). 28. M., 21 jr. Opname: 17 april 1957. Anamnese: sinds 14 dagen keel- en oorpijn rechts. Rechter tonsU was vergroot. Vergrote lymfklieren in hals en oksels. Lever en milt waren palpabel. Donkere urine. Geen hoge temperatuur gehad. BiciUine gedurende drie dagen had geen effect (onüeend aan verwijsbrief MGD-arts).

73

LichameUjk onderzoek: sterk vergrote rechter tonsU, buiten de farynxbogen uitstekend. Lever en mUt zijn niet palpabel. In hals, oksels en liezen zijn pathologisch vergrote lymfklieren palpabel. Beloop: tijdens opname in het hospitaal steeds koortsvrij. Keelverschijnselen en lymfkUerzwellingen gaan na een week terag. Ontslag: 14 mei. Bloedbeeld: 15 april: L 17.000; 82% mononucleairen, waarvan 14% atypische lymfocyten; 18 april: L 11.600; 82% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 18 aprU: TTT: 8,6 E; alkalische phosphatase: 10,7 E; Ca-formolgel: 20,5 g y-globuline per liter; 29 april: TTT: 6 E; Ca-formolgel: 19,5 g y-globuUne/Uter. PAUL-BUNNELL: 18 april: 1:1024 (1:128); 1 mei: 1:128 (1:64); 14 mei: 1: 64 (1:16): 28 mei: 1:16 (1:8); 13 juni 1: 8 (neg.). 29, M., 19 jr. Opname 12 aprU 1957. Anamnese: sinds enkele dagen koorts, keel- en slikpijn. LichameUjk onderzoek: zeer zieke jongen. T 40^ C. De tonsiUen zijn zeer sterk vergroot, waardoor in de farynx praktisch geen lumen meer over is. Sterke stridor. Forse lymfklierpakketten bdz. in de hals. Hepar en Uen duideUjk palpabel. Het bloedbeeld is typisch voor mononucleosis infectiosa. Beloop: in verband met de sterke ademnood wordt op 14 april tonsUlectomie en adenotomie verricht waama de toestand van patiënt aanzienUjk verbetert. Het pathologisch-anatomisch verslag van de tonsiUen en het adenoid luidt als volgt: „De tonsUlen tonen microscopisch het beeld van een reticuloma malignum (een nog niet scherp te definiëren ziektebeeld). In het adenoid zijn de lymffoUUcels verdwenen en vervangen door granulatieweefsel met een grote verscheidenheid van ceUen en met veel kemdelingsfiguren. Behoudens wat minder necrotische plekken gelijkt het beeld precies op dat van de tonsillen, zodat onze waarschijnUjkheidsdiagnose is: reticuloma malignum" (Prof. Dr. J. I, Th. Vos te Groningen). BSE: 26 april: 42—74 mm; 30 april: 18—42 mm. In verband met bovenstaande uitslag van het pathologisch-anatomisch onderzoek wordt patiënt op 1 mei overgeplaatst van het Gewestelijk Militair Hospitaal te Assen naar het Centraal MUitair Hospitaal te Utrecht. Hij heeft geen klachten meer: geen moeheid of slap gevoel. De temperatuur is normaal. Er is geen duideUjke anaemie. Bij het Uchamelijk onderzoek worden nu gevonden: normale keel zonder purpura. Supraclaviculair links en rechts multipele klieren, kleine en grote, onderling niet verbakken en niet vergroeid met de huid of de onderlaag. De milt reikt nog een halve vinger onder de ribbenboog tijdens inspiratie. De tong is beslagen. Vanwege de uitslag van de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL, het teraggaan van de klinische verschijnselen en de aanhoudende subjectieve verbetering van de patiënt wordt afgezien van lymfklier-exstirpatie voor een herhaUng van het pathologisch-anatomisch onderzoek. Op 23 mei wordt patiënt in uitstekende conditie ontslagen. De BSE bij ontslag is 11 mm na 1 uur. Bloedbeeld: 11 aprU: 70% mononucleairen met vele afwijkende lymfocyten (leucocytenaantal niet vermeld); 13 mei: L 3600; 53% mononucleairen, zonder atypische cellen. Haemaglobinegehalte: 77%. Leverfunctieproeven: 13 april: TTT: 12,5 E; cephaUne-uitvlokkingstest (HANGER): -f--f (na 24 u.) en -|--f--|- (na 48 u.); MANCKE-SOMMER: positief;

alk. phosphatase: 10,7 E (KING en ARMSTRONG); bUirabine: ongestoord; 13 mei: TTT: 6,9 E; aDcalische phosphatase: 9,8 E (KINO en ARMSTRONG).

PAUL-BUNNELL: 16 april: 1:256 zonder absorptie; na absorptie aan cavianieren:

74

1:24; na absorptie aan rundererythrocyten: negatief (deze uitslag werd elders als negatief beschouwd); 24 april: 1:128 (1:32); 6 mei: 1:16 ( 1 : 8); 14 mei: 1: 64 (1:8). 30. M . , 21 jr. Opname 18 april 1957. Anamnese: sedert 13 april keelpijn en koorts; hoofdpijn en pijn bij slUdcen. Van 15 april af klierzweUingen in de linker halsstreek. T 38.9° C. Forse tonsUlen met beslag; vele lymfkUeren in de hals; kleinere lymfomen in oksels en liezen. Lever even te voelen; mUt niet palpabel (verwijsbrief M.G.D.-arts). Bij opname geen sUkklachten meer. Lichamelijk onderzoek: forse, vuurrode tonsillen. Op het palatum molle zijn puntvormige bloedinkjes. Langs beide mm. st.cl.m. multipele klierzweUingen, eveneens submandibulair en inguinaal. Beloop: de temperatuur is in het hospitaal niet verhoogd geweest De tonsillen en de lymfkUerzwellingen nemen snel in omvang af. Ontslag: 6 juni in goede conditie. Bloedbeeld: 16 april: 82% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten (MGD-arts; leucocyten-aantal niet vermeld); 19 april: L 7800; 62% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 19 april: reactie van HUMANS V. D. BERGH: normaal; TTT: 10 E; Ca-formol-gel: 19,5 g y-globuline per liter; 2 mei: TTT: 8,4 E; 20 mei: TTT: 5,2 E; 27 mei: TTT: 5 E. PAUL-BUNNELL: 24 april: 1: 512 (1:256). 31. M., 21 jr. Opname 26 april 1957. Anamnese: vage hoofdpijn. Wat koortsig. Lichte keelpijn. Lichamelijk onderzoek: T 38° C. Linker tonsil is rood en bedekt met witte stippen. Onder de linker kaakhoek een gezwollen lymfklier. Beloop: twee dagen na opname loopt de temperatuur op tot 39° C. Er is een lacunaire tonsilUtis links; langs beide mm st. cl.m., en in oksels en liezen zijn duidelijk gezwollen lymfklieren. Ondanks aureomycine-therapie blijft de temperatuur hoog (na 6 dagen wordt de toediening gestaakt). Op 6 mei is de gehele Unker tonsU wit beslagen; op de rechter tonsU zijn nu witte stippen zichtbaar. Ontslag: 27 meL Bloedbeeld: 29 april: L 6000; 64% mononucleairen, waarvan 10% atypische lymfocyten; 6 mei: L 15.400; 89% mononucleairen, waarvan 19% atypische cellen. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 7 mei: 1: 512 (1:256); 25 mei: 1: 256 (1:128). 32. M., 21 jr. Opname: 8 mei 1957. Anamnese: sinds een week moe en lusteloos. Van 5 mei af koorts CT 38° C ) . Sinds gisteren keel- en slflcpijn. Lichamelijk onderzoek: T 38.5° C. Grote, vuurrode tonsiUen. Links en rechts aàn beide zijden van de m. st.cl.m. grote vaste pakketten van lymfomen. Grotere en kleinere lymfkUerzweUingen op andere stations: nek, oksels en liezen. Milt: even palpabel; lever 2% vinger onder de ribbenboog. De sclerae zijn subicterisch. Beloop: de temperatuur is tijdens opname maximaal 39.2° C. geweest, en van 16 mei af normaal. De keelklachten en lymfklierzweUingen gaan na een week terag. Het ontslag wordt vertraagd door de langdurige functiestoornis van de lever. Ontslag: 14 juli.

75

Bloedbeeld: 8 mei: L 14.800; 79% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 9 mei: HIJMANS V. D. BERGH (direct): 3,8 E; TTT: 12,5 E;

20 mei: HUMANS V. D. BERGH (direct): spoor; 27 mei: TTT: 10,6 E; bilirabine: g.a.; Ca-formol-gel: 20,5 g y-globuline/liter; 11 juni: TTT: 9,7 E; 2 juli: TTT: 8,8 E; 9 juU: TTT: 3,7 E. PAUL-BUNNELL: 11 mei: 1:1024 (1:256). 33. V., 18 jr. Opname 8 mei 1957. Anamnese: sinds 4 dagen keel- en slikpijn. Kon niet meer eten. Dikke keel en hals. Op 6 mei flink ziek geworden met koude riUingen en soms ademnood. Hoofdpijn. Lichamelijk onderzoek: matig ziek. Heesheid. Forse, gezwoUen, rode tonsiUen met een grijsachtig beslag, dat bij afstrijken geen bloeding geeft. De lymfklieren in hals en nek zijn alle flink vergroot en pijnlijk bij palpatie. In oksels en liezen worden geen pathologische lymfomen gevonden. De lever is niet vergroot; de milt is palpabel, 2 vingers onder de ribbenboog. Beloop: keeluitstrijk op difterie en Plaut-Vincent negatief op 8 en 9 mei. Daags na opname is er een geringe peritonsülitis en een forse halsklierzwelUng. BSE: 67 mm na 1 uur. Reeds van 10 mei af is de temperatuur normaal. Ontslag: 13 mei met het advies 14 dagen bedrast De keelklachten zijn praktisch geheel verdwenen; de halsklierzweUing is duidelijk afgenomen. Bloedbeeld: 9 mei: L 19.900; 65% mononucleairen, waarvan 26% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 9 mei: urobUine in urine -f; TTT: 9 E; cephaline-uitvlokkingsreactie: — (na 48 u.): 27 mei (nacontrole): TTT: 5 E; cephaline-uitvlokkingsreactie: — (na 48 u.). PAUL-BUNNELL; 10 mei: 1 : 512 (1:256).

34. M„ 29 jr. Opname 14 mei 1957. Anamnese: in 1956 nephrectomie wegens schrompelnier. Hypertensie. Sinds 2 weken koorts; sinds een week tevens keelpijn en hoofdpijn en ontstoken ogen. Hij kreeg gedurende 7 dagen sulfatabletten en 2 dagen penicüUne. Lichamelijk onderzoek: T: 39° C. Inspiratoire stridor. Licht kleinvlekkig exantheem (overgevoeligheid voor sulfa?). De tonsUlen zijn fors met bdz. een flink beslag en peritonsUlaire zwelUng. Er is algemene lymfadenopathie; het sterkst uitgesproken zijn de klierzweUingen aan de hals. Beloop: daags na opname is de zweUing der tonsillen al wat afgenomen. Pat. is nog erg ziek. Uit de keel wordt op 17 mei candida albicans gekweekt, nadat op 14 en 15 mei de keeluitstrijk negatief bleek op difterie en PLAUTVINCENT.

Van 14 tot 21 mei krijgt patiënt 200.000 E peniciUine per dag. Op 24 mei zijn de tonsillen nog matig fors, maar tonen een vrijwel normaal aspect De BSE is dan 17 mm na 1 uur. Van 20 mei af normale temperatuur. Ontslag: 25 mei met het advies: nog 14 dagen bedrast. Bloedbeeld: 14 mei: L 7600; 68% mononucleairen, waarvan 19% atypische cellen; 16 mei: L 15.900: 75% mononucleairen, waarvan 28% atypische. Leverfunctieproeven: 15 mei: TTT: 6 E; cephaline: + - f (na 24 u.); biUrabine: g.a.; 24 mei: TTT: 7,5 E; cephaline: -f + (na 24 u.); bUirabine: g.a. PAUL-BUNNELL: 15 mei: 1:1024 ( 1 : 512).

35. M., 20 jr. Opname 15 mei 1957. Anamnese: in 1940 tetanus. Voor zijn opname klaagde patiënt sedert enkele

76

dagen over moeheid, geringe eetlust en keelpijn. Hij had donkere urine. Zijn temperatuur was 's avonds 38-39° C. Hij kreeg op MGD bidlline. LichameUjk onderzoek: wat traag. Keel toont nu geen afwijkingen. Bdz. langs de m. stcLm. zijn vrij veel gezwollen lymfklieren palpabel; ze zijn niet onderling vergroeid. De milt is palpabel, een halve vinger onder de ribbenboog; de lever niet. Verder zijn er geen lymfkUerzwellingen. Beloop: febris intermittens (37.4°—39.6° C.) totdat op 20 mei de T normaal wordt Een keelontsteking heeft patiënt niet vertoond; over een tonsiUectomie wordt in de anamnese niet gerept. Ontslag: 3 juni in goede toestand. Bloedbeeld: 15 mei: L 6800; 79% mononucleairen, die een zeer onrastig en bont beeld vormen. Leverfunctieproeven: 16 mei: TTT: 7,3 E; 27 mei: TTT: 5,7 E. PAUL-BUNNELL: 18 mei: 1:512 (1:256).

36. M., 19 jr. Opname 16 mei 1957. Anamnese: sinds 10 mei ziek met moeheid, misselijkheid en geringe koorts. LichameUjk onderzoek: vergrote rode tonsillen, met wat detritus bedekt. In de hals zijn enkele kleine lymfomen palpabel; forsere lymfklieren in beide oksels en rechter lies. De milt is palpabel: 1 vinger onder de ribbenboog; de lever is niet vergroot. T 37.2° C. Beloop: geleideUjke afname van de lymfklierzweUingen en van de Splenomegalie. Ontslag: 27 mei. Bloedbeeld: 17 mei: L 4800; 67,5% mononucleairen, waaronder vele atypische ceUea. Leverfunctieproeven: niet gestoord. PAUL-BUNNELL: 18 mei: 1:128 (1:32).

37. M., 21 jr. Opname 22 mei 1957. Anamnese: pneumonie in 1956. Sedert 10 mei geleideUjk toenemende zwelUng van de lymfkUeren achter de kaakhoek. Sinds 17 mei koorts (tot 38.4° C.) en hoofdpijn. Geen keelpijn. Lichamelijk onderzoek: T 38.5°. De keel is normaal. In de hals is links een grote, pijnlijke lymfkUermassa. Rechts en Unks in de hals en supraclaviculair zijn pijnlijke erwtgrote lymfomen palpabel. Oksels en Uezen zijn vol met pijnlijke boongrote lymfklierzweUingen. Milt en lever zijn palpabel; beide 1 vinger onder de ribbenboog. Beloop: temperatuurmaximum Ugt bij 39.2° C. Van 28 mei af is er geen verhoging meer. Na 3 juni gaan de lymfklierzweUingen sterk in omvang terag. Ontslag: 26 juni in goede toestand. Bloedbeeld: 23 mei: L 15.000; 79,5% mononucleairen, waaronder 35% atypische ceUen; 29 mei: L 6700; 74% mononucleairen, waaronder 10% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 27 mei: TTT: 6,3 E; ammonium-sulfaat-troebeling: 6,9 E; ZnS04-troebeling: 15,2 E; 24 mei: TTT: 6,3 E; ammonium-sulfaat-troebeling: 5,6 E; ZnSOé-troebeling: 12,6 E; cephaline: zwak -|- (na 24 u.). PAUL-BUNNELL: 24 mei: 1:2048 (1:1024); 7 juni: 1:512 (1:256); 25 juni: 1: 2048 (1:2048). 38. M., 20 jr. Opname 22 mei 1957. Anamnese: sinds een week koorts, keel- en slikpijn. Op 18 mei wat kUeren gevoeld. Op 21 mei vond de MGD-arts 72% mononucleairen in het bloedbeeld. Leucocyten-aantal niet vermeld, evenmin atypische cellen. Lichamelijk onderzoek: geen zieke indmk. Rode keel met rastige tonsillen. Op

77

aUe stations zijn de lymfkUeren gezwollen (hals, okselis en liezen). De milt is palpabel; 2 vingers onder de ribbenboog. Beloop: in het hospitaal is de temperatuur niet verhoogd geweest. De lymfkUerzwellingen en de Splenomegalie gaan geleideUjk terag. Ontslag: 21 juni, zonder klinische en haematologische afwijkingen. Bloedbeeld: 23 mei: L 4000; 64% mononucleairen, waaronder verscheidene atypische ceUen; 18 juni: L 4600; 48% mononucleairen, zonder atypische l3«nfocyten. Leverfunctieproeven: 25 mei: TTT: 5 E; bilirabine normaal; 4 juni: alkalische phosphatase: 10,7 E; 13 juni: T I T : 3,1 E. PAUL-BUNNELL: 24 mei: 1: 2048 (1:1024). 39. V., 16 jr. Ziek thuis van 21 mei 1957 af. Anamnese: sinds vanmorgen keelpijn en sterke slikpijn. Koorts tot 38.5° C. Misselijk gevoel, dat duidelijk verbeterde bij gebraik van vetarm dieet Lichamelijk onderzoek (26 mei): vuurrode keel zonder beslag op de gezwoUen tonsUlen. In de hals, de oksels en de liezen zijn flinke lymfkUerzwellingen palpabel. Patiënt heeft dUcke oogleden; geen ictems. Beloop: sulfa en penicUline blijken geen invloed te hebben op de temperatuur en de keelverschijnselen. Op 23 en op 29 mei is er urobUinurie: -l--f-. Verder geen gegevens bekend. Bloedbeeld: L 12.000; 83% mononucleairen, waaronder 27% atypische lymfocyten. Geen leverfunctieproeven, behoudens urobiUne in de urine. PAUL-BUNNELL: 31 mei: 1: 512 (1:512); 6 juni: 1: 512 (1:256). 40. M., 18 jr. Opname 15 juni 1957 onder de diagnose roodvonk. Anamnese: sinds een week koorts, hoofd- en keelpijn; prikkelbaar. Loopneus. Patiënt kreeg 9 en 10 juni aspirinepoeders: 4 dd 1 poeder. LichameUjk onderzoek: T 39.1° C. Er is een kleinvlekkig exantheem op eUebogen, nates en knieën; eveneens op de romp. Het Ujkt op erythema infectiosum en vervelt niet. Er is rhinitis (en een septumdeviatie). Er zijn spontane puntvormige bloedinkjes op de huid; eveneens stuwingsbloedinkjes. De tonsiUen zijn fors, felrood met een Uchte peritonsilUtis. Milt en lever zijn even te voelen. Er is algemene lymfadenopathie. Beloop: in de middag van 15 juni krijgt patiënt heftige keelpijn. Er ontstaat in enkele uren een fikse peritonsilUtis met sterke zwelling van de uvula. Therapie: 200.000 E penicUline per dag. Daags na de opname toont de romp een scarlatiniform exantheem; de rest van het lichaam een exantheem, dat gelijkt op erythema infectiosum (invloed van aspirine?). Op 17 juni wordt de temperatuur voor het eerst normaal. De buik vertoont nu een grof foUiculair exantheem, terwijl op de nates, op de schouders en in de oksels kleine huidbloedinkjes zichtbaar zijn. De peniciUine-therapie wordt op 19 juni gestaakt; de peritonsiUitis is dan genezen. Ontslag: 20 juni. Bloedbeeld: 16 juni: L 14.300; 69% mononucleairen, waaronder 16% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: op 17 juni ongestoord. PAUL-BUNNELL: 17 juni: 1:128 (1:64). 41. M., 21 jr. Opname 18 juni 1957. Anamnese: sinds 14 dagen moe en fuüoos. Sinds een week koorts en geleidelijk toenemende keelpijn. PeniciUine-therapie gaf geen verbetering. Veel last met praten en slUdcen; sterk zweten.

78

Lichamelijk onderzoek: T 40.4° C. De tonsiUen zijn buitengewoon fors en bedekt met een vies, geel beslag, dat gemakkelijk zonder bloeding valt af te strijken. In de hals zijn grote, pijnlijke lymfomen palpabel; minder grote ook in oksels, liezen en sulci bicipitales. De milt is even palpabel. Beloop: daags na opname zijn de halskUeren nog sterker gezwollen; het keelbeslag is nog steeds aanwezig. Een keeluitstrijk op difterie valt op 20 juni negatief uit. Op 24 juni is er nog steeds tonsillair beslag en algemene lymfadenopathie; daarna geleideUjke teraggang der verschijnselen. Pas op 6 juli wordt de temperatuur normaal. Ontslag: 20 juli. Bloedbeeld: 19 juni: L 14.200; 49,5% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten; 1 juU: L 6500; 63% mononucleairen, waaronder wederom atypische lymfocyten; 6 juli: L 7900; 42% mononucleairen; geen atypische cellen meer. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 9 juU: 1:1024 (1:128). 42. M., 6 jr. Opname 7 juU 1957 onder de diagnose difterie. Anamnese: sinds 1 juli koorts (38-40° C ) , keelpijn, braken (enkele dagen), verkoudheid Qoopneus). Hij kreeg op 6 juli 10.000 E antidifterie-seram intramusculair. Lichamelijk onderzoek: matig ziek. T 39° C. De tonsillen zijn fors, rood met bdz. een korreUg beslag door samenvloeiing van stippen. In de hals zijn hoog cervicaal forse lymfklieren palpabel en daarnaast diverse kleinere. Er is voorts een algemene lymfadenopathie. De bovenbuik is wat pijnUjk: zowel spontaan als bij druk. MUt en lever zijn beide vergroot Beloop: van 10 juli af normale temperatuur. De keelklachten zijn die dag verdwenen. BSE: 28 mm na 1 uur. Ontslag: 13 juU. Bloedbeeld: 7 juli: L 11.900; 52% mononucleairen, waaronder 13% atypische lymfocyten; 8 juU: L 15.800; 69% mononucleairen, waarvan 26% atypische cellen. Leverfunctieproeven: 8 juli: TTT: 10 E; bilirabine: g.a.; cephaline: — PAUL-BUNNELL: 8 juli: 1:2048 -|--|-+ (1:2048 -f-|-) (hoogst gebraikte verdunning); 11 juli: 1 : 8192 -I-I- ( 1 : 8192 -|-). 43. M., 21 jr. Opname 14 juni 1957. Anamnese: 15 jr. geleden difterie gehad. Sedert 10 dagen keelpijn, koorts (tot 39.3° C.) en dikke hals. Bij opname geen klachten meer. Lichamelijk onderzoek: T 38° C. Rode, gezwollen linker tonsil. Op het verhemelte zijn puntvormige bloedinkjes. In de hals bdz. zijn vele grote en kleine lymfklieren palpabel; evenzo in de Uezen. Lever en milt zijn niet te voelen. Beloop: de T daalt op 19 juni tot de tiorm. De kUerzweUingen nemen Sterk in omvang af. Ontslag: 12 juU. Bloedbeeld: 10 juni: L 13.000; 72% mononucleaken, waaronder 38% atypische ceUen; 14 juni: L 10.900; 69% mononucleairen, waaronder zeer vele atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 17 juni: TTT: 6,3 E; biUrabine: normaal; 25 juni: TTT: 6 E; 2 juli: TTT: 4 E. PAUL-BUNNELL: 9 juU: 1: 64 (1:32).

79

44. v., 17 jr. Opname 20 juli 1957 onder de diagnose difterie. Anamnese: sinds een week keel- en slikpijn en koorts (tot 38.7° C ) . Ze kreeg op 19 juU 1 injectie anti-difterieserum. Lichamelijk onderzoek: T 37.7° C. Zeer grote tonsillen met een dik, geel beslag, ook in de naaste omgeving der amandelen. Vergrote lymfklieren in de hals, voornamelijk rechts. In oksels en liezen zijn geen pathologisch vergrote lymfomen. De milt is niet palpabel. Beloop: de kweek van de keeluitstrijk op difterie en banale microörganismen valt bij herhaling negatief uit. De temperatuur is in het ziekenhuis niet verhoogd geweest. Ontslag: 25 juli met het advies om nog twee weken bedrast te houden. Bloedbeeld: 20 juU: L 6900; 36% mononucleairen; 24 juU: L 5000; 72% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 23 juU: 1:448 (1:224 — elders verricht); 26 juU: 1:256 (1:64). 45. M., 20 jr. Opname 22 juU 1957. Anamnese: sedert enkele dagen algemene malaise en koorts. Lichamelijk onderzoek: T 38.5° C. Vele lymfklierzweUingen in de hals langs de m. St.cLm., in de oksels en de liezen. Er is Splenomegalie. Beloop: patiënt krijgt een vetarm dieet. Op de vierde dag na opname treedt een fikse tonsiUitis op: forse, rode tonsiUen, bedekt met een dik, vuilwit beslag. Deze keelaandoening gaat echter in enkele dagen weer temg. Ook de kUerzwellingen nemen sterk af. Ontslag: 9 augustus. Bloedbeeld: 22 juli: L 5800; 79% mononucleairen, waaronder vele atypische; 5 aug.: L 11.000; 80% mononucleairen, waarvan vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 22 juli: urobiUnurie; biUmbinurie: zw -f-; TTT: 7 E; 1 aug.: TTT: 5 E; alk. phosphatase: 15,9 E (KING en ARMSTRONG).

PAUL-BUNNELL: 26 juli: 1:128 ( 1 : 64 ± ) .

46. M., 20 jr. Opname 14 augustus 1957. Anamnese: sedert enkele dagen koorts en keelpijn. Lichamelijk onderzoek: T 39.8°. Beide tonsillen zijn sterk vergroot en bedekt met een vies, grijswit beslag. Langs de mm st.cLm., in oksels en liezen zijn vele palpabele lymfklieren. Milt en lever zijn niet palpabel. Beloop: patiënt krijgt 4 maal dd. 200.000 E penicilline. De temperatuur wordt in enkele dagen normaal; de keelverschijnselen gaan sterk terag. Ontslag: 26 augustus. Bloedbeeld: 14 aug.: L 15.300; 79% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten; 26 aug.: L 5900; 66% eenkemigen, waaronder vele atypische cellen. Geen leverfunctieproeven verricht. PAUL-BUNNELL: 15 aug. >

1:256 (1:256).

47. M., 20 jr. Opname 10 augustus 1957. Anamnese: sinds enkele dagen hoofdpijn en zwelling in de hals. Geen duidelijk ziektegevoel. Geen keelpijn. Lichamelijk onderzoek: T 38° C. Zeer forse, vuurrode tonsillen; de rechter amandel is bedekt met een grijswit beslag. Voor en achter de m. stcLm. zijn bdz. in de hals vele klieren palpabel; eveneens in oksels en Uezen. Lever en milt zijn niet te voelen.

80

Beloop: nadat op 15 aug. de T normaal geworden is, treedt op 17 aug. opnieuw koorts op, die een week duurt met een maximum van 40° C. op 20 aug. Op 19 aug. krijgt patiënt heftige keelpijn. De tonsillen zwellen op en bevatten een grijs, niet-adhaerent beslag. Uit de keeluitstrijk worden haemolytische Streptococcen gekweekt, die gevoelig zijn voor penicilUne. Van 19 tot 29 aug. 4 X dd 250.000 E penicUline. De keelverschijnselen en de temperatuur gaan terag, evenals de klierzweUingen. Ontslag: 27 september. Bloedbeeld: 10 aug.: L 3900; 53% mononucleairen, waaronder vele atypische ceUen; 21 sept: L 5900; 59% mononucleairen, eveneens met vele atypische lymfocyten. Op het hoogtepunt van de ziekte is geen bloedonderzoek verricht. Leverfunctieproeven: 12 aug.: TTT: 6 E; bilirabine: g.a. PAUL-BUNNELL: 15 aug.: 1:128 (1:32); 30 aug.: 1: 64 (1:32). 48. M., 19 jr. Opname 15 augustus 1957. Anamnese: sedert 10 dagen keel- en slikpijn, die op 13 aug. in hevigheid toenamen. BSE. 18—45 mm. LichameUjk onderzoek: zieke jongen. T 40.1° C. De tonsillen zijn enorm gezwoUen en bedekt met een sterk beslag. Er is bijna geen farynx-lumen meer over. In de hals zijn bdz. vele kUertjes palpabel achter de m. st.cLm.; eveneens in oksels, Uezen en sulci bicipitales. Lever en mUt zijn niet vergroot. Beloop: drie dagen na opname is de T normaal. De keelverschijnselen gaan zeer snel terag. Van 14 tot 20 aug. wordt 4 x dd 250.000 E peniciUine intramusculair toegediend. Ontslag: 6 september. Bloedbeeld: 13 aug.: L 19.100; 57% mononucleairen; 14 aug.: 75% mononucleairen, waaronder talrijke atypische cellen (leucocytenaantal niet vermeld); 16 aug. L 12.800; 52% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten; 2 sept: L 8800; 53,5% mononucleairen; enkele atypische ceUen. Leverfunctieproeven: 19 aug.: TTT: 5,5 E; 2 sept: TTT: 4,7 E. PAUL-BUNNELL: 19 aug.: 1: 256 (1:128); 28 aug.: 1: 64 (1:64). 49. M., 19 jr. Opname 28 augustus 1957. Anamnese: sinds twee dagen koorts en toenemende keelpijn en slikpijn. Lichamelijk onderzoek: sterke foetor ex ore. T 39.2° C. Vuurrode, gezwollen tonsillen met verscheidene witte stippen. Onder de kaakhoek zijn zeer forse klierpakketten palpabel; tevens erwtgrote lymfkUertjes achter de m. st.cLm. In oksels en liezen bdz. diverse kersgrote lymfklieren. De milt is palpabel: 1 vinger onder de ribbenboog, vast Lever: niet te voelen. Beloop: daags na opname vol-ontwikkelde angina follicularis bdz. met sterk beslag. Sterke foetor ex ore. Op de grens van harde ën zachte verhemelte zijn kleine petechiae zichtbaar. Patiënt krijgt vloeibaar hepatitis-dieet Op 2 sept klaagt pat. over pijn in de mond: er bestaan een glossitis en een stomatitis. Van 2 sept af is de temperatuur normaal. C^ 10 sept, zijn de kUerzwellingen sterk teruggegaan; de angina is verdwenen; de mUt is nog juist even palpabel. Patiënt voelt zich goed. Ontslag: 13 september. Bloedbeeld: 28 aug.: L 16.800; 82% mononucleairen, waaronder 20% atypische lymfocyten; 2 sept: L 18.200; 86% mononucleairen, waarvan 21% atypische. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 28 aug.: 1: 512 (1:512); 15 okt: 1:128 (1:32).

81

50. M., 20 jr. Opname 14 augustus 1957. Anamnese: sedert enkele dagen keelpijn en koorts. Lichamelijk onderzoek: T 40° C. Forse, vuurrode tonsiUen met beslag. Langs de m. St.cLm. bdz. enkele lymfkUerzweUingen. Verder geen pathologische lymfomen. MUt en lever zijn niet palpabel. Beloop: de temperatuur daalt, na toediening van globenicol gedurende enkele dagen, tot de norm. De keelverschijnselen gaan eveneens in korte tijd terag. Ontslag: 18 september. Bloedbeeld: 19 aug.: L 18.200; er is een lymfocytose met vele atypische lymfocyten; 18 sept: L 4800; 38% mononucleairen, waaronder slechts enkele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 19 aug.: urobUinurie: -|-; bilirabinurie: -f-; TTT: 10 E; bilirabme (direct): 5,7 E; alk. phosphatase: 66 E; 28 aug.: TTT: 8,5 E: alk. phosphatase: 51 E; 10 sept: TTT: 5 E; alk. phosphatase: 16,5 E (KING en ARMSTRONG).

PAUL-BUNNELL: 22 aug.: 1:128.

51. M., 20 jr. Opname 21 augustus 1957. Anamnese: sinds een week koorts (T 39.9° C.) en spierpijn. Keel- en slikpijn. Donkere urine met sterk positieve urobUinurie. LichameUjk onderzoek: vuurrode keel met bloedinkjes op het palatum, voornamelijk rechts. Langs de m. st.cl.m. beiderzijds multipele klierzwelUngen; eveneens in oksels en liezen. De milt is even palpabel. Beloop: in de eerste dagen na de opname neemt de keelpijn in hevigheid toe, om vervolgens weer terag te gaan. Van 28 aug. af is de temperatuur normaal. Ontslag: 20 september. Bloedbeeld: 21 aug.: L 10.900; 85% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: TTT: 10,6 E op 23 aug.; 8,7 E op 6 sept en 7,8 E op 16 sept Ca-formol-gel op 23 aug.: 20,5 g y-globuline/1. PAUL-BUNNELL: 23 aug.: 1 : 64 (1:64); 13 sept: 1 : 256 (1:64). 52. M., 20 jr. Opname 26 augustus 1957. Anamnese: sinds enkele dagen koorts en heftige keel- en slUcpijn. LichameUjk onderzoek: T 41° C. Zeer forse, rode, wit beslagen tonsiUen met peritonsUlair oedeem. Sterk gezwollen cervicale lymfklieren. Ook in oksels lymfklierzweUingen. Palpabele, pijnUjke milt Beloop: de temperatuur daalt reeds na enkele dagen. Tonsillen blijven nog lange tijd fors, maar zonder beslag. LymfklierzwelUngen en Splenomegalie nemen geleidelijk in omvang af. Het ontslag wordt vertraagd door de langdurige leverfunctiestoornissen. Bloedbeeld: 27 aug.: L 12.000; 85,5% mononucleairen, waaronder zeer vele atypische ceUen. Leverfunctieproeven: 27 aug.: TTT: 7,7 E; cephaline-uitvlokking (HANGER): -f- + (na 24 u.) en -|—1--|- (na 48 u.); MANCKE SOMMER: -1-; alk. phosphatase: 17,2 E (KING en ARMSTRONG); 24 sept: TTT: 7 E; HANGER: -|--f--|- (na 24 u.) en

-!-+-{- (na 48 u.); MANCKE SOMMER: -|-; alk. phosphatase: 12,3 E. BUirabine op beide data normaal. PAUL-BUNNELL: 24 sept: 1: 256 (1:64); 2 okt: 1: 64 (1:16). 53. M., 21 jr. Opname 4 september 1957 (reconvalescent). Anamnese: op 16 aug. werd patiënt op de MGD-ziekenzaal opgenomen met hoge koorts (40.6° C ) , hoofdpijn en stijve nek. De milt bleek vergroot Na een aanvankelijke daling van de temperatuur steeg deze opnieuw na 4 dagen en nu

82

trad tevens flinke keel- en slikpijn op (angina ?). Er was een lymfocytose van 84% (leucocytenaantal is niet vermeld). Lichamelijk onderzoek: normale temperatuur. Tonsillen niet (meer) ontstoken. In de hals bdz. flinke kUerpakketten; eveneens klierzweUingen in de liezen. De mUt is palpabel; 1 vinger onder de ribbenboog. Beloop: patiënt is zonder klachten en wordt reeds na enkele dagen ontslagen (9 september). Bloedbeeld: 4 sept: L 7100; 71% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten; 21 sept: L 8700; 54% mononucleairen, waarvan enkele atypische. Leverfunctieproeven: 5 sept: TTT: 7,9 E; Ca-formol-gel: ongestoord. PAUL-BUNNELL: 5 sept: 1: 512 (1:256). 54. M., 19 jr. Opname 10 september 1957. Anamnese: sinds een dag algemene malaise en koorts. Op de dag van opname: T 40° C; tevens keel- en slikpijn. Lichamelijk onderzoek: Sterke foetor ex ore. Bdz. angina foUicularis, rechts sterker dan links. De tonsillen zijn fors, vuurrood en bedekt met een beslag. In de hals bevinden zich bdz. sterke lymfklierzweUingen; eveneens in beide oksels. Lever en milt zijn niet te voelen. Beloop: BSE: 12—^28 mm (10 sept). Patiënt krijgt vloeibaar dieet Twee dagen na opname is de keel nog flink ontstoken (rechts sterker dan links); de halskUerzwelUngen zijn in omvang toegenomen. Van 13 sept, af is de temperatuur normaal. Op 16 sept tonen de tonsillen voor het eerst geen beslag meer, terwijl de klierzweUingen zeer sterk zijn teraggegaan. Ontslag: 20 september. Bloedbeeld: L 16.000; sterke lymfocytose met vele atypische cellen (gedetaUleerde gegevens ontbreken). Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 12 sept: 1:512 (1:512); 26 sept: 1:128 (1:128); 15 okt: 1: 128 (1:32). 55. M., 21 jr. Opname 8 oktober 1957 (reconvalescent). Ananmese: ziek geworden op 11 september met koorts en algemene malaise. Vier dagen later keelpijn, kUeizweUingen in de hals. De milt was palpabel. Het bloedbeeld toonde 97% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen (het aantal leucocyten is niet vermeld). Gedurende 2% week opgenomen geweest op kazeme-ziekenzaaL In verband met demobUisatie naar inteme kliniek verwezen. LichameUjk onderzoek (8 okt): in de hals nog multipele boongrote lymfklieren; eveneens in beide oksels vele lymfomen. Verder g.a. Beloop: wegens Ucht gestoorde leverfunctieproeven wordt patiënt 3 weken op de interne kliniek behandeld met bedrast en vetarm dieet. Ontslag: 30 oktober. Bloedbeeld: 8 okt. (reconvalescentiefase): L 4400; 75% mononucleairen, waaronder nog vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 14 okt: TTT: 4,4 E; ZnS04-troebeling: 15,3 E; amm.sulf.troebeling: 8 E; cephaline: zw. -|-; alkalische phosphatase: 7,7 E. PAUL-BUNNELL: 19 sept: 1:16 (negatief); 1 okt.: 1:256 (1:128); 29 okt: 1 : 128 ( 1 : 64). 56. M., 21 jr. Opname 2 september 1957. Anamnese: sinds 3 weken moe en lusteloos; hoofd- en keelpijn. Opgezette hals. Een week geleden koorts en pijnlijk tandvlees. LichameUjk onderzoek: T 39.4° C. Forse, vuurrode tonsillen, zonder beslag.

83

Bdz. in de hals flinke klierzwelUngen submandibulair en langs de m. st.cLm. Tevens palpabele lymfomen in oksels en liezen. MUt is palpabel; niet pijnUjk bij druk. Beloop: op 10 sept weer opnieuw keelpijn en toenemende klierzweUingen aan de hals. Van 14 sept af is de T weer normaal; de keelpijn neemt sterk af evenals de lymfomen. De reactie van Wassermann valt positief uit (volgens de Uteratuur is dit niet zeldzaam bij mononucleosis infectiosa). Ontslag: 27 september. Bloedbeeld: 2 sept: L 4100; 60% mononucleairen, waarvan 19% atypische cellen; 18 sept: L 7200; 81% mononucleairen, waarvan ongeveer de helft atypisch is. Leverfunctieproeven: 3 sept: TTT: 6,3 E; cephaline: -|-; alk. phosphatase en ZnS04-troebeUng: normaal; 16 sept: TTT: 4,7 E; cephaline: zw. + . PAUL-BUNNELL: 23 sept: 1:128 (1:64). 57. M., 36 jr. Opname 2 september 1957. Anamnese: sinds 3 dagen koorts, algemene malaise en keelpijn. Lichamelijk onderzoek: T 37.5° C. Rode keeL In de hals, de oksels, de sulci bicipitales en de liezen: vele boongrote lymphoglandulae. De mUt is duideUjk palpabel. De lever komt 2 vingers onder de ribbenboog uit tijdens inspiratie. Beloop: op 20 sept opnieuw vage keelklachten. Bij onderzoek blijken de tonsillen fors en rood, de farynxbogen eveneens rood te zijn. De lymfklierzweUingen nemen geleideUjk af. Ontslag: 3 oktober. Bloedbeeld: 3 sept: L 11.500; 79% mononucleairen, waarvan 50% atypische ceUen. Leverfunctieproeven: 3 sept: TTT: 7,2 E; ZnS04-troebeling: 13,9 E; amm.sulfaat-troebeling: 8,7 E; alk. phosphatase: 33,4 E (KING en ARMSTRONG); 30 sept: TTT: 5,6 E; ZnS04-troebeUng: 16,5 E; alk. phosphatase: 7,7 E. PAUL-BUNNELL: 23 sept: 1: 512 (1:256). 58. M., 20 jr. Opname 21 september 1957. Anamnese: sinds een week klierzweUingen aan de hals. Drie dagen geleden keelpijn gekregen. Lichamelijk onderzoek: T 39.5° C. De zwelling van de hals valt direct op. Forse vuurrode tonsillen met een duidelijk, vies beslag; de farynxbogen zijn eveneens vuurrood. Op het palatum moUe bevinden zich kleine petechiae. GezwoUen lymfklieren worden aangetroffen in de hals langs de m. stcl.m. en langs de m. trapezius; voorts in beide oksels en in de rechter sulcus bicipitalis. De mUt komt raim 1 vinger onder de ribbenboog uit en is pijnlijk bij palpatie. Beloop: van 25 sept af heeft patiënt normale temperatuur. Na een geleidelijke mobiUsatie van 1 okt. af volgt op 15 oktober ontslag. Bloedbeeld: 21 sept: L 9600; 75% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen; 29 sept: L 6800; 4 okt: L 10.900. Leverfunctieproeven: 29 sept: TTT: 6,5 E. PAUL-BUNNELL: 25 sept: 1: 512 (1:256). 59. v., 8 jr. Opname 21 september 1957. Anamnese: heeft 2 dagen griep gehad (evenals de rest van de familie). Drie dagen voor opname onstilbaar braken. Lichamelijk onderzoek: T 39.4° C. Rode keel. In de hals bdz. veel klieren; enkele in de oksels. De mUt is vergroot De buik toont een klein-vlekkig exantheem. Er is ondergewicht.

84

Beloop: een röntgenfoto van de maag onthult een gastritis met vrij veel slijmvorming. De temperatuur daalt vrij snel tot de norm. Er is urobilinurie (-|-) en acetonurie ( + ) . BSE: 9—^25 mm. Ontslag: 28 september in goede conditie. Bloedbeeld: L 9200; 87% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 23 sept: TTT: 7,3 E; alk. phosphatase: 25 E. Eiwitspectrum: normaal. PAUL-BUNNELL: 25 sept: 1: 256 (1:32). 60. M., 20 jr. Opname 25 sept 1957. Anamnese: sinds 14 dagen koorts en keelpijn. Lichamelijk onderzoek: patiënt kan haast niet spreken vanwege een dUcke, pijnlijke keel. Hij is vuurrood en zeer warm. Hoorbare stridor. Sterke foetor ex ore. Hij is zeer ziek. T 39° C. De tonsUlen zijn fors en rood, zonder beslag of ulcéra; de farynxbogen zijn enorm gezwoUen en tonen een grijs-geel beslag. Het keelgat is zeer klein. In de hals bevinden zich grote, verschuifbare lymfklieren, die pijnlijk zijn bij palpatie. In nek, oksels en liezen vele boongrote lymfklieren. Milt: np. Lever: niet vergroot Beloop: in verband met de sterke stridor worden de tracheotomieset en het zuurstofapparaat klaargezet Bij punctie — door K.N.O.-arts — der dikke farynxbogen komt er geen pus; er is geen peritonsiUair absces. Op 30 sept zijn de keelklachten grotendeels verdwenen, evenals de halskUerzwelUngen. Ook de T is tot de norm gedaald. Op 8 okt. klaagt patiënt nog weinig over de keel; klierzwelUngen aan de hals zijn er dan niet meer. Ontslag: 11 december. Bloedbeeld: 25 sept: L 12.800; 61% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: de alkalische phosphatase is steeds normaal. De TTT is 13,1 E op 10 okt; 10,3 E op 24 okt en 6 E op 3 dec; de ZnS04-troebelmg op dezelfde data resp.: 18,5 E; 16,5 E en 15,6 E. De cephaline-uitvlokking is op 10 en 24 okt: spoor; op 3 dec. negatief. PAUL-BUNNELL: 26 okt 1:256 (1:128); 25 nov.: 1:128 (1:32). 61. M., 8 jr. Qipname 3 oktober 1957. Anamnese: in september heerste in het gezin hepatitis. Nog in de reconvalescentiefase van deze aandoening (op 25 sept) kreeg patiënt koorts, keelpijn en een dikke hals. Vóór de hepatitis moest patiënt het bed houden wegens een appendiculair infitoaat. Lichamelijk onderzoek: zieke jongen. Bleek-geel. Rhinitis. Geïmpetiginiseerde herpes febrilis. Er is een heftige angina met dik, vuilwit beslag, dat bloedt bij aanraken. De halslymfkUeren zijn sterk oedemateus gezwoUen; ook in oksels en liezen zijn lymfklierzweUingen palpabel. Lever en müt zijn matig vergroot Beloop: uit de keel wordt staphylococcus gekweekt, die alleen gevoelig blijkt te zijn voor de tetracyclinen en erythromycine. Hij krijgt gedurende een week achromyciné; voorts een eiwitrijk, vetarm dieet en ijzertherapie in verband met een matige anaemie. Na twee dagen reeds verdwijnt de koorts en 2 weken later is patiënt zonder verschijnselen. Wegens influenza in de ouderUjke woning wordt het ontslag vertraagd (6 november). Er is dan nog een lichte leverfunctiestoomis. Bloedbeeld: Hb: 9,9 g % ; het bloedbeeld is typisch voor mononucleosis infectiosa (nadere gegevens ontbreken). Leverfunctieproeven zijn gestoord (getallen ontbreken). PAUL-BUNNELL; 8 okt.: 1:64

(1:16); 19 okt: 1 : 8 ± .

85

62. M., 21 jr. Opname 22 oktober 1957 (reconvalescent). Ananmese: pat heeft van 10 tot 20 sept een flinke pharyngitis gehad. Er waren geen kUerzweUingen, noch lever- of miltvergroting. BSE: 30—47 mm. Op 23 sept, werd patiënt op K.N.O.-afdeling opgenomen wegens recidief van zijn keelontsteking. Nu waren bdz. aan de hals lymfklierpakketten voelbaar. Het bloedbeeld wees nu in de richting van mononucleosis infectiosa. Reactie van Paul en BunneU was negatief (Nederlandse standaard). Op 10 okt werd een gestoorde TTT gevonden. Op 22 okt. volgde overplaatsing naar de Interne Afdeling. Patiënt voelt zich de laatste week weer goed. Lichamelijk onderzoek (22 okt): T 36.9° C. Nog rode tonsillen, maar weinig meer vergroot. In de hals forse kUerzwellingen achter de kaakhoeken; achter de m. St.cLm. bevinden zich bdz. vele kleine erwtjes. Milt tikt even aan. Lever niet duideUjk vergroot. Beloop: patiënt wordt snel gemobfliseerd. Ontslag: 14 november. Bloedbeeld: 25 okt (reconvalescentie): L 4900; 47% mononucleairen; 4 nov.: L 4300; 72% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 10 okt: TTT: 8,7 E; 31 okt: TTT: 7,1 E; bilirabine (ind.): 1,44 E; 8 nov.: TTT: 5,8 E. PAUL-BUNNELL: 25 okt:

1: 64

(1:8)

63. M., 20 jr. Opname 21 oktober 1957. Anamnese: sinds enkele weken keel- en slUcpijn. Twee dagen geleden zwelling Unks in de hals opgemerkt Had gisteren koorts (38.3° C.). Hij heeft drie weken geleden A-griep gehad; nu nog licht verkouden. Lichamelijk onderzoek: T 37.4° C. Forse, vuurrode tonsUlen met een wit beslag. In hals en nek vele lymfklieren; links veel sterker dan rechts. In beide oksels enkele lymfomen; ook hier links sterker dan rechts. In beide liezen knikkergrote lymfklieren. Beloop: de temperatuur stijgt tijdens het verbUjf in het hospitaal niet boven de norm. Alle verschijnselen gaan geleidelijk terag. Ontslag: 22 november. Bloedbeeld: 21 okt: L 6600; 53% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen; 13 nov.: L 4200; 43% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 24 okt: TTT: 4,7 E; cephaline: zw. -f-; alk. phosphatase: 11,5

E (KING en ARMSTRONG).

PAUL-BUNNELL: 26 okt: 1:1024 (1:512); 5 nov.: 1:512 (1:128); 18 nov.: 1: 256 ( 1 : 64). 64. M., 21 jr. Opname 23 oktober 1957 (reconvalescent). Anamnese: ziek geworden op 6 oktober met koorts (39° C.) en keelpijn. Op 11 oktober opgenomen op MGD-ziekenzaal, waar werd gevonden: koorts, tonsiUitis en algemene lymfadenopathie. (Over het bloedbeeld licht de verwijsbrief niet in). Sinds enkele dagen is patiënt koortsvrij. Lichamelijk onderzoek (23 okt): in hals, oksels en liezen nog talrijke erwt- tot boongrote lymfklieren. De keel is schoon. Beloop: geen koorts. Verder teraggaan der verschijnselen, met name van de leverfunctiestoornissen. Ontslag: 29 november. Bloedbeeld: 23 okt. (reconvalescentie): L 4600; 65% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 24 okt: TTT: 10,3 E; ZnS04-troebeling: 15,2 E; amm.sulfaat-troebeling: 6,6 E; cephaline: zwak pos.; alk. phosphatase: 15,4 E; 21

86

nov.: TTT: 6,6 E; ZnS04-troebeUng: 13,9 E; amm.sulfaattroebeling: 5 E; alk. phosphatase en cephaline-uitvlokking zijn normaal. PAUL-BUNNELL: 26 okt: 1:1024 of hoger (1:1024 of hoger); 7 nov.: 1:1024 of hoger (1:1024 of hoger). (Het serum werd niet verder getitreerd). 65. M., 20 jr. Opname 23 oktober 1957 (reconvalescent). Ananmese: ziek geworden op 1 okt. met koorts, keel- en slikpijn. Op 5 okt was de temperatuur 39° C ; er was angina; gegeneraliseerde lymfklierzweUmg (in de hals achter de m. st.cljn., axUlair, bicipitaal en ingumay). Palpabele m ü t De verschijnselen gingen snel terag. Van 10 okt. af is de temperatuur normaal (verwijsbrief MGD-arts). Patiënt voeU zich nog slap. LichameUjk onderzoek (23 okt): keel schoon. Palpabele lymfomen submandibulair en achter de mm. stcLm. Verder g.b. Beloop: in het hospitaal steeds normale temperatuur. Bloedbeeld: 5 okt (MGD-arts): L 14.800; 91% mononucleairen, waaronder vele atypische ceUen; 23 okt: L 5500; 42% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 23 okt: TTT: 6,6 E; verder normaal. PAUL-BUNNELL: 28 okt: 1:128

(1:32).

66. M., 21 jr. Opname 15 oktober 1957. Anamnese: in de eerste week van oktober A-griep gehad. Op 9 okt. opnieuw temperatuurstijging (39.2° C.) en hevige hoofdpijn. Pijn bij de mictie. Nu keelen slikpijn. Lichamelijk onderzoek: T 39.5° C. Zeer forse tonsUlen met enkele puspropjes; rode farynx. In de hals bdz. pijnlijk gezwollen lymfklieren. Lever en milt zijn niet te voelen. Er is een Ucht erytheem. Patiënt maakt een zieke indruk. Beloop: op 17 oktober is de temperatuur voor het eerst normaal. Op 25 oktober is de milt juist en de lever 1% vinger palpabel. Een maand na opname wordt pat. in goede conditie ontslagen. Bloedbeeld: 15 okt: L 14.000; 80% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen; 21 okt: L 14.700; 82% mononucleaken, wederom met vele atypische lymfocyten; 8 nov.: L 5700; 74% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 16 okt: urobiUnurie -f-f; TTT: 7,2 E; 8 nov.: TTT: 6,1 E. PAUL-BUNNELL: 29 okt: 1: 512 (1:128): 10 dec: 1 : 8.

67. M., 20 jr. Opname 25 oktober 1957. Anamnese: sinds enkele dagen dikke hals. Gisteren ook koorts gekregen. Lichamelijk onderzoek: T 39.1° C. Er is een lichte tonsiUitis; de tonsiUen zijn gezwollen en rood met rechts een beslag. In de hals formidabele lymfklierpakketten onder de kaakhoek en langs de m. st.cl.m. beiderzijds. Vele pijnlijke klieren in oksels, liezen en sulci bicipitales. De milt reUct 1 vinger onder de ribbenboog en is pijnlijk bij palpatie. De lever is niet duidelijk vergroot Beloop: reeds drie dagen na opname is de temperatuur normaal geworden. De lymfklierzweUingen en de Splenomegalie gaan vrij snel terag. Op 8 nov. is de milt nog juist, op 25 nov. niet meer palpabel. Ontslag: 29 november. Bloedbeeld: 24 okt: L 10.500; 80% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten; 29 okt: L 4900; 78% mononucleairen, waaronder atypische cellen. Leverfunctieproeven: 29 okt: TTT: 9,1 E; büirabme normaal; 11 nov.: TTT: 10,3 E. Tussen 29 okt en 11 nov. werd patiënt gemobUiseerd. Na 11 nov. weer opnieuw volledige bedrast i.v.m. gestegen TTT: 25 nov.: TTT: 9,3 E. PAUL-BUNNELL: 29 okt: 1:128 (1:64); 25 nov.: 1: 64 (1:16).

87

68. M., 20 jr. Opname 8 november 1957. Anamnese: op 29 okt. ziek geworden met koorts. Daags erna hoofdpijn en klierzwelUngen in de hals. Enkele dagen vóór opname keelpijn en toenemende klierzwelUng in de hals. Lichamelijk onderzoek: T 38.2° C. GezwoUen, rode tonsiUen met vies beslag. In de hals nootgrote lymfklieren submandibulair en achter de m. st.cLm. In oksels multipele lymfomen. Palpabele müt; palpabele lever (2 vingers onder de ribbenboog). Beloop: de keelverschijnselen en de klierzwelUngen nemen na korte tijd af. Patiënt gaat goed vooruit. Ontslag: 17 december in goede toestand. Bloedbeeld: 8 nov.: L 13.000; 76% mononucleairen, waaronder 20% atypische lymfocyten; 19 nov.: L 4300; 70% mononucleairen, eveneens met vele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 11 nov.: TTT: 11,9; HANGER (cephaline): spoor; ZnS04troebeling: 21,7 E; amm.sulfaat-troebeUng: 11,1 E; alk. phosphatase: 34,4 E. In dezelfde volgorde waren deze uitkomsten op 9 dec: 6,9 E; negatief; 18 E; 6,3 E en 9 E. Dus nog een gestoorde TTT en ZnS04-troebeling. PAUL-BUNNELL: 30 okt: negatief; 13 nov.: 1: 512 (1:128). 69. M., 20 jr. Opname 31 oktober 1957. Anamnese: in 1941 tonsiUectomie. Sinds 4 dagen koortsig, pijn links in de hals, waar zich een verdikking vormde. Toenemende hoofdpijn. Sinds gisteren geringe keelpijn. LichameUjk onderzoek: T 38.5° C. Rode farynxbogen. De linker tonsü is vergroot, rood en vertoont witte stippen. In hals, oksels en Uezen bevinden zich talrijke weke, licht pijnUjke lymfomen; links boven in de hals is er een kUerpakket. Lever en milt zijn niet palpabel. Beloop: uit de keel wordt staphylococcus aureus haemolyticus, coagulase positief, gekweekt. Op 6 nov. wordt de temperatuur normaal. Op 18 nov. klaagt patiënt over doffe pijn links en rechts in de bovenbuik. Bij onderzoek blijken lever en mUt gezwoUen te zijn; beide zijn palpabel (resp. 2 en 1 ^ vinger ondor ribbenboog). Deze leverzwellmg vindt geen weerspiegeling in de uitkomsten der leverfunctieproeven, zoals hieronder blijkt. Bloedbeeld: 1 nov.: L 12.800; 78% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen; 28 nov.: L 6600; 55% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 1 nov.: TTT: 8,4 E; bUirabine (indirect): 1,32 E; 13 nov.: TTT: 6 E; biUrabine (mdirect): 1,4 E; 2 dec: TTT: 6 E; bilirabine (ind.): 0,8 E; 9 dec: TTT: 5,7 E. PAUL-BUNNELL: 8 nov.: 1:1024 of hoger (1:1024); 25 nov.: 1 : 512 (1:256). 70.

88

M., 19 jr. Opname 13 oktober 1957. Anamnese: vandaag plotseling ziek geworden met koorts en zeer sterke slikpijn. Lichamelijk onderzoek: T 39° C. Ernstig zieke indruk. Zeer forse, rode tonsillen bedekt met een membraan. Er zijn talrijke vrij vaste lymfomen op alle stations. MUt en lever zijn duidelijk palpabel. De neus is slecht doorgankelijk. Beloop: de eerste dagen is patiënt emstig ziek. Hij wordt behandeld met gorgeldrank, angimuth-zetpiUen en neusdrappels. Vanwege de ernstige keelverschijnselen wordt de keel gepenseeld met thyrothricine, voorts met rovamycine. Vloeibaar dieet; menine in verband met de gestoorde lever. Langzaamaan verbetert de toestand: de tonsillen krijgen een rastig aspect en de lymfomen worden kleiner.

Keeluitstrijk: difterie: negatief; PLAUT-VBICENT: negatief; banale kweek: negatief. Sinusfoto: beide sinus maxillares zijn gesluierd. De K.N.O.-arts acht echter geen termen aanwezig voor andere behandeling dan met neusdrappels. Ontslag: 21 december met advies: 14 dagen vrij van praktische dienst Bloedbeeld: 16 okt: L 11.700; 80% mononucleairen; waarvan 22% atypische cellen. Leverfunctieproeven: TTT en HUMANS V. D. BERGH; Ucht gestoord. In de urine biUmbinurie. PAUL-BUNNELL: 8 nov.: 1:128 (1:16); 25 nov.: 1: 32 (n^atief). 71. M., 20 jr. Opname 18 november 1957. Anamnese: sinds drie dagen koorts en heftige slikpijn. Er was angina, de temperatuur was 39.5° C. Sinds gisteren penicUline: 6 x 200.000 E per dag. Lichamelijk onderzoek: T 38.7° C. Sterke foetor ex ore. Rhinitis. De linker tonsU is sterk vergroot met foUiculair beslag; ook de rechter is duidelijk gezwoUen. Er is een Uchte trismus. Links in de hals grote kUeren submandibulair en achter de m. stcLm.; rechts kleinere kUertjes submandibulak. In de oksels bdz. kUerzwelUngen. Lever niet vergroot; de milt is palpabel, 2 vingers onder de ribbenboog. Beloop: de verschijnselen gaan langzaam terag. De temperatuur wordt op 29 nov. normaal. Bloedbeeld: 18 nov.: L 12.600; 70% mononucleairen, waaronder vele atypische cellen; 5 dec: L 6200; 60% mononucleairen. Leverfunctieproeven: de TTT is op 20 nov., 29 nov. en 6 dec resp.; 3,9 E; 6,3 E en 5,2 E. PAUL-BUNNELL: 20 nov.: 1:128 (1:64); 5 dec: 1: 32 (1:16). 72. M., 20 jr. Opname 21 november 1957 (reconvalescent). Anamnese: pat. heeft 2% week op ziekenzaal (kazerne) gelegen met koorts (38° C.) en angina. Nu geen klachten meer. Lichamelijk onderzoek: normale temp. Keel is schoon. Onder beide kaakhoeken nog enkele grote klieren; kleinere langs de m. st.cLm. Oksels en Uezen: gb. Lever en milt: niet palpabel. Beloop: patiënt wordt vrij spoedig gemobiUseerd. De gestoorde lever vertraagt het ontslag. Ontslag: 13 december. Bloedbeeld: 21 nov. (18e ziektedag) L 4200; 62,5% mononucleaken; slechts enkele atypische cellen. Leverfunctieproeven: 21 nov. resp. op 9 dec vallen de TTT, de ZnS04-troebeling en de amm.sulfaat-troebeUng als volgt uit: 4,7 E (4,1 E); 15,2 E (13,9 E); 7,6 E (6,3 E); derhalve een geleideUjke daUng der uitkomsten. PAUL-BUNNELL: 25 nov.: 1:512 (1:256).

73. M., ziek thuis. Anamnese: keel- en slikpijn; algemene malaise. Onderzoek: difterie-achtig beslag op beide tonsUlen. Algonene lymfadenopathie; het sterkst uitgesproken zijn de kUerzwellingen aan de hals. De keeluitstrijk is negatief op difterie. Nadere gegevens ontbreken. Bloedbeeld: L 9700; 70% mononucleairen. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 10 dec:

1:32;

20 dec:

1:8.

89

74. M., 21 jr. Opname 6 december 1957. Anamnese: koorts en sterke slikpijn sinds vier dagen. 4 weken geleden heeft patiënt ook enkele dagen koorts (38.6° C.) gehad met hoofdpijn, moeheid en anorexic. Sinds 8 dagen geen onüasting. Nu buikpijn en krampen. Lichamelijk onderzoek: tonsiUitis rechts en opgezette huig. DuideUjke purpura op het palatum. Veel klieren in de hals, vooral rechts. Bovendien in rechter oksel en beide liezen duidelijk palpabele lymfomen. Lever niet palpabel; müt 1 vinger onder de ribbenboog. Beloop: de patiënt toont smds opname steeds normale temperatuur. Alle verschijnselen gaan snel terag. Bloedbeeld: 3 dec: L 4700; 82% mononucleairen, waaronder 10% atypische lymfocyten; 7 dec: L 6400; 55% mononucleairen, waaronder een aantal atypische. Leverfunctieproeven ongestoord. PAUL-BUNNELL: 12 dec: 1:256.

75. M., 20 jr. Opname 3 december 1957. Anamnese: op 29 en 30 nov. koorts gehad. Op KNO-afdeling werden gevonden talrijke weke lymfomen op alle stations. Wegens een „typisch" bloedbeeld over naar inteme afdeling. LichameUjk onderzoek: asthenische jongeman. Achter de m. stcLm. worden bdz. vele lymfomen gevoeld; eveneens in beide liezen. De mUt is even palpabel en pijnlijk bij drak. Over de keel wordt niets vermeld. Beloop: daags na opname klaagt patiënt over keel- en slikpijn. De keel is vuurrood. De temperatuur loopt op tot 38.8° C , om op 7 december weer tot de norm te dalen. Hij krijgt angimuth-zetpillen., Ontslag: 21 december met advies 2 weken vrij van praktische dienst. Bloedbeeld: 29 nov.: L 9400; 80% mononucleairen, waaronder talrijke atypische ceUen; 10 dec: L 5500; 64% mononucleairen, wederom met vele atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 4 dec: TTT: 4,3 E; 16 dec: TTT: 8,8 E. PAUL-BUNNELL: 16 dec: 1:64

±.

De vorenstaande patiëntenreeks geeft aanleiding tot een aantal opmerkingen, die hier puntsgewijze zullen worden besproken. Onze bevindingen zuUen worden vergeleken met die van auteurs, wier patiënten eveneens geselecteerd werden op grond van een positieve uitslag in de reactie van PAUL en BUNNELL van aan cavianieren geabsorbeerd semm (indirecte reactie van PAUL en BUNNELL). a.

Geslacht en leeftijd

Ons materiaal, in hoofdzaak afkomstig uit de miUtaire hospitalen, is te eenzijdig samengesteld dan dat het een analyse toelaat voor wat beteeft het geslacht en de leeftijd der patiënten. Aangaande de leeftijd wiUen wij opmerken, dat 5 patiënten jonger waren dan 15 jaar: Klmisch onderscheiden zij zich niet van de overigen: bij 4 van hen bestond een angina, bij 1 een rode keel. Voomitiopende op wat in hoofdstuk V nader ter sprake 90

zal komen, n.1. het probleem van de identificatie van mononucleosis infectiosa en m. Pfeiffer (kUerkoorts), mag hier reeds worden opgemerkt, dat een keelaandoening bij m. Pfeiffer een grote zeldzaamheid is (PFEIFFER; PARK W E S T ; TIDY en DANIEL; GLANZMANN). De serologische uitkomsten bij onze patientjes tonen aan, dat jeugdige individuen in staat zijn tot vorming van M-agglutininen; bij een patientje van 6 jaar werd zelfs een titer van 1 : 8192 in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL gevonden. Van de 21 patiënten, waarover WERLIN, DOLGOPOL en STERN (1941) berichten, hadden 20 een positieve uitslag in de indirecte reactie; een derde van hun aantal patiënten was jonger dan 15 jaar. TORNACK (1943) maakt melding van 7 serologisch bewezen gevaUen bij kinderen onder 15 jaar. In onze reeks waren 4 patiënten 30 jaar of ouder; de oudste was 36 jaar. In de literatuur vindt men herhaaldeUjk vermeld, dat serologisch bewezen (absorptiereactie) mononucleosis infectiosa in hoofdzaak voorkomt bij personen uit de leeftijdsgroep van 15—30 jaar (SOHIER: HOAGLAND en G I L L ; NIEDERMAN; SHIVER en FRENKEL), Zowel SOHIER als HOAGLAND geven als him mening te kennen, dat serologisch bewezen gevaUen van de ziekte bij kinderen zeldzaam zijn. b.

Contact

Voor zover hiernaar werd gevraagd, was bij onze patiënten geen contact aanwijsbaar met andere Ujders aan mononucleosis infectiosa. Van de patiënten I, 1, 2, 3, 4, 6, 7 en 10 hebben wij de kamergenoten klinisch, haematologisch en serologisch onderzocht, met als resultaat, dat bij geen der contactpersonen aanwijzingen van de ziekte werden gevonden. Evenzo hebben wij de sera onderzocht van de famiUeleden van ons patientje I, 61, steeds met negatieve uitkomst. In het volgende hoofdstuk (Epidemiologie) wordt deze kwestie nader besproken. c.

SeizoenverdeUng

Voor een indmk van de verdeling der patiënten over de verschülende maanden van het jaar wiUen we ons bepalen tot de patiënten uit het jaar 1957 en ons laten leiden door de datum van de eerste ziektedag. Vooropgesteld dient echter, dat aan deze verdeling geen grote waarde moet worden gehecht. Soms moest een hiaat in de semmzendingen eenvoudig worden toegeschreven aan de komst van een nieuwe assistent, die niet op de hoogte was van ons desbeteeffende verzoek aan het hoofd van de afdeUng. Voorts moet worden vermeld, dat dit verzoek om sera pas werd gedaan aan het einde van de maand januari 1957. Tenslotte kan een „vakantiefactor" voor de maanden juni en juU bij de inzenders niet met zekerheid worden uitgesloten. 91

TABEL 9

januari febraari maart april mei juni

3 7 1 6 8 3

juli augustus september oktober november december

3 10 7 8 4 1

Verdeling der mononucleosis-patiënten uit onze serie over het jaar 1957 (zie ook de tekst).

In de literatuur vindt men geen gelijkluidende meningen betreffende de SeizoenverdeUng van mononucleosis-patiënten. Naar THOMSEN'S ervaring over 12 jaren zou hun aantal regelmatig oplopen van januari naar een top in september, waama een sterke daling zou inteeden voor de laatste drie maanden van het jaar. Volgens SOHIER, wiens ervaring zich uitstrekt over de jaren 1939 en 1940, zou de frekwentiecurve in de lente haar hoogtepunt bereiken. NIEDERMAN kon geen voorkeur voor een bepaald seizoen ontdekken. d.

Klachten Naast keel- en slikpijn, die in 96% der gevaUen voorkwamen, waren algemene malaise en hoofdpijn de meest gehoorde klachten. Zij zijn de gewone begeleidende verschijnselen van een acute infectieziekte. Slechts 4 maal werd geklaagd over misselijkheid. In 2 van deze gevallen was een hepatitis in de voorgeschiedenis; bij de twee overigen bleef de nausea slechts kort bestaan. Twee patiënten hadden volgens de anamnese gebraakt; één van hen bleek bij röntgenologisch onderzoek een gasteitis te hebben. In twee gevaUen was er epistaxis. Bij één van hen vermeldde de voorgeschiedenis een thrombopenie, waarvoor patiënt een splenectomie had ondergaan; zijn thrombocyten-aantal bedroeg bij opname 84.000 en steeg tijdens het verbUjf in het ziekenhuis tot boven 200.000. De „stoUingsstatus" van de andere patiënt bleek geheel normaal. Bij 1 patiënt kwam sterke obstipatie voor, die aanleiding gaf tot buikpijn. Behoudens enkele patiënten, die last hadden van een dmkkend gevoel in de bovenbuik als gevolg van milt- en eventuele leverzwelling, werd over de buik in het geheel niet geklaagd. Bijzondere klachten waren dus in onze serie zeer zeldzaam; er bestaat in dit opzicht overeenstemming met de series van seropositieve patiënten van resp. WERLIN e.a. en HOAGLAND en GILL. e. Koorts In 73 van de hier beschreven gevallen bestond koorts (97,3%). De hoogste gemeten temperatuur bedroeg 41° C. (patiënt I, 52). Bij een 92

patiënt bestond een fikse angina zonder temperatuurverhoging (I, 25). Koorts wordt algemeen beschouwd als een van de meest constante symptomen van mononucleosis infectiosa. f.

Lymfadenopathie In onze serie werden in aUe gevaUen gezwoUen halslymfkUeren gevonden. Ook bij de patiënten van WISING (1942) en HOAGLAND en GILL (1955) kwam cervicale lymfadenopathie in 100% der gevaUen voor; 20 van de 21 patiënten van WERLIN e.a. toonden eveneens dit verschijnsel. De voorkeursplaats voor de halskUerzwelUngen is ongetwijfeld de mimte achter de m. stemocleidomastoideus. Eenzijdige lymfkUerzwelUng in de hals is in deze serie zeldzaam. De cervicale kUerzwellingen gaan soms aan de keelaandoening vooraf; met het opteeden van deze keelontsteking nemen zij soms nog m omvang toe. De afmetingen van de kUeren variëren van erwt- tot walnootgroot; soms Uggen de lymfomen in pakketten. In het stadium, dat ze opzweUen, zijn ze niet zelden pijnUjk bij palpatie. De lymfklierzweUingen in oksels en Uezen komen minder veelvuldig voor en zijn doorgaans ook minder omvangrijk dan die in de hals. Van 5 patiënten zijn geen gegevens bekend over klierzwelUngen in oksels en Uezen tijdens het acute stadium van de ziekte. Van de 70 overigen hadden 54 een axiUaire adenopathie (77,1%) en 46 vergrote UeslymfkUeren (65,7%). De gezwoUen lymfomen zijn week tot matig-vast van consistentie, niet onderUng vergroeid, noch met de huid of de onderlaag. De huid erboven is normaal. Suppuratie der kUeren teeedt niet op. Praktisch steeds gaan de lymfkUerzweUingen binnen enkele weken temg. Na de ziekte vindt men niet zelden kleine, vaste, indolente lymfomen. Het staat niet vast of zij als rest van de aandoening dienen te worden beschouwd, of dat zij ook daarvóór al m deze geringe omvang aanwezig waren. Immers bij jeugdige individuen zijn erwt- tot boongrote lymfkUertjes een gewone bevmding bij het klinisch onderzoek. g. Keelaandoening; tonsilUtis Van 72 patiënten vermeldde de anamnese keelpijn en pijn bij het shkken (96%). Bij 2 van de 3 overigen vertoonde de keel gedurende het gehele ziektebeloop een normaal aspect; in één geval gaf een bestaande angina geen aanleiding tot keelklachten. AUeen een rode keel (zonder gezwollen tonsiUen) kwam voor bij 5 patiënten; één van hen had een tonsiUectomie in de voorgeschiedenis. Bij 4 patiënten, aUen opgenomen in de reconvalescentie-fase van de aandoening, Uchtte de hetero-anamnese (verwijsbrief) niet m over de aard van de keelaandoening; zij vermeldde slechts keel- en sUkpijn. Van de 70 patiënten, wier anamnese voUedig was en over een vroegere 93

tonsiUectomie niets vermeldde, hadden dus 2 geen enkele afwijking in de keel, 4 aUeen een rode keel en 64 hadden een tonsilUtis. Derhalve kwam een keelaandoening bij 97,1% en een tonsilUtis bij 91,4% van deze 70 patiënten voor. Dit percentage stemt overeen met dat van andere onderzoekers. WERLIN e.a. vermelden bij 21 patiënten in 100% een tonsiUitis. WISING zag bij 27 patiënten 23 maal een tonsilUtis, met dien verstande dat van de resterende 4 patiënten twee een tonsiUectomie in de anamnese hadden; de andere twee patiënten toonden slechts een rode keel (derhalve een angma bij 23 van 25 gevaUen = 92%). BAYRD zag bij 94% van 52 patiënten een tonsilUtis. Hieruit mag worden geconcludeerd, dat bij mononucleosis infectiosa, die gepaard gaat met een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL, een keelontsteking en met name een tonsülitis een zeer frequent verschijnsel is. In feite is het zo, dat het ziektebeeld doorgaans door dit symptoom wordt beheerst. Slechts sporadisch werd een keeluitstrijk gemaakt voor kweek op banale micro-organismen. In enkele van deze gevaUen werden geen pathogène micro-organismen in de cultuur gevonden, ondanks het bestaan van een forse tonsilUtis. h. Miltzwelling Bij 4 patiënten (aUen reconvalescenten) vermeldde de hetero-anamnese niets over de toestand van de milt tijdens het acute stadium van de ziekte. Bij de 71 overigen bleek de müt in 46 gevaUen palpatoir vergroot (64,8%). Tot sterke mützweUing komt het bij mononucleosis infectiosa maar zelden, ofschoon in de literatuur verscheidene gevaUen beschreven zijn van spontane mütmptuur. Bij onze patiënten kwam de müt hoogst zelden 2 vingers onder de ribbenboog uit tijdens inspiratie. i.

Leveraandoening In 20 gevaUen werden tijdens de acute fase geen leverfunctieproeven verricht. Eenmaal werd uitsluitend het urobiUnegehalte in de urine bepaald en verhoogd gevonden (-f--|-). Van de 54 overige patiënten toonden 4 normale leverfunctieroeven, terwijl in 50 gevaUen een of meer leverfuncties gestoord waren (92,6%). Zeventien maal bleek één leverfunctieproef abnormaal uit te vaUen; bijna steeds was dit de thymolteoebeUngstest (TTT). In 33 gevaUen waren verscheidene leverfunctieproeven gestoord. Bij 3 patiënten kwam ictems of subictems voor; één van hen had vroeger aan serumhepatitis geleden. Een leververgroting vormde bij onze 75 patiënten een zeldzame bevinding (9 maal: 12%). Op zijn hoogst kwam de lever 2 vingers onder de ribbenboog uit bij palpatie.

94

P P de plaats van de lever in het ziektebeeld mononucleosis infectiosa wordt in een volgende paragraaf nader ingegaan. Hier mag reeds worden opgemerkt, dat verreweg de meeste patiënten een stoornis van de leverfunctieproeven te zien gaven, met name van de uitvlokkingsreacties. Hierdoor wordt vaak de ziekteduur verlengd. j.

Bloedbeeld Een anaemie kwam in deze serie slechts eenmaal voor (pat. I, 61). Deze jongen verkeerde bij het uitbreken van de ziekte in de reconvalescentiefase van hepatitis infectiosa, terwijl hij daarvóór enkele weken het bed had moeten houden wegens een appendiculair infüteaat. Deze keten van ziektetoestanden biedt, dunkt ons, een gerede verklaring voor de bloedarmoede bij deze 8-jarige knaap. Ook in de literatuur wordt het optreden van anaemie bij mononucleosis infectiosa zeer zeldzaam genoemd. Soms berust zij op een haemolyse, die in sporadische gevaUen het ziektebeeld kan compUceren (zie paragraaf E). Wij hebben in dit onderzoek, in navolging van andere auteurs, alle eenkemigen (lymfocyten, atypische lymfocyten, monocyten, plasmaceUen) samengevat onder de naam mononucleairen. Bij al onze patiënten bestond een mononucléose, met als maximaal percentage 97 (pat. I, 55). Het aantal monocyten was uitermate zeldzaam verhoogd en bedroeg maximaal 10%. De mononucléose komt dan ook op rekening van de normale en atypische lymfocyten. Deze laatste waren bij aUe patiënten in het acute stadium ruim vertegenwoordigd; het minimaal opgegeven percentage bedroeg 15. Er mag nogmaals op gewezen worden dat al die lymfocyten, die qua stmctuur en/of kleureigenschappen van de norm afweken, door ons als atypische lymfocyten werden bestempeld, hoewel in de ziektegeschiedenissen ook andere benamingen werden gebruikt („PfeifferceUen", pathologische lymfocyten). Van 71 patiënten, waaronder 6 reconvalescenten, zijn hieronder de maximale mononucleahrenpercentages in curve gebracht (figuur 2; blz. 96). Bij de weergave van de ziektegeschiedenissen van onze 75 patiënten werden, behalve de mononucleairen, geen andere witte bloedceUen vermeld. Hier kan worden opgemerkt, dat een toxische korreling van de neuteofielen niet, een linksverschuiving echter wel zeldzaam was. Het aantal eosinofielen bleek in het acute stadium niet verhoogd; evenmin was er sprake van een regelmatig opteedende aneosinofiUe. De basofiele ceUen waren tijdens de acute fase van de ziekte niet in aantal toegenomen. Van 14 patiënten is het leucocyten-aantal uit de acute fase van de aandoening niet bekend. Van de 61 overigen toonden 6 een normaal aantal leucocyten (6—^9000/mm3), 4 een leukopenie, die doorgaans om de 5000 ceUen per mmS schommelde en 51 een leucocytose. Dus in 83,6% van deze 61 patiënten was tijdens het acute stadium van de ziekte het aantal leucocyten hoger dan 9000. In 75,6% was het aantal 10.000 of meer. 95

E r bestond dus in de overgrote meerderheid der gevaUen een leucocytose. D e begeleidende mononucléose h a d dus in verreweg de meeste gevaUen een relatief èn absoluut karakter. D e leucocytose is praktisch altijd Ucht tot matig; hoogst zelden gaat ze de 2 5 . 0 0 0 / m m 3 te boven. Andere auteurs vermelden eveneens, dat d e aandoening haematologisch gekenmerkt wordt door een relatieve en absolute mononucléose (BRUINS S L O T 1 9 4 1 ; W E R L I N e.a. 1942;

B E N D E R 1952;

1 9 4 1 ; S M E A L L 1942;

HOAGLAND en G I L L

W I S I N G 1942;

THOMSEN

1955).

mononucleairen percentages

Fig. 2: Mononucleairen-percentages van 71 mononucleosis-patiënten uit Groep I: inbegrepen 6 reconvalescenten. Gemiddelde mononucleairen-percentage bedraagt: 75,7. Een samenhang tussen de ernst van de ziekte enerzijds en de graad van mononucléose en het aantal atypische lymfocyten anderzijds hebben wij in onze serie niet kunnen ontdekken; evenmin een verband tussen de laatste twee verschijnselen aan de ene en de titerhoogte in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL aan de andere kant. k.

Serologie Een positieve uitslag van de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL

(d.i. op aan cavianieren geabsorbeerd serum) vormde het criterium, waarop bovenstaande groep van 75 personen werd geselecteerd. Allen waren dus in deze zin serologisch positief. Er is, zoals bij het overzien van de serie bUjkt, een grote variatie in titerhoogte. De laagste titer, die wij hebben vermeld, is tevens de laagst denkbare: 1 : 8 ± (pat. I, 61); bij een herhaling van de reactie was de 96

uitslag dezelfde. Een eerder verricht serologisch onderzoek gaf bij deze patiënt als uitslag 1:16. De hoogste titer in de reeks bedroeg 1: 8192 (pat. I, 42). In het eerste hoofdstuk is betoogd, dat de hoogte van de titer er niet toe doet; belangrijk is alleen of er na absorptie van het semm aan cavianieren een titer overblijft. De titerhoogte is slechts een maat voor de agglutininenvorming van de patiënt (FOXHALL 1953). Over het tijdstip waarop de M-agglutininen in het serum van de patiënt aantoonbaar worden, geeft onze serie patiënten geen uitsluitsel, omdat de meeste patiënten niet in het hospitaal werden opgenomen vóór het einde van de eerste ziekteweek. Bovendien werd soms pas laat in het ziektebeloop semm voor bedoelde reactie ingestuurd. Slechts de volgende opmerkingen laten zich uit de serologische bevindingen destiUeren: 1. klaarbUjkelijk is een sterke agglutininenproduktie reeds in het incubatiestadium van de ziekte mogeUjk, getuige de titer van 1 : 512 bij pat. I, 11, die bij toeval werd gevonden enkele dagen voor deze man kUnisch ziek werd; 2. bij twee patiënten (I, 55 en I, 68) viel de reactie in de eerste ziekteweek negatief uit. Twee weken later werd bij beiden een titer gevonden van 1 :128 in de indirecte reactie. Hiemit volgt dus dat bij negatieve uitslag van de reactie in de eerste ziekteweek, de diagnose mononucleosis infectiosa, niet komt te vervaUen. De reactie moet teenminste eenmaal worden herhaald. De meeste auteurs zijn het er over eens, dat de M-agglutininen binnen 14 dagen na de eerste ziektedag in het bloed van de patiënt aantoonbaar worden. Is de reactie na 14 dagen nog negatief, dan bUjft zij negatief (o.a. SOHIER). Hiermee in tegenspraak Ujkt een ervaring van BAKST en LEIBOWITZ, die bij een patiënte pas in de zesde ziekteweek M-agglutininen vonden. Hierbij dient aangetekend, dat deze patiënte in het verloop van 5 weken twee koortstoppen toonde met daartussen een interval van enkele weken, waarin de temperatuur normaal was. Het is moeiUjk uit te sluiten, dat hier twee verschülende aandoeningen, vlak achter elkaar, de patiënte hebben belaagd. Dit laatste zou daarom denkbaar zijn, omdat de atypische lymfocyten ook pas tijdens de tweede koortsfase in haar bloed werden gevonden. Van de duur der aanwezigheid van de M-agglutininen in het bloed van de patiënt hebben we ons slechts sporadisch een indmk kunnen vormen. Ook in dit opricht Ujkt er van individu tot individu een vrij grote variabiUteit te bestaan. Bij pat. I, 14 waren ze twee maanden na het uitbreken van de ziekte nog aanwezig in een titer van 1 : 64; pat. I, 4 toonde 2 maanden na zijn eerste ziektedag nog een titer van 1 :16 in de indirecte reactie; bij pat. I, 5 was na een zelfde periode de titer 1: 32; pat. I, 8 had 4V2 maand 97

na het opteeden van de eerste ziekteverschijnselen nog M-agglutininen in zijn serum in een titer van 1 : 8. Daarentegen was de titer bij pat. I, 10, drie weken na de eerste ziektedag, al gedaald tot 1: 8. Een zelfde lage titer werd in de vijfde ziekteweek bij pat. I, 29 gevonden; bij pat. I, 61 was de uitslag van de indirecte reactie, 4 weken na het begin van de ziekte, nog slechts 1 : 8 ± ; een vergelijkbare daling van de titer zagen we bij pat. I, 73. In enkele gevaUen hebben we het titerbeloop kunnen volgen tot de reactie negatief werd: pat. I, 22 (10 weken na de eerste ziektedag); pat. I, 28 (na 10 weken); pat. I, 70 (na 6 weken). Men kan derhalve concluderen, dat in sommige gevaUen van mononucleosis infectiosa de M-agglutininen bUjkbaar in beteekkeUjk korte tijd uit het serum kunnen verdwijnen, terwijl ze bij andere patiënten na twee maanden nog aantoonbaar zijn. Men zou de mogelijkheid kunnen opperen, dat de vorming van deze M-agglutininen oorzakelijk gebonden is aan de in deze reeks zo frequent voorkomende keelaandoening. Hiertegen pleiten echter naar onze mening de volgende waamemingen: 1. het vinden van M-agglutininen in het incubatiestadium van de ziekte (pat. I, 11); 2. het vinden van deze agglutininen bij patiënten, die in het gehele ziektebeloop geen keelaandoening toonden (pat. I, 35 en I, 37); 3. het vinden van deze agglutininen, vóórdat de keelaandoening zich manifesteerde (met keelpijn, sUkpijn en klinische afwijkingen) (pat. I, 3). Bij toepassing van de hier te lande gebmikelijke standaard voor de reactie van PAUL en BUNNELL (d.w.z. een reactie is positief als de titer — zonder voorafgaande absorptie van het serum aan cavianieren — 1 : 128 of hoger is), zouden de serologische uitkomsten bij 4 patiënten als negatief zijn beschouwd: pat. I, 25; I, 43; I, 61 en I, 62. Met de absorptiemethode bleek echter, dat hier M-agglutininen in het spel waren. 1. Nevenverschijnselen /i. De meest voorkomende, bijzondere klinische bevinding, was purpura op het palatum en wel bij 8 patiënten. Echter lang niet in aUe gevallen werd op dit verschijnsel acht geslagen, omdat het voorkomen ervan bij mononucleosis infectiosa niet aan aUe onderzoekers bekend was. Het symptoom is in de Uteratuur door verschiUende auteurs vermeld en werd waarschijnUjk het eerst in 1923 door Mc. KINLAY beschreven. HoLZEL (1954) nam het verschijnsel waar bij 15 seropositieve gevaUen van mononucleosis infectiosa, echter ook bij 2 patiënten met andere aandoeningen. Het symptoom bestaat uit speldeknop-grote petechiae, in aantal variërend van 10—50 en zichtbaar op de grens van het harde en het zachte gehemelte. Het fenomeen teeedt op binnen de eerste ziekteweek, 98

en wordt door HOLZEL als vroeg-symptoom van de aandoening beschouwd. Het blijft volgens deze auteur 3 tot 4 dagen bestaan. SHIVER en FRENKEL (1956) namen het verschijnsel waar bij 21 van 39 serologisch bewezen M-gevaUen en beschouwen het als een belangrijk diagnostisch kenmerk. In tegensteUing tot HOLZEL zagen zij het soms pas in de tweede ziekteweek opteeden, terwijl het naar de ervaring van deze onderzoekers 3 tot 11 dagen kan bUjven bestaan, om dan zonder spoor te verdwijnen. Volgens BAYRD ZOU het symptoom vooral optreden in geval van een ernstige keelontsteking. Zowel HOLZEL als SHIVER en FRENKEL bepaalden bij een aantal van hun patiënten het aantal thrombocyten: dit bleek steeds normaal. /g. Een exantheem kwam in onze serie bij 8 patiënten voor; in 2 gevaUen werd het met zekerheid als artsenij-exantheem herkend. Bij twee andere patiënten vermeldde de ziektegeschiedenis een behandeling met geneesmiddelen 8 tot 10 dagen vóór het uitbreken van de eruptie: eenmaal penicilUne-injecties (i.m.), eenmaal aspirinepoeders. De laatste patiënt toonde bovendien kleine petechiale bloedinkjes op de huid. In een geval was er slechts sprake van een Ucht erytheem; in een ander geval bleef het exantheem beperkt tot de buikhuid. Bij twee patiënten geleek het huiduitslag op dat van erythema infectiosum; bij één was het morbilliform. In de Uteratuur betreffende sero-positieve gevaUen van mononucleosis infectiosa wordt een exantheem als zeldzaam symptoom vermeld: WISING (1942) zag eenmaal een „rash" bij een serie van 27 patiënten. Met uitzondering van artsenij-exantheem zijn volgens BAYRD, authentieke huidlaesies bij mononucleosis infectiosa zeer zeldzaam. Naar de mening van HOAGLAND en GILL wordt, in geval van een exantheem, de diagnose mononucleosis infectiosa minder waarschijnUjk, zij het echter wel mogeUjk; deze auteurs zagen bij 81 M-patiënten in 2 gevaUen een huiduitslag. De conclusie lijkt gerechtvaardigd, dat exantheem bij mononucleosis infectiosa met positieve sérologie een zeldzaam verschijnsel is. Interessant is een door SHIVER en FRENKEL beschreven patiënt, wiens enige klinische symptoom was een maculo-papuleuze „rash" in gelaat en nek en op romp, armen, handpalmen en voetzolen. Hij voelde zich niet ziek en had geen koorts. Er was een leucocytose (16.750) met 7 2 % lymphocyten, waaronder vele atypische. De TTT bleek gestoord. De reactie van PAUL en BUNNELL gaf als uitslag: 1 : 896 (1 : 4 4 8 ; na absorptie aan

cavianieren). I3. 6 patiënten toonden een rhinitis, waarvan 1, bij onderzoek, een septumdeviatie bleek te hebben. Eenmaal ging de rhinitis gepaard met een beiderzijdse sluiering van de sinus maxiUaris. Bij de 21 patiënten van WERLIN e.a. kwam rhinitis tweemaal voor. 99

Het valt moeiUjk uit te maken of in deze gevaUen rhinitis als begeleidend verschijnsel van mononucleosis infectiosa moet worden opgevat, of als een toevaUige neveninfectie (coryza). ^4. Oedeem van en rond de bovenste oogleden werd bij 4 van onze patiënten waargenomen. Soms geeft dit verschijnsel aanleiding tot „spieetogen". HOAGLAND en GILL (1955) achten het — hoewel zeldzaam voorkomend — een belangrijk vroeg-symptoom. Het gaat niet altijd gepaard met conjunctivitis. Deze laatste afwijking werd bij 2 van onze patiënten gezien; in beide gevaUen was de ontsteking dubbelzijdig en van Uchte aard. WISING zag bij 5 van 27 sero-positieve mononucleosis-patiënten een conjunctivitis. ^5. Herpes febriUs labiaUs kwam bij twee patiënten voor. Een andere patiënt toonde een glossitis en een stomatitis op de dag, dat zijn temperatuur voor het eerst weer normaal was; de afwijking bleef maar zeer kort bestaan. /g. Bij een patiënt met formidabele halskUerzwelUngen („burgemeestershals") kwam een geringe nekstijfheid voor. De symptomen van KERNIG en BRUDZINSKY waren negatief, zodat de diagnose Mmische meningitis kon worden uitgesloten. Het is voorts de vraag of de geringe nekstijfheid inderdaad bemstte op een prikkeling van de meningen, of dat hiervan de sterke kUerzwellingen de oorzaak waren. Het laatste is in de literatuur verschiUende malen beschreven. De reflexen van OPPENHEIM en van GORDON waren bij opname beiderzijds positief; dit afwijkende symptoom bleef slechts enkele dagen bestaan. Een lumbale punctie werd niet noodzakeUjk geacht. Op de neurologische compUcaties bij mononucleosis infectiosa wordt in een volgende paragraaf uitvoeriger ingegaan. If.

Eenmaal hebben wij een positieve indirecte reactie van PAUL en gevonden in het serum van een patiënte, wier klinische Symptomatologie volledig afweek van die bij de patiënten uit de bovenbesproken groep van 75, waarin zij om die reden niet werd opgenomen. De ziektegeschiedenis van deze 23-jarige patiënte moge hier in het kort worden weergegeven: Opname: 5 januari 1957. Anamnese: al maanden pijn in de mg tussen de schouderbladen. Van 15 nov. tot 15 dec. 1956 ziek met koorts (37.9° C.—38.4° C.) Daarna nog steeds mgklachten. Op 29 dec. koorts (39° C), moeheid, spierpijn, braken. Op 5 januari wederom braken; voorts hoesten en opgeven van sUjm. De darm bleek röntgenologisch normaal. LichameUjk onderzoek: nerveus, asthenisch meisje. Matig ziek. PrikkelBUNNELL

100

hoest. T: 39.5° C. Stuwingsbloedinkjes; geen spontane bloedinkjes. Relatieve bradycardie. Keel is wat rood met mstige tonsiUen. Geen kUerzwellingen; palpabele müt. Beloop: bloedkweek negatief. Agglutinatiereacties op typhus, Paratyphus en m.Bang: negatief. Huidreacties (kattekrabziekte; Frey): negatief. Onüasting en urine: gb. Op 6 januari zijn de longen normaal. Er wordt begonnen met chloromycetine IV2 g/dd. De volgende dag onthult een Röntgenfoto van de thorax een wigvormige sluiering in de middenkwab, weshalve de diagnose atypische viraspneumonie wordt gesteld. De chloromycetine wordt vervangen door aureomycine (2 g/dd) en later door achromyciné (4 x 600 mg/dd). De temperatuur daalt echter op 10 jan. nog niet, maar patiënte hoest niet meer. BSE: 10 mm. De complementbindings-reactie op resp. psittacosis, Q-koorts, LVG, LCM en APC valt negatief uit, evenals de koude-agglutinatiereactie. Op 18 jan. is er op de thoraxfoto in het middenveld rechts nog slechts een versterkte steeeptekening; drie dagen later bUjken de longen geheel normaal. De uitvlokkingsreacties (TTT en cephaline) zijn gedurende enkele weken gestoord. Pas op 8 febr. is de temperatuur normaal. Op 23 febr. treedt een eczema papulatum op, dat spoedig geneest. Ontslag: 7 maart. Bloedbeeld: 5 jan.: L 5000; 53% mononucleairen, waaronder 8% atypische cellen; 17 jan.: L 7900; 81% mononucleairen, waarvan 36% atypische lymfocyten. PAUL en BUNNELL: 24 jan.: 1 :128 (1 : 64); 1 febr.: 1 : 32 (1:16). Een verklaring voor dit sterk afwijkende ziektebeeld is niet eenvoudig te geven. Men kan de mogeUjkheid naar voren brengen, dat de porte d'enteée anders was dan in „normale" gevaUen van mononucleosis infectiosa, waardoor het ziekteproces zich in de longen afspeelde in plaats van in lymfklieren en keel. Het geheel bUjft evenwel duister. Samenvattend mag worden opgemerkt, dat bij sero-positieve gevaUen van mononucleosis infectiosa slechts zeer zelden bijverschijnselen opteeden en dat deze bij sommige patiënten herleidbaar zijn tot andere oorzaken dan de ziekte zelf. Ter afsluiting van onze beschouwingen over de 75 patiënten met een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL uit groep I, moge hier in een tabel de belangrijkste kUnische en haematologische gegevens nog eens worden vermeld (zie blz. 102). Voor het juiste begrip van de vermelde percentages dient de voorafgaande bespreking, waarnaar de tussen haakjes geplaatste letters vervnjzen. 101

TABEL 10

Symptoom (e) (g) (g) (g) (f) (Ó (f) (h) (i) (i) (j) 0) Û)

Koorts Keel- en sUkpijn Keelontsteking TonsUUtis HalsklierzweUing Okselklierzwelling LieskUerzwelUng MUtvergroting Icterus Leververgroting Gestoorde leverfunctie(s) . . Mononucléose Vele atypische lymfocyten .

%-age

Symptoom

%-age

97,3% (j ) Leucocytose ( > 9.000) . . 83,6% 96 % ö ) Leucocytose ( > 10.000) . . 75,6% 97,1% ö ) Leukopenie « 6 0 0 0 ) 6,6% 91,4% (li) Purpura op palatum 10,7% 100 % (I2) Exantheem 8 % 77,1% (Is) Rhmitis 8 % 65,7% (I4) Supra-oculair oedeem 5,3% 64,8% (ló Conjunctivitis 2,7% 4 % (k) Herpes febris labiaUs 2,7% 12 % (I5) Glossitis en stomatitis 1,3% 92,6% (Ie) Geringe, vluchtige reflex100 % afwijkingen 1,3% 100 %

Klinische en haematologische bevindingen bij 75 mononucleosis-patiënten met positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNEL. De letters tussen haakjes verwijzen naar de voorafgaande tekst. * Het juiste percentage is niet te geven, omdat in een onbekend aantal gevallen een desbetreffend onderzoek niet werd ingesteld. Uit het voorgaande moge gebleken zijn de monotonie van het symptomencomplex bij mononucleosis infectiosa, indien men als selectiecriterium hanteert een positieve uitslag m de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL; slechts het ziektebeeld van de onder I7 beschreven patiënte valt uit de toon. Alvorens nader in te gaan op de vraag, of weUicht een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL als diagnostisch criterium voor mononucleosis infectiosa dient te worden opgevat, wülen wij eerst de ziektegeschiedenissen vermelden van de patiënten uit de eerder genoemde groepen II en n i . Groep II. 10 van mononucleosis infectiosa verdachte patiënten met een negatieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. De klinische diagnose werd desondanks gesteld. 1. V., 20 jr. Opname 15 januari 1957. Anamnese: sedert 31 dec koorts (39° C. of hoger) en erge hoofdpijn. Lusteloos; moe. Kreeg „grieppoeders" en sulfatabletten. De hoofdpijn ging over. Er was geen keelpijn. Op 11 jan. werden bij het onderzoek (door een intemist) geen klieren, milt- of leverzwelling gevonden. De keel toonde geen afwijkingen. Het bloedbeeld bevatte toen 46% mononucleairen, waaronder 4% atypische lymfocyten. Lichamelijk onderzoek (15 jan.): matig ziek. T 38° C. De keel is een weinig rood. In de hals bdz. enkele fijne kUertjes; in de oksels geen kUeren. Een klein küertje in de linkerUes. De milt is bij diepe inspiratie even te voelen. Beloop: de temperatuur daalt op 21 jan. tot de norm. Ontslag: 4 februari. Bloedbeeld: 15 jan.: L 3800; 76% mononucleairen, waaronder 20% atypische cellen; 16 jan.: 67% mononucleairen, waaronder 12% atypische lymfocyten.

102

Leverfunctieproeven: 16 jan.: TTT: 6 E; cephalme: -\-; 25 jan.: TTT: 6 E; cephaline: -)-; 11 febr. (nacontrole): TTT: 7,5 E; cephaUne: -f. Advies; nog 14 dagen rustig bUjven. PAUL-BUNNELL: 16 jan. (17e ziektedag): 1: 32 (negatief). 2. V., 5 jr. Opname 21 januari 1957. Anamnese: in 1952 asthmatische bronchitis. Nu sedert 5 dagen koorts, hangerig en anorexic. Op 17 jan.: koorts, braken en anorexie; veel slapen. Het rechter wijsvingertje zweert sinds enkele dagen. LichameUjk onderzoek: geen zieke indruk. T 38.8° C. Kleinvlekkig folliculair exantheem op de strekzijde van armen en benen en op de nates; eveneens in het gelaat. De tonsiUen zijn normaal; erboven bevinden zich rode verhevenheden. Enkele kUertjes onder de onderkaak. In de oksels bdz. een vast, erwtgroot kUertje. Milt en lever zijn niet palpabel. Paronychium van de rechter wijsvinger. Beloop: op 26 jan. wordt de temperatuur normaal. Op 5 febr. wordt patientje gemobUiseerd en op 9 febr. ontslagen. Bloedbeeld: 21 jan.: L 7400; 58% mononucleairen, waaronder 21% atypische cellen. Leverfunctieproeven: 5 febr.: TTT: 6 E. PAUL-BUNNELL: 25 jan.: 1:64 (negatief).

3. M., 28 jr. Enkele dagen ziek thuis. Anamnese: pat. heeft jaarlijks enkele malen last van lichte keelontsteking, waarbij de temp. matig verhoogd is. Op 22 febr. 1957 kreeg pat. wat slikpijn. De daaropvolgende dagen tot 26 febr. wat koortsig gevoel en wel speciaal vroeg in de ochtend. In de middag en avond geen ziektegevoel. Lichamelijk onderzoek (26 febr.): licht geïnjiceerde farynx. TonsUlen normaal. In de hals bdz. enkele kersgrote lymfklieren onder de kaakhoek. In de oksels bdz. een vaste, boongrote klier. Op 1 maart weer aan het werk. Bloedbeeld: 26 febr.: 49% mononucleairen, die een bont beeld te zien geven; 7 maart: 62% mononucleairen, waaronder 17% atypische ceUen; 28 maart: 48% monocleairen. PAUL-BUNNELL: 26 febr.: 1:16 (negatief); 7 maart: 1:32 (negatief); 28 maart: 1:16 (negatief); 27 mei: 1:16 (negatief). 4. V., 2 jr. Opname 11 juni 1957. Anamnese: vaak last van urticaria. Nu last van hoesten, verkoudheid en jeuk. Loopneus. Opname op sociale indicatie. Lichamelijk onderzoek: T 37,9° C. Matig grote tonsillen, zonder verschijnselen van ontsteking. In de hals enkele kleine kUertjes bdz. Rhinitis. MUt even palpabel (zou volgens de hetero-anamnese al enkele weken palpabel zijn). Urticariapapels op armen en benen. Beloop: het kind is erg huUerig. De kweek van de faeces (12 juni) brengt poliotviras (type III) aan het licht. Dit viras werd meermalen geïsoleerd bij kinderen, die afkomstig waren van dezelfde kinderbewaarplaats. Ontslag: 14 juni. Bloedbeeld: 11 jimi: L 13.200; 84% mononucleairen, waaronder 29% atypische lymfocyten; 12 juni: 86% mononucleairen, waaronder 15% atypische cellen. Geen leverfunctieproeven. PAUL-BUNNELL: 13 juni: 1:16 (negatief). 5. M., 20 jr. Opname 25 juni 1957. Anamnese: op 12 juni ziek geworden met hoofdpijn en koorts (39.6° CL). Algemene malaise. Niet verkouden. Gedurende 10 dagen sulfatabletten ingenomen; de temp. daalde in het geheel niet. Thuis zijn kanarievogels.

103

Lichamelijk onderzoek: geen enkele afwijking. Geen lymfklierzweUingen. Beloop: gedurende 3 weken onregelmatig koortsverloop, daarna wordt de temperatuur normaal. Bloedkweek (27 juni): steriel. Koude agglutinatiereactie (28 juni): negatief; complementbindingsreactie op A.P.C.-viras (2 juU): negatief. Ontslag: 5 september. Bloedbeeld: 25 juni: L 12.500; 58% mononucleairen, met enkele atypische cellen; 6 juli; L 8200; 63% mononucleairen, waaronder talrijke atypische cellen; 23 juU: L 6900; 53% mononucleairen; 29 aug.: L 7600; 54% mononucleairen. Leverfunctieproeven: 8 juli: TTT: 14,9 E; ZnS04-troebeUng: 20,6 E; amm.sulfaattroebeling: 8 E; Hanger: -f; alkalische phosphatase: 9,7 E; 5 aug.: TTT: 7,6 E; ZnSOi-troebeüng: 17 E; amm.sulfaattroebeUng: 7,6 E; Hanger: zw. -)-; aUc. phosphatase: 7,6 E; 3 sept.: TTT: 12,3 E; ZnS04-troebeling: 16,1 E; amm.sulfaattroebeling: 6,3 E; Hanger: sp. Dus in twee maanden tijd zijn de leverfuncties nog maar zeer weinig verbeterd. PAUL-BUNNELL: 4 juU (negatief); 19 juli: 1:16 (negatief); 2 aug.: 1 : 64 (negatief). 6. M., 25 jr. Opname 2 juU 1957. Anamnese: al enkele maanden hoofdpijn boven de ogen; moeheid; verkoudheid. Op 21 juni plotseling ziek geworden met hoge koorts (39.7° C ) , diarrhae, misselijkheid en braken. Daags erna geen diarrhae meer. Laatste dagen voor opname droge hoest. Lichamelijk onderzoek: geen zieke indruk. T 37.6° C. Geen lichamelijke afwijkingen. De halskUeren zouden op 28 juni palpabel geweest zijn. Beloop: in de kliniek levert het lichamelijk onderzoek nooit afwijkingen op. Van 4 juU af is de temperatuur normaal. Het ontslag wordt vertraagd door gestoorde leverfunctieproeven. Ontslag: 25 juli. Bloedbeeld: 2 juU: L 14.700; 67% mononucleairen, waaronder enkele atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: 4 juU: TTT: 12,2 E. PAUL-BUNNELL: 9 juU: 1 : 32 (negatief).

7. M., 20 jr. Opname 7 augustus 1957. Anamnese: sinds half mei bezocht patiënt regelmatig de interne polUdiniek, aanvankelijk wegens chronisch hoesten, later wegens algemene malaise en verhoogde BSE (20 mm). Op 25 juni primovaccinatie tegen pokken. In het urinesediment werden bij herhaling enige leucocyten gevonden. Lichamelijk onderzoek: bleke, asthenische jongeman. Normale temperatuur. Keel schoon. Enkele kleine kUertjes in hals, oksels en Uezen. Lever en mUt: niet vergroot. Beloop: tijdens opname hoest patiënt praktisch niet en geeft geen sputum op. Koude agglutinatie: negatief. MANTOUX 1/10: H + en B-(-. Thoraxfoto: g.a. Sinusfoto's: g.a. Nierfunctieproeven: normaal. Urinekweek op t.b.c: tweemaal negatief. Banale urinekweek eveneens negatief. Rheuma-reacties: ongestoord. Urinesediment is in de laatste 14 dagen van de opname normaal. Ontslag: 30 augustus. Bloedbeeld: 8 aug.: L 5600; 35% mononucleairen zonder atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: TTT: 5,2 E. PAUL-BUNNELL: 19 aug.: 1 : 64 (negatief); 2 okt.: 1 : 64 (negatief). 8. M., 20 jr. Opname 10 augustus 1957. Anamnese: al lange tijd periodiek optredende maagklachten. Vandaag bloed braken en pikzwarte ontlasting. Lichamelijk onderzoek: bleek, nerveus. Geen afwijkingen.

104

Beloop; op röntgenfoto maag: gedeformeerde bulbus duodeni. Direct na binnenkomst bloedtiransfusie (450 cc). Enige weken na opname febris e causa ignota. Het bloedbeeld wijst in de richting van mononucleosis infectiosa. De koorts duurt van 2 tot 20 sept, en is maximaal 39.1° geweest. Op 10 sept, komt met de onüasting een 15 cm lange worm mee: ascaris lumbricoides. Bij onderzoek van de faeces worden eieren en wonnen van ascaris lumbricoides gevonden. Het klinisch onderzoek is steeds negatief. Ontslag: 10 oktober. Bloedbeeld: 10 aug.: L 12.000; 21% mononucleairen zonder atypische cellen; 16 sept.: L 9500; 73% mononucleairen, waaronder 30% atypische cellen; 26 sept.: L 6700; 59% mononucleairen, waaronder 15% atypische lymfocyten. Leverfunctieproeven: ongestoord. PAUL-BUNNELL: 23 sept.: 1: 64 (negatief); 7 okt: 1: 32 (negatief). 9. M., 19 jr. Opname 4 november 1957. Anamnese: al een maand ziek thuis gelegen wegens hoofd- en rugpijn, hoesten, algemene malaise en koorts. Een week voor opname zwelUng van lymfkUeren in hals, oksels en Uezen. Bij opname is slapte de enige klacht; geen keelontsteking gehad in de laatste maanden. Lichamelijk onderzoek: zieke en slappe indrak. Geen koorts. Keel: normaal. Amandelgrote lymfomen in hals, oksels en liezen; licht pijnlijk bij palpatie. Verder geen afwijkingen. Beloop: in het ziekenhuis gaan de lymfklierzweUingen zeer langzaam terag. Op de thoraxfoto: kUerpakket aan de onderzijde van de rechter hilus. De reacties op t.b.c. en lues vallen negatief uit. De urine is steeds normaal. Bij het ontslag op 12 dec zijn er in hals, oksels en liezen nog enkele grote kUeren palpabel. Ook het kUerpakket bij de rechter hUus is dan nog aanwezig. Bloedbeeld: 5 nov.: L 16.800; 83% mononucleairen, waaronder een aantal atypische lymfocyten; 11 dec: L 5400; 36% mononucleaken, zonder atypische cellen. Leverfunctieproeven: alleen gestoorde Hanger: -|--f+ (na 24 u.) en -1--1--I--1(na 48 u.). PAUL-BUNNELL: 18 nov.: 1:64 (negatief); 12 dec: (negatief). 10. M., 30 jr. Ziek thuis. Ziekte begon eind november 1957. Er was koorts tot 39° C. en algemene malaise. De diagnose werd gesteld op griep. Na een herstelfase, die een week duurde trad opnieuw koorts op die zich 6 dagen lang boven 40° C. handhaafde. Voorts nekstijfheid en poly-microadenopathie. Geen keelontsteking. MUt- en vooral leverstreek: dmkpijnüjk. Bloedbeeld: 6 dec: L 6000; 76% mononucleairen; atypische ceUen worden niet vermeld; 12 dec: L 7000; 76% mononucleairen. PAUL-BUNNELL: 9 dec: negatief; 16 dec: negatief.

Een verantwoorde vergelijking van de klinische en haematologische bevindingen bij de patiënten uit respectieveUjk de groepen I en II wordt bemoeüijkt door het geringe aantal patiënten, waamit groep II is samengesteld. Daarbij komt, dat de diagnose mononucleosis mfectiosa bij patiënt 11, 7 zeker niet door iedere klhiicus gesteld zou zijn. Wij wiUen daarom in onderstaand commentaar dit geval buiten beschouwing laten. 105

1. In de eerste plaats mag dan worden opgemerkt, dat het klachtenpateoon in groep II duidelijk verschilt van dat in groep I. Kwamen immers in de laatste keel- en sUkpijn bij 96% der patiënten voor, in groep II was dit slechts bij een van de patiënten het geval en dan nog in geringe mate. Bovendien had deze patiënt (II, 3) jaarUjks enkele malen soortgeUjke keelklachten, gepaard met een Uchte temperatuurverhoging. In plaats van de aUes-beheersende keelklachten in groep I, kwamen in groep II klachten voor als: lusteloosheid, moeheid, braken, anorexie, hoesten, verkoudheid, diarrhae. 2. Angina komt bij geen der patiënten uit groep II voor, terwijl ze in bijna aUe gevallen van groep I het kUnische beeld bepaalde. In 91,4% werd in laatstgenoemde groep een tonsiUtis gevonden, terwijl in 97,1% der gevaUen een keelontsteking voorkwam. 3. Bij twee patiënten kwamen in het geheel geen lymfkUerzwellingen voor (II, 5 en II, 8); bij pat. II, 6 zouden er 4 dagen voor opname palpabele halskUeren geweest zijn. Bij de patiënten II, 1, II, 2 en II, 4 werden slechts weinige, kleine, vaste lymfoompjes gevonden; een bevinding, die niet als afwijkend beschouwd behoeft te worden. Het is bekend, dat soortgeUjke lymfomen zeer vaak bij jonge, gezonde mensen worden aangeteoffen. De halslymfkUeren van patiënt II, 3 waren aUeen onder de kaakhoek palpabel; deze plaats is niet typisch voor de kUerzweUingen bij mononucleosis infectiosa. Immers de karakteristieke locaUsatie hiervoor is achter de m. stemocleidomastoideus. Bij patiënt II, 9 waren bij diens ontslag op 12 december nog grote lymfomen palpabel in hals, oksels en Uezen, terwijl deze eind oktober reeds waren gaan opzweUen. DergeUjke langdurige kUerzwellingen kwamen in groep I niet voor. Het was daar gewoon, dat de lymfomen na het hoogtepunt van de aandoening snel slonken tot afmetingen, zoals die ook bij normalen voorkomen. 4. Het lijdt geen tvdjfel, dat bij de patiënten uit groep II het bloedbeeld voor de diagnose mononucleosis infectiosa de doorslag heeft gegeven. Dit Uet inderdaad in aUe gevaUen een lymfocytose zien en werd voorts gekenmerkt door de aanwezigheid van atpyische lymfocyten. (De laatste zijn bij patiënt II, 9 niet vermeld). Het is echter gebleken, dat een dergeUjk bloedbeeld niet pathognomonisch is voor mononucleosis infectiosa. In de vorige paragraaf hebben we daar reeds op gewezen. Een dergelijk bloedbeeld is nameUjk niet ongewoon voor hepatitis en voor vimspneumonie. Het wordt verder aangetroffen bij gevaUen van influenza, toxoplasmosis acquisita en overgevoeUgheidsreacties voor sommige tuberculostatica. Volgens BALDRIDGE, ROHNER 106

en HANSMANN (1926) zou het aantal atypische lymfocyten in het perifere bloed toenemen bij iedere acute lymfkUerhyperplasie, door welke oorzaak dan ook. Twijfelachtig is het naar onze mening, om, met voorbijzien van de verschiUen in klachtenpatroon, klinische verschijnselen en serologische uitkomsten, de aandoening bij de patiënten uit groep II nosologisch identiek te verklaren met die uit groep I, op grond van een bloedbeeld, dat geen specifiek karakter heeft. Uit de haematologische bevindingen bij de hierboven onder 4 genoemde aandoeningen moge het duideUjk zijn, dat een bloedbeeld, gekenmerkt door een lymfocytose met atypische lymfocyten, geenszins gebonden is aan een bepaalde soort ziekmakende oorzaak. Immers deze aandoeningen zijn representanten van respectieveUjk een vihisinfectie, een parasitaire infectie en een geneesmiddelenaUergie. (De naam „virocyten", door LITWINS en LEIBOWITZ voor de atypische lymfocyten voorgesteld, Ujkt om deze reden niet verkiesUjk). Groep III: 7 patiënten, waarbij de klinische en/of haematologische bevindingen min of meer suggestief waren voor mononucleosis infectiosa, maar waarbij de uiteindeUjke diagnose anders luidde. AUen waren negatief in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. Aangezien de ziektegeschiedenissen in groep Hl de eigenUjke probleemstelling van dit hoofdstuk, n.1. de afbakening van het ziektebeeld mononucleosis infectiosa, niet raken, zuUen zij slechts in vogelvlucht worden behandeld. 1. M., 8 jr. Derde opname (21 jan. 1957) wegens koorts en klierzwelUngen in het laatste halfjaar. In het bloedbeeld geen Pfeiffer cellen. Diagnose: ? 2. M., 32 jr. Ziek thuis. Hoge koorts, enkele dagen Uchte diarrhae, sufheid en hoofdpijn. Geen objectieve verschijnselen. Bloedkweek: negatief. Reactie van WIDAL; negatief. Faeceskweek: negatief. Lichte leukopenie met linksverschuiving en 13% atypische lymfocyten. VermoedeUjke diagnose: toxoplasmosis acquisita, op grond van positieve SABINFELDMAN-test (1:128) en positieve complementbindingsreactie (1:4). 3. M., 21 jr. Opname 1 augustus 1957. Zeer sterke hoofdpijn; misselijkheid en braken. Febris remittens. Geen klinische afwijkingen. Geringe lymfocytose. Diagnose: allergische dermatitis. 4. M., 18 mnd. Sterke lymfocytose. Diagnose: encephaUtis (aetiologie ?). 5. M., 29 jr. MUtzweUing en relatieve lymfocytose. Diagnose: recidief m. Bang. 6. M., 21 jr. Opname 6 oktober 1957 tijdens epidemie van A-griep. Hoge temp. (39° C.) . Algemene malaise, hoesten, keelpijn en neusverkoudheid. Vele erwtgrote kUertjes achter de m. st.cl.m., in oksels en liezen. Keel: normaal. L 6500; 66% mononucleahen, waaronder 5% atypische ceUen. Diagnose: A-griep.

107

7. M., 20 jr. Opname 9 december 1957. Heeft jaarlijks een- of tweemaal een angina. Nu sinds een week hoesten. In de hals bdz. forse klierpakketten. Droge bronchitische geraisen over de longen. Milt tikt even aan bij palpatie. Uit het sputimi wordt H. influenzae gekweekt. Diagnose: bronchitis. D.

Voorlopige definitie van de ziekte mononucleosis infectiosa

Samenvattend kunnen uit de voorgaande paragrafen de volgende conclusies worden getrokken: 1. de meeste auteurs gebruiken de termen mononucleosis infectiosa en kUerkoorts (m. Pfeiffer) als synoniemen voor een aandoening, die gekenmerkt wordt door een min of meer uitgesproken, algemene lymfadenopathie, alsmede door een lymfocytose met vele atypische lymfocyten. Zij achten een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL (d.i. op aan cavianieren geabsorbeerd serum) wehswaar een belangrijke steun voor de diagnose, zonder haar evenwel als essentieel daarvoor te beschouwen. Sommigen hechten aan de uitkomsten van de directe reactie een betekenis, die volgens ons niet met de feiten overeenstemt. De haematologische afwijkingen laten zij bij het steUen van de diagnose de doorslag geven; 2. de aandoening, waarvan de diagnose in belangrijke mate bepaald wordt door het zoeven genoemde bloedbeeld, wordt, zo bUjkt uit de Uteratuur, gekenmerkt door een zeer polymorph klinisch beeld; 3. de klinische polymorfie is op zich geen reden om de bedoelde aandoening niet als een nosologische eenheid te beschouwen. Men mag echter eisen, dat het gemeenschappeUjk element van de in klinisch opzicht verschiUende ziektetoestanden, te weten het bloedbeeld, voor deze aandoening een specifiek karakter heeft; 4. het is in de loop der jaren gebleken, dat een bloedbeeld, dat gekenmerkt wordt door een lymfocytose met vele atypische lymfocyten, voorkomt bij de volgende ziekten: hepatitis (BARKER, CAPPS en ALLEN 1945; HAVENS en MARCK 1946); toxoplasmosis acquisita ( S U M 1951; SKIPPER, BEVERLEY en BEATTIE 1954; BEVERLEY, SKIPPER en MARSHALL 1955); bepaalde overgevoeligheidsreacties na medicatie met P.A.S., conteben of D.D.S. (LOWE and SMITH 1949; PRIBILLA 1951; SIOUKES 1952; TOWERS 1955). Sterker nog: deze aandoeningen tonen vaak het gehele kUnisch-haematologische syndroom, zoals dat onder 1 werd omschreven. Wij menen uit dit feit de gevolgteekking te mogen maken, dat noch het bedoelde bloedbeeld, noch het genoemde kUnisch-haematologische syndroom als maatstaf mogen worden gebruikt voor het steUen van een bepaalde diagnose, dus ook niet voor de diagnose mononucleosis infectiosa (aUas m. Pfeiffer, aUas kUerkoorts). 108

De vraag komt naar voren, wat dan wel het diagnostische criterium voor de bedoelde aandoenmg is. Naar de mening van diverse auteurs berust dit bij een positieve uitslag van de reactie van PAUL en BUNNELL met absorptieproeven (DÉMANCHE 1939; WISING 1942; SHUBERT, COLLEE en SMITH 1954; HOAGLAND en G I L L 1955). De voomaamste conclusie uit onze beschouwingen in het eerste hoofdstuk mogen daarom hier worden herhaald: de mdirecte reactie van PAUL en BUNNELL (d.i. de reactie op serum, dat tevoren met cavianieren is geabsorbeerd) is een beteouwbare reactie; die, al kan het absolute bewijs bij het gemis aan aetiologische kennis vooralsnog niet worden geleverd, als een specifieke reactie mag worden aangemerkt. Past men dit criterium — een positieve indü^cte reactie van PAUL en BUNNELL — niet toe, dan ziet men zich, zoals uit de Uteratuur bUjkt, geplaatst tegenover een aandoening met een zeer polymorfe Symptomatologie. Stelt men daarentegen dit criterium wel als eis voor de diagnose dan wordt men geconfronteerd met een zeer monotoon ziektebeeld, zoals bUjkt uit de gegevens van WERLIN e.a. (1941) (21 patiënten), WISING (1942) (27 patiënten), HOAGLAND en G I L L (1955) (81 patiënten), BAYRD (1956) (52 patiënten) en uit onze eigen serie van 75 patiënten. Het monotone ziektebeeld, dat bij patiënten met een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL wordt aangeteoffen, wordt kUnisch gekenmerkt door koorts, angina, cervicale lymfadenopathie en een in omvang wisselende lymfadenopathie elders; bovendien is de müt in ongeveer de helft van het aantal gevaUen palpabel. Het haematologische kenmerk bestaat uit een Uchte tot matige leucocytose met een relatieve en absolute lymfocytose waaronder vele atypische lymfocyten. Het is dit klinisch-haematologische syndroom, dat met de door SPRUNT en EVANS gegeven beschrijving van mononucleosis infectiosa zo nauwkeurig overeenstemt, dat het op deze benaming aanspraak mag maken. Dit ziektebeeld zou, bUjkens de Uteratuur (HOAGLAND; SOHIER), voomameUjk voorkomen bij adolescenten en jong-volwassenen. Onze eigen ervaringen, gebaseerd op een te eenzijdig materiaal, vormen noch een bevestiging, noch een ontkenning voor deze mening. Vast staat in ieder geval, dat de aandoening ook bij kinderen voorkomt. Het Ujkt gerechtvaardigd uit het vorenstaande de werkhypothese af te leiden, volgens welke mononucleosis infectiosa essentieel gekenmerkt wordt door een positieve, indirecte reactie van PAUL en BUNNELL; met andere woorden, dat mononucleosis infectiosa als ziekte-eenheid dient te worden afgesplitst van daarop kUnisch en haematologisch geUjkende toestanden een negatieve haemaggjutinatie-reactie in bovenbedoelde zm. Het 109

bewijs voor deze hypothese zal pas geleverd zijn, waraieer bUjkt, dat het aetiologisch agens van de aldus afgebakende ziekte, niet de verwekker is van die ziektetoestanden, die negatieve uitkomsten geven in de indkecte reactie van PAUL en BUNNELL. Intussen komt men dan tot de volgende voorlopige definitie van mononucleosis infectiosa: een acute infectieziekte, die gekenmerkt wordt door de volgende verschijnselen: 1. klinisch: koorts, angina, min of meer uitgesproken algemene lymfadenopathie; vaak aanwijsbare mütvergroting. 2. haematologisch: Uchte tot matige leucocytose; relatieve en absolute lymfocytose, die vooral gekenmerkt wordt door het bonte beeld der lymfocyten, waaronder vele atypische ceUen. 3. serologisch: in het semm komen heterofiele antiUchamen tegen schapeërythrocyten voor, die ach van andere bekende heterofiele anti-schaapagglutininen in menseserum onderscheiden, doordat zij niet worden geabsorbeerd door een suspensie van cavianieren. 4. leeftijd: waarschijnUjk worden in hoofdzaak aangetast personen uit de leeftijdsgroep van 15—30 jaar. De ziekte komt echter ook bij kinderen voor. Naar deze voorlopige definitie van het ziektebeeld zal in de volgende bladzijden herhaaldelijk worden verwezen. E. Complicerende verschijnselen Het staat vast, dat de serologisch bewezen gevaUen van mononucleosis infectiosa (met de absorptieproef dus) niet altijd volgens het monomorfe patroon verlopen, zoals dat hierboven werd geschetst. Er komen van deze ziekte — overigens zeldzame — gevallen voor, waarbij naast het fundamentele syndroom verschijnselen optreden, die dit syndroom min of meer overschaduwen en als compUcaties kunnen worden aangemerkt. Deze verwikkelingen laten zich in de volgende twee categorieën onderbrengen: I. compUcaties, die niet rechtstreeks afgeleid kunnen worden uit de grondsymptomatologie van de aandoening. Dit zijn: 1. acute (verworven) haemolytische anaemie; 2. verschijnselen van de kant van het zenuwstelsel; 3. acute pericarditis. In vroegere beschrijvingen vindt men niet zelden als compücerend verschijnsel haematurie vermeld. Volgens TIDY en MORLEY (1921) en 110

(1940) zou deze verwikkeUng bij 6% van de mononucleosis-patiënten voorkomen. Bij sero-positieve gevaUen is ons echter noch uit de Uteratuur, noch uit eigen ervaring deze compUcatie bekend: BERNSTEIN

II. complicaties die direct verklaarbaar zijn uit het basis-syndroom van de ziekte. Met name: 4. mütmptuur; 5. belemmering van de ademhalingsweg; 6. om redenen, die in een volgende paragraaf nader zuUen worden uiteengezet, hoort naar onze mening ook de ictems, die soms bij mononucleosis infectiosa opteeedt, in deze categorie thuis. Ad 1. Acute haemolytische anaemie bij mononucleosis infectiosa is tot nu toe ongeveer twintig maal m de Uteratuur vermeld (ELLIS e.a. 1948; A P P E L MAN en MORRIS 1949; WILSÓN e.a. 1949; SAWITZKY e.a. 1950; H A L L en ARCHER 1953; THURM en BASSEN 1955; VERLOOP en PUNT 1955; FORD-

HAM 1956). Er moet echter worden opgemerkt, dat niet in al deze gevaUen aan het serologische criterium voor dé diagnose werd voldaan (geen absorptieproeven); het klinische beeld was daarbij ook niet steeds typisch voor mononucleosis infectiosa. Het Ujkt daarom gerechtvaardigd te verondersteUen, dat het hier niet steeds authentieke mononucleosis-gevaUen bettof. Soms was een eventuele invloed van geneesmiddelen (sulfapreparaten) niet met zekerheid uit te sluiten (DAMESHEK 1943). In aUe gevaUen was de haemolytische anaemie van het verkregen type en, voor zover onderzocht, ging ze steeds gepaard met produktie van tegen de eigen erytiirocyten gerichte antistoffen, meestal koude-agglutininen. Doorgaans tead de haemolyse vroeg in het ziektebeloop op. De ernst van de anaemie, alsook de duur van de compUcatie varieerden in de verschülende gevaUen. De begeleidende ictems was Ucht tot matig; de lever doorgaans matig vergroot. In het beenmerg werd steeds een hyperplasie van het rode systeem gezien. De patiënt, die door VERLOOP en PUNT werd beschreven, had de typische klinische en haematologische verschijnselen van mononucleosis infectiosa; de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL was positief. Deze patiënt, een 21-jarige marinier, kreeg op de zesde ziektedag een anaemie met sterke anisocytose en poikylocytose. Het haemoglobinegehalte bedroeg 7 0 % ; het aantal erythrocyten 2.980.000/mm3. Er waren vrij veel sferdcyten; de résistance globulaire was verlaagd. Er was een reticulocytose van 340/00.

In het serum konden vrije auto- en iso-agglutininen worden aangetoond in een titer van respectieveUjk 1 : 64 en 1 : 32 bij + 3° C. en van 1 : 128 resp. 1 : 32 bij -\- 15° C. Bij een temperatuur van 37° C. waren deze antiUchamen niet meer aantoonbaar. Er waren geen koude- of warmte111

haemolysmen. De directe zowel als de indirecte Coombs-test vielen negatief uit. Er tead spontaan herstel op. Bij het ontslag uit het ziekenhuis, twee maanden na de eerste ziektedag, waren het bloedbeeld en de résistance globulaire normaal geworden, terwijl iso- en auto-agglutininen aUeen nog bij + 3° C. in lage titer konden worden aangetoond. Bij de patiënt van SAWITSKY en PAPPS was de Coombs-test sterk positief; eveneens in het geval, dat door FORDHAM beschreven werd. Bij de in de Uteratuur vermelde patiënten tead in een deel spontane genezing op; bij sommigen moest de milt worden verwijderd, omdat de anaemie onvoldoende reageerde op bloedtransfusies. Na de splenectomie volgde een spoedig herstel (WILSON e.a. 1949; THURM en BASSEN 1955). Enkele patiënten genazen na toediening van ACTH of Cortison (FORDHAM). Volgens THURM en BASSEN is Steroide therapie waarschijnUjk aUeen aangewezen in geval van een positieve Coombs-test. Wat beteeft de Pathogenese van deze complicatie bij mononucleosis infectiosa, overweegt FORDHAM de volgende mogelijkheden: hypersplemisme; öf vorming van auto-antiUchamen; of een directe werking van het vims. DuideUjke aanknopingspunten voor een van deze hypothesen zijn er echter niet. Ad 2. Een compUcatie van de kant van het zenuwstelsel is bij vimsziekten niet ongewoon. Voorbeelden zijn: mazelen, rabeola, hepatitis, variola major, vaccinia, variceUae. Het is daarom niet bevreemdend, dat een dergeUjke verwikkeling ook bij mononucleosis infectiosa is beschreven; soms met dodeUjke afloop. Toch mag er ook hier op gewezen worden, dat in sommige gevaUen een neurologische compUcatie werd toegeschreven aan mononucleosis infectiosa, terwijl de kUnische en haematologische verschijnselen voor deze diagnose te weinig houvast boden en de serologische uitkomsten onjuist werden geïnterpreteerd (geen absorptieproeven) ( D E SONNAVILLE 1949; RAUCH 1955). Hierop maken ook KISSEL, ARNOULD en LEVAL (1952) attent. Deze auteurs steUen een positieve reactie van PAUL en BUNNELL (met absorptie) als eis voor de diagnose. Zij komen tot de volgende indeling van de neurologische compUcaties, die zich bij mononucleosis infectiosa kimnen voordoen: I. Meningeale vormen, die zij als volgt onderscheiden: a. meningeaal syndroom, gekenmerkt door klinische verschijnselen en Uquorafwijkingen. Deze Uquorafwijkingen bestaan uit een toename van de lymfocyten (de in de Uteratuur vermelde aantallen variëren van 19 tot lOOO/mm»), een verhoogd eiwitgehalte (doorgaans 0,3 tot 0,4 gram; een enkele maal hoger dan 1 gram) en soms verhoogde druk. Het gehalte aan smker en chloriden is normaal; de Uquor is helder. 112

b. meningeaal syndroom met normale Uquorbevindingen; c. Uquorafwijkingen zonder meningeale prikkelingsverschijnselen. Op het voorkomen hiervan wijst ook BERNSTEIN (1940). De meningeale vormen zijn onder de neurologische verwLkkelingen bij mononucleosis infectiosa het meest frequent. II. Encephalitische vormen. Zij kunnen een polymorf beeld geven als gevolg van de zeer verschiUende localisatie van het ziekteproces in het zenuwstelsel. a. de meningo-encephaUtische vormen. Hierbij kan het meningeale syndroom of aUeen kenbaar zijn aan de kUnische verschijnselen, of alleen aan de Uquorafwijkhigen of aan beide. De schrijvers zagen deze verwikkeling bij een 13-jarige jongen, die in aansluiting aan een epüeptiform insult een coma lâeeg, dat 24 uur duurde. Tevens bestond hemiparese links met een dubbelzijdige reflex van BABINSKY. Klmisch waren er verschijnselen van een meningitis; de Uquor was normaal. Enkele dagen na het coma teaden pas de klinische verschijnselen op van mononucleosis infectiosa. Genezing trad binnen een maand op. Epüeptiforme insulten werden ook beschreven door LAZAR e.a. (1956). b. encephaUtische vormen zonder verschijnselen van meningitis. Naast neurologische symptomen teeden vaak psychische stoomissen op zoals: apathie, somnolentie, coma, teaagheid en gebrek aan initiatief; verschijnselen dus, die doen denken aan encephaUtis lethargica. De neurologische symptomen kunnen bemsten op een corticale stoornis (epüeptiforme insulten), een cerebellaire stoornis (ataxie, dysdiadochokinese), een bulbaire stoornis (ademhalingsstoomissen). De laatste is niet zelden oorzaak van de dood. III. Aandoeningen van de perifere zenuwen a. afwijkingen van hersenzenuwen (met name n.n. III, IV en VI) en mggemergszenuwen met als gevolg verlammingen en gevoelsstoomissen; b. gevaUen van GUILLAIN-BARRÉ syndroom o.a. beschreven door PETERS e.a, (1947) en CREATURO (1950). BERNSTEIN en WOLFF (1950) schatten het voorkomen van neurologische compUcaties bij mononucleosis infectiosa op minder dan 1 %. THOMSEN zag in 9% van 549 gevaUen van de aandoening een verwikkeUng van de kant van het zenuwstelsel; twee patiënten overleden tengevolge van een centeale ademhaUngsparalyse. Echter lang niet in al deze gevaUen werd de reactie van PAUL en BUNNELL verricht, terwijl absorptieproeven geen onderdeel van het onderzoek vormden. Het is derhalve niet onwaarschijnUjk, dat in deze groep van THOMSEN patiënten voorkwamen, die Ujdende waren

113

aan een andere ziekte en dat deze omstandigheid heeft bijgedragen tot het hoge percentage neurologische compUcaties, dat de onderzoeker vond. In 85% der neurologische verwikkelingen zou genezing opteeden. Volgens HURLER e.a. (1951) geschiedt het herstel vaak snel, echter niet altijd zonder restverschijnselen. In onze serie van 75 patiënten kwamen eenmaal Uchte, neurologische verschijnselen voor, bestaande uit nekstijfheid en positieve reflexen van GORDON en OPPENHEIM. In enkele dagen waren ze verdwenen. Een lumbale punctie werd niet verricht. In zijn monografie (1953) beschreef LEIBOWITZ 71 gevaUen van mononucleosis infectiosa, die met neurologische stoomissen gepaard gingen. Acht patiënten (11%) stierven eraan. Bij 5 van hen werd bij de obductie een centeale ademhalingsverlamming gevonden, die als directe doodsoorzaak werd beschouwd. DOLGOPOL en HUSSON verrichtten sectie op een mononucleosis-patiënte, die overleden was aan een centeale ademhalingsverlamming, en zij vonden selectieve degeneratie van de kemen van n III en n IV, van de PurkinjeceUen in het cerebellum, van de cellen van het venteale deel van de nucleus reticularis inferior (ademcentrum) en bloedinkjes in de grijze stof van het mggemerg. Er was geen neuronophagie, geen proliferatie. De verschijnselen toonden naar het oordeel van de onderzoekers veeleer een degeneratief dan een infectieus karakter. Aanwijzingen voor een encephaUtis of een meningitis vonden zij niet, reden waarom zij Uever spreken van haemorrhagische encephalopathie. Volgens RENTSCHNICK (1956) zijn de laesies, die bij mononucleosis infectiosa in het centrale zenuwstelsel kunnen opteeden, typisch voor een vimsziekte: n.1. infectieus, degeneratief en vasculair. Over de Pathogenese van de neurologische complicaties bij mononucleosis infectiosa tast men in het duister. KISSEL e.a. (1952) nemen een directe werking van het vims op het zenuwstelsel aan. Andere onderstelUngen, die men in de Uteratuur ontmoet, zijn: aUergisch effect van een antigeen-antiUchaamreactie en activering van een neuroteoop virus. Geen enkele van deze hypothesen is bewezen. Naar de mening van HUBLER e.a. treden in geval van ernstige neurologische compUcaties de gewone ziekteverschijnselen van mononucleosis infectiosa pas later op; soms teeedt de dood in voordat de laatste zich hebben gemanifesteerd. Men kan zich echter afvragen of in zeldzame gevaUen de verwekker van mononucleosis infectiosa niet een andere porte d'entrée heeft dan ,.normaal", ten gevolge waarvan het kUnische beeld uitsluitend bepaald wordt door neurologische verschijnselen. Het Ujkt dan ook de moeite waard om in aUe gevaUen van een acuut opteedende, neurologische aandoening van onbekende oorsprong aan mononucleosis infectiosa als oorzaak te denken: RENTSCHNICK (1956). De laatste onderzoeker adviseert als therapie B.A.L. en indien dit geen succes heeft ACTH. 114

Ad 3. Bepaald sporadisch zijn in de Uteratuur de gevaUen van mononucleosis infectiosa, die gecompUceerd werden door een acute pericarditis. In de periode van 1945 tot 1952 zagen MILLER, URICCHIO en PHILLIPS (1953) drie van zulke patiënten. De klinische en haematologische afwijkingen wezen sterk in de richting van mononucleosis infectiosa; de reactie van PAUL en BUNNELL (zonder absorptie) gaf als maximale uitkomst respectieveUjk: 1 : 3584, 1 : 224 en 1 : 320. In één geval gmgen de keelaandoenmg en de lymfkUerzwellingen aan de hartafwijking vooraf; in de beide andere gevaUen teaden ze later op. De patiënten klaagden aUen over pijn in de borst onder het stemum. Het pericardiaal wrijven was gedurende 1—4 dagen hoorbaar. In twee gevallen was röntgengenologisch een vergroting van de hartschaduw te zien. In de periode van het pericardiale wrijven constateerden de auteurs E.C.G.-veranderingen, die typisch waren voor pericarditis. In twee gevaUen was er tijdens het acute stadium een passagère verhoging van het RST-segment. In aUe drie gevaUen werd na het acute stadium het electeocardiogram gekenmerkt door een omkering van de T-golf in een of aUe standaardafleidingen en in de praecordiale afleidingen. Bij aUe patiënten werd het E.C.G. geheel normaal. Veel minder overtuigend, dan bovengenoemde gevallen van M I L L E R e.a. is de patiënt, die door CÉLICE in 1956 werd beschreven. Een keelaandoening en lymfkUerzwellingen worden door deze onderzoeker niet vermeld, evenmin de uitkomsten van de serologische reactie en de daarbij gebruikte techniek. De leverintegraal was normaal. Het bloedbeeld toonde maximaal 64% mononucleairen; atypische lymfocyten worden niet genoemd. HOAGLAND en G I L L (1957) zijn van mening dat een hartafwijking bij mononucleosis infectiosa zeer zeldzaam is. Volgens deze auteurs wórdt te vaak een dergeUjke afwijking aan mononucleosis infectiosa toegeschreven en wel om twee redenen: 1. de diagnose mononucleosis infectiosa wordt te gemakkeUjk gesteld, in casu bij negatieve of dubieuze serologische uitkomsten (geen absorptie); 2. aan geringe afwijkingen op het E.C;G. wordt een te grote betekenis gehecht. Het meest frequent komen, naar de ervaring van deze auteurs, als E.C.G.-afwijkingen geringe, onspecifieke veranderingen van de T-golf voor. De onderzoekers leggen er echter de nadmk op, dat dergelijke veranderingen door talrijke, onbelangrijke factoren kunnen worden teweeggebracht: koorts, tachycardie, storingen in de zouthuishouding, houding van de patiënt. Zij vormen geen aanwijzmg voor een organische hartbeschadiging. Van de 125 mononucleosis patiënten van HOAGLAND en G I L L toonden 115

slechts 5 ( = 4%) een afwijkend E.C.G. Hiervan was in twee gevaUen het PR-interval voorbijgaand verlengd (0,21 sec. en 0,20 sec). Een patiënt had een vlakke T2-golf in de tweede ziekteweek; een week later was de T2 positief. Een gestoord QT-interval kwam eenmaal voor, evenals een compleet atrio-ventriculair block. De patiënt met laatstgenoemde verwikkeling voelde zich subjectief goed. Een jaar later toonde zijn E.C.G. nog dezelfde afwijkingen, maar de patiënt voelde zich in uitstekende conditie. Volgens de schrijvers is dit A-V-block praktisch zeker tijdens het doormaken van mononucleosis infectiosa ontstaan. Er was dus in deze serie één geval van een blijvende hartbeschadiging: d.i. minder dan 1%. HOAGLAND en G I L L vonden bij 300 mononucleosis patiënten nooit kUnische verschijnselen van een hartbeschadiging. CUSTER en SMITH (1948) beschreven bij mononucleosis infectiosa myocardlaesies, bestaande uit perivasculaire infüteaten van normale en atypische lymfocyten. Deze laesies waren minimaal, evenals die aan het pericard en gingen niet gepaard met spiemecrose of reactie van de serosa van het hartezakje. Ad 4. Ruptuur van de milt is al langer bekend als een het leven bedreigende compUcatie bij mononucleosis infectiosa. Van 1932 tot 1951 werden in de Uteratuur ongeveer 20 van. deze gevaUen beschreven (BELTON 1952). Doorgaans teeedt de mptuur spontaan op (DARLEY e.a. 1944;

DAVIS e.a. 1945;

SPENCE 1947;

CUSTER en SMITH

1948). Soms is een gering teauma de aanleiding, zoals bij de patiënt, die door BESWICK (1955) werd beschreven. De mptuur tead in dit geval op in de incubatieperiode van de aandoening. De milt toonde de pathologischanatomische veranderingen, die beschreven zijn bij mononucleosis infectiosa. Pas drie dagen na de splenectomie tead het volontwikkelde klinische beeld van de ziekte op. BELTON'S patiënt kreeg een mütmptuur in de reconvalescentie-fase van de aandoening. CUSTER en SMITH vonden bij 9 sterfgevaUen van mononucleosis infectiosa vier maal een mütmptuur als oorzaak. Ook ZIEGLER (1944) beschreef een geval met dodeUjke afloop tengevolge van deze complicatie. Ad 5. Een vernauwing van de ademhalingsweg is bij mononucleosis infectiosa beschreven o.a. door STORY en MC.CABE (1946), JONES en JONES (1949) en LiBRACH (1951). In al deze gevaUen werd een teacheotomie noodzakelijk geacht; deze gaf onmiddeUijke verUchting. De obsteuctie van de luchtweg bevindt zich doorgaans ter plaatse van de tonsiUen, die sterk zijn gezwoUen en bedekt met een beslag. Ook de gehemeltebogen zijn oedemateus verdikt. Soms Ujkt het geheel op een peritonsiUair absces; bij incisie komt er echter geen pus. 116

Bij één van de patiënten, die door ons werden waargenomen, tead op de zesde ziektedag een sterke belemmering van de ademhaling op, doordat de vies beslagen, gezwoUen tonsiUen elkaar in de mediaanUjn raakten en omgeven waren door oedemateuze gehemeltebogen. TonsiUectomie werd wel overwogen, maar in verband met de hoge temperatuur niet verkiesUjk geacht. Na behandeling met ACTH en terramycine nam de zwelling snel m omvang af. Bij een andere patiënt (I, 29) werd om de bovengenoemde reden wel tonsiUectomie verricht: het postoperatieve beloop was ongestoord. Aan de, zojuist vermelde, compUcatie kan men de vraag verbinden hoe de tonsilUtis bij mononucleosis infectiosa moet worden geïnterpreteerd: is het een compUcatie, dan wel een wezenUjk onderdeel van de ziekte? JOYCE is nadrukkelijk de eerste mening toegedaan. Uit de eerder gegeven omschrijving van het ziektebeeld is gebleken, dat tonsilUtis een zeer frequent verschijnsel is; zo frequent zelfs, dat, bij ontbreken ervan, de diagnose klinisch minder sterk staat. Deze omstandigheid houdt evenwel op zich geen ontkenning in van het compUcerende karakter van de angina. Men zal zich nameUjk kunnen voorsteUen, dat de verwekker van mononucleosis infectiosa de tonsillen dermate verandert, dat zij een geschikt doelwit vormen voor bacteriële aggressie: locus minoris resistentiae. Onderzoekingen van keeluitstrijken bij mononucleosis-patiënten hebben uitgewezen, dat in het tonsiUaire beslag bacteriën van verschiUende soort aanwezig kunnen zijn: steeptococcen, staphylococcen, PLAUT-VINCENTSE organismen. CAMPBELL (1948) vond in 53% van 66 mononucleosis infectiosa zeldzaam zijn. Wanneer men het genoemde, serologische crireactie als pathogeen bestempelt. Het is zeer de vraag of aUeen de bacteriën voor de tonsilUtis verantwoordelijk zijn, óf dat zij slechts een oppervlakkige super-infectie veroorzaken in reeds door vimswerking aangetaste, gezwollen amandelen. Misschien is in sommige gevaUen van een uitsluitende vims-invloed sprake, getuige de negatieve kweek op banale, pathogène microörganismen, die bij sommige van onze patiënten met een fikse angma werd gevonden. Uit het bovengegeven overzicht bUjkt, dat compUcaties bij mononucleosis infectiosa zeldzaam zijn. Wanneer men het genoemde serologische criterium als conditio sine qua non voor de diagnose beschouwt — zoals hier is bepleit — dan is hun aantal welUcht nog geringer dan hierboven werd gesuggereerd. De meeste van deze verwikkelingen geven een voUedige genezing. In sommige gevaUen hebben zij echter de dood veroorzaakt. Dit geldt met name voor mütmptuur en voor sommige neurologische compUcaties, waarbij doorgaans een ademhalingsverlamming de directe aanleiding tot de dood was. 117

Deze gevaUen — hoe gering in aantal ook — rechtvaardigen een meer gereserveerd standpunt ten aanzien van de prognose, die in vroeger jaren als absoluut faust werd beschouwd (o.a. CONTRATTO 1944). F. De plaats van de lever in de Symptomatologie van mononucleosis infectiosa Het voorkomen van ictems bij mononucleosis infectiosa is reeds lang bekend. DOWNEY en MCKINLAY beschreven als eersten in 1923 een dergelijke patiënt. In de daaropvolgende jaren was men algemeen van mening, dat de geelzucht bij mononucleosis infectiosa zijn oorzaak vond in obstmctie der galwegen tengevolge van gezwoUen lymfkUeren bij de porta hepatis. GLANZMANN (1930) huldigde echter een ander standpunt: niet een afvoerbelemmering, maar een aandoening van de lever zelf zou verantwoordeUjk zijn voor de hyperbiUrubinaemie. Deze mening vond bevestiging in het histologische onderzoek van biopsiepreparaten door KILHAM en STEIGMAN (1942), die als eersten een leverpunctie verrichtten bij een icterische mononucleosis-patiënt (met positieve sérologie). Zij vonden het beeld van een focale, acute hepatitis; er was geen fibrosis. HOAGLAND en MC.CLUSKEY (1955) schatten het voorkomen van ictems bij mononucleosis infectiosa op 5%. In onze serie van 75 seropositieve gevaUen tead ictems driemaal op (4%). De ictems manifesteert zich doorgaans in de eerste ziekteweek, is zelden sterk en verdwijnt gewoonUjk binnen drie weken. Braken is maar zelden emstig; de faeces- en urineafwijkingen zijn zelden sterk. Een leververgroting zou in ongeveer 15% der gevaUen opteeden (HOAGLAND en MC.CLUSKEY).

Leverfunctieproeven behoren pas sedert beteekkeUjk korte tijd tot de onderzoekmethoden bij Ujders aan mononucleosis infectiosa. CoHN en LIDMAN (1946) vonden bij 15 serologisch bewezen, niet-icterische mononucleosis-patiënten in alle gevaUen enkele van deze proeven gestoord. De thymol-teoebelingstest vormde in dit onderzoek de meest constante aanwijzing voor een gestoorde leverfunctie; zij bleef ook doorgaans het langst gestoord. Verder vonden zij in 7 van 8 gevaUen een verhoogde alkaUsche phosphatase; in 2 van 5 onderzochte patiënten een verlengde prothrombmetijd. Het eiwitspectrum, in 6 gevaUen bepaald, kwam overeen met dat bij hepatitis infectiosa: een Uchte daling van het albuminegehalte, een geringe stijging van de a- en ß- globuUnen en een vrij opmerkelijke vermeerdering van het y- globuUne. In aUe onderzochte gevaUen bleef het semm-biUmbinegehalte binnen normale grenzen, ofschoon aUe patiënten in het beloop van hun ziekte een biUmbinurie toonden. Dit fenomeen is volgens de schrijvers ook bekend bij hepatitis infectiosa zonder ictems. 118

Bij een van de 15 patiënten van COHN en LIDMAN ontwikkelde zich een chronische hepatitis. GALL (1947) vond bij slechts 2 van 34 patiënten normale uitkomsten van de leverfunctieproeven. Bij 7 patiënten was het gehalte aan alkaUsche phosphatase opmerkeUjk verhoogd ( > 30 E (KING en ARMSTRONG. Van 26 patiënten toonden 22 een gestoorde cephaline-uitvlokkingsreactie. BROWN en READ (1948) bepaalden langs electeophoretische weg het eiwitspectrum bij 2 mononucleosis-patiënten en zagen een stijging van de relatieve en absolute waarden van het gammaglobuline en een matige daling van het albumine-gehalte. Soortgelijke uitkomsten als boven beschreven, verkreeg EVANS (1948) bij 19 anicterische patiënten met mononucleosis infectiosa. Hij beschouwt de cephaline-uitvlokkmgsreactie als de gevoeUgste reactie; evenzo HOAGLAND en MC.CLUSKEY.

Uit een vergeUjking van de uitkomsten der leverfunctieproeven bij 35 hepatitis-patiënten en bij 12 mononucleosis-patiënten concluderen BERK, SHAY en R I T T E R (1948) dat de vlokkmgsreacties (cephaline en TTT) bij beide aandoeningen reeds vroeg in de ziekte positief worden en pas laat weer normaal. Dat gestoorde leverfunctieproeven bij verreweg de meeste mononucleosis-patiënten voorkomen is de ervaring van vele auteurs: JORDAN en ALBRIGHT (1950), H A L L (1950), LEIBOWITZ en BRODY 1950), LEIBOWITZ (1952), HOAGLAND en G I L L (1955), NIEDERMANN (1956), SONNEVELDT (1956). In onze eigen serie van 75 gevaUen kwam bij 50 van de 54 op deze wijze onderzochte patiënten in de acute fase een leverfunctiestoornis aan het Ucht (92,6%). De leveraandoening bij mononucleosis infectiosa is voor deze ziekte niet specifiek. Men treft ze ook aan bij sommige andere vimsziekten. LEIBOWITZ (1952) acht het symptoom voor de diagnose mononucleosis infectiosa waardevol in negatieve zin; d.w.z. is de leverfunctie ongestoord, dan is dit een reden om aan de diagnose te twijfelen. De histologische bevindingen van KILHAM en STEIGMAN werden door vele onderzoekers bevestigd: aan biopsiepreparaten door VAN BEEK en HAEX (1943), DAVIS e.a. (1945), HALL (1950) en BELTON (1952); aan

sectiemateriaal door ZIEGLER (1944), CUSTER en SMITH (1948) en SHARP (1950). Een afwijkende mening zijn echter BÉNAZET, SOHIER en FORTANGES (1953) toegedaan. Deze laatste onderzoekers verrichtten een leverbiopsie bij 28 patiënten met hepatitis en bij 9 mononucleosis-patiënten en concludeerden tot histologische verschiUen tussen de beide groepen van patiënten, voor wat beteeft de leveraandoening. Staat bij hepatitis de parenchymbeschadiging doorgaans op de voorgrond met degeneratie, necrose en regeneratie, bij mononucleosis infectiosa wordt het beeld vooral beheerst door een 119

woekering van de mesenchymale dementen in de driehoekjes van KIERNAN, vanwaamit infüteaten tussen de leverbalkjes indringen. Hierdoor worden slechts enkele leverceUen vernietigd. De typische leverlaesie bij hepatitis — verspreid Uggende necrosehaardjes — komt bij mononucleosis infectiosa niet voor. Bij beide aandoeningen teeft men voorts een hyperplasie van de Kuppfferse ceUen aan, terwijl bij hepatitis evenals bij mononucleosis infectiosa, de „espaces portes" door celwoekering zijn vergroot met uitiopers tussen de leverbalkjes. In de reconvalescentie-fase teeden bij hepatitis fibreuze Uttekens op in de vorm van knobbeltjes; deze ontbreken bij mononucleosis infectiosa. Samenvattend: de mesenchymlaesies bij beide aandoeningen tonen gelijkenis, maar de parenchymbeschadiging is bij hepatitis kwantitatief en doorgaans ook kwaUtatief anders dan bij mononucleosis infectiosa. Belangwekkend is het onderzoek van HOAGLAND en MC.CLUSKEY (1955), dat beteekking had op de leverbiopsieën van 3 icterische en 7 anicterische mononucleosis-patiënten. De afwijkingen bleken m aUe gevaUen nagenoeg identiek. De normale bouw van de lever was nergens verstoord; de beschadiging van de leverceUen was minimaal. Deze onderzoekers zijn van mening, dat een leveraandoening bij mononucleosis infectiosa geen compUcatie is, maar een regelmatig voorkomend verschijnsel. Zij kan als klinisch-chemisch grondsymptoom van de ziekte worden beschouwd. Aangezien er geen pathologisch-anatomische verschiUen bestaan tussen de leverbiopsieën van icterische en anicterische mononucleosis-patiënten, Ujkt het niet rationeel om ictems als een bijkomende complicatie van deze aandoening op te vatten. Zij dient naar onze mening veeleer gezien te worden als een verwikkeling, die verklaarbaar is uit de grondsymptomatologie. Wij zouden dan ook het voorkomen van icterus bij mononucleosis infectiosa wiUen interpreteren als een kwantitatieve variant op „normaal" verlopende gevaUen van deze ziekte. De waamemingen van sommige auteurs doen vermoeden, dat de leverafwijkingen bij mononucleosis infectiosa, evenals die bij vimshepatitis, aanleiding kunnen zijn tot een chronisch ontstekingsproces. Een al eerder genoemde patiënt van COHN en LIDMAN vormt hiervoor een aanwijzing. LEIBOWITZ en BRODY (1950) beschreven een geval van levercirrhose, die zich in de loop van enkele jaren ontwikkeld zou hebben uit de leveraandoening bij een aanval van mononucleosis infectiosa. Het is duideUjk, dat de bovenbedoelde leverbeschadiging voor mononucleosis infectiosa therapeutische consequenties met zich brengt. Met name het dieet zal met deze afwijking in overeenstemming dienen te zijn: koolhydraateijk, eiwiteijk en vetarm. Het toedienen van vitamine B-complex lijkt, speciaal in gevaUen met ictems, aangewezen. 120

COHN en LIDMAN stelden bij hun mononucleosis-patiënten de volgende behandeling in: langdurige bedrast, bovengenoemd dieet en veel vitamine B-complex. De gemiddelde duur van de ziekenhuisopname bedroeg 6 weken. Bij een behandeling van een andere serie Ujders aan deze ziekte, waarbij geen rekening werd gehouden met leverfunctiestoomissen, bedroeg de verpleegduur 2—4 maanden. HOAGLAND en MC.CLUSKEY zagen geen nadeUge gevolgen van een vroege mobiUsatie van mononucleosis-patiënten, dat wil zeggen nadat de koorts en de klmische verschijnselen van het acute stadium waren verdwenen.

G. Differentiële diagnose Bij de bespreking van de differentiële diagnose van mononucleosis infectiosa is het goed eraan te herinneren, dat deze ziekte per defmitie van aUe klinisch en/of haematologisch daarop gelijkende toestanden kan worden onderscheiden op grond van een positieve z.g. indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. In spoedeisende gevaUen (b.v. difterie) verrichte men de sUde-test. Het komt echter niet zo zelden voor, dat deze reactie in de eerste dagen van de ziekte in de steek laat. Men is dan aangewezen op het kUnische beeld en het bloedbeeld. Op deze beide componenten van de ziekte heeft het onderstaande beteekking. De aandoeningen, waarvan mononucleosis infectiosa moet worden gedifferentieerd op grond van het bestaan van een keelontsteking, zijn: acute leukaemie, agranulocytose, banale coccen^angina, angina van PLAUT-VINCENT en difterie. Bij acute leukaemie zijn doorgaans ook het rode en het plaatjes-systeem aangetast, hetgeen zich manifesteert in anaemie respectieveUjk haemorrhagische diathese. Deze laatste verwikkelingen ajn bij mononucleosis infectiosa exceptioneel. De leucocyten in het uitstrijkje geven een monotoon beeld te zien, dat een scherp conteast vormt met het bonte, bizarre pateoon bij mononucleosis infectiosa. Bij agranulocytose is in de eerste plaats de anamnese van bijzonder gewicht: gebruik van geneesmiddelen, bestealing met röntgen- of radiumstealen. In plaats van de leucocytose, die men doorgaans bij mononucleosis iirfectiosa vindt, is hier het totale aantal leucocyten sterk gedaald. Daar deze daling aUeen de granulocyten betreft, vindt men in het uitstrijkpreparaat een relatieve lymfocytose, bestaande uit normale ceUen. De banale angina en de angina van PLAUT-VINCENT geven slechts lymfkUerzwelUng onder de kaakhoek. Typisch voor mononucleosis infectiosa daarentegen is zwelling der lymfkUeren achter de m. stemocleidomastoideus. Een algemene lymfadenopathie en splenomegaUe komen bij deze beide aandoeningen niet voor. Het bloedbeeld toont een granulocytose, eventueel met Unksverschuiving. Het vinden van de mengflora van 121

PLAUT-VINCENT in de keel sluit de diagnose mononucleosis infectiosa zeker niet uit, zoals herhaaldeUjk in de Uteratuur is beklemtoond. De aandoening, waarmee mononucleosis infectiosa, bUjkens de Uteratuur, het meest wordt verward, is difterie. Het tonsülake beslag bij deze beide aandoeningen is vaak nagenoeg identiek. Een sterke halslyn^kUerzweUing is een ander gemeenschappelijk kenmerk. Echter algemene lymfadenopathie en splenomegaUe zijn bij difterie ongewoon. Bovendien toont deze aandoening een ander bloedbeeld dan mononucleosis infectiosa, n.1. een granulocytose. Een samengaan van beide aandoeningen is, voor zover ons bekend, nooit beschreven. Ziekten, waarbij müt- en lymfkUerzweUing een belangrijke rol speelt, horen eveneens thuis in de differentiële diagnostiek van mononucleosis infectiosa: hepatitis, rubeola, toxoplasmosis acquisita, bepaalde overgevoeligheidsreacties voor sommige tuberculostatica. Hepatitis toont naast klinische ook biochemische en haematologische gelijkenis met mononucleosis infectiosa. Een keelontsteking komt bij hepatitis niet voor, terwijl een leucocytose zeldzaam is. Desondanks bUjven er gevallen, waarin de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL de oplossing moet brengen. Rubeola gaat gepaard met een duidelijke reactie van het lymfoide apparaat. In het bloedbeeld vindt men een mononucléose met een stijging van lymfocyten en monocyten, maar vooral een aanzienUjke toename van het aantal plasmaceUen (5 à 10%—34%). Het leucocytenaantal is normaal of licht verlaagd; bij mononucleosis infectiosa is het juist meestal gestegen. Voorts is het aantal plasmaceUen bij mononucleosis infectiosa niet verhoogd, maar vindt men atypische lymfocyten. Een exantheem, bij rabeola regel, is bij mononucleosis infectiosa zeldzaam. Een aandoening, die doorgaans weinig aandacht geniet, maar die naar onze mening een plaats verdient in de differentiële diagnose van mononucleosis infectiosa, is toxoplasmosis acquisita. Men vindt hierbij niet zelden algemene lymfadenopathie en splenomegaUe, tervsdjl het bloedbeeld soms verrassend veel geUjkt op dat bij mononucleosis infectiosa. Ofschoon de patiënten een enkele maal gedurende korte tijd over wat keelpijn klagen, is keelontsteking geen symptoom van de aandoening. De serologische reacties zijn ook hier doorslaggevend voor de diagnose. Bij toxoplasmose zijn de reactie van SABIN-FELDMAN en eventueel de complementbindingsreactie positief; de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL valt negatief uit, zoals ons onderzoek op 90 toxoplasma-positieve sera heeft uitgewezen. In het voorgaande is ook reeds gewezen op bepaalde overgevoeUgheidsreacties ten opzichte van P.A.S., conteben en D.D.S. die door haar kUeren mützweUing, haar lymfocytose met atypische ceUen ongetwijfeld de gedachten in de richting van mononucleosis infectiosa doen gaan. Een keelontsteking is echter hierbij nooit beschreven; een leucocytose al evenmin. Huidafwijkingen, zo zeldzaam bij mononucleosis infectiosa, zijn bij

122

deze aUergische reactie frequent. Het staken van de medicatie en eventuele lapjesproeven leiden tot de juiste diagnose. Terloops vermelden wij hier de acute infectieuze lymfocytose van SMITR, die zich van mononucleosis infectiosa onderscheidt door een zeer sterke leucocytose (50,000—100,000 per mmS) en het ontbreken van lymfkUerzwellingen en splenomegaUe. De tyfeuze vorm van mononucleosis infectiosa, waarbij het klinische beeld aanvankeUjk beheerst wordt door de koorts, terwijl de angina en de lymfadenopathie zich eerst later manifesteren, moet gedifferentieerd worden van typhus abdominalis. Deze laatste aandoenmg geeft een leukopenie met relatieve lymfocytose en aneosinophiUe; de lymfocyten zijn normaal. Bij mononucleosis mfectiosa is er een leucocytose met atypische lymfocyten; het aantal eosmofielen is niet gedaald. Verschijnselen van de kant van de teactus digestivus zijn bij mononucleosis infectiosa zeer zeldzaam; hetzelfde geldt voor angina bij febris typhoidea. Wat beteeft de differentieel-diagnostische kenmerken ten aanzien van neurologische aandoeningen, mogen wij hier herhalen, dat in geval van acuut optredende, neurologische verschijnselen waarvan de oorzaak niet kan worden opgespoord, gedacht moet worden aan mononucleosis mfectiosa. H.

Therapie

Behalve de onder F genoemde maatregelen, die voomameUjk gericht zijn op de begeleidende leverbeschadigmg, en de behandeUng, die de zeldzaam voorkomende compUcaties vereisen (zie E), is de therapie van mononucleosis infectiosa in de laatste decennia praktisch ongewijzigd gebleven. PubUcaties over de toepassing van antibiotica bij deze aandoenmg zijn schaars. De beoordeling van het effect van deze middelen is moeiUjk, omdat het acute stadium van de ziekte niet zelden in korte tijd ook spontaan overgaat. JOYCE (1946) meent, dat penicüUne wel mvloed uitoefent op de keelontsteking, maar niet op de ziekte zelf. Hij baseert deze mening op de waameming, dat van vier patiënten met hoge koorts en emstige tonsiUitis er drie biimen enkele dagen reageerden met temperatuurdaling, vermindermg van de keelpijn en objectieve teraggang van de keelontsteking. Zoals zoeven werd opgemerkt, kan deze sneUe regressie der verschijnselen ook spontaan optreden en het gunstige effect van penicilline op de angina is dan ook met deze waamemmg aUermmst aangetoond. CARTER en SYDENSTRICKER (1951) behandelden 9 patiënten met aureomycme. Het doseringsschema was m het algemeen als volgt: aanvangsdosis 1 gram, waama om de vier of om de zes uren 0,25—0,50 gram werd gegeven en wel gedurende 5—6 dagen. In een geval werd aureomycine mtraveneus toegediend m verband met zeer sterke slikpijn. Schadelijke gevolgen van het antibioticum zagen zij niet; slechts 2 patiënten kregen last 123

van misseUjkheid. Bij aUe 9 patiënten verdwenen de keelpijn en de algemene malaise binnen 24—72 uren. De temperatuur reageerde wisselend op het therapeuticum; soms zeer weinig. CRONK (1951) vergeleek het ziektebeloop bij twee groepen van mononucleosis-patiënten. De ene werd behandeld met aureomycine (2 gram per 24 uur), de andere met aspirine en codeine. De aureomycine-groep bestond uit 32 patiënten; de controlegroep uit 30. AUen hadden een keelontsteking. De ziekteduur bleek door aureomycine niet te worden beïnvloed; in de controleserie was ze zelfs gemiddeld korter. FusospiriUen, die bij mononucleosis infectiosa niet zelden in de keeUaesie voorkomen, bleken onder invloed van aureomycine te verdwijnen, zonder dat de ziekte zelf er door werd gecoupeerd. CRONK concludeert dan ook, dat aureomycine geen duidelijk effect heeft op de aandoening. Volgens LASSEN en THOMSEN (1940) zou reconvalescentesemm — afgenomen bij mononucleosis-patiënten, twee à drie weken na het acute stadium — een zeer gunstig effect hebben op de temperatuur, de algemene toestand en het subjectief welbevinden. Hun patiënten voldoen echter niet aan de hoger gestelde criteria voor de diagnose mononucleosis infectiosa. Men mag derhalve steUen, dat de therapie van mononucleosis infectiosa door de jaren heen haar symptomatische karakter heeft behouden. I.

Aanhangsel: Pathologische Armtomie

De gedegen beschrijvingen, die men in de Uteratuur van de laatste jaren over dit onderwerp aanteeft, nodigen niet uit tot een hernieuwde bestudering van deze materie. Daarom werd in de loop van het hier gepubUceerde onderzoek geen poging gedaan materiaal te verkrijgen voor pathologischanatomische doeleinden. Na hetgeen in paragraaf E reeds werd gezegd over de histologische afwijkingen in het centeale zenuwstelsel bij neurologische compUcaties en in paragraaf F over de leverlaesies, wiUen wij hier volstaan met een korte beschrijving van de microscopisch-anatomische afwijkingen in andere organen. Het onderstaande is ontieend aan de pubUcaties van DOWNEY en STASNEY (1936), VAN DER ZWAAG (1939), GALL en STOUT (1940), ZIEGLER (1944), DARLEY e.a. (1944), DAVIS e.a. (1945), SPENCE (1947),

CusTER en SMITH (1948), SHARP (1950), BELTON (1952) en BESWICK (1955), waarnaar voor een gedetaiUeerde beschrijving mag worden verwezen. DOWNEY en STASNEY wijzen op het grote belang van cel-diagnostiek, waartoe z.g. „dep-peparaten" in staat steUen. GALL en STOUT verklaren zich voorstanders van een fixatie met behulp van Zenker's vloeistof met azijnzuur. Met formaline, alsook met solutio Bouini teeedt een te sterke schrompeUng van het materiaal op. Deze auteurs raden, met het oog op de atypische lymfocyten, een kleuring met phloxine-methyleenblauw aan. In de gezwoUen lymfklieren is de normale stractuur intact gebleven. 124

De lymffolUkels in de schors zijn klein; kiemcentea zijn schaars. Er is proliferatie van reticulumceUen: sterk in de schors, minder in de mergsteengen. In de mergsteengen staat de woekering van lymfoide elementen meer op de voorgrond: lymfoblasten, normale en atypische lymfocyten. Deze ceUen zijn in de sinussen rijkeUjk aanwezig. Het sinusendotiieel is vaak gezwoUen. Volgens DOWNEY en STASNEY wijzen de histologische en cytologische bevindingen in de lymfkUeren, tezamen met het typische bloedbeeld, op een reactie van het lichaam op een infectieus-toxisch, lymfoteoop agens. Evenals in de lymfkUeren teeedt ook in de milt een sterke celproUferatie op. De Uchaampjes van MALPIGHI zijn klein en schaars; sommige tonen cehiecrose en -phagocytose. Ten gevolge van de woekering van reticulumceUen en lymfoide elementen wordt de grens tussen de rode en de vwtte mütpulpa onscherp. De sinussen bevatten doorgaans meer kemhoudende ceUen (n.1. normale en abnormale mononucleahren) dan erythrocyten; hetzelfde geldt voor de rode pulpa. In de tonsillen beschrijven CUSTER en SMITH zones van necrose en van proliferatie van normale en abnormale lymfocyten, plasmaceUen en neuteofielen. Hetzelfde ziet men in de omgeving van de amandelen. Het beenmerg toont bij mononucleosis infectiosa doorgaans geen afwijkmgen. De laesies in de andere organen (hart, longen, nieren, grote bloedvaten) betreffen een, meestal germge, mfilteatie van mononucleahren, normale zowel als atypische, rondom de bloedvaten. SHARP zag epitheelzweUing in de tubuU contorti van de nier. Hoe moeüijk de interpretatie van de microscopisch-anatomische bevmdingen bij mononucleosis infectiosa kan zijn, moge bUjken uit het volgende: bij een patiënt (I, 29) uit de hier gepubUceerde serie van serologisch bewezen gevaUen werd wegens toenemende dyspnoe tonsUlectomie en adenotomie verricht. Op het microscopisch-anatomische preparaat van de sterk necrotische tonsiUen en van het adenoid werd, in een universiteitslaboratorium elders m het land, de diagnose „reticuloma maUgnum" gesteld. Het verdere beloop van de ziekte bevestigde echter de, op grond van de serologische uitkomsten, gestelde diagnose mononucleosis infectiosa.

125

HOOFDSTUK III

EPIDEMIOLOGIE A. Inleiding In de Uteratuur teeft men herhaaldeUjk beschrijvingen aan van epidemieën van een ziekte, waarvoor door elkaar de namen mononucleosis infectiosa en kUerkoorts worden gebraikt. Nagegaan zal worden in hoeverre de hier bedoelde aandoening overeenkomt met, respectievelijk verschüt van de ziekte, die in het vorige hoofdstuk als mononucleosis infectiosa werd gedefinieerd. Bij deze vergeUjkende studie werd derhalve uitgegaan van de eerder vermelde hypothese, dat mononucleosis infectiosa wezenUjk gekenmerkt wordt door een positieve — zo genoemde — indirecte reactie van PAUL en BUNNELL (dit is na absorptie van het serum aan cavianieren). Op de Uteratuurgegevens beteeffende de epidemiologie zal vrij uitvoerig worden ingegaan, met als doel de kritiek erop voor de lezer inzicbteUjker te maken. Verder komt aan het slot van dit hoofdstuk het probleem ter sprake, of in de epidemiologie van de aandoeningen, die respectievelijk door Pfeiffer als kUerkoorts en in deze verhandeling als mononucleosis infectiosa werden beschreven, misschien verschilpunten aanwijsbaar zijn. In de paragraaf „Eigen waamemingen" tenslotte wordt een beschrijving gegeven van een epidemiologisch onderzoek in de legerplaats Steenwijkerwold, naar aanleiding van een aantal klinische mononucleosis-patiënten aldaar. B.

Literatuuroverzicht Sprekend over de besmetteUjkheid van de aandoening, die hij met de naam „Driisenfieber" aanduidde, wees PFEIFFER in 1889 met nadruk op het epidemisch opteeden van deze ziekte. Kenmerkend waren volgens hem huis- en gezinsepidemieën, waarbij de geteoffenen bijna uitsluitend kinderen waren. In 1896 beschreef PARK WEST een epidemie van een ziekte, die hij met de kUerkoorts van PFEIFFER identificeerde. Er waren 96 gevaUen in 43 famiUes. De leeftijd varieerde van 7 maanden tot 13 jaar; oudere kinderen in deze gezinnen werden door de ziekte niet aangetast. Voor het merendeel toonden de patientjes kUerzwelUngen in hals, oksels en Uezen; tevens bestond er lever- en mütvergroting. Buikklachten waren frequent: anorexie, braken, constipatie, buikpijn. Aan de keel waren nooit afwij126

kingen te zien. In deze epidemie berastte de diagnose uitsluitend op de klinische verschijnselen. De haematologie vormde voor het eerst een onderdeel van het epidemiologische onderzoek bij de epidemie, die in 1923 door TIDY en DANIEL werd beschreven. Op een school van 30 leerlingen kregen in het verloop van twee weken 24 jongens kUerkoorts, gekenmerkt door Uchte algemene malaise, matige koorts en halskUerzwelUngen. De mesenteriale kUeren waren vaak palpabel; de müt nooit. Keelafwijkingen waren er in het geheel niet. De leeftijd varieerde van 8—13 jaar. Als infectiebron beschouwden de schrijvers een 23-jarige onderwijzer die, 11 dagen vóór de eerste patientjes zich meldden, wat keelpijn had met lymfkUerzwelUng links in de hals. De verschijnselen waren bij hem in enkele dagen verdwenen. Haematologische gegevens worden versteekt van 19 van deze 24 zieke jongs. Het onderzoek, dat tweemaal plaats had, omvatte het teUen van het aantal leucocyten en de bestudering van een bloeduitstrijkpreparaat. Het leucocytenaantal bedroeg 7 maal 10.000 of meer. In de bloedpreparaten werden 10 maal méér dan 50% mononucleairen geteld; en slechts in 3 gevaUen bedroeg dit percentage 60 of meer. De lymfocytose bleek bovendien soms sterk passagere. Gezien de leeftijd der patiënten is deze mononucléose slechts gering te noemen. De incubatietijd schatten de schrijvers op 10 tot 12 dagen. De conclusie, waartoe de auteurs op grond van dit onderzoek komen, nameUjk de identificatie van de door hen beschreven aandoening (kUerkoorts) en de mononucleosis infectiosa van SPRUNT en EVANS lijkt enigszins vermetel. Het bloedbeeld was immers in deze epidemie weinig overtuigend, terwijl de constante afwezigheid van een keelaandoening typisch was. In 1930 beschreef GLANZMANN een door hem te Bem waargenomen epidemie van een ziekte, die hij „lymphaemoides Driisenfieber" noemde. Op grond van de haematologische bevindingen komt ook hij tot een identificatie van deze aandoening met mononucleosis infectiosa, ondanks, zoals hij zelf opmerkt, grote verschiUen in het klinische beeld. GLANZMANN meent, dat aUe ziekten met plasmaceUulaire lymfoidceUige reactie (zoals hij dat noemt) nosologisch op één Ujn gesteld dienen te worden. Dit zou volgens hem bUjken uit de epidemiologie, die laat zien, hoe. uitgaande van een zelfde infectiebron, zich aUe mogeUjke vormen van kUerkoorts kunnen manifesteren: al of niet gepaard met angma, soms met aUeen conjunctivitis. Dat echter het bloedbeeld, waarop deze auteur doelt, geenszins pathognomonisch is voor de beteeffende aandoening hebben latere onderzoekingen overduideUjk aangetoond (zie Hoofdstuk II). Volgens GLANZMANN viel het hoogtepunt van de lymfatische reactie vaak samen met een leucopenie, een bevinding die, zoals in het vorige hoofd127

stuk bleek, bij mononucleosis infectiosa zeldzaam is. Tijdens deze epidemie was ook voor deze onderzoeker de wanverhouding tusen de, hoogstens geringe, keelaandoening en de omvang der halskUerzwelUngen opmerkeUjk. Een angina was zeldzaam. Deze bevinding stemt lüet overeen met het kUnische beeld van mononucleosis infectiosa, zoals dat in het hoofdstuk Kliniek werd beschreven: een angina is daarbij veeleer regel dan uitzondering. GLANZMANN zag 50 gevaUen in 20 gezinnen; per gezin werden 2—3 kinderen door de ziekte aangetast. Aangezien, volgens hem, kinderen volwassenen kunnen besmetten en omgekeerd, zou dit naar zijn mening bewijzen, dat de ziekte bij kinderen en die bij volwassenen een en dezelfde is. Deze uitspraak zou weUicht belangwekkend geweest zijn, indien ze getoetst had kunnen worden aan de serologische uitkomsten van individuen uit de beide — onderling besmette — leeftijdsklassen. Maar het serologische tijdperk van de ziekte was toen nog niet aangebroken. Daarom zijn bovengenoemde epidemiologische beschrijvingen van kUerkoorts, voor de in de inleidmg genoemde probleemstelling, van minder belang, dan die, waarin de sérologie een derde pijler vonnt voor de diagnose, naast de kliniek en de haematologie. De epidemie, die door NOLAN (1935) werd beschreven, omvatte 220 patiënten. Hiervan waren 215 (98%) kinderen onder de leeftijd van 13 jaar. AUe patiënten hadden koorts en kUerzwellingen. In 80% der gevaUen werd geklaagd over rug- en nekpijn; in 20% bestonden er buikklachten. Bij kinderen tussen 5 en 13 jaar teaden veelvuldig karakterveranderingen op. Over angina wordt niet gesproken. De milt was nooit palpabel. Bij 50 patiënten werd het witte bloedbeeld onderzocht: in aUe gevaUen kwam een sterke toename van abnormale mononucleairen aan het Ucht. Abnormale monocyten kwamen volgens de schrijver bij 80% der patiënten voor; lymfoblasten bij 35%. Deze celsoorten zijn voor mononucleosis infectiosa hoogst ongewoon. In 40% van de haematologisch onderzochte gevaUen bestond een leucocytose; een leucopenie kwam voor in 60%. Ook deze bevinding stemt niet geheel overeen met wat bij mononucleosis infectiosa regel is. Bij 40 patiënten werd de reactie van PAUL en BUNNELL — zonder absorptie — verricht. De titers varieerden bij aUe patiënten van 1 : 80 tot 1 : 320. In de conteoleserie, over de omvang waarvan de lezer in het ongewisse wordt gelaten, was de titer maximaal 1 :40. De wijze waarop de reactie werd afgelezen wordt niet vermeld. Volgens NoLAN zou een kind met kUerkoorts bij een volwassene influenza kunnen veroorzaken en omgekeerd. De veronderstelling dat in deze epidemie sprake was van de ziekte mononucleosis infectiosa, zoals die eerder werd omschreven, is naar onze mening aan twijfel onderhevig. De leeftijd der patiënten, bepaalde merk128

waardige klinische verschijnselen (karakterveranderingen, constante afwezigheid van angina), de ongewone soort mononucleairen in het uitstrijkpreparaat en de discutabele serologische uitkomsten (geen apsorptieproeven) geven aan deze twijfel voedsel. In de laatste twee decenniën is door verschülende onderzoekers gewezen op het feit, dat besmetting van kamergenoten met mononucleosis infectiosa niet voorkomt (BERNSTEIN 1940; SOHIER 1943; CONTRATTO 1944; PAUL 1945; EVANS en ROBINTON 1950; DAVIDSOHN 1951; HOAGLAND 1955). Ook zogenaamde „cross-infections" van andere patiënten of van het verplegend personeel op ziekenzalen zouden volgens deze auteurs niet zijn vastgesteld. In tegenspraak met deze beweringen Ujken de waarnemingen van respectieveUjk HALCROW , OWEN en RODGER (1953) en WECHSLER, ROSENBLUM en SILLS (1946). Eerstgenoemde onderzoekers deden hun ervaringen op in een ziekenhuis, dat 3 weken, na opname van een mononucleosis-patiënt, werd gesloten wegens een vermeende epidemie van deze aandoening onder de patiënten en het verplegend personeel. De kUnische, haematologische en serologische afwijkingen van deze patiënt worden door de auteurs niet apart vermeld. In totaal toonden van de 296 aanwezige personen (patiënten en verplegend personeel) er 290 (97,9%) tekenen van de aandoening. Van belang is, dat 165 hiervan geen klinische, doch aUeen haematologische en/of serologische afwijkingen hadden. Van de 125 personen met kUnische verschijnselen hadden er slechts 36 koorts. In 35 gevaUen werd geklaagd over keelpijn. De milt was palpabel bij 30 personen. Daamaast waren er 34 patiënten met polyurie en lendenpijn, 13 met diarrhae en 31 met verwardheid. Frequente verschijnselen waren voorts erge hoofdpijn en vergeetachtigheid. Een afwijkend bloedbeeld kwam voor bij aUe 290 positieve gevaUen; het toonde vaak een Unksverschuiving met toxische korreling, terwijl de mononucléose meestal schommelde tussen 45 en 6 0 % . Zelden was dit percentage hoger dan 75. De abnormale lymfocyten waren in aantal toegenomen. Absorptieproeven maakten geen deel uit van het serologische onderzoek. Over de techniek van dit onderzoek wordt de lezer onvoUedig ingeUcht. De aflezing geschiedde na verbUjf van de reactiemengsels, tijdens de nacht, m de koeUcast. Volgens STUART e.a. (1934) en ZARAFONETIS e.a. (1953) geeft deze methode — indien geen absorptie van het semm plaats heeft gehad — vele vals-positieve uitkomsten ten gevolge van de aanwezigheid van koude-agglutininen. Als positief beschouwen de onderzoekers een titer van 1 : 64 of hoger. Op de twijfelachtigheid van een zodanige maatstaf is in het eerste hoofdstuk uitvoerig, gewezen. Van de 296 onderzochte personen hadden 202 eên titer van 1 : 64 of 129 10

hoger. Het ontbreken van een conteoleserie en van een frequentie-curve der gevonden titers zijn andere lacunes in dit onderzoek. Bij het merendeel der patiënten lag de leeftijd tussen 20 en 45 jaar. De incubatietijd varieerde van 5—10 dagen. Kenmerkend voor deze epidemie waren, naar onze mening, de volgende waamemingen: het zeer grote aantal subklinische gevallen en — onder de patiënten met klinische verschijnselen — de vreemde Symptomatologie en het frequente afebriele beloop; voorts de geringe mononucléose in vergeUjking met die bij klinisch-manifeste gevaUen met positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. Deze gegevens doen, samen met de dubieuze serologische uitkomsten, twijfel rijzen aan de conclusie van de auteurs, dat nameUjk, ten tijde van hun onderzoek, een epidemie van mononucleosis infectiosa in het ziekenhuis heerste. De totaalindruk van het artikel van HALCROW e.a. verschüt niet wezenUjk van die, welke de beschrijving van een epidemie onder miUtairen door WECHSLER e.a .(1946) bij de lezer achterlaat. Positief noemen deze onderzoekers een bloedbeeld, waarin tenminste 10% abnormale („leucocytoide") lymfocyten voorkwamen. Zij wijzen er evenwel op, dat deze ceUen voor mononucleosis infectiosa geenszms pathognomonisch zijn. Men vindt ze nameUjk ook bij infecties der bovenste luchtwegen met negatieve PAUL en BUNNELL reactie (WARREN); bij normale personen — van O tot 2 2 % — (GIBSON en H E T T I G ) ; bij hepatitis infectiosa — tot 60% — met constant negatieve sérologie (BARKER, CAPPS en ALLEN 1945).

Deze serie kan nog worden aangevuld met de volgende aandoeningen: toxoplasmose, vimspneumonie en bepaalde overgevoeUgheidsreacties ten opzichte van sommige tuberculostatica. Bij epidemische gevaUen zou volgens WECHSLER C.S. de mononucléose geringer zijn, dan bij de sporadische. De serologische reactie (PAUL en BUNNELL) achten de schrijvers wel van belang als steun voor de diagnose, zonder haar echter als essentieel daarvoor te beschouwen. Een bezwaar van deze reactie zou volgens hen zijn, dat het tijdstip, waarop de maximale titer optreedt, zeer sterk wisselt en dat een positieve uitkomst soms zeer snel negatief wordt. Voorts wijzen WECHSLER en medewerkers er op, dat het aantal seronegatieve gevallen van mononucleosis infectiosa niet onaanzienlijk is. De absorptiereactie met cavianieren en rundererythrocyten werd alleen verricht in een aantal typische gevaUen en in twijfelgevaUen. Een titer van 1 : 112 of hoger (zonder absorptie) of een positieve uitslag van de absorptie-proeven werd als bewijzend beschouwd, ook als het bloedbeeld minder dan 10% atypische lymfocyten bevatte. Bovenstaande schets van de door WECHSLER C.S. gebezigde criteria geeft de lezer reeds een bepaalde voorsmaak aangaande de uitkomsten van dit onderzoek. Voegt men er bovendien aan toe, dat een beschrijving van de 130

serologische techniek ontbreekt en dat de absorptie-methode met cavianieren (volgens DAVIDSOHN) de schrijvers onbevredigend voorkwam (omdat verschiUende keren een titer van 1 : 896 tot nul werd gereduceerd), dan kan men welhaast op voorhand niet anders dan sceptisch staan ten opzichte van hun conclusies. De resultaten van hun onderzoek laten zich als volgt samenvatten: in de periode van 1 januari 1943 tot 1 febraari 1944 werd bij 556 müitaü^n, in leeftijd variërend van 18 tot 47 jaar, de diagnose mononucleosis infectiosa gesteld. Procentsgewijze de grootste groep patiënten werd gevormd door personeelsleden van het hospitaal, hetgeen de auteurs verklaren uit het intensieve contact met de opgenomen mononucleosis-patiënten. Onder de klinische verschijnselen vermelden zij een longaandoening, die in 30 gevaUen voorkwam en die röntgenologisch niet te onderscheiden was van atypische viraspneumonie. Andere bijzondere verschijnselen waren: ictems (34), appendicitis acuta (12), exantheem (96). Van de 223 electrocardiografisch onderzochte patiënten toonde 23% afwijkingen op het E.C.G.. Bij opname toonden de patiënten doorgaans een leucocytose (10.000— 20.000) met een normaal of iets verhoogd aantal segmentkemigen. Na enkele dagen tead een daUng van het aantal witte bloedceUen op. Het percentage mononucleairen varieerde van 21 tot 100 en was gemiddeld 58. In tweederde van de gevaUen waren er minder dan 50% lymfocyten. Bij de overgrote meerderheid der patiënten was het percentage atypische cellen veel hoger dan het gestelde minimum van 10%. In gering aantal bleven deze ceUen verscheidene weken aanwezig. Met het hanteren van bovengenoemde serologische maatstaf was 62% der patiënten seropositief; deze maatstaf is echter onbeteouwbaar zoals in het eerste hoofdstuk werd bepleit. In 236 van hun gevaUen vonden de schrijvers een titerstijging. 2k)als ZARAFONETIS en OSTER hebben aangetoond kan een dergeUjke stijgmg slechts schijn zijn, wanneer geen absorptieproeven worden verricht (zie blz. 12). Abrapte stijgingen bijvoorbeeld van 1:56 tot 1: 896 in twee dagen, zoals de onderzoekers waarnamen, zijn dan ook, bij toepassing van de absorptietechniek, hoogst ongewoon. Verder bleek bij langdurig geobserveerde patiënten, dat een titer van 1 : 112 of 1 :224 zich soms gedurende 6 maanden handhaafde; ook dit is voor mononucleosis infectiosa geen gebruikeUjk verschijnsel. De auteurs geven geen cijfers van hun uitkomsten met absorptieproeven. Een analyse van de serologische resultaten, voor wat beteeft de titerhoogte met bijbehorend aantal patiënten, ontbreekt. Het onbeteouwbare criterium, de voor mononucleosis infectiosa ongewone uitkomsten alsmede de afwezigheid van enige beschrijving der techniek ontnemen, volgens ons, aan de serologische pijler van dit onderzoek zijn potentiële steun voor de diagnose. 131

Het bloedbeeld is weinig overtuigend en in de klinische beschrijving geeft onder andere het grote aantal op atypische vimspneumonie geUjkende toestanden te denken (immers hierbij komen ook vrij regelmatig atypische lymfocyten voor). Een gericht epidemiologisch onderzoek hebben de auteurs niet ingesteld. Resumerend zouden wij wiUen zeggen, dat het bovenbeschreven onderzoek-in-zijn-geheel geen beteekking had op de ziekte, die wij in het vorige hoofdstuk met een kenmerkende sérologie hebben gemeend te kunnen omUjnen. Dit sluit echter niet uit, dat er onder de 556 onderzochte miUtairen patiënten zijn geweest, die voldeden aan de voor deze aandoening gestelde criteria. Hier te lande gaf in 1949 D E SONNAVILLE een uitvoerige beschrijving van een gericht epidemiologisch onderzoek in een huisartsenpraktijk. Het onderzoek vond plaats tussen november 1948 en augustus 1949. Het aantal onderzochte personen bedroeg 338, waarvan 281 door de onderzoeker als lijders aan mononucleosis infectiosa werden beschouwd. Van deze 281 besmette personen hadden 128 geen enkele klacht, 82 waren bedlegerig en 71 hadden wel klachten, maar bleven op de been. De onderzoeker verkeerde niet in de gelegenheid de sera van zijn patiënten ook volgens de absorptietechniek te doen onderzoeken. Een titer van 1 :128 of hoger beschouwt hij als serologisch bewijs voor de diagnose mononucleosis infectiosa, mede op grond van een conteole-onderzoek bij 123 normalen, waarbij de maximale titer 1 :64 bedroeg. Een dergeUjke gedachtengang hebben wij al enkele malen als onjuist gekwalificeerd (zie „Serologie"). In totaal hadden slechts 64 van de onderzochte personen een anti-schaapagglutininen-titer van 1 : 128 of hoger; in de meeste gevaUen was deze 1 : 128. Bij enkele personen met een titer van 1 :128 waren noch klinische, noch haematologische afwijkingen aanwijsbaar; desondanks werd de diagnose mononucleosis infectiosa gesteld. De soms merkwaardige, serologische uitkomsten in dit onderzoek vormen, dunkt ons, een teeffende iUusteatie van de algemene bezwaren, die men tegen de reactie van PAUL en BuNNELL-zonder-absorptie kan aanvoeren. Enige voorbeelden uit het overzicht van zijn gezmsonderzoek mogen dit duideUjk maken: a. in sommige gevaUen werd één serummonster in twee verschiUende laboratoria onderzocht, waarbij het verschil in uitkomsten enkele malen aanzienUjk was. Hierop wijst ook DE SONNAVILLE zelf reeds. pat.nr. 46: 15 jan.: 1:128 (1:8); pat.m. 276: 24 april: 1 : 512 (1 : 64) pat.nr. 67: 24 jan.: 1:128 (neg.); pat.nr. 280: 25 aprü: 1 :128 (1 : 8) pat.m. 256: 2 aprü: 1:256 (1:8); pat.nr. 281: 25 aprÜ: 1:256 (1 : 32). Hierait volgt reeds, hoe voorzichtig men dient te zijn met de interpretatie van serologische uitkomsten zonder absorptie. Uit de tekst bUjkt voorts, dat de schrijver zich voor het steUen van de diagnose heeft laten leiden door de hoge titers; 132

b. enkele patiënten gaven een ongewoon titerbeloop te zien. pat.nr. 167: tijdens ziekte negatief of 1:8; 19 mrt: 1:8; 26 mrt: 1 :256; patnr. 193: 7 mrt: neg.; 15 mrt: neg.; 26 mrt: 1:512; 5 april: 1 : 8 patnr. 219: 24 mrt: 1 : 2048; 31 mrt: 1 :16 pat.nr. 224: 24 mrt: 1 :2048; 31 mrt: neg. Dergelijke titersprongen, over een periode van één week, zijn voor mononucleosis infectiosa, bij toepassing der absorptietechniek, ongebruikeUjk; c. sommige patiënten toonden over een vrij lange periode geen significante titerverandering. Om de gedachten te bepalen volgen hier twee voorbeelden: pat.nr. 151: 18 jan.: 1:64; 11 febr.: 1:128; 9 mrt: 1:64 pat.nr. 230: 28 mrt: 1 :128; 4 aprü: 1 :64; 19 mei: 1 :64 Ook een dergeUjk titerbeloop is niet in overeenstemming met de uitkomsten, die men met de absorptiemethode bij mononucleosis infectiosa waarneemt. Uit het bovenstaande kan worden geconcludeerd, dat de serologische uitkomsten in dit onderzoek niet zonder meer als steun c.q. bewijs voor de diagnose mononucleosis infectiosa mogen worden gehanteerd. Van de 281 besmette personen waren er 50 (17%), die 50% of mmder lymfocyten in het uitsteijkpreparaat hadden. Hierbij moet worden aangetekend, dat er onder deze 281 personen 146 kinderen, jonger dan 15 jaar, waren, die normaUter al een vrij hoog lymfocytenaantal hebben. Het aantal patiënten met atypische lymfocyten bejoeg 143. In sommige van deze gevaUen was het mononucleairen-percentage zeer laag, terwijl in andere het kinische en serologische onderzoek negatieve uitkomsten gaven. Naast kUerzwellingen, die een frequente vondst waren en angina, die zeer zeldzaam was, neemt vooral de lever in de klinische verschijnselen van deze epidemie een vooraanstaande plaats in: bij 33 patiënten werd een vergrote lever gevonden, in 89 gevaUen was de leversteeek pijnlijk, hetzij spontaan, hetzij bij druk. Een en vijftig patiënten klaagden over de buik; 12 personen hadden diarrhae. Voorts vindt men de volgende symptomen vermeld: pleuritis (1), longinfiltraat (2), paraesthesieën (4), neuralgiforme pijnen (5), stomatitis (10), sufheid en vergeetachtigheid (10), hoesten (14). Neurologische compUcaties werden door de auteur vijf maal gezien: eenzijdige teochlearis-verlamming (1), meningitis met verhoogde drak en mononucléose van de Uquor cerebrospinalis (1), meningo-encephaUtis met psychische stoornissen (1), meningisme en psychische stoomissen (2). Dit onderzoek sluit, zoals D E SONNAVILLE opmerkt, nauw aan bij dat van HALCROW C.S. (1943). Evenals in het laatste teeft ook hier het grote aantal (128) klinisch-negatieve gevallen, de polymorfe Symptomatologie, 133

de, bUjkbaar hoge, besmettelijldieid van de aandoening (vaak meerdere gevaUen per gezin), het gemiddeld lage lymfocytenpercentage en het betrekkelijk kleine aantal personen met — doorgaans weinig — atypische lymfocyten. De serologische techniek biedt, zoals al eerder werd vermeld, onvoldoende houvast voor gevolgteekkingen. Het Ujkt daarom gerechtvaardigd twijfel uit te spreken aangaande schrijver's conclusie, dat hier sprake was van een epidemie van mononucleosis infectiosa. De vraag, of hier welUcht gesproken moet worden van een epidemie van kUerkoorts, wiUen wij in het midden laten. Bij het onderzoek, dat VANDER MEER, LUTTERLOH en PILOT van december 1943 tot mei 1944 in een miUtair kamp instelden, tijdens een vermeende epidemie van mononucleosis infectiosa, stelden de auteurs zich een tweevoudig doel voor ogen. AUereerst wilden zij een analyse geven van het klinische beeld van de aandoening en vervolgens wüden zij uitmaken of de talrijke subklinische gevaUen, die zij waarnamen, inderdaad als zodanig kunnen worden aangemerkt. Evenals aUe bovengenoemde auteurs vereenzelvigen ook deze onderzoekers kUerkoorts en mononucleosis infectiosa. De serologische uitkomsten beschouwden zij als positief, indien de titer 1 :56 of hoger was, zonder voorafgaande absorptie van het serum aan cavianieren. De lymfocytienpercentages van hun patiënten komen niet ter sprake. Zij deelden hun patiënten als volgt in: 1. 18 typische gevaUen: kliniek: positief; haematologie: positief, sérologie: positief. 2. 8 dubieuze gevaUen: kliniek: positief; haematologie: positief; sérologie: negatief. Het klinische beeld in groep 2 was volgens de schrijvers meer gevarieerd dan in groep 1. 3. 13 subklinische gevaUen, waarbij de kliniek en de anamnese negatief waren, maar de anti-schaapagglutininentiter 1 :56 of hoger. Tevens waren in het bloeduitsteijkje atypische lymfocyten aanwezig. 4. 327 seronegatieve gevaUen zonder klinische verschijnselen, waarbij in 314 gevaUen als enige afwijking atypische lymfocyten in het uitsteijkpreparaat werden aangeteoften. Hiervan hadden 226 minder dan 5% atypische mononucleairen; bij de 88 overige gevaUen varieerde dit percentage van 5—20. De schrijvers achten het niet juist de patiënten uit groep 4 als subklinische gevaUen van mononucleosis infectiosa te beschouwen. Van de 13 gevaUen uit groep 3 was de uitslag van de PAUL-BuNNELL-reactie als volgt: 1 : 56 (5); 1 :112 (5); 1 : 224 (3). Aangezien geen absorptieproeven werden verricht, mag op deze serologische uitkomsten niet de diagnose worden gesteld; te meer, omdat een beschrijving van de techniek en een controle serie ontbreken. Zodoende wordt groep 3 onderdeel van groep 4. 134

Voor de analyse der verschijnselen, die bij de klinisch-positieve patiënten voorkwamen, voegen VANDER MEER C.S. de groepen 1 en 2 tezamen. Doordat zij echter, bij de individuele patiënten, geen correlatie aanbrengen tussen de seropositiviteit, respectievelijk de seronegativiteit en het complex van klinische verschijnselen, wordt deze analyse voor de lezer emstig bemoeilijkt. Zo waren bij 18 van de 26 personen uit deze beide groepen de halslymfkUeren gezwollen, maar het bUjft onduideUjk of deze 18 personen al dan niet een positieve sérologie hadden. Verder zou bij 3 van deze 26 patiënten onderling contact bewezen zijn. Hoe de serologische uitkomsten van deze drie waren, van welke aard het contact was en hoe lang de incubatieperiode, daarover verstrekken de auteurs geen gegevens. Een ander onderzoek naar het voorkomen van subkUnische mononucleosis mfectiosa werd mgesteld door WATSON, JOHNSON, KAHN en STONE (1951) onder 102 medische studenten. Op enkele personen na, die een paar dagen ziek thuis bleven, waren de onderzochte studenten ambulant. Bij het kUnische onderzoek w£u:en pharyngitis en matige adenopathie (voomameUjk achter de m. stemocleidomastoideus) de belangrijkste bevindingen. In het algemeen waren de afwijkingen, naar het oordeel van de auteurs, zeer gering. Hef onderzoek omvatte voorts een aantal laboratoriumproeven: reactie van PAUL en BUNNELL (na cavianierabsorptie van het seram), bloedbeeld (3% of meer „Downey"-ceUen werd als positief beschouwd) en leverfunctieproeven (thymol-teoebeUngsreactie en cephaline-uitvlokkingsreactie). Bij 51 studenten weken de uitkomsten van tenminste twee der hier genoemde laboratoriumproeven af van normaal. Van deze 51 hadden 34 in het geheel geen klinische verschijnselen. Bij 9 van de 51 was de sérologie negatief. De onderzoekingen werden aUe tenminste tweemaal herhaald, nameUjk na 3 weken en na 4 maanden. De serologische zowel als de haematologische afwijkingen (DowneyceUen) waren het sterkst uitgesproken bij het tweede onderzoek: 27 personen hadden toen een positieve reactie van PAUL en BUNNELL en 35 hadden 3% of meer DowneyceUen m het uitstrijkpreparaat. Bij het derde onderzoek waren aUe serologische uitkomsten normaal geworden, terwijl juist in dit onderzoek de leverfunctieproeven bij relatief het grootste aantal personen abnormaal uitvielen. Bovendien was in dit onderzoek, dat dus 4 maanden na het eerste plaatshad, bij een groot aantal personen een monocytose van 10% of meer aanwezig in het bloedpreparaat. Er was dus in het geheel geen tijdcorrelatie tussen de maxima der verschiUende afwijkingen: dit is voor klinische mononucleosis infectiosa hoogst ongewoon. Bovendien zijn hierbij de monocyten niet in aantal toegenomen. Van de 39 patiënten met gestoorde leverfunctieproeven hadden, 22 maanden later, nog 7 een gestoorde TTT; ook deze bevinding is bij kUnische gevaUen van mononucleosis infectiosa exceptioneel. 135

De aflezing der serologische reactie geschiedde microscopisch, hetgeen minder gebruikelijk is. Niet vermeld wordt of de buisjes voor de aflezmg ook driemaal werden omgekeerd. Het haematologische criterium is aanvechtbaar: over lymfocytose wordt niet gesproken, terwijl DowneyceUen (atypische lymfocyten) zeker in een zo gering percentage geenszins specifiek zijn voor mononucleosis infectiosa. Bij 26 van de 55 studenten met positieve haematologie bedroeg dit percentage minder dan 10; bij een patiënt met 35% van deze ceUen in het uitstrijkpreparaat viel de reactie van PAUL en BUNNELL bij herhaling negatief uit. Twijfelachtig is het derhalve of mononucleosis infectiosa inderdaad in een subkUnische vorm bij de onderzochte personen aanwezig was. EVANS en ROBINTON (1950) konden geen subkUnische gevaUen van mononucleosis infectiosa aanwijzen op een pensionaatafdeling, waar, in één maand, 5 meisjes de ziekte manifest doormaakten. Toch leken hier de kansen voor het uitbreken van een epidemie van deze aandoening gunstig: nauw onderling contact, gunstige leeftijd der contactpersonen (jong volwassenen). Bij hun onderzoek waren 58 meisjes en 5 personeelsleden van de bewuste afdeUng betrokken. De anamnese t.a.v. mononucleosis infectiosa was bij al deze contactpersonen negatief. De auteurs pasten een vereenvoudigde techniek toe voor de bepaling van de titer aan anti-schaapagglutininen; een titer van 1 : 80 of hoger werd als positief beschouwd. Absorptieproeven vonden niet plaats. Twee meisjes hadden een H.A.R.-titer van 1 : 80; twee weken later viel deze negatief uit. Het klinische en haematologische onderzoek viel bij haar negatief uit. Behalve bij de genoemde 5 patiënten kwam in dat gehele jaar op die afdeling geen mononucleosis infectiosa meer voor. Bij een bestudering van het aantal mononucleosis-gevallen in de cursusjaren 1945/'46. '46/'47, '47/'48 en '48/'49 op hetzelfde pensionaat bleek er over deze periode van een duidelijke toename der frequentie sprake te zijn, maar tot een epidemie kwam het nooit. In de slaapzalen met de hoogste aantallen patiënten bleken de gevaUen over de 4 jaren verspreid. De toppen van de frequentiecurve der mononucleosis-patiënten in het cursusjaar 1948/'49 werden gezien steeds na een vakantie: nameUjk in oktober, febraari en mei. Contact tussen twee M-patiënten op het intemaat was nooit aanwijsbaar. Evenmin was dit het geval op de YaleUniversity, waar de auteurs, in de jaren van 1945 tot 1949, ook een toename van het aantal lijders aan mononucleosis infectiosa konden vaststellen. Deze ervaring staat lijnrecht tegenover de bewering van TIDY (1952): „indien een of twee personen m een gesloten gemeenschap mononucleosis infectiosa krijgen, wordt de rest ook door de ziekte aangetast". Volgens SHUBERT, COLLEE en SMITH (1954) zou een systematisch ingesteld, serologisch onderzoek met absorptieproeven in de door HALCROW 136

e.a., VANDER MEER e.a. en WECHSLER e.a. vermelde epidemieën, zeer waarschijnUjk tot resultaat hebben gehad, dat aUe onderzochte personen negatieve uitkomsten gaven, met uitzondering van die patiënten, die Ujdende waren aan mononucleosis infectiosa (definitie als in hoofdstuk: Kliniek). Genoemde epidemieën worden naar de mening van deze onderzoekers aUe gekenmerkt door het grote aantal subkUnische gevaUen, de gevarieerde klinische Symptomatologie en het vrij lage lymfocyten-percentage bij de afzonderlijke patiënten. De auteurs zagen tussen september en november 1952 een groot aantal gevaUen van een aandoening, die zich openbaarde in onder meer de volgende verschijnselen: infectie van de bovenste luchtweg, keelpijn, „rash", buikpijn. Het bloedbeeld toonde veranderingen, die in de richting van mononucleosis infectiosa wezen. De leeftijd der patiënten varieerde van 17—30 jaar; er kon van een epidemie worden gesproken. Uit het totale aantal van 500 gevaUen werden er 27 geselecteerd op grond van een min of meer uitgesproken, algemene lymfadenopathie. De kUnische verschijnselen van deze 27 patiënten waren de volgende: rhinitis (24), Uchte keelpijn (8), matige keelpijn (6), splenomegaUe (9), „rash" (5), hoesten (5), buikpijn (4), diarrhae (2). AUe serologische reacties, voor het grootste deel verricht binnen 4 weken na de eerste ziektedag, vielen, na absorptie van het serum aan cavianieren, negatief uit. In slechts 10 van de 27 gevaUen was het lymfocytenpercentage hoger dan 50; dit is geheel in overeenstemming met de haematologische uitkomsten in de boven aangehaalde epidemieën. In de laatste teeft men het ook hier gesignaleerde variabele, klinische beeld aan. De aandoening, waarvan SHUBERT e.a. hier een beschrijving geven, willen zij op grond van de volgende kenmerken, onderscheiden van klinische mononucleosis infectiosa: variabel klinisch beeld, vaak afebriel beloop, lymfocyten-percentage doorgaans lager dan 50, sterke besmetteUjkheid, negatieve sérologie. Deze ziekte komt steeds in epidemieën voor. STUART e.a. hebben op het bestaan hiervan reeds in 1936 opmerkzaam gemaakt. SHUBERT e.a. wiUen deze ziekte als epidemische variant onderscheiden van sporadische mononucleosis infectiosa. Zij spreken het vermoeden uit, dat de aetiologie van beide aandoeningen verschiUend is. HOAGLAND (1955) huldigt hetzelfde standpunt: ook naar zijn mening zou de ziekte, waarvan in de boven besproken epidemieën sprake is, wel verwant, maar niet identiek zijn met mononucleosis infectiosa. Voor de laatstgenoemde aandoening beschouwt HOAGLAND een positieve sérologie — dat wil zeggen een positieve uitkomst na absorptie van het serum aan cavianieren — als conditio sine qua non voor de diagnose. Deze auteur kon nooit onderling contact aanwijzen tussen twee mononucleosis-patiënten, noch zag hij één geval van besmetting op slaap- of ziekenzalen gedurende een observatieperiode van 6 jaren. In tegenstelling tot luchtweg137

infecties, die gemakkeUjk worden overgebracht, bleek mononucleosis infectiosa niet bij kamergenoten voor te komen; noch manifest, noch subklinisch. Andere auteurs deden dezelfde ervaring op (BERNSTEIN 1940; SOHIER 1943; CONTRATTO 1944; PAUL 1945; EVANS en ROBINTON 1950). Ook naar onze ervaring komt besmetting van kamergenoten, ook in een ziekenhuis, niet voor. HOAGLAND stelde de hypothese op, dat de besmetting met de ziekteverwekker van mononucleosis infectiosa plaats heeft via de mond en wel door intiem oraal contact. Hiertoe wü hij, behalve zoenen, ook rekenen het gezamenUjk drinken uit één fles enz. Ter ondersteuning van deze hypothese maakt hij melding van de volgende ervaringen. 1. Eén van zijn patiënten kreeg mononucleosis infectiosa, nadat hij, zes weken tevoren, slechts eenmaal intiem oraal contact had gehad met een studente. Tezamen met anderen hadden zij toen ook uit één fles gedronken. Het contact tussen hen beiden had sindsdien en daarvóór slechts uit briefwisseling bestaan. Het bleek nu, dat de bewuste studente enkele dagen vóór haar vriend was ziek geworden en dat ook bij haar, in een academisch ziekenhuis, de diagnose mononucleosis infectiosa was gesteld. Neemt men aan, dat de besmetting door het bedoelde contact plaatshad, dan bedroeg de incubatieperiode 47 dagen. 2. HOAGLAND vond bij 71 van 73 mononucleosis-patiënten intiem oraal contact in de voorgeschiedenis, 32—49 dagen vóór het opteeden van de ziekte. Het Ugt, volgens de auteur, voor de hand aan te nemen, dat evenzovele jonge Ueden zonder mononucleosis mfectiosa een dergeUjke „contactanamnese" hebben. Maar 3 van de 73 patiënten hadden slechts éénmaal intiem oraal contact gehad en wel 42—45 dagen vóór het uitbreken van hun ziekte. 3. Het was de onderzoeker voorts opgevaUen, dat het grootste aantal mononucleosis-patiënten in 6 opeenvolgende jaren, steeds voorkwam in de maanden febraari en augustus. Deze waameming acht hij met zijn hypothese verenigbaar, omdat de leerlingen van het Instituut waar hij zijn ervaringen opdeed (U.S. MiUtary Academy) 6 weken tevoren hun halfjaarUjkse vakantie hadden en zij tussentijds veel minder voor bedoeld contact in de gelegenheid waren. Ook EVANS en ROBINTON (1950) vonden, zoals vermeld, een top in de jaarcurve van het aantal mononucleosis-gevaUen steeds na een vakantie; deze onderzoekers verbinden aan deze waameming geen commentaar. Eveneens in overeenstemming met bovenstaande theorie acht HOAGLAND de waamemingen van O. PAUL (1945), die in één week drie gevaUen van serologisch bewezen mononucleosis infectiosa zag, aan boord van een torpedobootjager. Deze drie patiënten sUepen in verschiUende verteekken en deden geheel verschiUend werk. Vijf weken tevoren was de bemanning van het schip voor het laatst in de gelegenheid geweest om aan wal te 138

gaan. Ondanks het zeer nauwe contact, dat onder de bemanningsleden van een dergeUjke oorlogsbodem ongetwijfeld bestaat, deden zich geen nieuwe mononucleosis-gevaUen voor. Toch verbleven twee van de patiënten tijdens hun ziekte aan boord. HOAGLAND WÜ met bovengenoemde hypothese een verklaring geven van de volgende waamemingen: 1. dat de ziekte niet wordt overgebracht op kamergenoten; 2. dat de pogingen, om de ziekte experimenteel over te brengen, zonder resultaat zijn geweest. VermoedeUjk kan het aetiologische agens zich buiten het menseUjk Uchaam slecht handhaven; 3. dat serologisch bewezen gevaUen van mononucleosis infectiosa bij kinderen zeldzaam zijn; 4. dat mononucleosis infectiosa eveneens zeldzaam is bij gehuwden. Ongehuwden wisselen vaken van partner; 5. dat de leeftijdsgroep, die in het orale contact het meest actief is — 17 tot 26 jaar — de grote meerderheid der mononucleosis-patiënten oplevert. Op meer dan 200 gevaUen zag HOAGLAND maar zelden mononucleosis-patiënten boven de 30 of onder de 14 jaar; 6. de epidemiologische discrepantie in de hospitalen: jonge verpleegsters en co-assistenten zouden, volgens HOAGLAND, relatief vaak mononucleosis infectiosa krijgen, terwijl z.g. „cross-infections" op ziekenzalen niet voorkomen. De oorzaak hiervan is — nog steeds volgens HOAGLAND — dat deze individuen de ziekte niet krijgen van de patiënten op de zalen. Het bUjft echter volgens deze onderzoeker onzeker of de ziekte wordt verkregen bij klinische mononucleosis-patiënten of bij dragers. Hij meent rekening te moeten houden met de mogeUjkheid, dat mononucleosispatiënten na het doormaken van de ziekte nog maanden of jaren vimsdrager bUjven. De incubatieperiode van de ziekte wü hij steUen op 33—49 dagen. Intussen zal het duideUjk zijn, dat de hypothese van HOAGLAND betreffende het besmettingsprobleem bij mononucleosis infectiosa door waarnemingen van anderen gesteund dient te worden, vooraleer zij voUedig aanvaardbaar wordt. C. Eigen epidemiologische onderzoekingen in de legerplaats Steenwijkerwold Het uitgangspunt voor het epidemologische onderzoek in de legerplaats Steenwijkerwold vormde een miUtair, bij wie toevalUgerwijze een bloedbeeld aan het Ucht kwam, dat sterke overeenkomst toonde met dat bij mononucleosis infectiosa. De patiënt kwam op de dag van het onderzoek op het ziekenrapport met als enige klacht „jeukende huidblazen", die maar kort bleven bestaan. Bij het UchameUjk onderzoek werd, behalve een 139

K I. K I, N. a

LOGIESSEBOUWEN KETELHUIS WACHT6EB0UW BUREELGEBOUW B.O.S. STATION RUWIEISTALIIN8

A. 0.0. CANTINE a ONTSMNNINeSOEBOUW. F. KEUKEN

RENVOOI

LEGERPLAATS

STEENWUKERWOLD

SITUATIE

l

l 1 1

«0itm

S-1^

Ha Hd

15-1K8

25-M8

Ht Ha

Ha

1B.3--56 Ht. (ondcroK.«) S-(-'56 off.hotat,

• 20-V-SS

:

l*zIaM*das 4l*bouw

buUeus exantheem, geen enkele afwijking gevonden. De temperatuur was normaal. Twee dagen later werd deze man ziek en er ontwikkelde zich het volledige kUnische beeld van mononucleosis infectiosa. De diagnose kon enkele weken later serologisch worden bevestigd. Toen de ziekte begon, was de huideraptie reeds verdwenen. Op grond van deze toevalUge waarneming kwam de vraag naar voren of er onder de gezonde kamergenoten van deze patiënt misschien individuen waren, die, al of niet gecombineerd met kUerzwellingen, een dergeUjk bloedbeeld toonden; met andere woorden of hier welUcht sprake zou kunnen zijn van een mononucleosis-epidemie, waarvoor immers de omstandigheden (nauw onderUng contact, leeftijd der contactpersonen) gunstig leken. Om deze vraag te beantwoorden werd een kUnisch en haematologisch onderzoek ingesteld bij de kamergenoten van bovenbedoelde patiënt, alsook bij de miUtairen van de belendende kamers. Terwijl dit onderzoek gaande was, deed zich een nieuw geval van de ziekte voor in een ander gebouw. Ook van deze patiënt werden de kamergenoten op de bovenbeschreven wijze onderzocht. Omdat de twee patiënten elkaar in het geheel niet kenden, kon er dus hoogstens van een verwijderd contact sprake àjn. De idee werd geopperd, dat dit contact misschien tot stand was gekomen via een keten van subkUnische gevaUen. Een korte schets van de situatie in de legerplaats Ujkt verantwoord. De legerplaats Steenwijkerwold omvat onder meer acht logiesgebouwen, waarin zich de slaapvertrekken der miUtairen bevinden (zie de plattegrond, waarop het belangrijkste deel van de legerplaats staat afgebeeld). In verband met de regelmatige opkomst van herhaUngsteoepen, waarvoor in de legerplaats enkele gebouwen (Hb en He) waren onteuimd, was de bevolkingsdichtheid in de gebouwen van de dienstpUchtigen na 1 maart 1956 vrij hoog (echter niet tè hoog). De kans op eventuele besmettmg werd daarom groot geacht. In een manschappenkamer slapen doorgaans 12—18 personen, gemiddeld 14. De onderofficieren slapen met 3—4 man op een kamer. De officieren tenslotte, die gehuisvest zijn in het 800 m verderop gelegen officiershotel, delen hun slaapvertrek met 1 of 2 coUegae. Op de plattegrond vindt men in de logiesgebouwen de plaats aangegeven, waar de kUnische mononucleosis-patiënten gelegerd waren; tevens de datum van hun eerste ziektedag. Het bUjkt dat de spreiding vrij groot was, zowel in plaats als in tijd. Men zou, wat de spreidmg in plaats betreft, kuimen verondersteUen, dat er onder deze patiënten welUcht bevriende miUtairen waren en dat dus niet op de kamer, maar daarbuiten, besmetting zou hebben plaatsgehad. Dit was echter niet het geval: de patiënten bleken elkaar in het geheel niet te kennen. De situatie in logiesgebouw He eist een kleine toeUchting: patiënt 1 behoorde nameUjk tot een onderdeel, dat per 1 maart 1956 werd opgeheven. De manschappen van dit onderdeel werden — op een enkele uitzondering 141

na — naar elders in het land overgeplaatst. Met ingang van dezelfde datum werd het onderdeel, waartoe patiënt 3 behoorde, verhuisd van gebouw He naar He, dit mede in verband met de opkomst van miUtairen voor herhalingsoefeningen. Deze patiënt kreeg twee weken later zijn eerste klachten, terwijl de ziekte drie weken daarna pas klinisch manifest werd. Bovendien mag hier gewezen worden op een bijzonder kenmerk van de soldatengemeenschap. Het bestaat hierin, dat de bewoners van één kamer zich bijna uitsluitend met elkaar bemoeien en dit niet aUeen in de diensturen, wanneer zij miUtair-organisatorisch bij elkaar horen, maar ook daarbuiten: in cantine, filmzaal of miUtair tehuis. Het viel ons tijdens dit onderzoek heel vaak op, dat vele miUtairen niet eens de namen kenden van hun wapenbroeders in de naastgelegen slaapvertrekken. Men mag derhalve steUen, dat het contact van kamergenoten onderling intensief is, maar met collegae daarbuiten slechts miniem. Verder dient te worden opgemerkt, dat het contact tussen manschappen en officieren respectievelijk onderofficieren zich in hoofdzaak beperkt tot de diensturen en niet intensief is. Onder de mononucleosis-patiënten van Steenwijkerwold was één officier. Deze verbleef, gedurende de eerste drie dagen van zijn ziekte, in het officiershotel en werd daarna, wegens slechte algemene toestand, overgeplaatst naar het Diaconessenziekenhuis te Meppel. Zijn kamergenoot toonde bij voUedig onderzoek, dat 5 weken na de opname van zijn coUega plaats had, geen enkel teken van de ziekte. Verder behoorden tot de klinische patiënten een onderofficier en vijf soldaten. Voeg daarbij één patiënt uit de legerplaats Ermelo (patiënt van coUega TH. DE VRIES) en één uit de kazerne te Steenwijk (patiënt van coUega P. Vos), dan komt men aan een aantal van 9 klinische mononucleosis-patiënten, van wie de contactpersonen werden onderzocht. Bij 7 patiënten, allen opgenomen in de miUtake ziekeninrichting, stond de diagnose voUedig vast op grond van het kUnische, haematologische en serologische onderzoek (met absorptie). Bij één patiënt vormden de klmische verschijnselen een sterke aanwijzing, terwijl in het bloeduitsteijkje 94% mononucleairen werden gevonden, waarvan vele atypische lymfocyten. Door omstandigheden werd geen reactie van PAUL en BUNNELL verricht. Een andere patiënt tenslotte toonde kUnische en haematologische afwijkingen, die sterk pleitten voor de diagnose mononucleosis infectiosa. De reactie van PAUL en BUNNELL, die elders werd verricht, gaf aanvankeUjk als uitkomst 1 :56, 14 dagen later was de titer 1:224. Absorptieproeven konden niet worden verricht. Hier volgt een kort ziekteverslag van de bovenbedoelde 9 patiënten *: 1. Soldaat, 20 jr., Steenwijkerwold. 4-l-'56: vluchtig bulleus exantheem op armen en benen. leuk. Duur: twee dagen. * De uitkomsten van de absorptiereacties met cavianieren staan vet gedrukt.

142

Geen koorts. Het bloedbeeld, dat om redenen van instructie wordt bekeken, blijkt 77% mononucleairen te bevatten, waarvan 10% atypische. 6-1: Patiënt blijft ziek te bed met algemene malaise, koorts en hevige keel- en slikpijn. T 39.2° C. Snorkende ademhaling. Forse, vuurrode tonsiUen met bdz. enkele witte stippen. In de hals bdz. forse lymfklierzweUingen voor en achter de m. stemocleidomastoideus. In oksels en liezen eveneens gezwoUen lymfkUeren, zij het minder dan in de hals. Milt: palpabel, 1^, vinger onder de ribbenboog, vast, niet pijnUjk. Lever: niet palpabel. Bezinkingssnelheid der erythrocyten: 16—27 mm (B.S.E.). Bloedbeeld: L: 9600; 74% mononucleairen, waarvan 15% atypische lymfocyten. Pat. wordt opgenomen op de ziekenzaal. 20-1: L 6000; 83% mononucleairen, waarvan 18% atypische lymfocyten. Bij het ontslag op 23-1 zijn er nog kleine kUerzwellingen aan de hals, en de milt stoot even aan. Reactie van PAUL en BUNNELL: 25-1: 1:256 (1:128); 23-2: 1 : 64 (1:32). 2. Soldaat, 20 jr., Steenwijkerwold. 20-1: opname op ziekenzaal wegens algemene malaise, koorts, keel- en slikpijn. T 40.6° C. Gezwollen tonsUlen met vuU wit beslag bdz. Forse lymfkUerzwellingen in de hals; minder grote in oksels en Uezen. Milt: palpabel, 1 vinger onder de ribbenboog, niet pijnUjk. Lever: niet palpabel. L: 11.500; 94% mononucleairen, waarvan ongeveer de helft atypisch. De angina en de halskUerzwelUngen nemen in zeer korte tijd af. Patiënt is op de 5e ziektedag koortsvrij. Bij het ontslag op 30^1: L 10.300; 89% mononucleairen, waarvan vele atypische lymfocyten. De reactie van PAUL en BUNNELL is niet verricht. 3. Onderofficier, 21 jr., Steenwijkerwold. 16-3: drukkend gevoel in rechterzij. Bij onderzoek: geen afwijkingen. B.S.E.: 2—4 mm. 4 en 5-4: te bed met koorts en algemene malaise. Hoofdpijn, lichte keelpijn. Verminderde mictie; urine donker gekleurd. Geen buikklachten. Faeces: gb. Geen ictems. 6-4: mictie en kleur van urine: normaal. Opgestaan. Uitslag in gelaat en op handen en voeten. 11-4: B.S.E.: 27—59 mm. L 12.700; 62% mononucleairen, 20% atypische cellen. 13-4: opname. Lichte keelpijn. Geringe eetlust. Faeces: gb. Slap gevoel. Koortsig, zwetend. T 37.4° C. In gelaat, op borst, buik, hand- en voetraggen: klein-vlekkig, papuleus exantheem, hier en daar confluerend; flink jeukend. Keel: rechter tonsU en farynxboog: rood. In de hals rechts zeer forse, pijnUjke lymfklierzweUingen. In de liezen en oksels enkele kleinere lymfklierzweUingen. 15-4: koortstop van 38.9° C. 16-4: T: 38.2° C. KeeU^lachten verdwenen. KlierzweUingen aan de hals afgenomen. Urine: g.a. Exantheem alleen nog op voetruggen. 21-4: T normaal. 3 dagen later volgt ontslag. 4-5: Reactie van PAUL en BUNNELL 1 : 512 (1:512).

4. Officier, 21 jr., Steenwijkerwold. 5-4: dikke oogleden, koortsig gevoel. 6-4: T 40.1° C. Dikke oogleden en oedeem rond de ogen. 7-4: opname in ziekenhuis te Meppel. Linker tonsil duidelijk vergroot, vuurrood met een klein beslagje. Rechter tonsil toont geen afwijkingen. In hals, oksels en Uezen: meerdere kleine lymfkUertjes palpabel. Lever en milt: niet palpabel. Urine: g.a.

143

8-4: L 11.200; lymfocytose e n vele atypische lymfocyten. Reactie van PAUL e n BUNNELL: 1 : 56 (geen absorptie). N a een aanvankelijke daling van de temperatuur loopt deze op 10-4 weer op. H e t oedeem in het gezicht neemt weer toe; tevens oedeem in d e hals. Emstige ceirvicale lymf adenitis en perilymfadenitis. Linker tonsil weer groter met sterker beslag. Bloedkweek: negatief. Penicilline e n streptomycine blijven zonder effect. Vervolgens terramycine en A C T H ; geleideUjk aan treedt n u verbetering in. 17-4: koortsvrij; vanaf 20-4 gemobUiseerd. 18-4: reactie v a n PAUL en BUNNELL: 1 : 2 2 4 (geen absorptie). 28-4: ontslag. Op het hoogtepunt van de ziekte is uit de keel alkaligenes faecalis gekweekt. 5. Soldaat, 20 jr., Steenwijkerwold. 28-9: Algemene malaise, keel- e n slikpijn. T 38.5° C . Rode keel; gezwoUen, forse tonsillen. Hals zeer sterk opgezet door klierzweUingen aan beide zijden van de m . stemocleidomastoideus, links sterker d a n rechts. I n oksels en liezen worden beiderzijds klierzwelUngen gevonden. Milt en lever: niet palpabeL L 17.600; 80% mononucleairen, waarvan 1 5 % atypische. PAUL en BUNNELL: 1 : 3 2 . Vanaf 6—10 is patiënt koortsvrij; de angina en de klierzweUingen zijn geleideUjk afgenomen. 9-10:

PAUL e n BUNNELL: 1 : 2 5 6 .

12-10: ontslag. 13-11: nacontrole PAUL e n BUNNELL: 1 : 3 2 .

6. Soldaat, 20 jr., Steenwijkerwold. 25-9: M o e en hangerig. T 38° C. W a t rode keel. I n de hals bdz. forse kUerzwelUngen langs d e m . stemocleidomastoideus. I n oksels bdz. kersgrote klieren; i n liezen kleine kUertjes. Milt e n lever niet palpabeL L . 11.800; 7 9 % mononucleairen; verreweg de meeste zijn atypisch. PAUL e n BUNNELL: 1 : 2048 ( 1 : 2 0 4 8 ) . 26-9: T 39.8° C. Toenemende keel- en slikpijn. Forse, vuurrode tonsillen; geen beslag. KUerzwellingen in de hals nog toegenomen. Milt e n lever: niet palpabel. Vanaf 3-10 normale temp.; 13-10 ontslag. 8-10: L 8700; 4 7 % mononucleairen; nog enkele atypische lymfocyten. PAUL en BUNNELL: 1 : 1 0 2 4 .

13-11: serologische nacontrole: 1 : 6 4 . 7. Soldaat, 20 jr., Steenwijkerwold. 15-11: Algemene malaise, keel- en slikpijn. T 38.2° C. Angina met witte stippen op rechter tonsil. Geen petechiae. Bdz. onder de kaakhoek walnootgrote klier; kleinere klieren bdz. achter m . stemocleidomastoideus. Tevens klierzweUingen in oksels e n Uezen. L 16.300; 7 4 % mononucleairen; vele atypische lymfocyten. PAUL e n BUNNELL: 1 : 1 2 8 .

18-11: pat. voelt zich een stuk beter. Geen keelklachten meer. 20-11: 8 2 % mononucleairen, waarvan vele atypische cellen. 22-11: PAUL en BUNNELL: 1 : 3 2 .

24-11: ontslag. 6-12:

PAUL e n BUNNELL:

1:8.

8. Soldaat, 21 jr., Ermelo. 6-3: Koorts e n algemene malaise. T 38.4° C. Wat rode keel. I n d e hals bdz. zeer veel lymfkUerzwellingen langs m. stemocleidomastoideus en supraclaviculair links. I n oksels e n liezen eveneens gezwoUen lymfklieren. Milt e n lever: niet palpabel. L. 11.000; 7 5 % mononucleairen, waarvan 3 0 % atypische cellen. Vanaf 8-3: 300.000 E bicUline per dag. 13-3: PAUL e n BUNNELL: 1 : 5 1 2

144

(1:128).

16-3: pat .krijgt keel- en slikpijn. Tonsillen zijn vergroot, vuurrood en bedekt met een dik, vuU beslag. Deze keelaandoening duurt drie dagen, waama geleidelijke teraggang. 18-3: oppervlakkige „rash" op borst, buik en bovenste deel van de rug; ook op handen en voeten (overgevoeligheid voor penicilline 7). De temp., die al die tijd subfebriel blijft, daalt pas op 23-3 tot normaal. Op 31-3 wordt pat. ontslagen. 4-5: serologische nacontrole: 1:32. 9. Soldaat, 20 jr., Steenwijk. 4-5: algemene malaise, keelpijn, slikpijn. Dikke hals. T 39.6°. Forse tonsillen met bdz. witte stippen. Bdz. in de hals voor en achter de m. stemocleidomastoideus multipele flinke klierzwelUngen. In oksels kersgrote, in liezen kleinere lymfklieren palpabel. Milt: palpabel; % vinger onder de ribbenboog. Lever: niet palpabel. L 13.800; 90% mononucleairen, waarvan 23% atypische lymfocyten. In de loop van enkele dagen vloeien de witte stippen op de tonsillen tezamen tot een vuU-wit beslag. Er is foetor ex ore. 8-5: PAUL en BUNNELL: 1:256

(1:128).

11-5: angina en kUerzwellingen sterk temggegaan. Temperatuur voor het eerst normaal. 18-5: ontslag. 3-7: serologische nacontrole: 1 : 32 (1:16).

Het onderzoek der contactpersonen had plaats van 16 januari 1956 tot 6 december 1956 en werd doorgaans tweemaal verricht met een interval van 4 tot 6 weken. Het eerste onderzoek had plaats zo snel mogelijk na het steUen van de diagnose bij de mogeUjke infectiebron, meestal in het beloop van de eerste twee ziekteweken. In de regel werden niet aUeen de kamergenoten onderzocht, maar zoveel mogeUjk miUtairen uit het gebouw, waarin de patiënten waren gelegerd. Het klinische onderzoek bestond uit een inspectie van de keel, een onderzoek van de lymfkUeren van hals, oksels en Uezen, en van müt en lever. Het haematologische onderzoek betrof de differentiatie van 100 leucocyten in het bloeduitstrijkpreparaat; het totale aantal leucocyten bij de contactpersonen kon niet worden bepaald. Het serologische onderzoek tenslotte omvatte in aUe gevaUen de directe reactie van PAUL en BUNNELL en in de meerderheid der gevaUen tevens de indirecte reactie (d.i. na absorptie van het serum aan cavianieren). Bovendien werd een haematologisch en voUedig serologisch onderzoek ingesteld bij 336 personen, die voor herhalingsoefenmgen in de legerplaats Steenwijkerwold opkwamen. Zij hadden in de jaren daarvóór geen onderling contact gehad en waren afkomstig uit praktisch alle delen van Nederland (conteole groep). Dit onderzoek had plaats direct na binnenkomst der miUtairen in de legerplaats. De gemiddelde leeftijd der conteolepersonen was 27 jaar (26—^28 jaar) dus 7 jaar hoger, dan de gemiddelde leeftijd van de personen uit de contactgroep (dienstpUchtige miUtairen). 145 11

Resultaten van het onderzoek te Steenwijkerwold. I. KUniek Bij 291 personen werd tweemaal, bij 142 eenmaal een klinisch onderzoek ingesteld. PijnUjke lymfkUerzwelUngen hebben wij nooit gevonden, met uitzondering van die in de Unker-oksel bij personen, die kort tevoren op de geUjknamige arm waren ingeënt tegen pokken. De milt was bij slechts 2 personen palpabel; in één geval hemstee deze splenomegaUe naar aUe waarschijnUjkheid op toxoplasmosis. De resultaten van het klinische onderzoek bij de contactpersonen hebben wij onderverdeeld, naar de kwaUteit der palpable lymfkUeren, in: matige, geringe en negatieve klinische bevindingen. DuideUjke verschiUen tussen het eerste en het tweede onderzoek van bovengenoemde 291 personen, voor wat betreft de omvang en het aantal der palpabele kUeren, hebben wij niet kuimen constateren. Belangrijke klinische bevindingen kwamen in het geheel niet voor. Uitgaande van de waameming, dat de miUtairen van één kamer, in dit geval die van de Idinische mononucleosis-patiënt, een besloten gemeenschap vormen, hebben wij vergeleken de resultaten van het eerste klinisch onderzoek van respectievelijk de contactgroep s.s. (kamergenoten van mononucleosis-patiënten) en van de rest van de contactgroep (zie tabel 11). TABEL 11

Klinische bevindingen

Contactgroep s.s.

Rest v. d. contactgroep

Matig Gering Negatief

11 personen = 11,5% 48 personen 77 „ = 80,1% 267 „ 8 „ = 8,4% 22 „

Totaal

96 personen

= 14,2% = 79,2% = 6.6%

337 personen

Vergelijking van de klinische bevindingen bij de kamergenoten van mononucleosispatiënten en bij de rest van de contactgroep.

Uit deze tabel valt te lezen, dat de klinische bevindingen bij de meer verwijderde contactpersonen in kwaUtatief en kwantitatief opzicht niet onderdoen voor die bij de contactgroep s.s. De gevolgteekking, die uit deze waameming gemaakt kan worden, wordt nader besproken onder II. Haematologie. Opgemerkt moet worden, dat bij jong-volwassenen Uchte tot matige lymfkUerzwellingen zonder meer geen abnormale bevinding betekenen. Dit is een algemeen ervaringsfeit van de artsen in de miUtaire hospitalen. De klinische bevindingen tijdens het onderzoek in de legerplaats wijken dus bUjkbaar niet af van wat men in dat opzicht als normaal beschouwt. Ondanks het feit, dat aUe miUtairen, die met keelklachten op het ziekenrapport kwamen, klinisch en haematologisch en — in geselecteerde 146

gevaUen ook — serologisch werden onderzocht, kon slechts bij één patiënt de diagnose mononucleosis infectiosa worden gesteld. Deze had een angina met vies beslag op beide tonsiUen en zijn aandoening werd, op grond van de bevindingen in de keeluitsteijk, door een coUega aanvankeUjk gehouden voor een angma van PLAUT-VINCENT. De serologische reactie en het bloedbeeld, tijdens de reconvalescentie onderzocht, wezen echter de juiste weg. Deze man was 6 maanden tevoren tweemaal onderzocht als verwijderd contact van de patiënt-officier. Toen wees geen der bevindingen in de richting van mononucleosis infectiosa. Voorts werden in het beloop van het onderzoek 12 personen op de ziekenzaal opgenomen met koorts en keelklachten. Een van hen was een kamergenoot van de aUereerste patiënt. Zijn bloedbeeld was nooit typisch, de reactie van PAUL en BUNNELL gedurende 6 weken viermaal negatief. In slechts twee van de 12 gevaUen gaf het bloedbeeld (maximale mononucléose respectieveUjk 51 en 63%, in het laatste geval met een gering aantal atypische lymfocyten) aanleiding om aan mononucleosis infectiosa te denken. In geen van deze beide gevaUen bestond er een angina. De serologische reacties vielen bij herhaling negatief uit. Er kan derhalve niet worden gezegd, dat in de kUnische bevindingen van dit epidemiologische onderzoek argumenten schuilen voor de stelUng, dat er ten tijde van dit onderzoek in de legerplaats Steenwijkerwold een epidemie heerste van mononucleosis infectiosa. II.

Haematologie De resultaten van het haematologische onderzoek van de contactgroep en van de conteolegroep laten zich aflezen uit bijgaande grafieken in figuur 3. Deze curves hebben beteekking op.de mononucleairen-percentages, gevonden bij: 1. 96 contactpersonen in engere zin, n.1. de kamergenoten van bovengenoemde 9 mononucleosis-patiënten; 2. 185 meer verwijderde contacten van deze patiënten, maar behorend tot hetzelfde onderdeel; 3. 152 personen uit het overige deel van de legerplaats. Zij behoren tot onderdelen, waarin mononucleosis infectiosa ten tijde van het onderzoek niet is voorgekomen; 4. 336 personen, samen vormend de conteolegroep; 5. 71 personen met kUnisch manifeste mononucleosis infectiosa (ter vergeUjking). Aangezien bij de conteolegroep slechts eenmaal een haematologisch onderzoek werd ingesteld, hebben wij voor de contactgroep de uitkomsten van het eerste (in 142 gevaUen tevens enige) onderzoek als vergeUjkingsmateriaal aangewend. 147

N \

I C3

_L. J . a i r > o m o m o t r ) O i r > o m o i A O U ) o c}irsrf>ro«4'>4inm(oU3t>cr>coaoa'>Q> rI i I I I I I I I I I I r '1' r• r' m o in o m o i n o i n o i » o m o m o t r xI <- ts co >» 96 kamergenoten van clinische mononucleosis-patiënten. 185 meer verwijderde contacten uit de onderdelen waartoe de clinische mononucleosis-patiënten behoorden. 152 personen uit onderdelen waarin geen clinische mononucleosispatiënten zijn voorgekomen. 336 controle-personen (gemiddeld 7 jaar ouder dan de contactpersonen). 71 seropositieve mononucleosis-patiënten (cfr. fig. 1).

Fig. 3: Vergelijking van de mononucleairen-percentages van de drie verschiUende contactgroepen met die van de controlegroep. Ter oriëntatie dient fig. 2 (mononucleairen-percentages van 71 klinische sero-positieve M-patiënten) hierin opgenomen.

Bij de grafieken kan het volgende worden opgemerkt: A. De grafieken 1, 2 en 3 dekken elkaar nagenoeg voUedig. Dit houdt in, dat de mononucleairen-percentages van respectievelijk de contactgroep s.S., de meer verwijderde contactgroep en de rest van de legerplaatspopulatie, welke laatste men zich vertegenwoordigd kan denken door de bovengenoemde groep van 152 personen, onderling geen duidelijke verschiUen tonen. Dit is van belang, omdat — zoals reeds eerder werd vermeld — de bewoners van een bepaalde kamer, in casu die van de eventuele besmettingsbron, een gesloten gemeenschap vormen met slechts summiere contacten daarbuiten. Deze groep van directe contacten nu, geeft haematologische uitkomsten, die blijkbaar niet afwijken van die van de andere miUtairen in de legerplaats. De gevolgteekking, die men hiemit en uit de resultaten van het klinische onderzoek zou kunnen maken, is tweeërlei: 148

a. de miUtairen uit de contactgroep zijn niet besmet geweest met mononucleosis infectiosa; b. ten tijde van het onderzoek was de besmetting over de gehele legerplaats uitgebreid. Tegen de laatste hypothese kunnen de volgende bezwaren naar voren worden gebracht: 1. er bestond in de contactgroep niet zelden een „discrepantie" tussen het mononucleairen-percentage en de klinische bevindingen. Wij vonden, dat bij 52 personen uit deze groep negatieve of zeer geringe klinische bevindmgen gepaard gingen met een mononucleairen-percentage van 60 of hoger. Ook het omgekeerde namen wij waar: laag mononucleairen-aantal bij matige kUerzwellingen; 2. ondanks ijverig speuren naar atypische lymfocyten in het bloeduitsteijkpreparaat, vormden zij, indien al aanwezig, nooit meer dan 5% van het aantal leucocyten. Dit percentage wijkt niet af van normaal. De mononucléose is aanzienlijk lager dan bij klinische mononucleosispatiënten; 3. antiUchamen, die worden aangetoond in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL (d.i. na absorptie van het serum aan cavianieren), werden bij geen der contactpersonen gevonden. Dit feit vormt evenwel niet noodzakeUjkerwijze een contea-argument tegen de ondersteUing, onder b. genoemd. Men zou zich n.1. kunnen voorsteUen, dat de productie van deze agglutininen geconditioneerd is door bepaalde kinische en/of haematologische afwijkingen, die bij subkUnische gevaUen van mononucleosis infectiosa niet opteeden. Intussen levert de constante afwezigheid van deze M-agglutininen bij de contactpersonen zeker geen steun voor bedoelde hypothese. De diagnose latente mononucleosis infectiosa bij de miUtahen van de contactgroep Ujkt op grond van bovenstaande overwegingen wel zeer dubieus. B. De mononucleairen-percentages van de conteolegroep verschiUen duideUjk van die uit elk der drie z.g. contactgroepen. Hierbij dient men te overwegen, dat het verschü in leeftijd tussen de personen uit respectievelijk de contact- en de controlegroep gemiddeld 7 jaar bedroeg. En ofschoon ons nauwkeurige gegevens hieromteent niet bekend zijn, is het een ervaringsfeit van vele artsen, dat, in de leeftijdsperiode van 20—30 jaar, in het bloed een daling der lymfocyten optreedt ten gunste van de segmentkemigen. Een evenwichtstoestand zou pas bereikt zijn omsteeeks het dertigste levensjaar. Uit mededelingen van coUegae uit de miUtaire hospitalen is ons gebleken, dat bij twintig-jarigen vaak hogere mononucleairen-percentages voorkomen, dan men in de leerboeken beschreven vindt. Aan het 149

voorkomen van een mononucléose op die leeftijd wordt op zich dan ook niet veel waarde gehecht. Hoewel derhalve het strikte bewijs hiervoor ontbreekt, zouden wij de mogeUjkheid wiUen opperen, dat de gevonden haematologische verschiUen tussen de contactgroepen enerzijds en de conteolegroep anderzijds herleid kunnen worden tot het genoemde verschü in gemiddelde leeftijd. A fortiori zouden wij dan willen onderstellen, dat in de haematologische uitkomsten geen aanknopingspunten aanwezig zijn voor een epidemie van mononucleosis infectiosa ten tijde van het onderzoek. III. Serologie AUe contactpersonen werden serologisch onderzocht met behulp van de directe reactie van PAUL en BUNNELL. In totaal werden 713 H.A.R.-'s verricht bij 433 personen. De maximale titer, die hierbij werd gevonden, was 1 : 512 (1). De titers van 1 : 64 of hoger waren verder als volgt verdeeld: 1 :256 (2), 1 :128 (8) en 1 : 64 (45). Van de sera met deze hoge titers werd steeds ook de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL verricht, dus na absorptie van het seram aan cavianieren. Zonder uitzondering viel deze reactie negatief uit. Hieruit bUjkt dus dat deze hoge titers niet het gevolg waren van de aanwezigheid van mononucleosis-agglutininen. Bij de contactgroep werd de indhrecte reactie in totaal 413 maal verricht, in aUe gevaUen met negatieve uitkomst. Van de 336 conteolepersonen gaven 335 een negatieve uitkomst in de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL; het seram van één persoon was positief in een titer van 1 : 512. Deze man had tevens een sterke mononucléose met vele atypische lymfocyten en verkeerde, zoals later bleek, op de dag van het onderzoek in de mcubatieperiode van mononucleosis infectiosa. Een verschil in serologisch opzicht tussen de contact- en de controlegroep was dus niet aanwijsbaar. Ook het serologische onderzoek bood dtts geen houvast voor de aanvankelijke veronderstelUng, dat er in 1956 in de legerplaats Steenwijkerwold een epidemie heerste van mononucleosis infectiosa. Uit het gehele onderzoek is ook niets met zekerheid gebleken omteent het voorkomen van subkUnische gevaUen van deze aandoening. De ervaringen bij dit onderzoek bevestigen de desbeteeffende waarnemingen van PAUL (1945), EVANS en ROBINTON (1950) en HOAGLAND (1955): besmetting van kamergenoten, noch van andere patiënten of verplegend personeel op de ziekenzalen is ooit voorgekomen. Verspreiding van de ziekteverwekker via luchtbesmetting wordt daardoor onwaarschijnUjk. Voorts is er, gezien de spreiding in tijd van het aantal klinische gevallen m de legerplaats, geen aanleiding om aan een besmetting via het 150

voedsel of het drinkwater te denken. Bij de patiënten is geen navraag gedaan naar een eventueel intiem oraal contact in de voorgeschiedenis, dat in de nieuwe theorie van HOAGLAND zo'n belangrijke plaats inneemt. D.

Nabeschouwing Samenvattend kunnen uit het voorgaande de volgende conclusies worden getrokken: wanneer mononucleosis infectiosa moet worden gedefinieerd als een ziekte, die essentieel gekenmerkt wordt door een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL, dan kan men moeüijk staande houden, dat de epidemieën, die in het Uteratuuroverzicht werden besproken, op deze ziekte betrekking hebben. Immers, van deze ziekte onderscheidt zich de aandoening in bedoelde epidemieën (aangenomen, dat het in al deze gevaUen een en dezelfde ziekte beteeft) door de volgende kenmerken: hoge besmettelijkheid, polymorfe Symptomatologie, beteekkeUjk laag mononucleairen-percentage en negatieve of discutabele serologische uitkomsten. Daarentegen is nooit een epidemie van serologisch bewezen gevaUen beschreven. Integendeel, onderling contact tussen twee patiënten is zelden of nooit aanwijsbaar. Besmetting van kamergenoten komt niet voor, evenmin „cross infections" op ziekenzalen. Hieruit laat zich naar onze mening ongedwongen de hypothese afleiden, dat mononucleosis infectiosa een sporadisch opteedende ziekte is; een hypothese, die in het verleden reeds door verscheidene auteurs werd geponeerd. Een steun voor deze hypothese kan weUicht gevonden worden in de kUnische, haematologische en serologische uitkomsten van het hier beschreven onderzoek te Steenwijkerwold. Het antwoord op de vraag of het in de bovenbeschreven epidemieën gaat om de kUerkoorts van PFEIFFER, is niet gemakkeUjk te geven, omdat ons voor de diagnose van deze aandoening geen beteouwbaar criterium ten dienste staat. Desondanks mag worden opgemerkt, dat in de epidemieën, die werden beschreven respectieveUjk door PARK WEST (1896), TiDY en DANIEL (1923) en GLANZMANN (1930) de leeftijd der patiënten, het klinische beeld, de incubatieperiode en het karakter van de epidemie (school- en gezmsepidemie) volkomen overeenstemmen met de desbeteeffende gegevens, die PFEIFFER in 1889 met betrekking tot kUerkoorts versteckte. De kUerkoorts van PFEIFFER onderscheidt zich dus blijkbaar in epidemiologisch opzicht van mononucleosis infectiosa. In de eerste plaats door haar epidemische opteeden. In de tweede plaats door de aard van de besmetting: besmetting van kamergenoten is in beschrijvingen van kUerkoortsepidemieën regel.

151

HOOFDSTUK IV

AETIOLOGIE A.

Beknopt Uteratuuroverzicht

Onderzoekingen over de aetiologie van mononucleosis infectiosa dateren al van 1926 (BALDRIDGE, ROHNER en HANSMANN). Voor een uitvoerig historisch overzicht van deze onderzoekingen en haar resultaten moge verwezen worden naar D E SONNAVILLE (1949). Kort samengevat komen de laatste hierop neer, dat geen aanknopingspunten werden gevonden voor een bacteriële oorzaak van de ziekte. De gedachten van de tegenwoordige onderzoekers gaan dan ook uitsluitend in de richting van een viras als aetiologisch agens. Hier zuUen in het algemeen die aetiologische naspeuringen ter sprake komen, die hun uitgangspunt hebben gehad in materiaal van een serologisch bewezen patiënt; een patiënt dus met het in een vorig hoofdstuk als mononucleosis infectiosa omschreven ziektebeeld. Van een mononucleosis-patiënt op het hoogtepunt van de koorts werd, zo beschrijven SOHIER, LÊPINE en SAUTTER (1940), 4 cc bloed afgenomen, gedefibrineerd en subcutaan ingespoten bij een aap. Deze aap toonde behalve geringe temperatuurverhoging op de 13e dag na de injectie, geen klinische verschijnselen van mononucleosis infectiosa. De PAUL-BUNNELLreactie leverde steeds negatieve uitkomsten op. Tijdens de temperatuurverhoging werd bij dit proefdier 6 cc bloed opgevangen in citras nateicus en binnen een uur inteamusculair ingespoten bij een debiele jongen van 18 jaar. KUnische verschijnselen deden zich bij hem niet voor. De titer van de PAUL-BuNNELL-reactie was 16 dagen na de besmetting 1 :224 (na absorptie); 14 dagen later was hij 1 : 5 6 . Toen werd ook het maximum bereikt van de mononucleairen-reactie, n.1. 5 9 % . WISING (1939) gebruikte voor zijn experimenten met proefdieren (Macacus rhesus en Cercopitecus-aap) emulsies van lymfkUeren, die tijdens de koortsfase waren verwijderd bij 3 patiënten met mononucleosis infectiosa. Aerobe en anaerobe cultures van deze emulsies bleken na 5 weken nog bacteriologisch steriel. De besmetting van de apen geschiedde inteacerebraal en subcutaan, nadat twee emulsies gedurende een half uur en één gedurende 24 uur bij kamertemperatuur had gestaan. In één geval waar de suspensie een h ^ uur bij kamertemperatuur had gestaan werd bij het proefdier geen effect van de inspuiting gezien. In de beide andere gevaUen teaden bij de apen binnen 8—18 dagen de volgende verschijnselen op: Uchte temperatuurverhoging, algemene 152

lymfadenopatiiie en in het bloed een stijgmg der mononucleairen en atypische lymfocyten. Door passage op nieuwe apen — steeds met behulp van steriel verwijderde lymfklieren, die als suspensie óf subcutaan en inteacerebraal óf mteaperitoneaal werden mgespoten — werden deze verschijnselen gereproduceerd. In de verwijderde apekUeren waren geen microscopische afwijkmgen aantoonbaar; de bacteriologische kweek ervan bleef steeds negatief. Tijdens de exstirpatie van een apelymfkUer sneed een assistent zich in de vinger. Het 5 mm lange, bloedende wondje werd onmiddeUijk gejodeerd. Deze man kreeg koorts op hetzelfde tijdstip als de aap, waarbij deze lymfldier was mgespoten, namelijk de 7e dag. Bovendien kreeg hij lymfangitis en lymfadenitis in de arm en de oksel aan de zijde van de gelaedeerde vinger, en algemene malaise. Later tead een zweUing op van de lymfklieren in de andere oksel en in de Uezen, alsmede een mononucléose in het bloed met pathologische lymfocyten. De titer in de PAUL BuNNELL-reactie was voorbijgaand verhoogd (absorptie?). WISING zette m 1942 zijn experimenten over de aetiologie voort. Hij toonde hiermee onder andere aan, dat de stammen „28" en „37" van de baciUus monocytogenes van NYFELDT geen oorzakeUjk verband hebben met mononucleosis infectiosa. Het gelukte hem verder niet de ziekte op konijnen over te brengen door middel van mteaveneuse injectie van 15 cc patiëntebloed. Bij 7 apen (Macacus rhesus en Cercopitecus) spoot hij — inteacerebraal, mteaperitoneaal en subcutaan — suspensies in van lymfkUeren, die waren geëxstüpeerd tijdens het acute koortsstadium van 7 mononucleosis-patiënten. De cultures van deze lymfklieren bleven onder aërobe en anaërobe omstandigheden bacteriologisch steriel. Bij 3 van de 7 apen ontwüikelden zich, respectievelijk 19, 17 en 8 dagen na de mjectie, de volgende verschijnselen: matige, algemene lymfkUerzwelUng gepaard met een geringe stijging der mononucleairen in het bloed. In twee gevaUen was er bovendien een geringe stijging van de temperatuur. Met geëxstirpeerde klieren van deze apen werden resp. 5, 3 en 2 aappassages verkregen met nagenoeg dezelfde kUnische verschijnselen. Deze apen werden m totaal niet langer dan 3 weken vervolgd. Met het bij de obductie verkregen serum van 7 van deze apen werd de reactie van PAUL en BUNNELL verricht. De titers waren 1 : 16 (1); 1 : 32 (2); 1 : 64 (1); 1 : 128 (3). Absorptieproeven worden hierbij niet vermeld. Hierdoor en door het feit, dat vóór de proef de reactie niet werd verricht, laten de uiticomsten geen conclusies toe. Verder experimenteerde deze onderzoeker met een aantal menseUjke vrijwiUigers. Bij 6 van hen werd een vers bereide lymfkliersuspensie ingespoten, afkomstig van 4 mononucleosis-patiënten. De observatieperiode duurde niet langer dan 3 weken. Een Uchte leucocytose bij 2 van de proefpersonen was de enige waarneembare reactie. Bij 5 vrijwilligers werd heparinebloed van mononucleosis-patiënten per 153

/

inteaveneus infuus ingebracht. Een van de vijf, een 23-jarige studente, toonde vanaf de 6e dag na de infusie een toename van het aantal atypische mononucleairen met verder negatieve kUnische bevindingen. Op de 18e dag klaagde zij over toenemende keelpijn en algemene malaise. Twee dagen later teaden op koorts, fikse angina en gevoeUge lymfkUerzwellingen in hals, oksels en liezen. De lymfocytose nam toe tot een maximum van 74% met veel atypische lymfocyten op de 28e dag. De reactie van PAUL en BUNNELL, die voor de proef negatief uitviel, gaf als maximale titer 1 :32; ook na absorptie aan cavianieren bleef de reactie positief. (Van het serum van de donor werd jammer genoeg geen absorptie verricht; de maximale titer bedroeg hier 1:128.) Een geëxstirpeerde lymfldier van deze proefpersoon toonde het bij mononucleosis infectiosa beschreven microscopisch-anatomische beeld: er werden vele, grote, atypische lymfocyten in gezien. Na de 35e dag (na de infusie) namen de verschijnselen vrij snel af. De ziekte, die deze proefpersoon heeft doorgemaakt, komt in aUe opzichten overeen met het eerder als mononucleosis infectiosa omschreven ziektebeeld. Wanneer de mogelijkheid kan worden uitgesloten, dat de proefpersoon op het moment van de infusie in de incubatieperiode van mononucleosis infectiosa was, kan hier van een geslaagde overdracht van de ziekte worden gesproken. De tijd verlopen tussen de besmetting en het opteeden van de eerste klinische verschijnselen, de incubatietijd, bedroeg in dit geval 18 dagen. Hierait mag uiteraard niet de conclusie worden geteokken, dat dit de „normale" incubatietijd van de ziekte is, aangezien bij deze vrijwüUger de smetstof rechtsteeeks in de bloedbaan werd gebracht. In dit verband mag gewezen worden op een aandoening, die men soms ziet opteeden na bloedteansfusies en die klinisch en haematologisch geUjkenis vertoont met mononucleosis infectiosa. D E Vos en KUIPERS (1951) beschrijven zo'n geval bij een patiënte van 27 jaar, die, 20 dagen na een bloedteansfusie (wegens lobectomie voor tuberculose), een temperatuurstijging kreeg tot 40° C. Op de 33e dag na de ttansfusie (de 13e ziektedag dus) was de milt even palpabel. Vijf dagen later werden de okseUdieren palpabel; de müt kwam toen een halve vinger onder de ribbenboog uit. Het leucocytenaantal bedroeg op de 13e ziektedag 7700 per mm^, waarvan 52% mononucleairen met 28 grote lymfocyten. Het beeld van de eenkemigen was erg onrastig, mede door de aanwezigheid van pathologische lymfocyten. Het maximale percentage mononucleairen tijdens de ziekte bedroeg 86 bij een leucocytose van 16.600 per mm». De titer van de anti-schaapagglutininen had het volgende beloop: 1 : 128 (13e ziektedag); 1: 32 (22e dag); 1 : 8 (50e dag). In de derde ziekteweek tead een geleidelijke daUng van de temperatuur op; de milt nam in grootte af. Een van de beide donores was in de week na de donatie „grieperig" geweest met keelklachten; een klinisch onderzoek werd toen niet ingesteld. Dit gebeurde eerst, zoals uit het artikel moet worden opgemaakt, op de 33e 154

dag na de donatie, dus 4 weken na de keelklachten. Bij dit onderzoek werden geen klinische verschijnselen van mononucleosis infectiosa gevonden. Het bloedbeeld was toen, volgens de auteurs, kenmerkend voor deze ziekte: 45% mononucleairen, aUe grote lymfocyten. Het beloop van de H.A.R.-titer was als volgt: 33e dag (na de donatie): 1:8; 38e dag: 1 :64; 46e dag: 1 :128, steeds zonder voorafgaande absorptie van het serum aan cavianieren. De auteurs menen, dat op grond van de titer 1 :128 de diagnose mononucleosis infectiosa mocht worden gesteld. Deze verondersteUing is niet geheel juist, zoals in het eerste hoofdstuk werd aangetoond. Zouden hier absorptieproeven met cavianieren zijn verricht, dan zouden de schrijvers eventueel een belangrijk argument in handen hebben gehad voor hun voorzichtig uitgesproken conclusie, dat de ziekte van de geopereerde patiënte werd veroorzaakt door een transfusie, die viel in de mcubatieperiode van mononucleosis infectiosa van de donor. Een vergeUjkbare waameming deden wij bij een patiënte van 35 jaar, die 5 weken na een bloedteansfusie wegens een maagbloeding een vergrote müt kreeg en temperatuurverhoging tot 38.5° C. Het bloedbeeld toonde een matige mononucléose met enkele atypische cellen. De titer van de directe reactie van PAUL en BUNNELL bedroeg maximaal 1 :32; absorptieproeven konden niet worden verricht. Volgens MINKENHOF (persoonlijke mededeUng) zijn dergeUjke reacties na bloedteansfusie niet zo zeldzaam; naar zijn ervaring is de reactie van PAUL en BUNNELL (zonder absorptie) in deze gevaUen steeds negatief. In 1943 beschreef BANG zijn aetiologische experimenten op 19 menselijke vrijwiUigers, die aUen in de voor mononucleosis infectiosa meest gunstige leeftijdsklasse waren: 21—33 jaar. Het besmettingsmateriaal bestond uit keelspoelsel (gefüteeerd), neussecreet (gefiltreerd), heparinebloed, lymfkUer-emulsie en tonsü-emulsie; het bleek bij kweken bacteriologisch steriel en werd verkregen van 15 emstige, koortsige mononucleosis-patiënten met een positieve reactie van PAUL en BUNNELL (absorptieproeven worden niet vermeld). De besmetting van de proefpersonen geschiedde op de volgende manieren: inteaveneuze infusie (heparinebloed), peroraal (lymfkUer-emulsie), subcutaan en inteamusculair. De vrijwiUigers, die gedurende 4—6 weken regelmatig werden onderzocht, toonden in deze periode noch kUnische, noch haematologische afwijkingen. Bij 5 van deze mensen — en wel bij diegenen, die heparine-bloed inteaveneus hadden gekregen — was de titer van de reactie van PAUL en BUNNELL Ucht verhoogd: 1: 1 : 32 (12e dag); 2: 1 : 32 (22e dag); 3: 1 : 8 (7e dag); 4: 1 :8 (3e dag); 5: 1 :128 (12e dag). AUeen bij de laatste patiënt had cavianierabsorptie geen invloed op de agglutinatietiter. De onderzoeker wü dit verschijnsel — het uitsluitend opteeden van agglutininen in het bloed zonder verdere kUnische en haematologische verschijnselen na besmetting met materiaal van mononucleosis-patiënten — vergeUjken met een actieve immunisatie. 155

Hij besluit met te zeggen, dat het negatieve resultaat van zijn onderzoek niet tegen de virashypotiiese pleit. Een soortgeUjk experiment op menselijke vrijwiUigers, eveneens met negatief resultaat, is beschreven door EVANS (1950). Voor zover ons bekend is hij de eerste geweest, die naast de gebraikelijke inocula (keelspoelsel, semm) ook faeces van mononucleosis-patiënten als besmettingsmateriaal heeft beproefd. Hij maakte uitsluitend gebruüc van „gepooled" materiaal, afkomstig van verschiUende patiënten, vroeg in het ziektebeloop. De proefpersonen werden vóór de proef eenmaal geconteoleerd en na de besmetting met wekelijkse intervaUen gedurende minstens een maand. De resultaten van dit onderzoek kunnen als volgt worden samengevat: I. Vier personen werden oraal en nassaal besmet met „gepoolde" keelspoelsels van 4 mononucleosis-patiënten. Twee kregen een lymfocytose met enkele atypische ceUen, de anderen toonden geen afwijkingen. II. Twee personen werden besmet — eveneens oraal en nasaal — met „gepoolde" sera van dezelfde patiënten. Een van hen toonde een zwelling van de lymfkUeren in de linker oksel en een stijging van de lymfocyten. De reactie van PAUL en BUNNELL was negatief. De tweede proefpersoon toonde, nadat hij in de week na de inoculatie klachten had geuit over matige hoofdpijn, malaise en rülerigheid, op de 29e dag een matige injectie van de keel, vergrote, gevoeUge lymfkUeren beiderzijds in de oksels en rechts in de hals. Lever en milt waren niet palpabel. De temperatuur bedroeg maximaal 38.5° C. De verschijnselen bleven een week bestaan. Het bloedbeeld en de H.A.R. toonden geen veranderingen. Er waren wel 6% atypische lymfocyten. III. Van de laatste onder II genoemde proefpersoon werden verse ongefütreerde keelspoelsels op de 29e dag direct geïnoculeerd bij twee andere vrijwiUigers. Een van hen toonde geen afwijkingen. De ander klaagde een week na de besmetting over hoofdpijn, anorexie en koortsig gevoel; er waren geen objectief waarneembare afwijkingen. Drie weken later echter traden bij deze man op: hoofdpijn, keel- en sUkpijn en algemene malaise. De keel toonde een matige injectie, maar verder waren er in het geheel geen klinische afwijkingen. Er was lymfocytose; de H.A.R. toonde ook nu geen verandering. IV. Twee vrijwiUigers kregen oraal en inteanasaal verse, ongefüteeerde keelspoelsels van mononucleosis-patiënten. Eén toonde in 't geheel geen verschijnselen. De ander klaagde vanaf de 11e dag gedurende een week over hoofdpijn, keelpijn en algemene malaise. Hij toonde in die periode een geringe injectie van de keel met een geringe hoe156

veeUieid exsudaat, gevoeUge, matig vergrote halskUeren en beiderzijds gevoeUge okseUcUeren. De milt kwam 1 vinger onder de ribbenboog uit bij inspiratie. Er was geen koorts, geen lymfocytose en geen verandering van de H.A.R. V. Bij twee personen werd intea- en subcutaan „gepooled" serum ingespoten, dat afkomstig was van 6 mononucleosis-patiënten. Bij de één tead aUeen een lymfocytose op; de ander kreeg 20 dagen later typische variceUae. Bij de donores kwamen waterpokken niet voor. VI. Faecespreparaten werden per maagslang aan twee vrijwiUigers toegediend. De een toonde geen reactie, de ander slechts een lymfocytose. Van 41 pogingen om mononucleosis infectiosa op mensen over te brengen, verricht in het laboratorium van EVANS, gaven slechts 7 geringe kUnische en haematologische veranderingen bij de proefpersonen. Het negatieve resultaat van deze experimenten meent de onderzoeker te moeten toeschrijven aan een geringe aanvalskracht van het viras. Komen de bovenvermelde onderzoekers eenparig tot de conclusie, dat het probleem van de aetiologie van mononucleosis infectiosa nog niet is opgelost, de Japanse onderzoekers MISAO en KOBAYASHI (1955) menen, dat zij er in geslaagd zijn de verwekker van deze ziekte op te sporen. Het materiaal van hun eerste e:^>erimenten (bloed, beenmerg en lymfkUeren) was op de 11e ziektedag verkregen van een patiënt, die volgens deze onderzoekers Ujdende was aan typische mononucleosis infectiosa. De patiënt, een 25-jarige man, had hoge koorts, forse kUerzwellingen in de hals achter de m. stemocleidomastoideus, in de oksels en de Uezen. De müt was even, de lever 1 vinger palpabel onder de ribbenboog. Er was een Uchte leucocytose met 67,5% mononucleairen, waaronder vele atypische lymfocyten. De H.A.R. bedroeg 1 :224 op de 10e en 1 : 896 op de 18e dag. Absorptieproeven worden niet vermeld. Agglutininen tegen een groot aantal bacterieën bleken bij serologisch onderzoek niet aanwezig te zijn. Het materiaal werd intracerebraal ingespoten bij muizen, die na 8 tot 10 dagen reageerden met een algemene lymfadenopathie, leukopenie en stijging van de heterofiele antiUchamen. Het ontbreken van exacte gegevens doet, naar onze mening, afbreuk aan de waarde van deze vermelding. Het agens was in verscheidene passages en langs verschiUende wegen (mteaperitoneaal, subcutaan, inteanasaal en — soms — peroraal) overentbaar en leidde regelmatig, na 10 tot 20 dagen, tot de dood. Onderzoek van uitsteijkpreparaten van de müt onthulde de aanwezigheid van Uchaampjes, die op psittacosisvims geleken. Een menseUjke vrijwüUger, die besmet werd met een lymfkUersuspensie van geïnfecteerde muizen, kreeg typische mononucleosis infectiosa met koorts tot 40° C. en heterofiele agglutininen in het serum. De incubatietijd bedroeg hier 14 dagen. 157

Bij voortgezet onderzoek werden nog 2 andere stammen („steains") van het viras geïsoleerd op dezelfde wijze als boven beschreven. Met materiaal van hiermee geïnfecteerde muizen werden 30 vrijwiUigers besmet, die aUen typische mononucleosis infectiosa kregen. Deze twee stammen bleken bij kruisproeven identiek te zijn met de eerste. Alvorens we nu overgaan tot een beschrijving van onze eigen ervaringen met het aetologische onderzoek van mononucleosis infectiosa, dient eerst nog een kort overzicht gegeven van de experimenten van D E SONNAVILLE, waarvan de onze min of meer als voortzetting kunnen worden beschouwd. Deze onderzoeker stelt zich niet op het hier bepleite standpunt, dat voor de diagnose mononucleosis infectiosa een positieve z.g. indirecte reactie van PAUL en BUNNELL een essentiële voorwaarde is. Een titer van 1 :128 in de directe reactie van PAUL en BUNNELL (zonder absorptie dus) is volgens hem bewijzend voor de ziekte; twee kenmerken van de trias kliniek, haematologie en sérologie, acht hij voldoende voor de diagnose. De verschijnselen van de patiënten, van wie het materiaal voor het hier bedoelde onderzoek afkomstig was, waren niet in alle opzichten typisch voor het ziektebeeld, waaraan in het voorgaande de naam mononucleosis infectiosa is gegeven. Buiten beschouwing mogen hier bUjven die experimenten, waarvan de uitslag door D E SONNAVILLE als negatief werd bestempeld. Bij één van de onderzoekingen werden twee lymfklieren; afkomstig van twee verschiUende patiënten, tezamen verwreven, gesuspendeerd tot een 10% suspensie in physiologisch zout en gecentrifugeerd. Vervolgens werd de bovenstaande vloeistof afgezogen en 10 cc ervan inteamusculair ingespoten bij een Macacus cynomolgus. Op de 8e en 9e dag tead een temperatuur op van 39.7° C.—39.8° C. en op de 28e en 29e dag nà de mspuiting weer een stijging tot 40.8° C.—39.8° C. Tussen de genoemde data schommelde de temperatuur om de 38.5° C. en bleef na het laatste maximum nog enige tijd subfebriel. Het bloedbeeld bij deze aap werd vóór de injectie 3 weken lang geconteoleerd. Het aantal leucocyten was toen nooit hoger dan 13.800; er teaden wel sterke schommelingen op, n.1. tussen 8000 en 14000 per mmS. Het percentage mononucleairen overschreedt de 50 niet. Tot en met de 34e dag na de injectie met kUersuspensie wisselde het aantal leucocyten en bereikte een maximumwaarde van 16000 (geringe leucocytose). Daarna volgde een daling tot 6000, met een tegelijk opteedende mononucléose in het bloed tot maximaal 70%. De uitgangstiter van de dhrecte reactie van PAUL en BUNNELL bedroeg 1 : 64. Ongeveer vier weken na de injectie was deze titer 1 :256, waama een geleideUjke daUng intead. De schrijver concludeert uit het opteeden van deze verschijnselen, dat de lymfkUersuspensie, die bacteriologisch steriel was, een smetstof bevatte, wellicht het mononucleosis-viras. 158

Een dergeUjke reactie, als hierboven beschreven, tead op bij een cynomolgus-aap, die subcutaan werd ingespoten met „gepooled" keelspoelsel van twee patiënten. Aan dit materiaal waren tevoren penicilline en steeptomycine toegevoegd. Ongeveer een maand na de injectie was er temperatuurstijging gevolgd door een leucocytendaling met relatieve lymfocytose. De titer van de reactie van PAUL en BUNNELL, die aanvankeUjk 1 : 32 bedroeg, steeg sterk tot een maximum van 1:4096 (zonder absorptie met cavianieren). 5 cc bloed van deze aap, afgenomen op het eind van de koortsperiode, werd inteamusculair ingespoten bij een andere aap. De laatste toonde aanvankelijk een leucocytose, gevolgd door een leukopenie op ongeveer de 30e dag na de injectie. De titer van de directe PAUL-BUNNELL-reactie steeg hier al op de 8e dag tot 1: 2048. Nog zo'n zelfde resultaat boekte de onderzoeker bij een andere Macacus cynomolgus. Kort samengevat: na inspuiting van bacteriologisch-steriel materiaal teaden bij deze cynomolgus-apen de volgende verschijnselen op: doorgaans kortdurende temperatuurverhogmg, ergens in het beloop een leukopenie met relatieve lymfocytose, en tevens een min of meer sterke stijgmg van de heterofiele antüichamentiter. LymfkUerzwellingen of mütvergroting teaden niet op. Over atypische lymfocyten in het uitsteijkpreparaat bij de proefdieren wordt niet gerept. De kenmerkende reactie van het bloedbeeld was naar het oordeel van de schrijver een leukopenie met relatieve lymfocytose, zoals hij die ook vaak waarnam bij zijn patiënten. In hoofdstuk II is uiteengezet, dat een lymfocytose zonder meer voor mononucleosis infectiosa niet kenmerkend is: men vindt steeds een groot aantal atypische mononucleairen. Tevens werd daar gewag gemaakt van het feit, dat mononucleosis infectiosa doorgaans gepaard gaat met een leucocytose met een relatieve en absolute lymfocytose. Opmerkelijk in deze experimenten is de stijging van de titer der antischaapagglutininen in het serum van de proefdieren. In dit verband moet echter gewezen worden op de reeds eerder vermelde onderzoekingen van 2^RAFONETis en OSTER (1950), die sterketiterverschiUenzagen opteeden, wanneer één semm werd uitgezet tegen de erythrocyten van verschiUende schapen. Zij waarschuwen ervoor omtiterstijgingeninderdaad als reële stijgmgen te beschouwen, indien niet de verschiUende semmmonsters, tijdens het ziektebeloop genomen, geUjktijdig worden uitgezet tegen erytiirocyten van eenzelfde schaap. B. Eigen experimenten Onze eigen experimenten laten zich in twee verschillende groepen indelen. De scheidingslijn hiertussen valt samen met onze gewijzigde inzichten in het ziektebeeld mononucleosis infectiosa, zoals die in voorgaande hoofdstukken naar voren zijn gebracht. 159

AUeen in de tweede serie experimenten werd uitgegaan van materiaal, dat afkomstig was van serologisch bewezen gevaUen van deze aandoening. Als proefdieren werden apen gebruikt, die aUen behoorden tot het soort Macacus cynomolgus. I. Bij de experimenten met de apen 1 en 2 was het materiaal afkomstig van patiënt K. Deze 20-jarige miUtair kreeg 26-2-1956 koorts met keel- en sUkpijn. Bij onderzoek werd gevonden een dubbelzijdige tonsüUtis met beslag, en een fUnke kUerzweUmg beiderzijds onder de kaakhoek. In de oksels waren geen, in de Uezen enkele kersgrote lymfkUeren te voelen. De müt en de lever waren niet palpabel. De temperatuur bedroeg 38.5° C. Het uitsteijkpreparaat toonde 49% lymfocyten en 2% monocyten; atypische lymfocyten waren niet aanwezig. De reactie van PAUL en BUNNELL werd m totaal vijf keer verricht in het verloop van twee maanden; de titer (zonder absorptie van het serum aan cavianieren) was maximaal 1 : 32. Na absorptie was de titer steeds lager dan 1 : 8 (negatief). Bij deze patiënt werd op de eerste ziektedag een keeluitstrijk gemaakt van beide tonsiUen en veneus bloed afgenomen onder héparine (10 cc bloed op 1 cc héparine). Dit materiaal werd — na vervoer bij kamertemperatuur — 4 uur later te Leiden in de vrieskast (—20° C.) geplaatst. De volgende ochtend werd het heparinebloed inteamusculair ingespoten bij aap 1; een kleme hoeveelheid werd gebracht op een weefseUcweek van apenierceUen. Na een observatie van 9 dagen toonden deze cellen geen verandermgen, die wezen op een cytopathogeen effect. De keelwatten werden gespoeld m een 0,9% NaCl-oplossing waaraan 500 E penicilline en 2.5 mgr steeptomycine per cc werden toegevoegd. Van deze vloeistof werd een gedeelte op een weefseUcweek van apenierceUen gebracht, die na 9 dagen geen cytopathogeen effect toonden. De rest werd mteamusculak mgespoten bij aap 2. Het materiaal, dat gebraikt werd m de experimenten met de apen 3 en 4, was afkomstig van patiënt T. Deze man, eveneens een miUtair van 20 jaar, klaagde op 20-2-1956 over riUerigheid, keel- en sUkpijn. Zijn temperatuur was subfebriel: 37.9° C. Een dag later was de keelpijn al minder geworden. Bij onderzoek werd gevonden een rode keel; vooral de rechter tonsü was vuurrood en gezwoUen. Beslag was er niet. In de hals bevond zich beiderzijds onder de kaakhoek een walnootgrote kUerzwelUng, die gevoelig was bij palpatie. In de oksels en de Uezen waren diverse kleine lymfkUeren te voelen; de müt en de lever waren niet vergroot. Het bloedbeeld van deze patiënt toonde een geringe mononucléose (52%) zonder atypische lymfocyten. 160

Bij deze patiënt werd ter verkrijging van materiaal dezelfde procedure gevolgd als werd beschreven bij patiënt K. Het materiaal werd ook op dezelfde wijze vervoerd en aangewend. Ook hier tead geen cytopathogeen effect op na enting op een weefselkweek van apenierceUen. De apen 3 en 4 werden respectieveUjk met heparinebloed en met gesuspendeerd keelmateriaal inteamusculair ingespoten. Van deze 4 apen (1, 2, 3 en 4) werd vlak vóór de proef een bloeduitsteijkje gemaakt en bloed afgenomen voor de reactie van PAUL en BUNNELL.

Bij de apen werd dageUjks de temperatuur gemeten en verder werden de proefdieren klinisch, serologisch en haematologisch vervolgd. Resultaten: een temperatuurstijging deed zich bij geen der apen voor; evenmin een haematologische verandering, die niet verklaarbaar was uit de normale schommelingen in het bloedbeeld. De titer van de anti-schaapagglutminen (zonder absorptie van het serum aan cavianieren) toonde in geen geval een stijging. Bij het klinische onderzoek op 14-3-1956 werden bij al de apen kUerzwelUngen gevonden in de oksels en de Uezen. Bij aap 1 waren op die datum in de oksels enkele, vaste, erwtgrote lymfkUertjes palpabel, los van elkaar en van huid en onderlaag. In de Uezen bevonden zich beiderzijds kleinere kUertjes. De hals was vrij van kUeren; de müt was niet palpabel. Op 19-3-1956 werd aap 1 gedood. Bij de obductie werden, behalve de genoemde kUerzwelUngen, geen pathologische veranderingen gezien. Enkele van de oksellymfkUertjes werden met physiologisch zout in een mortier verwreven. De suspensie werd vervolgens afgecentrifugeerd en de bovenstaande vloeistof, na toevoeging van 500 E penicilline en 2,5 mgr steeptomycine per cc, ingespoten bij aap 5. Vóór de proef waren bij dit dier geen lymfkUeren palpabel. Op 27-3-1956 echter, 8 dagen na de besmetting, waren in de oksels en de Uezen duideUjke lymfklieren voelbaar, die daar gedurende een maand bleven bestaan. In deze periode trad in het bloedbeeld geen verandering op, evenmin in de titer van de H.A.R. De complementbindingsreactie op toxoplasma was bij herhaling negatief; de reactie volgens SABIN en FELI>MAN was positief op 19-3 en 3-4 in een titer van 1 : 32. Een maand, nadat aap 5 besmet werd, werden zijn okselkUeren operatief verwijderd en verwreven tot een 20% suspensie in Hanks-vloeistof. 1,5 cc van deze suspensie, waaraan toegevoegd meergenoemd antibiotisch mengsel, werd ingespoten bij aap 7. Dit proefdier toonde tijdens de observatieperiode van 6 weken geen klinische of andere afwijkingen. Tevens werd een gedeelte van de suspensie afkomstig van aap 5 op een weefselcultuur van apenierceUen gebracht. Een week later was in de cultuurbuizen een duidelijk cytopathogeen effect met reusceUen zichtbaar, 161 12

dat bij nader onderzoek niet bleek te berasten op het Coxsackieviras noch op het vims van de poUomyeUtis en dat overentbaar bleek op een nieuwe cultuur van apenierceUen. Op 9-5 werd 100 T.C.D. van de smetstof uitgezet tegen verdunnmgen van normaal seram; en van acute-fase-serum en reconvalescentenserum van een patiënt, die Ujdende was aan mononucleosis infectiosa. In al deze drie gevaUen trad hetzelfde cytopathogene effect op. In het mononucleosisserum waren dus geen antistoffen aanwezig, die in staat waren het cytopathogene effect te neuteaUseren. Van aap 2 en aap 4 bleven de kUertjes in de oksels en de Uezen gedurende een maand palpabel; daama werden ze duidelijk kleiner. Haematologische noch serologische afwijkingen teaden bij deze proefdieren aan het Ucht. Aap 3 overleed, 3 weken na de inspuiting van heparinebloed, aan de gevolgen van een hartpimctie. Bij de sectie werden gevonden een Ucht vergrote, vaste müt, alsmede lymfkUerzweUingen in de buüc, de oksels en de liezen. De lever, de longen en de tonsiUen toonden macroscopisch geen afwijkingen; het hart toonde een grote bloeding in het pericard. Het microscopisch-anatomische onderzoek van de lymfkUeren, de müt en de lever van deze aap werd verricht door Dr. VAN WUHE in het Pathologisch-Anatomisch Laboratorium der Rijksuniversiteit te Leiden. Aan zijn verslag ontlenen we het volgende: De lymfkUeren tonen een acute lymfadenitis met infütratie van polynucleairen. In de müt is hier en daar geringe infüteatie van mononucleairen zichtbaar in de teabekels en de vaatwanden. In de lever zijn enkele driehoekjes van KIERNAN geïnfüteeerd met eenkemigen. De mononucleahren zien er hier, zowel als elders, normaal uit. OpmerkeUjk is de sterke ophoping van haemosiderine in de lymfkUeren en in de milt van deze aap. Uit dit experiment, waarbij werd uitgegaan van materiaal van een nietserologisch bewezen patiënt, zouden wij geen conclusie wiUen teekken. De gevonden kUerzwelUngen moeten welUcht worden toegeschreven aan de werking van een apeviras, dat geactiveerd is door de inspuiting van Uchaamsvreemd materiaal. II. Het tweede experiment verschilde in opzet van het eerste, doordat hierbij materiaal werd aangewend, dat afkomstig was van authentieke mononucleosis-patiënten (met een positieve serologische reactie na absorptie van het serum aan cavianieren). Er werden twee apen van het type Macacus cynomolgus gebraüct (aap 8 en aap 9). Het materiaal, dat voor de besmetting diende, was afkomstig van de patiënten L. en R., beiden 20-jarige miUtairen. Patiënt L. werd 12-4-1957 opgenomen m het C.M.H. te Uteecht. Hij had toen sinds een week Uchte temperatuurverhoging en klachten over 162

keel- en sUkpijn. Hij toonde een angina en een typisch bloedbeeld: L. 13.500; 90% mononucleairen (MGD-arts). BicüUne smds 8-4 had geen effect. Bij het onderzoek op 12-4 werden zeer forse tonsiUen met retentieproppen en roodheid gezien. In de nek, supraclaviculak, axiUair en inguinaal waren beiderzijds vele lymfklieren palpabel. Het bloedbeeld toonde toen een lymfocytose van 76,5% met vele atypische lymfocyten. De TTT was Ucht gestoord. Indirecte reactie van PAUL en BUNNELL: 15-4; 1 :128; 1-5: 1 :64; 14-5: 1 :16. Op 17-4 en 18-4 werd van deze patiënt keelspoelsel verkregen door bem te laten gorgelen met bouiUon, waaraan 500 E penicilline en 2,5 mg steeptomycine per cc was toegevoegd. Tevens werd 10 cc stolbloed afgenomen. Dit materiaal werd direct ingevroren (— 70° C.) en in deze toestand naar Leiden vervoerd, waar het in de vrieskast van —60° C. werd geplaatst. Op 19-4 werd van dezelfde patiënt aUeen keelspoelsel genomen en op dezelfde wijze vervoerd en bewaard als boven beschreven. De patiënt R. werd op 17-4 in het C.M.H. te Uteecht opgenomen. In de 14 dagen daarvoor had hij last van keel- en oorpijn. Zijn MGD-arts vond een vergrote tonsü rechts en palpabele, vergrote lymflcUeren in de hals en de oksels. Lever en milt: even palpabel. Bij opname werden deze bevindingen bevestigd; de rechter tonsü was sterk vergroot en vuurrood. De milt was niet meer te voelen. Ook in de Uezen waren nu lymfkUerzwellingen palpabel. L: 11.600 met 82% mononucleairen, waaronder vele atypische. De leverfunctieproeven waren matig gestoord. De indirecte reactie van PAUL en BUNNELL was positief: 18-4: 1:128; 1-5: 1 : 64; 14-5: 1 : 16; 28-5: 1 : 8. Op 19-4 werd bij deze patiënt 10 cc stolbloed afgenomen en op de bovenbeschreven wijze keelspoelsel verkregen. Bij een temperatuur van —^70° C. werd dit materiaal naar Leiden vervoerd en daar bij —60° C. bewaard. De lymfkUeren in de hals en de nek van aap 8 waren vóór de inspuiting (17-4) niet palpabel. In de Unkeroksel was een boongroot en een kleiner lymfkUertje palpabel; in de rechteroksel enkele kleine kUertjes. Verscheidene kleine lymfkUertjes waren te voelen in de Uezen. Het bloedbeeld toonde 52% mononucleairen; de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL was negatief. Op 17-4 werd 10 cc vol bloed van patiënt L. inteamusculair ingespoten in de Unker dij. Tevens werd, onder vluchtige aetherbedwelming, het keelspoelsel van 17-4 van dezelfde patiënt in mond en neus gedrappeld. Op 25-4 volgde een nieuwe besmetting van deze aap op dezelfde wijze met keelspoelsel van 19-4 van patiënt L. en met keelspoelsel van 19-4 van patiënt R. 163

Deze aap werd kUnisch, haematologisch en serologisch vervolgd tot 10-7-1957. Temperatuurstijging tead niet op; in de status van de oppervlakkige lymfklieren kwam geen verandering. De indirecte reactie van PAUL en BUNNELL — tijdens de observatieperiode zesmaal verricht — gaf steeds negatieve uitkomsten. Het bloedbeeld toonde geen duideUjke veranderingen. Aap 9 had op 17-4 een negatieve indhrecte reactie van PAUL en BUN-

zijn bloedbeeld toonde 60% mononucleahren. Kleine kUertjes waren palpabel in beide oksels; zeer fijne kUertjes in beide Uezen. Onder vluchtige aethemarcose werd bij deze aap op 17-4 keelspoelsel van 17-4 van patiënt L. inteanasaal en intra-oraal ingedrappeld. Op 25-4 kreeg deze aap op dezelfde wijze het op 19-4 verzamelde keelspoelsel van patiënt L. en van patiënt R. toegediend. Tevens werd toen 10 cc volbloed, afkomstig van patiënt R. (19-4) inteamusculair in de linker dij gespoten. Deze aap werd eveneens drie maanden vervolgd; ook hier teaden tijdens deze observatieperiode geen afwijkingen aan het Ucht bij het herhaaldeUjk ingestelde kUnische haematalogische en serologische onderzoek. Een gedeelte van het keelspoelsel van 18-4 van patiënt L. werd op deze datum op een weefselkweek van apenierceUen gebracht. Na de 7e dag tead een cytopathogeen effect op, dat gekenmerkt werd door afrondmg der ceUen en door enkele stervormige ceUen. Een passage op een nieuwe cultuur sloeg reeds de tweede dag aan. Bij verder onderzoek bleek, dat het cytopathogene effect niet werd geneutealiseerd door poUo-antisera van de types I, II en III. Bij titeatie van het virus was in de verdunning .10—^ nog een duideUjk cytopathogeen effect zichtbaar. Pogingen om het cytopathogene effect te neuteaUseren, met behulp van gepaarde serummonsters van patiënt L., faalden, waarait de conclusie mag worden geteokken, dat het viras waarop dit cytopathogene effect berastte, tijdens de ziekte van patiënt L. niet antigeen werkzaam was. Ook ons tweede experiment laat dus niet toe gevolgteekkingen te maken ten aanzien van de aetiologie van mononucleosis infectiosa. Onze gewijzigde opvattingen betreffende het ziektebeeld van mononucleosis infectiosa hebben, dunkt ons, consequenties voor het aetiologische onderzoek van deze ziekte. Neemt men nameUjk aan, dat deze aandoening per definitie een ziekteeenheid is, die gekarakteriseerd wordt door een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL, dan zal men bij zijn aetiologische experimenten moeten uitgaan van materiaal, dat afkomstig is van serologisch bewezen (authentieke) gevaUen. Bovendien zal men als eis moeten steUen, dat bij de proefdieren (eventueel proefpersonen) een positieve reactie in bovenbedoelde zin optreedt, wil er van een geslaagde overdracht sprake zijn. NELL;

164

HOOFDSTUK V

NOSOLOGIE Na de voorlopige definitie van het ziektebeeld mononucleosis infectiosa, zoals die in hoofdstuk II werd voorgesteld, rijst de vraag omteent de plaats van dit ziektebeeld in het nosologische systeem. Bijna zonder uitzondering zijn de auteurs van mening, dat het hier een acute infectieziekte beteeft, die veroorzaakt wordt door een virus. Het bewijs voor deze opvatting is ondanks vele aetiologische onderzoekingen echter nooit geleverd. Wel zijn er in de experimenten van WISING en van MISAO en KOBAYASHI aanwijzingen voor een overentbaarheid van de ziekte, maar de waamemingen zijn te schaars, dan dat zij gefundeerde conclusies toelaten. Ook de epidemiologie van de aandoening brengt ons in dit opzicht niet veel verder: de ziekte zou een sporadisch karakter hebben en onderlinge besmetting van klinische patiënten komt niet voor. Men heeft vroeger, speciaal in Duitsland, wel de idee geopperd, dat mononucleosis infectiosa zou bemsten op een lymfatische constitutie. De patiënten zouden niet in staat zijn op een bacteriële infectie (angina) te reageren met een polynucleose, maar daarentegen met een lymfocytose en atypische mononucleairen. Deze zienswijze wordt overtuigend weerlegd door de waamemingen van diverse auteurs (o.a. SPRUNT en EVANS). Zij konden nameUjk vaststeUen, dat patiënten die mononucleosis infectiosa hadden doorstaan, op een later opteedende banale angina reageerden met een stijging van het aantal polynucleairen in het perifere bloed. Het staat vast, dat aUergische reacties vaak gepaard gaan met een lymfocytose en de modeme versie van de hier gewraakte hypothese zou daarom kunnen luiden: overgevoeUgheidsreactie op een bacteriële infectie (keelontsteking). Een argument voor deze opvatting zou zijn, dat uit de keel van mononucleosis-patiënten vaak (echter niet altijd) pathogène micro-organismen zijn gekweekt. Bij verschiUende patiënten vindt men echter verschiUende micro-organismen: haemolytische steeptococcen, coagulose-positieve staphylococcus aureus en de mengflora van PLAUT-VINCENT. Het is wel zeer onwaarschijnlijk dat het menseUjke Uchaam op al deze verschiUende bacteriën op precies dezelfde wijze zou reageren. De pathologisch-anatomische laesies, die men bij mononucleosis infectiosa vindt, bieden volgens HUNT (1954) zeker geen steun voor de hypothese, dat de ziekte zou bemsten op een overgevoeUgheidsreactie van welke aard dan ook. Een acute vascuUtis, die als fundamentele laesie 165

wordt beschouwd voor serumziekte en idiosyncrasie, komt bij mononucleosis infectiosa niet voor. Veeleer wijzen, volgens DOWNEY en STASNEY, de histologische en cytologische bevindingen in de lymfkUeren, tezamen met het typische bloedbeeld, op een reactie van het Uchaam op een infectieus-toxisch, lymfoteoop agens. Het bloedbeeld bij over^voeligheidsreacties kan ook atypische mononucleairen te zien geven, maar doorgaans is hun aantal niet zo groot als bij mononucleosis infectiosa (HUNT). BERNSTEIN en W O L F F ontkennen de allergische basis voor neurologische compUcaties bij de ziekte op grond van het feit, dat er geen tijdrelatie is tussen het optreden van deze verwikkelingen en het begin van de aandoening: afwijkingen van het zenuwstelsel zijn in aUe stadia van de ziekte beschreven. Aanknopingspunten voor een aUergische genese van mononucleosis infectiosa zijn er dus niet; aanhangers van deze theorie zijn exceptioneel. De gedachten van verreweg de meeste auteurs gaan dan ook in de richting van een lymfoteoop virus als oorzaak van de onderhavige ziekte. Het gemis aan kennis omteent de causa morbi is er intussen oorzaak van, dat voor belangrijke problemen rond mononucleosis infectiosa vooralsnog geen difinitieve oplossing is te geven. De afgrenzing van het ziektebeeld, de specificiteit van de serologische reactie en het sporadische karakter van de aandoening zijn evenzovele vraagstukken, voor de oplossing waarvan men voorlopig op hypotheses is aangewezen. Met deze situatie voor ogen, heeft ook de Memavolgende redenering, noodgedwongen, een hypothetisch karakter. Een zekere belangsteUing geniet nog altijd het probleem van de identificatie van de ziekte, die door P F E I F F E R in 1889 als kUerkoorts werd beschreven en de aandoening, waaraan SPRUNT en EVANS in 1920 de naam mononucleosis infectiosa verbonden. Zeer vele auteurs beschouwen deze ziektetoestanden als synoniemen o.a. TiDY, GLANZMANN en BERNSTEIN. Toch Ujkt het nuttig na te gaan op welke gronden deze identificatie geschiedde en of deze gronden nog steeds aanwezig zijn. Een nauwkeurige beschrijving van de ziektebeelden moge aan de bespreking van dit probleem voorafgaan. Het is weUicht het meest rationeel daarbij uit te gaan van de oorspronkeUjke artikelen van P F E I F F E R respectievelijk SPRUNT en EVANS.

Als belangrijkste kenmerk van kUerkoorts noemde P F E I F F E R de lymfkUerzweUingen in de hals en wel die achter de m. stemocleidomastoideus; lymfkUerzwellingen in oksels en liezen werden door P F E I F F E R zelf niet beschreven, wel door andere auteurs in latere jaren (o.a. VON STARCK 1890). De diagnose mag echter volgens P F E I F F E R niet zonder meer op de klierzweUingen worden gesteld. Zij komt pas in aanmerking voor die gevallen, waarbij de lymfklieren tijdens koorts gaan opzweUen om na dagen tot weken weer kleiner te worden. Opmerkelijk vond de auteur de duideUjke discrepantie tussen de sterke halskUerzwelUngen en de toestand in de 166

keel: hoogstens was de keel Uchteood met zeer geringe keelklachten. Hij beschouwt de aandoening als een typische kinderziekte met een infectieus karakter, uitgesproken opteedend in huis- en gezmsepidemieën. Op grond van zijn ervaring deelt hij de ziekte in 3 vormen in, met als criterium de koortsduur: deze varieerde van één dag tot drie weken. Bij twee van deze vormen vond hij zowel de lever als de milt gezwoUen. De beschrijving van het ziektebeeld mononucleosis infectiosa door SPRUNT en EVANS bemstte op de waameming van 6 sporadische gevaUen. De patiënten waren aUen jong-volwassenen. Bij 4 van de 6 bestond een tonsilUtis. AUen hadden vergrote, min of meer gevoelige halslymfkUeren, 5 bovendien oksel- en lies-kUerzwellingen. De lever was nooit palpabel, de müt in 4 gevaUen. De koorts duurde gemiddeld 2—3 weken. Het bloedbeeld, waarop de auteurs de naam voor deze aandoenmg baseerden, was typisch: matige leucocytose met relatieve en absolute lymfocytose, deels bestaande uit atypische lymfocyten van allerlei soort. De prognose is naar hun mening absoluut faust. Zij reppen met geen enkel woord over de kUerkoorts van PFEIFFER. Het waren TIDY en DANIEL, die in 1923, naar aanleiding van een kUnisch en haematologisch onderzoek bij 19 schoolkinderen met kUerkoorts, tot de conclusie kwamen, dat deze ziekte en mononucleosis infectiosa (SPRUNT en EVANS) een en dezelfde aandoening vertegenwoordigen. Hun patientjes — in de leeftijd van 8 tot 13 jaar — toonden tijdens deze epidemie een nagenoeg identiek beeld, bestaande uit matige, kortdurende temperatuurverhoging, matige halskUerzwelUng en Uchte algemene malaise. Bij alle patientjes begon de cervicale kUerzweUing unüateraal. De mesenteriale klieren waren vaak palpabel, de müt nooit. Bij geen enkele patiënt bestond tonsülitis. Het haematologische onderzoek werd bij iedere patiënt tweemaal verricht en bestond uit telUng der leucocyten en de bestudering van het uitstrijkpreparaat. p p deze 38 haematologische uitkomsten waren er slechts in 7 gevallen 10.000 of meer leucocyten. Het mononucleairen-percentage was slechts in 10 gevaUen hoger dan 50, in 3 gevallen 60 of meer. Deze percentages wijken, de jeugdige leeftijd der patientjes in aanmerking genomen, niet duidelijk af van normaal (vergeUjk de curve der mononucleairen-percentages bij 71 van onze 75 seropositieve patiënten; fig. 2). Uit de gelijkenis van het ziektebeeld, waargenomen tijdens bovenbeschreven epidemie, met mononucleosis infectiosa (SPRUNT en EVANS) komen de auteurs tot een identificatie van deze beide aandoeningen. Klinisch zijn ze volgens hen niet te scheiden; het gelijke bloedbeeld geeft de doorslag. Zo lagen dus de feiten in 1923. Het is goed te bedenken, dat in die tijd de haematologie nog niet voUedig tot ontwikkeUng was gekomen en dat een bloedonderzoek niet tot de diagnostische routinemethoden behoorde. 167

Het wordt dan begrijpeUjk, dat twee aandoeningen, die ook klinisch geen geringe geUjkenis tonen, op grond van een overeenkomstig bloedbeeld, tot een en dezelfde ziekte-eenheid worden gerekend. Onmiskenbare verschiUen, die ook toen reeds tussen de aandoeningen aanwijsbaar waren, stonden blijkbaar de identificatie niet in de weg. Het is hier de plaats om op deze punten van onderscheid wat nader in te gaan. 1. Het verschü in leeftijd. De patiënten van SPRUNT en EVANS waren aUen volwassenen; die van P F E I F F E R en TIDY en DANIEL waren jonger dan 13 jaar. P F E I F F E R noemde de kUerkoorts een typische kinderziekte, waarvan oudere personen naar zijn ervaring gevrijwaard bleven. Ook de 96 patientjes, waaronder PARK WEST (1896) een kUerkoortsepidemie waarnam,

waren kinderen beneden de leeftijd van 13 jaar. Tijdens deze epidemie bleven volwassenen eveneens zonder ziekteverschijnselen. 2. Het verschü voor wat beteeft de keelaandoening. Van de 6 patiënten van SPRUNT en EVANS toonden 4 een forse tonsiUitis. Daarentegen benadrukken zowel P F E I F F E R als TIDY en DANIEL het feit, dat een keelontsteking bij hun patientjes ontbrak. P F E I F F E R kwam juist tot de afbakening van het naar hem genoemde ziektebeeld, omdat er voor de halslymfkUerzwelUngen geen „primaire haard" aanwijsbaar was. 3. Het verschü in leucocyten-aantal. Het bloedbeeld Uet in de gevaUen van SPRUNT en EVANS steeds een matige leucocytose zien, die zeldzaam was in de serie van TIDY en DANIEL. De lymfocytose, die bij beide aandoeningen werd gevonden, krijgt hierdoor een verschiUende waardering. 4. Het verschil in epidemiologie. KUerkoorts komt epidemisch voor met een duidelijke onderlinge besmetting (gezins- en schoolepidemie): P F E I F F E R , PARK WEST, TIDY en DANIEL. Mononucleosis infectiosa werd gediagnostiseerd bij louter sporadische gevaUen, die over enkele jaren waren verspreid. Laten we met een paar grepen uit de Uteratuur *) de divergente meningen ten aanzien van de identificatie ülusteeren. Reeds in 1923 gaf Mc. KINLAY als zijn mening te kennen, dat er, op grond van bovenstaande argumenten, onderscheid gemaakt diende te worden tussen de kUerkoorts van P F E I F F E R en de mononucleosis infectiosa van SPRUNT en EVANS. Van de laatste ziekte beschrijft hij 9 sporadische * In de volgende bladzijden zal de naam mononucleosis infectiosa van toepassing zijn op de ziektetoestand, die klinisch en haematologisch overeenstemt met de door SPRUNT en EVANS beschreven aandoening. De naam kUerkoorts blijft gereserveerd

voor de ziekte, zoals die oorspronkelijk door PFEIFFER werd gedefinieerd.

168

gevaUen. Hij geeft echter de voorkeur aan de benaming „acute lymphadenosis". AUe patiënten waren jong-volwassenen. Hun voornaamste klacht was keel- en sUkpijn. Zij hadden aUen een tonsiUitis met beslag, een enkele maal met ulcéra. De milt was in 4 gevaUen palpabel, de lever nooit. Bijna zonder uitzondering toonde het bloedbeeld een leucocytose, terwijl het totale mononucleahren-percentage schommelde tussen 57 en 92%. GLANZMANN beschreef in 1930 een epidemie van kUerkoorts onder de titel „das lymphaemoide Driisenfieber". Ook deze onderzoeker viel de wanverhouding op, die bestond tussen de lymfkUerzwelUngen in de hals en de keelbevindingen: van een tonsilUtis was zelden of nooit sprake. In de overgrote meerderheid der gevaUen beteof het kinderen beneden 15 jaar. Hij zag 50 gevaUen in 20 famiUes, met 2 tot 3 zieke kinderen per gezin (gezinsepidemie). Daamaast nam hij 70 sporadische gevaUen waar, die aUen over de stad Bern waren verspreid. Ondanks het feit, dat er bij deze 120 patiënten grote, onderlmge verschiUen aanwijsbaar waren in het kUnische beeld, wü GLANZMANN hier toch van een ziekte-eenheid spreken en wel op grond van het bloedbeeld. Dit laatste gaf in het beloop van de ziekte een leukopenie te zien, doorgaans op het tijdstip, waarop de lymfatische reactie haar maximum bereikte (relatieve lymfocytose). Volgens deze auteur is noch het totale aantal leucocyten, noch de procentuele verhouding belangrijk, maar aUeen de morfologie der ceUen. In het Ucht van deze opinie verwondert het dan ook niet, dat hij de diagnose kUerkoorts o.a. stelde bij een 7-jarige jongen met haematurie, bij wie slechts 41% lymfocyten voorkwamen in het perifere bloed, waaronder atypische ceUen. GLANZMANN geeft te kennen door het typische bloedbeeld (lymfocytose en abnormale lymfocyten) zodanig geteoffen te zijn, dat naar zijn mening aUe aandoeningen met een dergeUjk bloedbeeld nosologisch op één Ujn gesteld moeten worden. De bizarre Symptomatologie, die dan naar voren komt, is naar zijn idee met deze opvatting niet in tegenspraak. Tot slot nog enkele meningen uit het serologische tijdperk van de ziekte. In 1934 beschreven STUART, BURGESS e.a. 28 sporadische gevaUen van mononucleosis infectiosa, bij wie aUen een positieve reactie van PAUL en BUNNELL aanwezig was, ook na absorptie van het seram aan cavianieren. Het is hun opinie, dat er onvoldoende argumenten zijn voor een identificatie van de epidemische en de sporadische vorm van mononucleosis infectiosa (respectievelijk dus kUerkoorts en mononucleosis infectiosa s.S.). Dat mononucleosis infectiosa inderdaad een ziekte-eenheid is, staat voor STUART, WELCH e.a. (1936) vast, omdat grensgevaUen — zoals infecties der bovenste luchtwegen met halskUerzweUingen en verhoogd lymfocytenaantal met pathologische ceUen — steeds een negatieve reactie van PAUL en BUNNELL geven. Voor de diagnose mononucleosis infectiosa achten zij dan ook een positieve serologische reactie vereist. 169

BERNSTEIN (1940) beschouwt kUerkoorts en mononucleosis infectiosa als verschiUende kUnische beelden van een en dezelfde ziekte. KUerkoorts wordt volgens deze auteur gekenmerkt door het epidemische voorkomen onder kinderen en gaat gepaard met een minder sterke lymfocytose; mononucleosis infectiosa door het sporadisch voorkomen bij jong-volwassenen met een duideUjke lymfocytose. Hij legt in zijn definitie van deze ziekte het accent zeer sterk op het bloedbeeld: een algemene infectie met als enig essentieel kenmerk een stijging van de mononucleairen in het bloed ergens in het beloop van de ziekte. Naar zijn mening zou de kUnische verscheidenheid onder de sporadische gevallen even groot zijn als onder de epidemische. Het serologische criterium van de diagnose komt in de definitie niet tot uiting. Absorptieproeven met cavianieren vormden geen onderdeel van zijn onderzoek. Elders in zijn beschrijving geeft hij wel te kennen, dat een negatieve uitslag van de reactie van PAUL en BUNNELL de diagnose mononucleosis infectiosa niet uitsluit. Een zelfde mening is PAUL (1941) toegedaan. MINKENHOF (1941) toont zich een sterk voorstander van de opvatting van TiDY en DANIEL. SOHIER (1943) en TORNACK (1943) heUen er meer toe over de bedoelde aandoeningen van elkaar te onderscheiden.

Uit het voorgaande moge gebleken zijn, dat er geen communis opinio bestaat ten aanzien van het gestelde probleem: de identificatie van m. Pfeiffer en mononucleosis infectiosa. Het lijdt geen twijfel, dat beide aandoeningen gemeenschappelijke kenmerken hebben, al mogen hier nogmaals de eerder genoemde verschulen onder de aandacht worden gebracht (tabel 12). TABEL 12

Leeftijd Angina Leucocytose Voorkomen

M. Pfeiffer

Mononucleosis infectiosa

longer dan 15 jaar Uitzonderlijk Soms Epidemisch

Meestal jong-volwassenen Regel Regel Sporadisch

Verschillen tussen kUerkoorts (Pfeiffer) en mononucleosis infectiosa (Sprunt en Evans).

Wanneer men let op deze toch wel duideUjke verschiUen, ontkomt men niet aan de indrak, dat de lymfocytose alsmede de abnormale lymfocyten, die bij beide aandoeningen onbetwist in het perifere bloed voorkomen, de belangrijkste argumenten voor de identificatie zijn geweest. Men zou dan verwachten, dat deze haematologische verschijnselen wel170

Ucht pathognomonisch zouden zijn voor de ziekteëenheid, waarvan bovengenoemde ziektetoestanden als representanten worden voorgesteld. Wanneer dit nameUjk niet het geval is, — waimeer dus deze haematologische combinatie ook gevonden wordt bij aandoeningen, die zich duideUjk van de bedoelde ziekte onderscheiden — dan zal men moeten toegeven, dat aan de motivering voor de bewuste identificatie afbreuk wordt gedaan. Inderdaad is het zo, dat een bloedbeeld, dat gekarakteriseerd wordt door een groot aantal mononucleairen, geenszins specifiek is voor mononucleosis infectiosa of m. Pfeiffer: vele auteurs getuigen hiervan. Een mononucléose in het perifere bloed, relatief zowel als absoluut, komt voor bij diverse aandoeningen: rabeola, bof, kinkhoest, tyfus, braceUose, tuberculose in bepaalde stadia. Atypische mononucleairen worden gevonden bij gezonde mensen tot een maximum van 2 2 % (GIBSON en H E T T I G ) en bij aUergische personen van 2—^27% (RANDOLPH en GIBSON 1944). (De directe reactie van PAUL en BUNNELL was in deze gevaUen maximaal 1 : 32 (zonder absorptie aan cavianieren)). Voorts bij infecties van de bovenste luchtwegen met negatieve reactie van PAUL en BUNNELL: 1 tot 10% (WARREN 1941). De combinatie van lymfocytose en atypische mononucleahren wordt niet zelden aangeteoffen bij: 1. hepatitis infectiosa, waarbij soms tot 60% atypische lymfocyten kunnen voorkomen (BARKER, CAPPS en ALLEN, 1945). De reactie van PAUL en BUNNELL viel bij herhaling negatief uit; 2. bij atypische viraspneumonie (LITWINS en LEIBOWITZ 1951); 3. bij de glandulahe vorm van toxoplasmosis acquisita ( S U M 1951; SKIPPER, BEVERLEY en BEATTIE 1954; BEVERLEY, SKIPPER en MARSHALL 1955). De reactie van PAUL en BUNNELL gaf ook hier steeds

negatieve uitkomsten; 4. bepaalde overgevoeUgheidsreacties na medicatie met P.A.S. conteben of D.D.S. (LOWE en SMITH 1949; PRIBILLA 1951; SJOUKES 1952; TOWERS 1955). Ook in deze gevaUen gaf de PAUL-BuNNELL-reactie negatieve resultaten. Hierait mag de conclusie worden geteokken, dat noch een mononucléose, noch het voorkomen van atypische lymfocyten, noch de combinatie van deze beide in het perifere bloed, voldoende houvast biedt voor de diagnose kUerkoorts respectievelijk mononucleosis infectiosa. Immers, dit zou tot gevolg hebben en heeft ook inderdaad tot gevolg gehad, dat men aUerlei aandoeningen, die qua Symptomatologie aanzienUjke onderlinge verschiUen tonen, als mononucleosis infectiosa casu quo m. Pfeiffer heeft gediagnostiseerd. Daardoor is de uitdrakking „protean nature" in de Angelsaksische literatuur welhaast tot een codewoord voor deze aandoening geworden. 17Î

Zelfs het syndroom, dat bestaat uit algemene lymfadenopathie en het bovengeschetste bloedbeeld, is voor geen der beide aandoeningen specifiek te noemen. Dit zelfde syndroom ontmoet men namelijk bij aandoeningen van zeer verschiUende aetiologie als daar zijn: serologisch positieve gevaUen van toxoplasmosis acquisita (SABIN-FELDMAN-test en complementbindingsreactie); bepaalde — als zodanig bewezen — overgevoeUgheidsreacties ten opzichte van sommige tuberculostatica en D.D.S.; tenslotte bij hepatitis infectiosa, waar dit syndroom bUjkens de klinische ervaringen van BARKER e.a. (1945) en de experimentele ervaringen op menselijke proefpersonen van HAVENS en MARCK (1946) een frequent voorkomend verschijnsel is. Dus ook op dit klinisch-haematologische syndroom mag zonder meer geen der beide diagnoses mononucleosis infectiosa of kUerkoorts worden gesteld. Er schuüen evenmin overtuigende argumenten in voor een identificatie van deze beide aandoeningen. Neemt men dan bovendien in aanmerking de opgesomde verschulen fleeftijd, angina, enz.) dan is er meer reden voor differentiatie dan voor identificatie. Een belangrijk vraagstuk is echter dat van de sérologie bij deze beide aandoeningen. Immers in het voorgaande is van het ziektebeeld mononucleosis infectiosa een omschrijving gegeven, waarvan een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL (d.i. de reactie op aan cavianieren geabsorbeerd serum) de grondslag vormde. KUnisch en/of haematologisch erop geUjkende toestanden met negatieve sérologie dienen van deze aandoening te worden uitgesloten, zo werd daar gesteld. De moeiUjkheid is nu, dat beschrijvingen van kUerkoorts-epidemieën onder kinderen, voor zover ons bekend, in de Uteratuur van de laatste twee decennia niet voorkomen. Gegevens over de uitkomsten van de indirecte reactie bij kUerkoorts (zoals P F E I F F E R de ziekte beschreef) zijn uitermate schaars. Opgemerkt mag worden, dat volgens SOHIER seropositieve gevaUen (absorptieproef) bij khideren in Frankrijk zeldzaam zijn. HOAGLAND en G I L L , die in enkele jaren tijds 15.000 kinderen in een ziekenhuis konden observeren, vonden onder hen nooit seropositieve gevaUen. Het staat evenwel vast, dat mononucleosis infectiosa, gekenmerkt door een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL, bij kinderen voorkomt. De serie van WERLIN e.a. bestond voor een derde deel uit kinderen onder de leeftijd van 15 jaar. Vanwege de eenzijdigheid van ons patiëntenmateriaal, dat voor het overgrote deel afkomstig was van de miUtaire hospitalen, hebben we ons geen gefundeerd oordeel kunnen vormen over de frequentie van deze (serologisch bewezen) ziekte bij zeer jeugdige individuen. Vier van onze 75 patiënten (groep I) met een positieve indirecte reactie waren jonger dan 15 jaar: hun klinische en haematologische verschijnselen weken niet af van die bij de overige patiënten uit deze groep. Drie toonden een angina, 172

één een rode keel. Daarentegen kwam een keelontsteking niet voor bij de 10 patiënten (groep II), bij wie op grond van het bloedbeeld de diagnose m. Pfeiffer (aUas mononucleosis injfectiosa) gesteld werd in weerwil van een negatieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. Deze groep II is echter te klein, dan dat ze verantwoorde conclusies toelaat ten aanzien van het serologische onderscheid tussen kUerkoorts van PFEIFFER en mononucleosis infectiosa. Dit probleem is nog onvoldoende bestudeerd. Intussen Ujkt het weinig zinvol om m. Pfeiffer (kUerkoorts) als nosologische eenheid te handhaven, waar immers de diagnose uitsluitend berast op een kUnisch-haematologisch syndroom, dat, zoals gebleken is, geenszins specifiek is. Rationeler is het welUcht de combinatie van min of meer uitgesproken lymfadenopathie en lymfocytose met atypische lymfocyten als „klierkoortssyndroom" te betitelen. Dit syndroom kan bij aandoeningen van zeer verschillende aetiologie optreden: glandulake vorm van toxoplasmosis acquisita, bepaalde overgevoeUgheidsreacties door sommige tuberculostatica, virashepatitis en mononucleosis infectiosa. Laatstgenoemde aandoening onderscheidt zich van de andere essentieel (per definitie) door een positieve indhrecte reactie van PAUL en BUNNELL.

Na hetgeen reeds in de hoofdstukken II en III over deze ziekte werd opgemerkt, laat mononucleosis infectiosa zich als volgt definiëren: Een acute infectieziekte, die gekenmerkt wordt door de volgende verschijnselen: klinisch:

koorts, an^na en algemene lymfkUerzwelUng, vaak aanwijsbare mütvergroting.

klinisch-chemisch:

in bijna aUe gevaUen zijn een of meer leverfunctieproeven gestoord, onafhankelijk van de aanwezig|heid van icteras;

haematologisch:

in de meerderheid der gevaUen leucocytose; relatieve en absolute lymfocytose, die vooral gekenmerkt wordt door het bonte beeld der eenkemigen, waaronder vele atypische lymfocyten;

serologisch:

in het semm komen heterofiele antiUchamen tegen schapeërythrocyten voor, die zich van andere bekende heterofiele anti-schaapagglutininen onderscheiden, doordat zij niet worden geabsorbeerd door een suspensie van cavianieren;

epidemiologisch:

sporadisch-endemische ziekte. De wijze van besmetting is niet bekend; 173

aetiologisch:

vermoedelijk een virusziekte. Oorzaak niet met zekerheid aangetoond;

leeftijd:

in hoofdzaak worden aangetast personen uit de leeftijdsgroep van 15—30 jaar. De ziekte komt echter ook bij kinderen voor;

complicaties:

zeer zeldzaam.

Bij een patiënt met het kUerkoortssyndroom en constant negatieve serologische uitkomsten, kan op grond van bovenstaande definitie de diagnose mononucleosis infectiosa niet gesteld worden. Pas wanneer, op grond van verdere onderzoekingen, de andere bovengenoemde aandoeningen (dus toxoplasmosis enz.) eveneens kunnen worden uitgesloten, zal men moeten berasten in de diagnose klierkoortssyndroom. Intussen zal men het er over eens zijn, dat de naam mononucleosis infectiosa onvoldoende de inhoud van dit ziektebeeld weergeeft. Met name het essentiële kenmerk van de aandoening — de sérologie — komt er niet in tot uiting. Zolang echter de uitkomsten van het aetiologische onderzoek bovenstaande definitie niet van haar hypothetische karakter hebben ontdaan, Ujkt het voorbarig tot naamsverandering over te gaan.

174

SAMENVATTING Mononucleosis infectiosa werd voor het eerst in 1920 beschreven door en EVANS. Drie jaar later identificeerden TIDY en DANIEL deze ziekte met de in 1889 door P F E I F F E R beschreven kUerkoorts. Sedertdien zijn door verreweg de meeste auteurs de namen mononucleosis infectiosa en kUerkoorts (morbus Pfeiffer) als synoniemen gebruikt voor het klinischhaematologische syndroom, dat bestaat uit een min of meer uitgesproken, algemene lymfadenopathie en in het bloedbeeld een lymfocytose met vele atypische lymfocyten. De reactie van PAUL en BUNNELL wordt wehswaar als steun, echter niet als obUgaat symptoom voor de ziekte beschouwd. Deze reactie, volgens de oorspronkeUjke techniek uitgevoerd, werd door ons directe reactie van PAUL en BUNNELL genoemd. Zij geeft onbeteouwbare uitkomsten, die een verantwoorde interpretatie als diagnostisch hulpmiddel in de weg staan. ' Aangezien ze niet in staat stelt te differentiëren tussen de verschiUende, tot nu toe bekende, hetero-agglutininen, die in menseserum kunnen voorkomen, heeft zij voor de diagnose mononucleosis infectiosa geen specifieke betekenis. Zij is slechts een — overigens weinig betrouwbare — maat voor het gehalte aan anti-schaapagglutininen in het serum en geeft geen uitsluitsel over het al of niet aanwezig zijn der zogenaamde mononucleosisagglutininen. Deze laatste onderscheiden zich van de andere bekende hetero-aggluthiinen in menseserum door het feit, dat zij niet door cavianieren worden geabsorbeerd. Deze eigenschap der M-agglutininen is reeds twee decennia bekend en door vele onderzoekers aangetoond. Naar him voorbeeld hebben wij voor de serologische diagnostiek van mononucleosis infectiosa een agglutinatiereactie op schapeërythrocyten beproefd bij serum, dat tevoren aan een suspensie van cavianieren werd geabsorbeerd. Wij hebben hiervoor de naam indirecte reactie van PAUL en BUNNELL gebraikt. Een indruk aangaande de beteouwbaarheid van deze reactie hebben we op twee manieren geteacht te verkrijgen. AUereerst, nameUjk, door de sera van 5 mononucleosis-patiënten met wisselende tijdsintervaUen elk tienmaal te testen met erythrocyten van verschiUende schapen. In de tweede plaats door de sera van 20 mononucleosis-patiënten op één dag te testen met de erythrocyten van 14 verschiUende schapen. De resultaten, in deze beide proeven verkregen, zijn voor ons aanleiding geweest, deze reactie als beteouwbaar te bestempelen. De specificiteit van de indirecte reactie hebben we nagegaan, door hierSPRUNT

175

mee 4205 sera te onderzoeken van personen, die niet Ujdende waren aan mononucleosis infectiosa (normalen zowel als patiënten met aUe mogelijke andere aandoeningen). De uitkomsten hiervan wettigen, naar onze mening, de hypothese, dat deze reactie voor de diagnose mononucleosis infectiosa een specifiek karakter heeft, dat wü zeggen, is zij positief in een titer van 1 : 8 of hoger, dan is de beteeffende patiënt Ujdende aan deze ziekte. Wij hebben de indirecte reactie ook uitgevoerd op objectglaasjes en daarbij zeer beteouwbare uitkomsten gekregen. De titer is doorgaans wat lager, dan die met de buisjesproef verkregen. Deze methode stelt in staat binnen het uur uit te maken of in het te onderzoeken serum M-agglutininen voorhanden zijn en kan zodoende van belang zijn ter differentiatie van difterie. Tegen de sUde-test, uitgevoerd met niet-geabsorbeerd serum, hebben we dezelfde bezwaren als tegen de dhrecte reactie van PAUL en BUNNELL.

De modificatie op de gebraikeUjke techniek (DAVIDSOHN) van de indirecte reactie, die BARRETT heeft voorgesteld, hebben wij niet geheel beteouwbaar en zeer omslachtig gevonden. De pubUcaties, die in de Uteratuur aan mononucleosis infectiosa zijn gewijd, gewagen praktisch unaniem van een ziektebeeld met een zeer polymorfe Symptomatologie. Als mogeUjke motieven voor deze opvatting heï?ben wij naar voren gebracht: de toepassing van een onjuiste serologische techniek (geen absorptieproeven) en foutieve interpretatie der hiermee verkregen uitkomsten, alsook het feit, dat door de meeste auteurs een positieve serologische reactie niet essentieel wordt geacht voor de diagnose. Het bUjkt evenwel, dat mononucleosis infectiosa zich als een monotoon ziektebeeld presenteert, indien een positieve indkecte reactie van PAUL en BUNNELL als voorwaarde gesteld wordt voor de diagnose. Dit feit kan worden afgeleid uit de ervaringen van verscheidene auteurs, tezamen omvattend 181 patiënten, alsmede uit onze eigen waamemingen bij 75 patiënten, die wij op grond van een positieve uitslag in de indkecte reactie hebben geselecteerd. Past men het hierbedoelde serologische criterium niet toe, dan is men voor de diagnose mononucleosis infectiosa aangewezen op het eerder genoemde kUnisch-haematologische syndroom. Dit syndroom is echter niet specifiek; het komt ook voor bij vimshepatitis, toxoplasmosis acquisita en bepaalde overgevoeUgheidsreacties voor sommige tuberculostatica en D.D.S. Naar aanleiding van deze feiten hebben we gemeend mononucleosis infectosia als ziekte-eenheid te mogen afgrenzen van kUnisch en haematologisch daarop gelijkende aandoeningen op grond van een positieve indirecte reactie van PAUL en BUNNELL. CompUcaties zijn bij de aldus gedefinieerde ziekte zeer zeldzaam. Aangezien het gemeenschappeUjke syndroom van mononucleosis infectiosa en kUerkoorts van PFEIFFER voor geen van beide aandoeningen 176

specifiek is, en aangezien er naast de gemeenschappeUjke kenmerken onmiskenbare verschiUen, tussen deze ziekten bestîian, voor wat beteeft de leeftijd der patiënten, de klinische verschijnselen en de epidemiologie, hebben wij gemeend ons te moeten distandëren van de bovengenoemde identificatie door TIDY en DANIEL. Waar nu de diagnose kUerkoorts uitsluitend berust op het hierbovenbedoelde onspecifieke klinisch-haematologische syndroom, Ujkt het ons, om practische redenen, beter te spreken van kUerkoortssynchroom, daarmee aangevend een symptomen-compleix, dat gemeenschappeUjk is voor aandoeningen met onderling verschülende aetiologie (toxoplasmosis, mononucleosis infectiosa enz.). Epidemieën van de hierboven als mononucleosis infectiosa gedefinieerde aandoening zijn in de Uteratuur nooit beschreven. Onderlinge besmetting van klinische mononucleosis-patiënten is evenmin met zekerheid aangetoond. Bij een epidemiologisch onderzoek in de legerplaats Steenwijkerwold, naar aanleiding van een aantal serologisch bewezen gevaUen van mononucleosis infectiosa aldaar, hebben wij geen aanknopingspunten kimnen vinden voor het epidemische karakter van deze aandoening. Hieruit hebben we geconcludeerd, dat mononucleosis infectiosa dient te worden opgevat als een sporadische ziekte, totdat het tegendeel bewezen wordt. De wijze van besmetting is niet bekend. De ziekte, waarvan in de Uteratuur betreffende mononucleosis infectiosa, epidemieën zijn beschreven, onderscheidt zich van de hier gedefinieerde aandoening door het grote aantal subklmische gevaUen, de polymorfe Symptomatologie en de dubieuze haematologische uitkomsten. De indkecte reactie van PAUL en BUNNELL werd hierbij niet toegepast. Onze aetiologische experimenten zijn zonder resultaat gebleven. De causa morbi is dus nog steeds duister. Door dit feit heeft ons gehele betoog noodzakeUjkerwijze het karakter van een hypothese; een hypothese, waarvan de draagwijdte ten nauwste gecorreleerd is met de betekenis van de indirecte reactie van PAUL en BUNNELL voor de diagnose mononucleosis infectiosa.

177 13

SUMMARY Infectious mononucleosis was inteoduced to medicine as a clinical entity by Sprunt and Evans in 1920. It apperared, however, that three years later Tidy and Daniel identified this disease with glandular fever, as it had already been described by Pfeiffer m 1889. Smce 1923, the terms infectious mononucleosis and glandular fever (morbus Pfeiffer) have been used by most authors to define a cUnical-haematological syndrome, characterized by fever, a more or less evident general lymphadenopathy and lymphocytosis with many atypical lymphocytes. The reaction of Paul and BunneU is generaUy considered an aid to support the diagnosis, however, not essential for the diagnosis. This reaction, when performed according to the original technique Cdirect" reaction of Paul and BunneU) yields unreUable results, thus preventing a correct interpretation as diagnostic expedient. Unfortunately this reaction does not enable to distinguish the different hetero-agglutinins which may be present in human serum. So it has no specific significance for the diagnosis infectious mononucleosis. To a certain extent it gives information on the quantity of anti-sheepagglutinins present in a serum, but it doet not give a definite answer about the absence or presence of the so-caUed mononucleosis-agglutinins. These M-agglutinins differ from the other weU-known hetero-agglutinins in human serum because they are not absorbed by an emulsion of guineapig-kidney. This property of the M-aggJutinins has been recognized and confkmed by many authors. Therefore, in this investigation, human sera have been examined, after previous absorption by an emulsion of kidneys of gumea pigs, by agglutination to sheep-erythrocytes. In virtue of this insertion into the reaction, it was denominated "indirect" reaction of Paul and BunneU. To test the reUabiUty of this "indirect" reaction for the diagnosis of mononucleosis infectiosa two procedures have been examined. In the first place ten times the same serum samples of 5 patients suffering from infectious mononucleosis have been tested against several specimens of erythrocytes which had been taken from various sheep, lîie reaction was performed after varying intervals of time the sera had been coUected. Secondly the sera of 20 patients suffering from infectious mononucleosis have been tested on the same day against the red blood ceUs of 14 different sheep. Evidence was obtained from the results of both tests that the "indirect" reaction is reUable vnth regard to tiie materials used. 178

Furthermore the specificity of the "indkect" reaction has been checked against 4205 serum samples of individuals, taken at random; either from normal persons or from patients suffering from aU kinds of diseases, but not from mononucleosis infectiosa. From these results circumstantial evidence has been obtained that this "indirect" reaction has a large degree of specificity for the diagnosis of infectious mononucleosis, i.e. when it is positive in a titer 1: 8 or higher, the patient is to be considered to suffer from tliis disease. This "indkect" reaction has also been performed as sUde test and the results were comparable with those obtained when performed in tubes. GeneraUy, the titer found in the sUde test was sUghfly lower tiian the one obtained in the tube-test. The sUde test enables to detect M-agglutinins in a semm within one hour, which can be of importance to exclude diphtheria. Concerning the sUde test performed with unabsorbed serum, the same objections apply to those mentioned in the "dkect" reaction of Paul and BunneU (in tubes). Barrett's modification of the technique of Davidsohn, the latter generaUy being used for the "indkect" reaction, in our hands proved to be less reUable and more cumbersome. In pubUcations on mononucleosis infectiosa, generaUy mention is made of a protean clinical picture. The possible reasons for this are a) the erroneous serological technique used (dkect reaction) b) the false conclusions which are drawn from these deceiving results and c) that most authors do not consider a positive serologic result to be essential for the diagnosis infectious mononucleosis. Mononucleosis infectiosa, howe>%r, proves to manifest itself as a weUdefined clinical entity, provided that the condition of a positive "indirect" reaction of Paul and BunneU is attached to the diagnosis. This conclusion may be drawn from the experience of several authors compromismg a total of 181 patients, with an additional number of 75 cases in this investigation, which have been chosen on account of being positive by the "indkect" reaction of Paul and BunneU. In case this serological criterion is not included, the diagnosis mononucleosis infectiosa can only be founded on the clinical-haematological syndrome, which has been mentioned previously. This syndrome, however, is not specific, as it is also seen in vkal hepatitis, toxoplasmosis acquisita and certain allergic reactions to para-aminosaUcyUc acid Conteben and di-amino di-phenyl sulfone. For this reason we have separated mononucleosis infectiosa as a clinical entity from other diseases clinically and haematologically resembling this picture, on account of a positive "indkect" reaction of Paul and BunneU. So far very few compUcations are known of this weU-defined disease. Since the common syndrome of mononucleosis infectiosa and glandular fever (morbus Pfeiffer) is not specific for either of these diseases and 179

smce there exist undeniable differences between these two diseases, especiaUy in view of the age of the patients, the clinical symptoms (angma) and the epidemiology, we would Uke to renounce the conception of Tidy and Daniel. Because the diagnosis glandular fever is based exclusively on the nonspecific clmical-haematological syndrome, mentioned above, it seems more practical to speak of glandular-fever syndrome, thus indicating'a complex of symptoms common for diseases with a different aetiology. Epidemics of mononucleosis infectiosa have never been observed nor described, neither are contact-infections known. During epidemiological investigations in a miUtary camp (Steenwijkerwold), where a number of serologicaUy proven cases of infectious mononucleosis have been observed, no indications could be found to consider this an epidemic disease. This led to the conclusion that mononucleosis infectiosa is a sporadic disease, until the conteary wiU be proved. The way of teansmission is not known. The disease, described as mononucleosis infectiosa and of which epidemics are known, differentiates itself from the above-mentioned clinical entity by a large number of subclinical cases, the variable symptomatology and the inconstant haematological findings. The "indirect" reaction of Paul and Bunnell has not been performed here. Experiments in search of a potential agent remamed unsuccessful. For this reason this whole dissertation inevitably bears the character of a hypothesis; a hypothesis which is closely correlated with the significance of the "indirect" reaction of Paul and BunneU for the diagnosis mononucleosis infectiosa.

180

LITERATUUR Andrieu, G. et Enjalbert, E., Une réaction sur lame pour la recherche des anticorps hétérophUes. Réaction de Moloney. Ann. Inst. Pasteur Paris (1951); 80, 422. Appelman, D. H. and Morrison, M. M., Concomitant infectious mononucleosis and hemolytic icterus. Blood (1949); 4, 186. Bailey, G. H., and Raffel, S., Hemolytic antibodies for sheep- and oxerythrocytes in infectious mononucleosis. J. Clin. Invest. (1935); 14, 228. Bakst, H., and Leibowitz, S., Infectious mononucleosis. Amer. I. Med. (1952); 13, 235. Baldridge, C. W., Rohner, F. J., and Hansmann, G. H., Glandular fever (Infectious mononucleosis). Arch. Int. Med. (1926); 38, 413. Bang, J., Experiments with the transfer of infectious mononucleosis to monkeys (Macacus Rhesus) with negative results. Acta Med. Scand. (1942); 3,291. Bang, J., Experiments with the transmission of infectious mononucleosis to man. Acta Med. Scand. (1943); 113, 304. Barker, M. H., Capps, R. B. and Allen, F. W., Acute infectious hepatitis in the mediterrenean theater. I.A.M.A. (1945); 128,997. Barnes, J., and Barnes, E. J., Hypersensitivity to primary aromatic amines. Lancet (1955); 1, 455. Barrett, A. M., Serological diagnosis of glandular fever (infectious mononucleosis); new technique. J. Hyg. (1941); 41, 330. Bayrd, E. D., Infectious mononucleosis. Some considerations in diagnosis and treatment. The Medical Clinics of North-America; Mayo CUnic Number 1956. Bazin, S., Modifications de la charge électrique des erythrocytes par les agglutinines. Arch, des sciences physiologiques (1949); 3, 85. Beek, C , van and Haex, A.J.C., Aspirationbiopsy of the liver m mononucleosis infectiosa and in Besnier-Boeck-Schauman's disease. Acta Med. Scand. (1943); 113,125. Beeuwkes, H., De reactie van Paul en Bunnell. Nederl. Tijdschr. v. Geneesk. (1939); 83,149. Bekker, J. H., De betekenis van absorptieproeven voor de reactie van Paul en BunneU. Nederl. Tijdschr. v. Geneesk. (1941); 85, 2197. BeUoni, G., Valore e limiti deUa reazione di Paul-Bunnell-Davidsohn nella diagnosi della mononucleosi infettiva. Acta Med. Patav. (1952); 13, 197. Belton, C. H., Rupture of the spleen in infectious mononucleosis. Report of a case. N.Z. Med. J. (1952); 51, 111. Bénazet, F., Sohier, R. et Fortanges, R., Considérations histopathologjques sur deux hépatites voisines: l'hépatite infectieuse et la mononucléose infectieuse. Ann. de Medicine (1954); 54,457. Bender, C. E., Diagnosis of infectious mononucleosis. I.A.M.A. (1952); 149, 7. Bender, C. E., The value of certain signs in the presumptive diagnosis of infectious mononucleosis. Journal Lancet (1954); 74,7. Berghe, L. v. d., Liessens, P., et Kovacs, L., Transmission de la mononucléose infectieuse humaine au Mac. Rhesus et son passage successif d'un virus filtrant. Compt. rend. Soc. de BioL (1939); 130,279; (1939); 131, 156; (1939); 132,90.

181

Berk, J. E., Shay, H., Ritter, J. A., and Siplet, H., Infectious mononucleosis and infectious hepatitis. Studies bearing on resemblances and differences. Gastroenterology (1948); 11,658. Bernstein, A., Antibody responses in infectious mononucleosis. J. Clin. Invest (1934); 13,419. Bernstein, A., False-positive Wassermannreactions in infectious mononucleosis. Am. J. Med. Scie. (1938); 196, 79. Bernstein, A., Infectious mononucleosis. Medicine (1940); 19, 85. Bernstein, T. C , and Wolff, H. G., Involvement of the nervous system in infectious mononucleosis. Ann. Int. Med. (1950); 33, 1120. Beswick, I. P., The spleen in glandular fever, J. Pathol, and Bact. (1955); 70,2. Beverley, J. K. A., Skipper, E., and Marshall, S.C, Acquired toxoplasmosis with a report of a case of laboratory infection. Brit. Med. J. (1955); 1, 577. Bland. J. O. W., Glandular fever II: The protozoal nature of the experimental disease. Brit. J. Exp. Patiiol. (1931); 12, 311. Blumenthal, S., Bardelle, W. und Rothe, G., Die Beziehungen des Forssman-antigens zur Infektiösen mononukleose and Blutgnippensubstanzen A des Menschen. Ztschr. f. Inununitätsforsch. (1950); 107, 175. Bornstein, S., HeterophUe antibody reactions caused by bacterial infection. Ann. Int. Med. (1942); 16, 472. Boyden, S. W., The absorption of proteins on erythrocytes treated with tannic acid and subsequent hemagglutination by antiproteinsera. J. Exp. Medicine (1951); 39, 107. Brown, R. K., Read, J. T., Wiseman, B. K. and France, W. G., The electrophoretic , analysis of the serum proteins of the blooddyscrasias. J. Lab. Clin. Med. (1948); 33, 1523. Bruins Slot, W. J., Infectieuse mononucléose. Geneesk. Bladen (1941); 38e reeks, Nr. 3. Bunnell, W. W., A diagnostic test for infectious mononucleosis, Am. J. Med. Scie. (1933); 186, 346. Burnet, F. M. and Anderson, S. G., Agglutination of modified human red ceUs by sera from cases of infectious mononucleosis. Brit. J. Exp. Pathol. (1946); 27, 236. CampbeU, A. P. C , The incidence of pathogenic staphylococci in the throat, with special reference to glandular fever. J. Path, and Bact. (1948); 60, 157. Carpenter, G., Kahler, J., and ReiUy E. B., Elevated titers of serum heterophile antibodies in three instances of monocytic leukaemia. Am. J. Med. Scie. (1950); 220, 195. Carter, C. H., and Sydenstricker, V. P., Aureomycin in the treatment of infectious mononucleosis. Amer. J. Med. (1951); 10, 309. Célice, J., Plas, F., Peltier, A., et Papazian, S., LocaUsation cardiaque à type de pericardite aiguë par mononucléose infectieuse. Presse Méd. (1956); 64, 425. Cohn, C , and Lidman, B. L, Hepatitis without jaundice in infectious mononucleosis. L Clin. Invest. (1946), 25, 145. Contratto, A. W., Infectious mononucleosis. A study of one hundred and niiïety six cases. Arch. Int. Med. (1944); 73, 449. Creaturo, N. E., Infectious mononucleosis and polyneuritis (GuiUain-Barré syndrome). J.A.M.A. (1950); 143, 234. Cronk, G. A., Aureomycin in infectious mononucleosis. A control study. Amer. J. Med. Scie. (1951); 222, 413. Cuthbert, J., Acquired idiosyncrasie to sodium p-aminosaUcylate. Lancet (1950); 2. 209.

182

Custer, R. P. and Smith, E. B., The pathology of infectious mononucleosis. Blood (1948); 3, 830. Dacie, J. V., Practical Haematology. J. and A. ChurchiU Ltd. London, 1956. Dameshek, W., Cold hemagglutinins in acute hemolytic reactions in association with sulfonamide medication and infection. J.A.M.A. (1943); 234, 826. Dameshek, W., and Grassi, M. A., Infectious lymphadenosis C'mononucleosis") and thrombocytopenic purpura; recovery after splenectomy. Blood (1946); 1, 339. Darley, W., Black, W., Smith, C and Good, F. A., Spontaneous splenic rupture in infectious mononucleosis. Amer. J. Med. Scie. (1944); 208, 381. Davidsohn, I., Heterophile antigens and antibodies. Arch. Path, and Lab. Med. (1927); 4, 776. Davidsohn, I., Heterophile antibodies in serum sickness. J. Immunol. (1929); 16, 259. Davidsohn, I., HeterophUe antibodies in serum disease; 3rd Report. J. Infect. Diseases (1933); 53, 219. Davidsohn, I., Infectious mononucleosis. Amer. J. Dis. Children (1935); 49, 1222. Davidsohn, I., Serologic diagnosis of infectious mononucleosis. J.A.M.A. (1937); 108, 4 en 289. Davidsohn, I., Test for infectious mononucleosis. Amer. J. Clin. Pathol. (Tech. Suppl.) (1938); 2, 56. Davidsohn, I., and Goldin, M., The use of horse kidney in the differential test for infectious mononucleosis. J. Lab. and Clin. Med. (1955); 45, 561. Davidsohn, I., and RamsdeU, S. G., Horse serum as a heterophilic antigen I. J. ImmunoL (1929); 17, 365. Davidsohn, I., Stem, K., and Kashiwagi, Ch., The differential test for infectious mononucleosis. Amer. J. Clin. Pathol. (1951); 21, 1101. Davidsohn, I. and Walker, P. H., The nature of the heterophile antibodies in infectious mononucleosis. Amer. J. Clin. Pathol. (1935); 5, 455. Davis, J. S., Mc Fee, W., Wright, M. and AUyn, R-, Rupture of the spleen in infectious mononucleosis. Lancet (1945); 2, 72. Deicher, H., tJber die Erzeugung heterospezifische Hämagglutinine durch Injektion artfremden Serums. Ztsch. f. Hygiëne und Infektionskrankheiten (1926); 106, 561. Démanche, R., Le diagnostic de la mononucléose infectieuse; valeur des réactions sérologiques. Presse. Méd. (1939); 47, 1614. Dempster, G., Some serological aspects of infectious mononucleosis with special reference to the use of agglutininabsorption tests in diagnosis. Edinb. Med. J. (1946); 53, 296. Dolgopol, V. B. and Husson, G. S., Infectious mononucleosis with neurological complications. Arch. Int. Med. (1949); 83, 179. Downey, H. and McKinlay CA., Acute lymphadenosis compared with acute lymphatic leukaemia. Arch. Int. Med. (1923); 32, 82. Downey, H. and Stasney, J., The pathology of the lymph nodes in infectious mononucleosis. Folia Haematol. Leipzig (1935/1936); 54, 417. Du Bois, A. H., De la pathogénie de l'angine à monocytes. Acta Med. Scand. (1930); 73, 237. Eaton, M. D., Murphy, W. D., and Hanford, V. L., Heterogenic antibodies in acute hepatitis. J. Exp. Med. (1944); 79, 539. Ehrlich, P. und Morgenroth, J., Über Haemolysine. Berlin. Klin. Wschr. (1900), 681 en (1901), 569. ElUs, L. B., WoUenmann, O. J. and Stetson, R. P., Autohemagglutinins and hemolysins with hemoglobinuria and acute hemolytic anemia in an illness resembling infectious mononucleosis. Blood (1948); 3, 419.

183

Evans, A. S., Liver involvement in infectious mononucleosis. J. Clin. Invest. (1948); 27, 106. Evans, A. S., The preservation of sheep red cells for heterophile antibody determinations. J. Lab. and Clin. Med. (1950); 35, 300. Evans, A. S., Further experimental attempts to transmit infectious mononucleosis to man. J. Clin. Invest. (1950); 29. 508. Evans, A. S., Tests for cold hemagglutinins, "gamma globuUne" and Weil-FeUx reaction in infectious mononucleosis. Am. J. CUn. Path. (1950); 20, 278. Evans, A. S-, Serological studies on infectious mononucleosis and viral hepatitis with human erythrocytes modified by different strains of New CasÜe Diseasevirus. J. Immunol. (1950); 64, 411. Evans, A. S. and Cumen, E. C , Serological studies on infectious mononucleosis and other conditions with human erythrocytes modified by New Castie Disease-virus. J. Immunol. (1948); 58, 323. Evans, A. S. and Robinton, E. D., An epidemiologic study of infectious mononucleosis in a New England coUege. New England J. Med. (1950); 242, 492. Eyquem, A. et Podliachouk, L., Les anticorps incomplets au cours de la mononucléose infectieuse. Ann. Inst. Pasteur Paris (1951); 81, 64. Fordham, C. C , Acute hemolytic anemia compUcating infectious mononucleosis. U.S. Armed Forces Med. J. (1956); 7, 98. Forssman, J., Die HersteUung hochwertiger spezifischer Schafhämolysine ohne Verwendung von Schafblut. Biochem. Ztschr. (1911); 37, 78. Fowler, W. M. and Tidrich, R. T., Unusual manifestations of infectious mononucleosis. Amer. J. Clin. Path. (1940); 10, 548. Foxhall, E P., A serologic study of serum from suspected cases of infectious mononucleosis. Virg. Med. Monthly (1953); 80, 105. Friedemann, U., Über heterophile Normalamboceptoren. Ein Beitrag zur Lehre von der Entstehung der normalen Antikörper. Biochem. Ztschr. (1917); 80, 333. Friedemann, U., und Beer, P., Die Hanganutziu-Deichersche Reaktion bei der Angina mit mononukleären Reaktion (monozyten angina). Dtsch. Med. Wschr. (1933); 59, 440. GaU, E. A., Serumphosphatase and other tests of liverfunction in infectious mononucleosis. Amer. J. Clin. Path. (1947); 17, 529. Gall, E. A. and Stout, H. A., The histological lesions in lymphnodes in infectious mononucleosis. Amer. J. Clin. Path. (1940); 16, 433. Girard, K. F., and Murray, E. G. D., Listeria monocytogenes as the cause of disease in man and animals and its relation to infectious mononucleosis from an etiological and immunological aspect. Amer. J. Med. Scie. (1951); 221, 343. Girier, L., Essai de différenciation des agglutinines anti-mouton apparues au cours de la mononucléose infectieuse et après sérothérapie. Thèse No. 12, 1945/'46. Faculté de medicine et de pharmacie de Lyon. Glanzmann, E., Das lymphaemoide Drüsenfieber. Berlin 1930. Glanzmann, E. und Ottensooser, F., Ueber die Vermehrung der HanmelblutAgglutinine beim Driisenfieber und den diagnostischen Wert dieser Heteroagglutination. Schweiz. Med. Wschr. (1935); 65, 520. Goldman, R., Fishkin, B. G. and Peterson, E. T., The value of the heterophile antibody reaction in the lymphomatous diseases. J. Lab. Clin. Med. (1950); 35, 681. Goldthwaite, D. A. and Eliot, J. W., Confusing aspects of infectious mononucleosis. Am. L Med. Scie. (1951); 221, 264. Gsell, O., Neue Infektionskrankheiten. Die Medizinische (1952); 26, 879. Halcrow, J. P. A., Owen, L. M. and Rodger, N.O., Infectious mononucleosis with an account of an epidemic in an E.M.S. hospital. Brit. Med. J. (1943); 2, 443.

184

Hall, E. G., Liver involvement in infectious mononucleosis. Brit. Med. J. (1950); 1, 839. Hall, B. D. and Archer, F. C , Acute hemolytic anemia associated with infectious mononucleosis. New England J. Med. (1953); 249, 973. • Hanganutziu, M., Hémagglutinines hétérogénétiques après injection de sérum de cheval. Compt. rend. Soc. Biol. Paris (1924); 91, 1457. Havens, W. P., Jr., Gambescia, J. M. and Knowlton, M., The results of heterophile antibody agglutination and Kahn tests in patients with viral hepatitis. Proc. Soc. Exp. BioL and Med. (1948); 67, 437. Havens, W. P. Jr. and Marck, R. E., The leucocytic response of patients with experimentaUy induced infectious hepatitis. Am. J. Med. Scie. (1946); 212, 129. Hill, A. B., Hypersensitivity to primary aromatic amines. Lancet (1955); 1, 617. Himsworth, H. P., Infective mononucleosis and the Paul-BunneU-test. Lancet (1940); 1, 1082. Hoagland, R. J., The transmission of infectious mononucleosis. Amer. J. Med. Scie. (1955); 229, 262. Hoagland, R. J. und GiU, E., Die diagnostischen Kriterien der infektiösen Mononukleose. Dtsch. Med. Wschr.. (1955); 80, 214. Hoagland, R. J. und Gül, E., Das'Elektrokardiogramm bei der infektiösen mononukleose. Dtsch. Med. Wschr. (1957); 82, 410. Hoagland, R. J. and Mc. Cluskey, R. T., Hepatitis in mononucleosis. Ann. Int. Med. (1955); 43, 1019. Hoenig, V. et Hoenigova, J., Hemagglutination des hématies tannées. Quelques aspects cliniques et physio-pathologiques. Presse Med. (1956); 64, 1639. Holzel, A., An early clinical sign of infectious mononucleosis. Lancet (1954); 2, 1054. Horstmann, D. M., Havens, W. P. Jr. and Deutsch, J., Infectbus hepatitis in chUdhood. J. Pediatr. (1947); 30, 381. Hubler, W. L., Bailey, A. A., Campbell, D. C and Mathieson, D. R., Infectious mononucleosis with predominantiy neurologic manifestations. Proc. Staffmeetmgs of the Mayo CUnic (1951); 26, 313. Hunt, J. S., The pathogenesis of infectious mononucleosis. Am. J. Med. Scie. (1954); 228, 83. Isaacs, R., Chronic infectious mononucleosis. Blood (1948); 3, 858. Israels, M. C. G., Paul-BunneU-test in glandular fever. Lancet (1941); 1, 260. Jones, G. P. and Jones, E., Anginose type of glandular fever requiring tracheotomy. Brit. Med. J. (1949); 2, 1212. Jordan, W. S. and Albright, R. W., Liver function tests in infectious mononucleosis. J. Lab. Clin. Med. (1950); 35, 688. Joyce, F. T., Infectious mononucleosis. Arch. Int. Med. (1946); 78, 49. Julianelle, L. A., Bierbaum, O. S. and Moore, C V., Studies on infectious mononucleosis. Ann. Int. Med. (1944); 20, 281. Kammrath, M., Die infektiöse mononukleose in klinischer Sicht. Die Medizinische (1954); 1597. Kaufman, R. E., Heterophile antibody reaction in infectious mononucleosis. Ann. Int. Med. (1944); 21, 230. Kaufman, R. E., EosinophiUa in infectious mononucleosis. Am. J. Med. Scie. (1950); 219, 206. Kent, C F., „False" positive Paul-BunneU (heterophile) reaction? Am. J. Clin. Path. (1940); 10, 576. Kilham, L. and Steigman, A. J., Infectious mononucleosis. Lancet, (1942); 2, 452. Kissel, P., Amould, G. et Leval, P., Les formes nerveuses de la mononucléose infectieuse. Sem. Hop. Paris (1952); 28, 387.

185

Landy, M., On hemagglutination procedures utilizing isolated polysaccharide and protem antigens. Am. J. Public Health (1954); 44, 1059. Lassen, H. C. A. and Thomsen, S., Treatment of infectious mononucleosis with specific convalescent serum. Acta Med. Scand. (1940); 104, 498. Lazar, H. P., Manfredi, R. and Hammond, J. H., Seizures in infectious mononucleosis. Am. J. Med. (1956); 21, 990. Leibowitz, S., Heterophfle antibody in normal adults and in patients with virushepatitis. Am. J. CUn. Patii. (1951); 21, 201. Leibowitz, S., Infectious mononucleosis. The value of differential absorption tests in its serologic diagnosis. Am. J. Med. (1952); 13, 172. Leibowitz, S., Infectious mononucleosis. Modem medical monographs. Grune and Stiatton, New York 1953. Leibowitz, S., Probable infectious mononucleosis without positive heterophile agglutination test. Ann. Int. Med. (1956); 44, 717. Leibowitz, S. and Brody, H., Cirrhosis of the liver following infectious mononucleosis. Am. J. Med. (1950); 8, 675. Levin, A. R. and Nestadt, A., Infectious mononucleosis in Bantu children. SouthAfrica Med. J. (1956); 36, 858. Librach, I. M., The anginose type of glandular fever. Report of a case requiring tracheotomy. Lancet (1951); 1, 1105. Lindeboom, G., Begrippen in de Geneeskunde. De Erven F. Bohn, N.V. Haarlem 1956. Lippelt, H. und Nogalski, J., Die Hetero-Hämagglutination. Ztschr. Hygiene und Infektionskrankheiten (1953); 136, 177 (zie ook Nogalski en Lippelt). Litwins, J. and Leibowitz, S., Abnormal lymphocytes („virocytes") in virusdiseases other than infectious mononucleosis. Acta Haemat. (1951); 5, 223. Lowe, J. and Smith, M., The chemotherapy of leprosy in Nigeria with an appendix on glandular fever and exfoUative dermatitis precipitated by sulfones. Intern. J. Leprosy (1949); 17, 181. Lyons, H. A. and Harrison, J. G., The abscence of the heterophile reaction in the spinal fluid in infectious mononucleosis. Blood (J. Hematology Baltimore) (1949); 4, 734. Makstenieks, O. and Verlinde, J. D., Toxoplasmosis in the Netherlands. Documenta de Med. Geograph. Trop. (1957); 9, 213. Malkoff, G. M., Beitrag zur Frage der Agglutination der rothen Blutkörperchen. Dtsch. Med. Wschr. (1900), 20, 229. Marklam, V. P. and Sinclair, S. J., The serological diagnosis of infectious mononucleosis. N.Z. Med. J. (1953); 52, 280. Marsh, K., Streptomycine — P.A.S. — hypersensitivity treated with A.C.T.H. Lancet (1952); 2, 606. MUIer, H. G. and Stanton, J. B., Neurological sequelae of prophylactic inoculation. Quart. J. Med. (1954); 23, 1. MiUer, H., Uricchio, J. F. and PhüUps, R. W., Acute pericarditis associated with infectious mononucleosis. New England J. Med. (1953); 249, 136. Minkenhof, J. E., KUerkoorts, lymphatische angina en de serumreactie van Paul en BunneU. Nederi. Tijdschr. v. Geneesk. (1934); 78, 3656. Minkenhof, J. £., Waarnemingen bij 150 gevaUen van kUerkoorts. Nederl. Tijdschr. V. Geneesk. (1941); 85, 2431. Misao, T. and Kobayashi, W., Studies on infectious mononucleosis (glandular fever) I. Isolation of etiologie agent from blood, bone marrow and lymphnode of a patient with infectious mononucleosis by using mice. Kyushu J. Med. Scie. (Fukeroka) (1955); 6, 145.

186

Murray, E. G. D., Webb, R. A. and Swan, M. B. R., A disease of rabbits characterised by a large mononuclear leukocytosis caused by a hitherto undescribed baciUus: Bacterium monocytogenes. J. Path, and Bact. (1926); 29, 407. Niederman, J. C , Infectious mononucleosis at the Yale-New Haven Medical Center. The Yale J. BioL and Med. (1956); 28, 629. Niggemeyer, H., Die diagnostischen Kriterien der infektiösen mononukleose. Dtsch Med. Wschr. (1955); 80, 1916. Nijfeldt, A., Etiologie de la mononucléose infectieuse. Compt. rend. Soc. Biol. Paris (1929); 101, 590. Nijfeldt, A., Klinische und experimentelle Untersuchungen über die mononukleosis infektiosa. Folia haematol. Leipzig (1932); 47, 1. Nogalski, J. und Lippelt, H., Die Hetero-Hämagglutination (Bedeutung für die Klinik). Ztschr. Hyg. und Infektionskrankheiten (1953); 136, 476. Nolan, R. A., Report of so-called epidemic of glandular fever (infectious mononucleosis) U.S. Navy Bull. (1935); 33, 479. Paul, J. R., Infectious mononucleosis. Bull. New York Acad. Med. (1939); 15, 43. Paul, J. R., Glandular fever. Lancet (1941); 1, 584. Paul, J. R. and Bunnell, W. W., The presence of heterophile antibodies in infectious mononucleosis. Amer. J. Med. Scie. (1932); 183, 90. Paul, O., Mononucleosis on board a destroyer. U.S. Naval Med. Bull. (1945); 44, 614. Peters, C. H. Wideman, A., Blumberg, A. and Ricker, W. A., Neurologic manifestations of infectious mononucleosis. Arch. Int. Med. (1947); 80, 366. Peterson, E. T., Walford, R. L., Figueroa, W. G. and Chisholm, R., OxcelUiemolysins in infectious mononucleosis an in other diseases. Am. J. Med. (1956); 21, 193. Pfeiffer, B., Drüsenfieber. Jahrb. Kinderheilk. und physische Beziehung (1889); 29, 257. Ponder, E., Fragmentation of red ceU ^ o s t s in relation to the problem of red cell stracture. J. exper. Biol. (1950), 27, 567. PribUla, W., UngewöhnUche aUergische Reaktionen bei Conteben Behandlung. Munch. Med. Wschr. (1951); 111. Randolph, F. G. and Gibson, E. B., The presence in allergic disease of atypical lymphocytes and symptoms, suggesting the recovering phase of infectious mononucleosis. Am. J. Med. Scie. (1944); 207, 638. Rappaport, C. and Skariton, M., Rapid macroscopic test for infectious mononucleosis. A method for preservation of sheep cells. Amer. J. Clin. PathoL (Baltimore) (1949); 19, 665. Rauch, S., Mononukleose, Guillain-Barrésyndrom und Postikusparese. Dtsch. Med. Wschr. (1955); 80, 767. Read, J. T. and Helwig, F. C , Infectious mononucleosis. Arch. Int. Med. (1945); 75, 376. Rentschnick, P., Les formes nerveuses de la mononucléose infectieuse. Presse Méd. (1956); 64, 473 et 589. Rodstein, M., A case of infectious mononucleosis with atypical pneumonia. Ann. Int. Med. (1948); 28, 1177. Sawitsky, A., Papps, J. P. and Wiener, L. M., The demonstration of antibody in acute hemolytic anemia compUcating infectious mononucleosis. Amer. J. Med. (1950); 8, 260. Schiff, F., Heterogenetic hemagglutinins in man foUowing therapeutic injections of immune sera produced in rabbits. J. Immunol. (1937); 33, 305 en 315. Schild, C A. und TomcsUc, J., Morphologische Beobachtungen bei der Hämagglutination. Schweiz. Ztschr. allg. Pathol, und Bakt. (1950); 13, 627.

187

Schmidt, H., Die heterogenetischen Hammelblut-antikörper und ihre Antigene. Leipzig 1924. Schulz, E., Eine Epidemie von Pfeifferschem Drüsenfieber. Münch. Med. Wschr. (1933); 80, 1809. Schulz, L. E., Heterophile antibody-titers in diseases other than infectious mononucleosis. Arch. Int. Med. (1948); 81, 328. Schwarzweiss, H. and Tomcsik, J., Beef erythrocyte extracts reacting with hemagglutinins in infectious mononucleosis and in horse serum sickness. Proc. Soc. Exper. Biol, and Med. (1942); 72, 693. Schwarzweiss, H. and Tomcsik, J., Isolation of the heterogenetic „mononucleosis antigen" from the stroma of beeferythrocytes. Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. (1948); 69, 558. Schwarzweiss, H. und Tomcsik, J., Über die Flockung der alkoholischen Extrakte aus Schaf- und Rinder-Erythrocyten stromata mit verschiedenen Antikörpern. Schweiz. Ztschr. f. aUg. Pathol, u. Bakt. (1950); 13, 439. Sharp., M. E., Infectious mononucleosis: report of a case with autopsy. J. Path, and Bact. (1950); 62, 175. Shinton, N. K. and Hawkins, C. F., A fatal case of glandular fever. Lancet (1956); 2, 708. Shiver, C. B. and Frenkel, E. P., Palatine petechiae: an early sign in infectious mononucleosis. I.A.M.A. (1956); 161, 592. Shubert, S., Collee, J. G. and Smith, B. J., Infectious mononucleosis. A syndrome or a disease? Brit. Med. J. (1954); 1, 671. Siim, J., Acquired toxoplasmosis. Report of seven cases with strongly positive reactions. J.A.M.A. (1951); 147, 1641. Simmonds, W. L. and Markowitz, A., Heterophile antibodies in infectious mononucleosis. Amer. J. Clin. PathoL (1952); 22, 730. Sjoukes, P., Een ziektebeeld geUjkend op mononucleosis infectiosa veroorzaakt door para-aminosalicylzuur. Nederl. Tijdschr. v. Geneesk. (1952); 96, 2001. Skipper, E., Beverley, J. K. A. and Beattie, C. P., Acquired toxoplasmosis with a report of two cases simulating glandular fever and one possible case resembling typhus. Lancet (1954); 1, 287. Smeall, J. T., Glandular fever. (Infectious mononucleosis). Edinb. Med. J. (1942); 49, 291. Sohier, R., La mononucléose infectieuse. Masson et co. Paris 1943. Sohier, R., Lépine, P. et Sautter, V., Ann. Inst. Pasteur (1940); 65, 50. Sonnavüle, L. M. de. Een epidemie van mononucleosis infectiosa in de algemene practijk. Proefschrift Leiden 1949. Verhandelingen van het Instituut voor Praeventieve Geneeskunde XV, Stenfert Kroese, Leiden 1949. Sonneveldt, H. A., Mononucleosis infectiosa. Nederl. Militair Geneesk. Tijdschr. (1956); 9, 326. Spence, W. O., Spontaneous rupture of spleen associated with infective mononucleosis. Brit. Med. J. (1947); 2, 910. Springer, G. F. and Rappaport, M. J., Specific release of heterogenetic „mononucleosis receptor" by influenza viruses receptor destroying enzyme and plan^ proteases. Proc. Soc. Exper. Biol, and Med. (1957); 96, 103. Sprunt, T. P. and Evans, F. A., Mononuclear leucocytosis in reaction to acute infections („Infectious mononucleosis"). BuU. Jdin Hopkins Hosp. (1920); 31, 410. Stanley, N. F., Studies on Listeria monocytogenes. II. Rôle of Listeria in infectious mononucleosis. Austr. J. Exper. Biol, and Med. Scie. (1949); 27, 133. Steel, S. J., Acquired sensitivity to Para-AminosaUcylic Acid. Brit. Med. J. (1952); 1, 415.

188

Stöppler, S., Die Bedeutung der Paul-BunneU-Reaktion und ihrer modifikationen für die Diagnose der Mononukleosis infektiosa im Kindesalter. Ztschr.f. die gesammte innere Medizin und ihre Grenzgebieten. Leipzig (1949); 4/21-22, 684. Story, G. B. T. and Mc. Cabe, A. F., A case of infectious mononucleosis requiring tracheotomy. Brit. Med. J. (1946); 2, 652. Stuart, C. A., Heterophile antibodies in infectious mononucleosis. Proc. Soc. Exper. BioL and Med. (1935); 32, 861. Stuart, C. A., Burgess, A. M., Lawson, H. A. and Wellman, H. E., Some cytologic and serologic aspects of infectious mononucleosis. Arch. Int'. Med. (1934); 54, 199. Stuart, C. A., Griffin, A. M., Wheeler, K. M. and Battey., A thermostable antigen in beef ceUs. Proc. Soc. Exper. Biol, and Med. (1936); 34, 212. Stuart, C. A., Griffin, A. M. Fulton, M. and Anderson, E. G., Nature of the antibodies for sheep-cells in infectious mononucleosis. Proc. Soc. Exper. Biol, and Med. (1936); 34, 209. Stuart, C. A., and Mickle, L., Diagnosis of infectious mononucleosis in Public Health Laboratories. Am. J. Public Healtii. (1936); 26, 677. Stuart, C. A., Tallman, J. and Anderson, E. G. E., Agglutinins for sheep- and rabbiterythrocytes in human sera. J. Immunol. (1935); 28, 75. Stuart, C. A., Tallman, J. and Brintzenhoff, E., Sheep and rabbitceU agglutinins in horse serum sickness and infectious mononucleosis. J. Immunol. (1935); 28, 75. Stuart, C. A., Welch, H., Cunningham, J. and Burgess, A. M., Infectious mononucleosis. Arch. Int. Med. (1936); 58, 512. Tanaka, N. and Leduc, E. H., A study of the cellular distribution of Forssma^antigen in various species. J. Immunol. (1956); 77, 198. Tannen, S., A screening test for mononucleosis infectiosa. Am. J. Clin. Pathol. (1953); 23, 295. Thomsen, S., Studier over Mononucleosis infectiosa paa basis af 549 tilfaelde. K0benhavn 1942. Thurm, R. H. and Bassen, F., Infectious mononucleosis and acute hemolytic anemia; report of two cases and review of the literature. Blood (1955); 10, 841. Tidy, H. L., Glandular fever and infectious mononucleosis. Lancet (1934); 2, 180 and 236. Tidy, H. L., Glandular fever. Brit. Med. J. (1952); 2, 436. Tidy, H. L. a.o.. Discussion on glandular fever. Proc. Royal Soc. Med. (1932); 25, 155. Tidy, H. L., and Daniel, E. C , Glandular fever and infective mononucleosis. Lancet (1923); 2, 9, Tidy, H. L. and Morley, E. B., Glandular fever. Brit. Med. J. (1921); 1, 452. Tomcsik, J. und SchUd, C. A., Schädigung und sphärische Umwandlung der Erythrozyten bei der Hemagglutination. Experientia (1950); 6, 422. Tomcsik, J. und Schwarzweiss, H., Antigen Analyse der Erythrozyten mittels mononukleose-Serum. Schweiz. Ztschr. f. aUg. Pathol, u. Bakt. (1947); 10, 407. Tomcsik, J. and Schwarzweiss, H., Nature of the hetero-genetic hapten reacting with hemagglutinins in horse serum sickness. Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. (1948); 69, 562. Tomcsik, J. und Schwarzweiss, H., Über die Art der Hämagglutinine bei der Serumkrankheit. Schweiz. Med. Wschr. (1950); 80, 1. Tomcsik, J. und Schwarzweiss, H., Über die Antigenstruktur der Schaf- und RinderErythrozyten. Schweiz. Ztschr. f. allg. Patiiol. und Bakt. (1950); 13, 447. Tornack, J. H., Lymphoidzellige Angina (Infektiöse mononukleose) im Kindesalter. Klin. Wschr. (1943); 22, 642. Towers, A. G., (Letter to the editor) Glandular-fever-syndrome. Lancet (1955); 3. 143.

189

Vander Meer, R., Lutterloh, C. H. and Pilot, J., Infectious mononucleosis. An analysis of 26 clinical and 340 subclinical cases. Am. J. Med. Scie. (1945); 210, 765. Verloop, M. C. en Punt, K., Een geval van acute haemolytische anaemie bij mononucleosis infectiosa. Nederl. Tijdschr. v. Geneesk. (1954); 99, 3128. Vries, S. I. de. Bijdrage tot de clinische en haematologische kennis der kUerkoorts van Pfeiffer. Proefschrift Amsterdam, 1937. Vries, S. I. de. The icteric form of glandular fever. Acta Med. Scand. (1938); 95, 552. Vos, J. F. de en Kuipers, F. H., Mononucleosis infectiosa na bloedtransfusie. Nederi. Tijdschr. v. Geneesk. (1951); 95, 3036. Warren, E. W., Observations on infectious mononucleosis. Am. J. Med. Scie. (1941); 201, 483. Watson, J., Johnson, P., Kahn, J. and Stone, F. M., Subclinical infectious mononucleosis with hepatitis. Arch. Int. Med. (1951); 88, 618. Webb, R. A., Listeria monocytogenes isolated from a case of mononucleosis infectiosa. Lancet (1943); 2, 5. Wechsler, H. F., Rosenblum, A. H. and Sills, C. T., Infectious mononucleosis; report of an epidemic in an army post. Ann. Int. Med. (1946); 25, 113 and 236. Werlin, S. J., Dolgopol, V. B. and Stem, M. E., Infectious mononucleosis. A diagnostic problem. Am. J. Med. Scie. (1941); 201, 474. West, J. P., An epidemic of glandular fever. Arch. Pediat. (1896); 13, 889. Whitby, L. E. A. and Britton, C. J. C , Disorders of the blood, London 1953. WUdhack, R. und Kleinschmidt, A., Über die infektiöse mononukleose. Dtsch. Arch. KUn. Med. (1955); 202, 160. WUson, S. J., Ward, C E. and Luther, W. F., Infectious lymphadenosis (mononucleosis) and hemolytic anemia in a negro; recovery following splenectomy. Blood (1949); 4, 189. Wising, P. J., Some experiments with lymphgland-material from cases of infectious mononucleosis. Acta Med. Scand. (1939); 98, 328. Wising, P. J., A study of infectious mononucleosis (Pfeiffer's disease) from the etiological point of view. Acta Med. Scand. (1942); suppl. 133. Woerner, H., Wirkungen des Tannins auf immunologische Vorgänge. I Eigene Untersuchungen zur Agglutinationsbeëinflussung; II Die Paul und Bunnellsche Reaktion. 2^ntr. bltt. f. Bakt. Parasitenkunde, infekt. Krankheiten und Hygiene (1956); 166, 100 en 134. Wöllner, D., Über ein auffälliges Verhalten fermentierter Hammelblutkörperchen bei der Paul-Bunnellschen Reaktion, Klin. Wschr. (1954); 32, 893. WöUner, D., Eine verbesserte Methode zur serologischen Diagnose der infektiösen Mononukleose. KUn. Wschr. (1955); 33, 940. Worms, R., et Démanche, R., A propos de la réaction de Paul et Bunnell dans la mononucléose infectieuse. Bull. Soc. Med. Paris (1939); 55, 1215. Zarafonetis, C. J. D.,. Infectious mononucleosis. J. Lancet MinneapoUs (1949); 69, 364. Zarafonetis, C. J. D. and Oster, H. L., Heterophile agglutination-variability of erythrocytes from different sheep. J. Lab. and Clin. Med. (1950); 36, 283. Zarafonetis, C. J. D., Oster, H. L. and ColvUle, V. F., Cold agglutination of sheep erythrocytes as a factor in false positive heterophile agglutinationtests. J. Lab. and Clin. Med. (1953); 41, 906. Ziegler, E. E., Infectious mononucleosis. Report of a fatal case with autopsy. Arch. Patiiol. (1944); 37, 196. Zwaag, G. van der, Een obductie bij „kUerkoorts" (Pfeiffer). Verslag Nederl. Path. Anatomenvereniging, 17 juni 1939. Nederl. Tijdschr. v. Geneesk. (1939); 83, 5971.

190

DRUK: N.V. V/H BATTELJEE & TERPSTRA — LEIDEN