Hyperinsulinaemiás hypoglykaemia felnôttkorban

OH_2008_35_2tordelt1:OH_2008_35_1tordelt_10 pt

n

8/14/08

1:42 PM

Page 1659

KLINIKAI TANULMÁNYOK

n

Hyperinsulinaemiás hypoglykaemia felnôttkorban Esetismertetések és rövid áttekintés KOVÁCS ERZSÉBET DR.1, NÉMETH HAJNALKA DR.1, PÁSZTOR ÉVA DR.2 és PFLIEGLER GYÖRGY DR.1 1

Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, II. Belgyógyászati Klinika, Ritka Betegségek Tanszék, Debrecen 2 Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Radiológiai Klinika, Debrecen A nem insulinoma eredetû tartós (perzisztáló) hyperinsulinaemiával járó hypoglykaemia oka a felnôttek körében ritkán elôforduló nesidioblastosis. A nesidioblastosis hátterében álló inzulinszekréciós zavar molekuláris eltéréseken alapul. Morfológiailag különbözô pancreassziget-, illetve béta-sejt-eltérések jellemzik, az inzulinhiperszekréció hátterében azonban körülhatárolható térfoglalás nem mutatható ki. A diagnózis alappillére az alacsony vércukorszint, a normoglykaemia intravénásan alkalmazott glükóz adásával történô fenntarthatósága, illetve az emelkedett inzulin- és C-peptid-szint. A hormontermelô tumor kizárásához mind invazív, mind nem invazív képalkotó módszerek szükségesek. A tartós, illetve ismétlôdô hypoglykaemia káros hatásai gyógyszeres és/vagy sebészi kezeléssel elôzhetôk meg. Esetismertetés: A szerzôk két betegük esetét ismertetik, akiknél felnôttkorban jelentkeztek a súlyos tünetekkel járó hypoglykaemiás epizódok. Nôbetegük „klasszikus” hypoglykaemiás tünetei 34 éves korban léptek fel: izzadás, szédülés, remegés, idegesség, illetve életveszélyes neuroglycopeniás jelek. Második, férfi betegük 22 éves, akinek fô panasza a hypoglykaemia ritka és szokatlan tünete, a nagyfokú éhségérzet mellett jelentkezô puffadás volt. Az éhezési próbák mindkét esetben pozitívak voltak, vagyis hypoglykaemiás tünetek miatt fel kellett azokat függeszteni. Az inzulin- és a C-peptid-szintek magasak voltak, vénás inzulinszint-meghatározás az a. lienalis több pontjából és a képalkotó eljárások (komputertomográfia, mágneses rezonancia, pozitronemissziós tomográfia, angiográfia) nem tudtak igazolni térfoglalást. Az adatok alapján – szövettan hiányában is – a legvalószínûbb a felnôttkori nesidioblastosis diagnózisa. Diazoxid adásával mindkét esetben majdnem teljes tünetmentességet értek el, és neuroglycopeniás esemény a kezelés kezdete óta nem fordult elô. Következtetések: Ismeretlen eredetû hypoglykaemia esetén, ha a képalkotó eljárásokkal nincs körülírt képlet, a laboratóriumi adatok viszont egyértelmûen emelkedett inzulinszekrécióra utalnak, gondolni kell nesidioblastosis lehetôségére. A sebészi beavatkozás veszélye pancreaselégtelenség éppúgy lehet, mint a betegség fennmaradása a hasnyálmirigy reszekciója miatt. Diazoxid adásával viszont tartós tünetmentesség érhetô el ezen ritka kórképben, ezért érdemes elsôként ezt megkísérelni. Kulcsszavak: felnôttkori nesidioblastosis, hyperinsulinaemia, hypoglykaemia, diazoxid Hyperinsulinemic hypoglycemia in adults. Case reports and a short review. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia (nesidioblastosis) not caused by an insulinoma is rare in adults. Morphologically no insulin secreting tumor is present. Keystones of diagnosis are not only low glucose levels but to maintain normoglycemia by use of intravenous glucose and the presence of high insulin and C-peptide levels. Noninvasive and invasive diagnostic techniques are required to rule out a hormone secreting tumor. Both conservative and/or surgical therapy are suggested to prevent damaging effects of repeated hypoglycemia. Case report: Two patients with frequent and serious episodes of hypoglycemia are reported. In the 34-year-old female symptoms appeared with sweating, dizziness, trembling, nervousness and serious neuroglycopenic signs. In the 22-year-old male the main complaint was tympany, a rare and unusual sign of hypoglycemia, and intense feeling of esurience. The 24-hour fasting test was positive in both cases, i.e. it had to be stopped because of symptomatic hypoglycemia. No insulinoma could be localized, despite extensive search, therefore in both cases the diagnosis of adult-onset nesidioblastosis was set up, despite lack of histological confirmation. Diazoxide therapy resulted in symptom-free life for both patients. Conclusion: Several diagnostic methods and treatment options are suggested for the rare disease nesidioblastosis to balance defective insulin secretion. However, once the decision is made in favour of surgical therapy, there is a thin line between successful treatment, persistence of the disease, and pancreatic insufficiency. Therefore it is worth considering to try conservative therapy especially when surgery is of high risk. Our cases suggest that diazoxide therapy is an effective and safe alternative in the treatment of adult-onset nesidioblastosis. Keywords: adult-onset nesidioblastosis, hyperinsulinemia, hypoglycemia, diazoxide (Beérkezett: 2008. április 22.; elfogadva: 2008. július 15.) DOI:10.1556/OH.2008.28399

n

1659

n

2008 n 149. évfolyam, 35. szám n 1659–1664.


8/14/08

n

1:42 PM


Rövidítések ABPM = 24 órás vérnyomásmérô monitor; ATP = adenozil-trifoszfát; GCK = glükokináz gén; GLUD 1 = glutamát-dehidrogenáz gén; 5-HIAA = 5-hidroxi-indolecetsav; IRI = immunoreaktív inzulin; Kir6,2 = inward rectifyer káliumcsatorna-gén; MEN = multiplex endokrin neoplasia; NIPHS = nem insulinoma által okozott perzisztens hyperinsulinaemia szindróma; PHH = perzisztens hyperinsulinaemiával járó hypoglykaemia; PHHI = csecsemôkori perzisztens hyperinsulinaemiával járó hypoglykaemia; SUR1 = szulfanilureareceptor-gén

A nesidioblastosis görög eredetû szó, a nesidion (sziget) és a blastos (csírasejt) szavakból épül fel, Laidlow [1] alkalmazta elôször a kifejezést 1938-ban. Azóta számos elnevezés látott napvilágot, mint szigetsejt-hyperplasia, ductuloinsularis proliferáció, szigetsejt-adenomatosis, endokrinsejt-dysplasia, valamint nesidiodisplasia a hasnyálmirigy-szigetsejtek inzulintúlprodukciójával járó eltérésének a leírására. A nesidioblastosis klinikailag, patológiailag és genetikailag heterogén betegség, a funkcionális, stimulatív, illetve organikus, éhomi hypoglykaemiák közül az utóbbiak közé tartozik [2]. A felnôttkori nesidioblastosis pontos incidenciája nem ismert; elôfordulását az összes organikus hyperinsulinismussal járó eset 0,5–7%-ára becsülik [3]. Felnôttkorban igen ritka, míg csecsemôkorban viszonylag több ízben találkozunk a kórképpel (incidenciája ez utóbbi korosztályban: 1:50 000) a perzisztens hyperinsulinismus hypoglykaemia (PHHI) hátterében. Bizonyos helyeken azonban halmozottan is elôfordulhat, így például az Arab-félszigeten 1:2500 a gyakorisága [4]. A kórkép pontos oka nem ismert. Újabb megfigyelések túlsúlyos betegekben a gyomorbypassmûtétek oki szerepét vetik fel. Valószínûsítik, hogy a beavatkozás béta-sejt-mûködési zavart indukál, következményes hyperinsulinismussal [5]. A klinikai megjelenés – az insulinomában észleltekhez hasonlóan – széles spektrumú, az újszülöttkori mentális retardáció és életet fenyegetô hypoglykaemiás állapottól kezdve a felnôttkori, a szimpatikus idegrendszer aktiválódását jelzô, úgynevezett neuroglycopeniás és emelkedett katecholamin okozta, változatos tünetekig: nagyfokú éhségérzet, akaratlan végtagmozgás, kollaptiform rosszullét, látászavar, kipirulás, melegségérzés, remegés, mellkasi diszkomfort és puffadás. A hypoglykaemia organikus hyperinsulinismusban jellemzôen néhány órával az étkezést követôen, hirtelen lép fel [6]. Esetenként a koncentrálóképesség csökkenése [7], délutánonként jelentkezô nagyfokú izzadás [8], általános gyengeség, esetleg hasi fájdalom vagy enyhe légszomj [9] keltheti fel figyelmünket és terelheti azt a helyes irányba. Elkülönítô kórisme szempontjából számos betegség jöhet szóba, fontos kizárni az egyéb, hypoglykaemiát kiváltó kórképeket (1. táblázat). A szérum glükóz- (< 2,8 mmol/l), inzulin- (> 16 mU/l), proinzulin- (> 20 pmol/l) és C-peptid- (> 900 pmol/l) szintjének biokémiai meghatározását meghatározott idôközönként kell elvégezni az általában 12–18 órás idôtartamú (72 h, újabban legfeljebb 48 h) éhezési próba során [10], amely alatt a beteg kalóriatartalmú szilárd táplálékot vagy folyadékot nem vehet magához. Neuroglycopeniás tünetek jelentkezésekor a próbát fel kell függeszteni. Fontos, hogy a C-peptid- és proinzulinszintek, a kiválasztás zavara miatt, krónikus veseelégtelenségben nem megbízhatóak [11]. Újabb ajánlás szerint az 2008 n 149. évfolyam, 35. szám

Page 1660

n

n

5 pmol/l feletti proinzulinszint a 2,5 mmol/l alatti vércukorszinttel együtt 72 órás éhezést követôen közel 100%-os szenzitivitású és specificitású az endogén hyperinsulinismusra [12]. Elengedhetetlen az esetleges insulinoma kimutatására való törekvés, ami a különbözô képalkotó eljárásokon kívül (hasi ultrahang, spirál komputertomográfia; CT, mágneses rezonancia; MR, endoszkópos ultrahang, angiográfia, esetleg pozitronemissziós tomográfia; PET-CT) a nem invazív eljárások negativitása esetén magában foglalja az úgynevezett szelektív artériás kalciumstimulációs teszt elvégzését is [13]. Ennek során kalcium-glukonát kerül beadásra (0,025 mEq/kg) a lienalis, mesenterica superior, gastroduodenalis és hepatica artériákba, és a beadás elôtti és utáni inzulinszinteket vetik össze egymással. Kétszeres vagy nagyobb inzulinszint esetén lehet arra következtetni, hogy a fokális laesio az adott ér ellátási területén belül helyezkedik el [14]. Ha sebészi megoldás jön szóba, az intraoperatív ultrahangvizsgálaton túl rendkívül fontos a hasnyálmirigy teljes áttapintása is. Amennyiben körülhatárolható tumor egyik módszerrel sem igazolható, az eltávolítandó hasnyálmirigyszövet mennyisége a kalciumteszt eredményétôl függ [13, 14], és elavultnak tekinthetô az úgynevezett vak distalis hasnyálmirigy-reszekció. A fentebb leírt stratégia csökkenti a késôbb fellépô diabetes mellitus veszélyét. Insulinomában a sebészi kezelés az egyedüli kuratív megoldás [15]. Azzal kapcsolatban azonban, hogy a sebészi vagy a konzervatív kezelés helyezendô-e elôtérbe nesidioblastosisban, nem teljesen egységes az irodalom álláspontja [16]. Az elsôdlegesen ajánlott gyógyszer (diazoxid) alkalmazását a mellékhatások (ödéma, hirsutismus) korlátozhatják. Emiatt kutatások irányulnak új, szelektív szerek kifejlesztésére [17]. Egyesek mûtét utáni kiegészítésként is alkalmazzák a diazoxidkezelést az úgynevezett maradványtünetek kivédésére [7]. Egy frissen megjelent, tíz NIPHS-es betegre kiterjedô klinikai tanulmány ajánlása úgy szól, hogy ebben a betegcsoportban elsôként a diazoxidkezelést kell megpróbálni, és csak a konzervatív terápia eredménytelensége esetén kísérelendô meg az úgynevezett gradiensvezérelt pancreasreszekció a pozitív szelektív artériás kalciumstimulációs teszt alapján [18]. Egységes viszont az irodalom álláspontja a tekintetben, hogy a legfontosabb a hypoglykaemia által okozott károsodások megelôzése. A diazoxidon kívüli konzervatív terápiás lehetôség lehet fenntartó kezelésként a gyakori, kis mennyiségû étkezés és a nifedipin adása is, amely csökkenti a hasnyálmirigy béta-sejtjeibôl az inzulin kiáramlását. Történtek terápiás próbálkozások voglibose-zal és octreotiddal is, azonban szerény eredménnyel [6].

Esetismertetések Elsô beteg Tünetei kezdetekor 34 éves nôbetegünk fôként a reggeli órákban megjelenô hirtelen eszméletvesztés, afázia, jobb oldali tranzitorikus hemiparesis miatt került területi kórházba kivizsgálásra 1988-ban. EEG, koponya-CT-vizsgálat, bal ol-

1660

n

ORVOSI HETILAP


n

8/14/08

1:42 PM

Page 1661


n

1. táblázat Hypoglykaemiák elkülönítô kórisméje Túlkezelt diabétesz.

Igazságügyi orvosi vagy pszichiátriai jelentôségû hypoglykaemiák:

Éhezés.

– inzulinnal/orális hypoglykaemizáló gyógyszerekkel végzett gyilkosság,

Funkcionális hypoglykaemia (nem kórosan alacsony vércukor, hypoglykaemiára jellemzô tünetek eszméletvesztés nélkül, „neurotikus” személyiség).

– inzulinnal/orális hypoglykaemizáló gyógyszerekkel végzett öngyilkosság vagy öngyilkossági kísérlet (Münchausen-szindróma).

Reaktív hypoglykaemia.

Endogén hyperinsulinaemiával járó hypoglykaemia:

Egyéb gyógyszerek okozta hypoglykaemiák, például trimetroprim, pentamidin, sulfamethaxol, szalicilátok, kinin (veseelégtelenségben).

– insulinoma,

Alkohol okozta hypoglykaemia.

– nesidioblastosis.

Anorexia nervosa.

Kontrainzuláris hormonok csökkent szekréciós kapacitása, relatív inzulintúlsúly:

Parenteralis táplálás vagy dextróztartalmú iv. infúziók.

Felszívódási zavar.

Súlyos rendszerbetegségek: – Addison-kór,

– szepszis,

– hipopituitarismus,

– kongesztív szívelégtelenség,

– mellékvese-velôállomány csökkent mûködése (például tbc, tumor, vérzés miatt),

– laktátacidózis, – végstádiumú krónikus veseelégtelenség.

– súlyos májelégtelenség,

Beckwith–Wiedemann-szindróma.

– glikogéntárolási betegségek,

Reye-szindróma.

– súlyos hypothyreosis,

Karnitinhiány.

– phaeocromocytoma sebészi eltávolítása.

GLUT-1-transzporter-hiány az agyban.

Hypoglykaemizáló tumorok:

Inzulinantitest-hypoglykaemia.

– Doege–Potter-szindróma (mesothelioma),

Csak gyermekgyógyászatban elôforduló kórképek: – mellkasi/tüdô fibroma, fibrosarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyoma, rhabdomyosarcoma, idegi/érelemek tumorai, bronchuscarcinoma,

– herediter fruktózintolerancia, – diabéteszes anya újszülöttje,

– Nadler–Wolfer–Elliot-szindróma (primer májcarcinoma),

– Patau-szindróma,

– APUD-sejtes tumorok,

– újszülöttkori átmeneti hypoglykaemia,

– egyéb nagy kiterjedésû tumor.

– erythroblastosis foetalis, – tokolyticumok hatása az újszülöttre, – hyperinsulinismus-hyperammonaemia szindróma, – herediter glukagonhiány.

Forrás: Saját táblázat, [6] és [16] adatainak felhasználásával APUD = aminprekurzor-felvétel és dekarboxiláció; GLUT-1 = glutamát-dehidrogenáz-1

dali carotisangiográfia történt, amelyek nem mutattak kóros elváltozást. A korábban már ismert magas vérnyomáson kívül egyéb eltérést nem találtak. A páciens akkori éhgyomri vércukorértéke 4,4 mmol/l volt. Egy másik alkalommal rosszulléte kapcsán szokatlan viselkedése miatt a rendôrökkel is összetûzésbe került, akik alkoholosan befolyásoltnak gondolták. Fél évvel késôbb észlelték hypoglykaemiáját, emiatt insulinoma irányában történt kivizsgálás, amely szelektív a. coeliaca és mesenterica superior angiográfiát is magában foglalóan, negatív eredménnyel zárult. ORVOSI HETILAP

n

Klinikánkon egy év múlva, 1989-ben jelentkezett, olykor napi öt alkalommal is fellépô izzadás, szédülés, remegés és feszültségérzet miatt, amelyek hátterében alacsony vércukorértékek mellett, emelkedett IRI (immunoreaktív inzulin) igazolódott, tünetei fôként étkezést követôen körülbelül 4 óra múlva jelentkeztek. Képalkotó eljárásokkal (ultrahang-, CT-vizsgálat) térfoglaló folyamatot nem sikerült kimutatni. Mintavétel történt a v. lienalis több pontjából inzulinszintmeghatározásra, az eredmények azonban nem utaltak körülhatárolható képletre. A tünetek cukros folyadék fogyasztását

1661

n

2008 n 149. évfolyam, 35. szám


8/14/08

n

1:42 PM


követôen minden esetben hamar megszûntek. Státusában, viselkedésében normoglykaemiás állapotban nem volt eltérés. A vizsgálatok (ionok, máj- és vesefunkció, kortizol-, parathormon-, kalcitoninmeghatározások stb.) mind negatív eredménnyel zárultak, emelkedett C-peptid-, illetve inzulinszintjei azonban hyperinsulinismus mellett szóltak. Diazoxidkezelést kezdtünk (napi 2 # 100 mg). Rosszullétei jelentôsen mérséklôdtek, heti két-három alkalommal csupán enyhe formában léptek fel, súlyos eszméletvesztése, neuroglycopeniás tünete pedig egyáltalán nem volt, mellékhatást nem észleltünk. A kezelés sikerességét jól jelzi, hogy megszûnt a napi fél kg-os cukorfogyasztási igény. A beteg késôbbi követése során többször történt vércukor-, inzulin-, C-peptid-meghatározás, fluktuáló, idônként a normáltartományokon belüli eredményekkel. Testsúlya a korábbi 89,5–83,5 kg-ról 76 kg-ra csökkent. Az inzulinellenes antitest-meghatározás negatív eredményt hozott. 1997-ben, 2000-ben, 2003-ban, 2006-ban történt hasi CT-vizsgálattal ismételt kísérlet történt insulinoma kimutatására – sikertelenül. 2000-ben, 2006-ban MRI is készült, hasonló eredménnyel. 2004-ben hányás, hányinger miatt gasztroszkópiát végeztek, a gyomorból egy polipszerû képletet távolítottak el, a szövettan aspecifikus gastritist állapított meg, azaz a képlet lényegében gyulladásos pseudopolyp volt. 2005-ben több hétig kimaradt a diazoxidkezelés, ekkor rosszullétei újra halmozottan és súlyos tünetekkel jelentkeztek. Éhezési próbával ismét megerôsítést nyert a hypoglykaemiás hajlam és a hyperinsulinismus. (6, 8, 10, 12 órás éhezés során vércukorszintjei rendre 3,1, 2,7, 2,4, illetve 2,1 mmol/l-nek adódtak.)

Második beteg Másik betegünk egy 22 éves férfi, aki koraszülöttként jött a világra; újszülöttkori hyperbilirubinaemia miatt vércsere is történt. Gyermekkorában átmenetileg asthma bronchiale miatt gondozták. 1996 novemberében, 13 éves korában, hasi fájdalom, szédülés, fejfájás, mellkasi fájdalom, magas vérnyomás (160/100 Hgmm) miatt sürgôsséggel gyermekosztályra került felvételre. Mellkasröntgen, echokardiográfia eltérést nem talált. 1998-ban tiszta tudat mellett akaratlan végtagmozgások miatt koponya- és nyaki MR-vizsgálatot végeztek, chorea minor is felmerült, de végül myoclonusnak tartották a tüneteket. Késôbb is több alkalommal voltak emelkedett vérnyomással, pirulással, melegségérzéssel, remegéssel, mellkasi fájdalommal járó tünetei, emiatt 2000ben ABPM monitort is felhelyeztek, amellyel határérték-hypertonia igazolódott. Phaeochromocytoma irányú kivizsgálása negatív volt. Bennfekvésekor, éhgyomorra történt hasi ultrahangvizsgálat során látászavar, eszméletvesztés lépett fel, emiatt koponya-CT-t végeztek, valamint szemészeti vizsgálat is történt negatív eredménnyel. Mozgásintendáláskor jelentkezô extrapyramidalis mozgászavarát ticnek tartották. 2003-ban puffadás miatt vizsgálták, akkor gastrooesophagealis refluxbetegség, majd appendicitis gyanúja miatt


Page 1662

n

n

állt megfigyelés alatt. 2005 januárjában mellkasi nyomó jellegû fájdalmak miatt kezdôdött belgyógyászati kivizsgálás, amelynek során magasabb triglicerid-, koleszterinszintek, magasabb inzulin!, mitralis prolapsus igazolódott, és metabolikus szindróma is felmerült a meglévô obesitas miatt. Normális ionok, vese- és májfunkció, pajzsmirigyhormonok, renin-, noradrenalin-, 5-HIAA-, parathormon- és kortizolszintek, megtartott diurnalis ritmussal, negatív hasi ultrahang- és mellkas-röntgenvizsgálat érdemel említést. Panaszai közben végzett EKG-vizsgálattal extrasystolia igazolódott. Metforminkezelést indítottak, elmondása alapján a magasabb inzulinszint miatt. Vércukra 5,3 mmol/l volt. Klinikánkon 2005 áprilisában jelentkezett. Fô panaszai a puffadás, a nagyfokú éhségérzet, amely fôként a délutáni órákban volt jellemzô (étkezés után néhány órával) és a túlsúly voltak. Leginkább a hirtelen, lényegében provokáló tényezô nélkül kialakuló nagyfokú puffadás zavarta. Szimetikon- és alveril + szimetikon kezelés nem segített a panaszain; kamilla- és édeskömény-kivonatokat tartalmazó gyógynövénykapszula némiképp javított a tüneteken. Fizikális vizsgálattal súlyos elhízás, kiterjedt striák voltak észlelhetôk feminin vonások, illetve egyéb eltérés nélkül. Insulinoma irányában kivizsgálást kezdtünk. Laboratóriumi leletei közül a 34,8 mU/l-es inzulinszint (normális: 4,3–20 mU/L) volt kiemelhetô, az éhgyomri vércukor normális volt. Hasi és mellkasi CT-vizsgálat insulinomára nem utalt. A panaszai miatt történt nyeletéses röntgenvizsgálat szintén negatív lett, a gasztroszkópia minimális refluxot igazolt. A metforminkezelést elhagytuk és diazoxidkezelést kezdtünk, amely panaszait lényegesen csökkentette. A gyógyszerhez való hozzáférés átmeneti nehézsége miatt panaszai visszatértek, ekkor nifedipint indítottunk (2–3 # 10 mg-ot naponta), amely hypoglykaemiás rosszulléteit részben enyhítette. 2006 februárjától sikerült visszatérni a diazoxidterápiára, amely panaszait az idônkénti, egyre ritkábban fellépô akaratlan izomrángáson („tic” vagy „restless leg”) kívül teljesen megszüntette. Testsúlya a követése során 90–110 kg tartományban mozgott. Kontrollinzulin- és C-peptid-szintjei kezelés mellett, a csökkenô gyakoriságú és súlyosságú hypoglykaemiák ellenére is rendre meghaladták a normáltartományt, idônként a normális inzulinszint ötszörösét is észleltük. Az antiinzulinantitest-szûrés szintén negatív eredményt adott. A 2006-ban elvégzett PET-CT vizsgálattal sem találtak insulinomát.

Megbeszélés A felnôttkori nesidioblastosis ritka betegség, amely az insulinomában is ismert, gyakran eszméletvesztéssel is járó hypoglykaemiás tünetegyüttessel jelentkezik. A hyperinsulinismussal járó kórképet azonban nem egy körülhatárolható, sebészileg eltávolítható tumor okozza, hanem a hasnyálmirigy szigetsejtjeinek jóindulatú burjánzása és/vagy a funkcionálisan károsodott béta-sejtek fokozott inzulinszekréciójának eredményeképpen alakul ki. Genetikai szempontból is hete-

1662

n

ORVOSI HETILAP


n

8/14/08

1:42 PM


rogén betegség. A csecsemôkori nesidioblastosisos esetek elsô csoportjába autoszomális recesszív öröklôdéssel az úgynevezett SUR1 (szulfanilurea-receptor) és a Kir6,2 (inward rectifyer káliumcsatorna) gének 11p15.1 kromoszómamutációit hordozó családok tartoznak [19], a patológiai eltérést tekintve ebben az esetben diffúz béta-sejt-hipertrófia és hiperfunkció jellemzô [20]. A második csoportot az autoszomális dominánsan öröklôdô GLUD1 (glutamát-dehidrogenáz gén) [21] vagy a GCK (glukokináz) gén [22] mutációit hordozó esetek alkotják. Ebben az esetben hisztológiailag kevésbé markáns béta-sejt-hipertrófia jellemzô, megnagyobbodott, pleiomorf sejtmagvak nélkül [20]. A harmadik csoportba a 11p15 anyai kromoszómaallélok szomatikus mutációit hordozók tartoznak, amelyek nem csupán a SUR1 és a Kir6,2 géneket érintik, hanem két növekedési faktort gátló gént (H19-IGF2, P57KIP2) is [23], patológiailag fokális béta-sejt-hiperfunkciót, hyperplasiát és hipertrófiát okozva [20]. Felnôttekben ez ideig a SUR1/Kir6,2 mutációt sikerült kimutatni [24]. Ez a két gén a hasnyálmirigy ATP-függô káliumcsatorna-egységeit kódolja, amelyek a glükóz indukálta inzulinszekrécióért felelôsek. Míg a szulfanilurea glibenclamid vagy a repaglinid a SUR1/Kir6,2 csatornát blokkolják és így vezetnek magasabb inzulinszintekhez, a nesidioblastosis kezelésében napjainkban kulcsfontosságú diazoxid ezen csatorna nyitásával eredményez magasabb vércukrot és esetlegesen tünetmentességet. Tudomásunk szerint felnôttkorban mindössze egy közlés szól családi elôfordulásról egy testvérpár esetében [25]. A leggyakrabban a következô morfológiai eltérések jelennek meg szövettani vizsgálat során: hipertrófiás szigetek béta-sejt-hipertrófiával vagy a nélkül, ductuloinsularis komplexek (szigetsejtburjánzás a ductusokból) és a szigetek újdonképzôdése (a kivezetô csövek szigetekké történô átalakulása) [26]. A nesidioblastosis idônként más betegséggel társul, mint például Zollinger–Ellison-szindróma [27], 1-es típusú MEN (multiplex endokrin neoplasia) [28], Hippel–Lindau-kór [29], cisztikus fibrosis [30], insulinomák [31, 32], familiáris adenomatosus poliposis [33]. Az insulinoma és a nesidioblastosis egymástól való klinikai elkülönítése gyakorlatilag nem lehetséges. Egészséges személyekben a proinzulin-, inzulin- és C-peptid-szintek alacsony vércukrok esetén szupprimáltak, míg endogén hyperinsulinismusban hypoglykaemia ellenére is magasak maradnak. A hyperinsulinismus diagnosztikájában a proinzulin, irodalmi adatok alapján, szenzitívebb és specifikusabb, mint az inzulinszint. Az exogén és az endogén eredet elkülönítésében a C-peptid-szintnek kiemelkedô jelentôsége van. Exogén hyperinsulinismusban a szérum inzulinszintje magas, de a C-peptid- és a proinzulinérték alacsony, az exogén inzulin szupprimáló hatása miatt [10, 16]. Szulfanilurea hatására csak a C-peptid-szint csökken. Ha a gyanú felmerül, vérbôl és vizeletbôl történô mintavételezés is szükséges a ritka szulfanilurea-abúzus kizárására [16]. Emelkedett antiinzulinantitest- vagy antiinzulinreceptorantitest-szinteket találunk a ritka inzulin autoimmun szindrómában [34, 35].

ORVOSI HETILAP

Page 1663

n

n

A nesidioblastosis diagnózisához több vizsgálómódszer együttes alkalmazásával, kizárásos alapon juthatunk. Ahogyan számos más esetben is, a ritka betegségek felismeréséhez rendkívül fontos a kórelôzmény ismételt és részletes felvétele, a fentebb részletezett klinikai tünetek (újra)értékelése és természetesen a labordiagnosztika is. Elengedhetetlen a modern képalkotó eljárások elvégzése, amelyek kapcsán az apró térfoglaló folyamat kizárásában a tapasztalt radiológus belgyógyásszal való együttmûködése rendkívül fontos. Nôés férfi betegünk követése során számos alkalommal végzett különféle korszerû lokalizációs eljárással (CT, MR, szelektív coliaca-mesentherica superior angiográfia, v. lienalis több pontjából vénás mintavételezés és inzulinszint-meghatározás, PET-CT) sem sikerült megtalálni az esetleges inzulintermelô, életveszélyes hypoglykaemiát okozó anatómiai elváltozást, illetve a diazoxidkezelés tartósan hatásosnak bizonyult. Eseteinknél ezért a nagyon ritka, felnôttkori nesidioblastosis diagnózisát állítottuk fel, annak ellenére, hogy kalciumstimulációs teszt elvégzésére, illetve szövettani mintavételezésre nem került sor. A kórkép ritka volta miatt gyakorlatilag lehetetlen prospektív, randomizált klinikai vizsgálatokon alapuló optimális kezelési ajánlások létrehozása. Az irodalmi adatok alapján azonban az úgynevezett vakmûtét mint alternatív kezelési mód, vagyis a hasnyálmirigy distalis vagy kiterjesztett reszekciója már elavultnak tekinthetô [20, 36]. Eseteinknél a pancreas reszekcióját a betegek alkatát (nagyfokú obesitas) is figyelembe véve kockázatosnak ítéltük, emiatt, valamint a gyógyszeres kezelés sikeressége miatt nem történt meg a kalciumstimulációs szelektív mintavételezés sem, hiszen az addig alkalmazott kezeléssel gyakorlatilag tünetmentességet értünk el. A magunk részérôl azon irodalmi ajánlást tartjuk iránymutatónak, miszerint ha a betegség gyógyszeresen kordában tartható, nem szükséges erôltetni az egyébként pontos szövettani diagnózishoz vezetô sebészi feltárás, reszekció és mintavételezés elvégzését, amely mindenképpen megterhelô, nagy mûtét elvégzését jelenti, és a diabetes veszélyét is magában hordozza. Jelenleg a diazoxid tekinthetô a leghatékonyabb konzervatív kezelési alternatívának, bár egy újabb esetbemutatásban kedvezô tapasztalatról számolnak be oktreotiddal is, kiterjesztett hasnyálmirigy-reszekció után a sebészi megoldás kiegészítésére [37]. A nesidioblastosis terápiája során alkalmazott dózisok eltérôek lehetnek valamennyi gyógyszer esetében, a beteg klinikai tünetei és az esetleges mellékhatások függvényében. A diazoxidkezelés betegeinknél a tüneteket lényegében megszüntette, életveszélyes hypoglykaemia pedig az eltelt évek során egyszer sem fordult elô. Mellékhatások tekintetében a diazoxidkezelés elindítása után végzett laboratóriumi kontrollvizsgálatok során nem észleltünk a gyógyszer elôiratában szereplô fehérvérsejt- vagy vérlemezkeszám-csökkenést, urea- vagy húgysavszint-emelkedést, immunglobulin G-csökkenést. Panasz a gyógyszerrel összefüggésben egyik betegünk esetében sem volt, így ezek alapján, ha a megfelelô életminôséget biztosítja és tolerálható, ez a gyógyszeres kezelés akár élethosszig ajánlható a ritka, nesidioblastosisos betegcsoportban.

1663

n



8/14/08

n

1:42 PM


Irodalom [1] Laidlaw, G. F.: Nesidioblastoma, the islet cell tumor of the pancreas. Am. J. Pathol., 1938, 14, 125–134. [2] Halmos T.: A felnôttkori spontán hypoglykaemiás tünetegyüttes. Medicina Kiadó, Budapest, 1978. [3] Walmsley, D., Matheson, N. A., Ewen, S. és mtsai: Nesidioblastosis in an elderly patient. Diabet. Med., 1995, 12, 542– 545. [4] Aynsley-Green, A., Hussain, K., Hall, J. és mtsai: Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed., 2000, 82, 98–107. [5] Klöppel, G., Anlauf, M., Raffel, A. és mtsai: Adult diffuse nesidioblastosis: genetically or environmentally induced? Hum. Pathol., 2008, 39, 3–8. [6] Service F. J.: Clinical review 42: hypoglicemias. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76, 269–272. [7] Arao, T., Okada, Y., Hirose, A. és mtsa: A rare case of adultonset nesidioblastosis treated succesfully with diasoxide. Endocr. J., 2006, 53, 95–100. [8] Tsujino, M., Sugiyama, T., Nishida, K. és mtsai: Noninsulinoma pankreatogenous hypoglycemia syndrome: a rare case of adult-onset nesidioblastosis. Intern. Med., 2005, 44, 843–847. [9] Hong, R., Choi, D. Y., Lim, S. C.: Hyperinsulinemic hypoglicemia due to diffuse nesidioblastosis in adults: A case report. World J. Gastroenterol., 2008, 14, 140–142. [10] Jabri, A. L., Bayard, C.: Nesidioblastosis associated with hyperinsulinemic hypoglicemia in adults: review of the literature. Eur. J. Int. Med., 2004, 15, 407–410. [11] Kao, P. C., Taylor, R. L., Service, F. J.: Proinzulin by immunochemiluminometric assay for the diagnosis of inzulinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994, 78, 1048–1051. [12] Vezzosi, D., Bennet, A., Fauvel J. és mtsa: Inzulin, C-peptide and proinzulin for the biochemical diagnosis of hypoglicaemia related to endogenous hyperinzulinizm. Eur. J. Endocrinol., 2007, 157, 75–83. [13] Doppman, J. L., Chang, R., Fraker, D. L. és mtsai: Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intra-arterial stimulation with calcium. Ann. Intern. Med., 1995, 123, 69–73. [14] O’Shea, D., Rohrer-Theur, A. W., Lynn, J. A. és mtsai: Localization of insulinomas by selective intraarterial calcium injection. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 1623–1627. [15] Grant, C. S.: Insulinoma. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 2005, 13, 783–798. [16] Halmos T.: A hypoglycaemia tünetegyüttese. In: A klinikai endokrinológia és anyagcsere-betegségek kézikönyve. Szerk.: Leövey A. Medicina Kiadó, Budapest, 2001, 863–871. [17] Hansen, J. B.: Towards selective Kir6.2/SUR1 potassium channel openers, medicinal chemistry and therapeutic perspectives. Curr. Med. Chem., 2006, 13, 361–376. [18] Won, J. G., Tseng, H. S., Yang, A. H. és mtsai: Clinical features and morfological characterization of 10 patients with noninsulinoma pancreatogenous hypoglicaemia syndrome (NIPHS). Clin. Endocrinol. (Oxf)., 2006, 65, 566–578. [19] Glasser, B., Chiu, K. C., Anker, R. és mtsai: Familiar hyperinsulinism map to chromosome 11p14–15.1, 30 cm centromeric to the insulin gene. Nat. Genet., 1994, 7, 185–188. [20] Kaczirek, K., Niederle, B.: Nesidioblastosis: An old term and a new understanding. World J. Surg., 2004, 28, 1227–1230. [21] Stanley, C. A., Lieu, Y. K., Hsu, B. Y. és mtsai: Hyperinsulinism and hyperammonaemia in infants with regulatory mu-


Page 1664

n

n

tations of the glutamate dehidrogenase gene. N. Eng. J. Med., 1998, 338, 1352–1257. [22] Glasser, B., Kesavan, P., Heyman, M. és mtsai: Familiar hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation. N. Engl. J. Med., 1998, 338, 226–230. [23] de Lonlay, P., Fournet, J. C., Rahier, J. és mtsai: Somatic deletion of the imprinted 11p15 region in sporadic persistent hyperinsulinemic hypoglicemia of infancy is specific of focal adenomatous hyperplasia and endorses partial pancreatectomy. J. Clin. Invest., 1997, 100, 802–807. [24] Service, F. J., Natt, N., Thompson, G. B. és mtsai: Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia: a novel syndrome of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults independent of mutations in Kir6.2 and SUR1 genes. J. Clin. Edocrinol. Metab., 1999, 84, 1582–1589. [25] Burman, W. J., McDermott, M. T., Bornemann, M.: Familiar hyperinsulinism presenting in adults. Arch. Intern. Med., 1992, 152, 2125–2127. [26] Lloyd, R. V., Douglas, B. R, William, F. és mtsai: Diffuse neuroendocrine system/nesidioblastosis in adults. In: Atlas of Nontumor Pathology, Washington DC, American Registry of Pathology and the Armed Forces Institute of Pathology, 2002, 287–291. [27] Brown, R. E., Still, W. J.: Nesidioblastosis and the Zollinger– Ellison syndrome. Am. J. Dig. Dis., 1968, 13, 656–663. [28] Oliver, M. H., Drury, P. L., Van’t Hoff, W.: A case of multiple endocrine adenomatosis (Type 1) with nesidioblastosis, terminating with an exocrine pancreatic carcinoma. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1983, 18, 403–495. [29] Hull, M. T., Warfel, K. A., Muller, J. és mtsa: Familial islet cell tumors in von Hippel–Lindau’s disease. Cancer, 1979, 44, 1523–1526. [30] Brown, R. E., Madge, G. E.: Cystic fibrosis and nesidioblastosis. Arch. Pathol., 1971, 92, 53–57. [31] Weidenheim, K. M., Hinchey, W. W., Campbell Jr., W. G.: Hyperinsulinemic hypoglycemia in adults with islet cell hyperplasia and degranulation of exocrine cells of the pancreas. Am. J. Clin. Pathol., 1983, 79, 14–24. [32] Kaczirek, K., Soleiman, A., Schindl, M. és mtsai: Nesidioblastosis in adults: challenging cause of organic hyperinsulinism. Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33, 488–492. [33] Espinosa-de-los-Monteros, A. L., Robledo, F., Cabrera, L. és mtsa: Nesidioblastosis as extracolonic manifestation associatied with adenomatous familial polyposis. Rev. Gastroenterol. Mex., 2001, 66, 46–49. [34] Dozio, N., Sarugeri, E., Scavini, M. és mtsai: Insulin receptor antibodies inhibit insulin uptake by the liver: in vivo 123Iinsulin scintigraphic scanning and in vitro characterization in autoimmune hypoglicemia. J. Investig. Med., 2004, 49, 85–92. [35] Cresto, J. C., Abdenur, J. E., Chamoles, N. és mtsai: Autoimmune hypoglicemia syndrome with specific antihuman insulin antibodies. Medicina. (B Aires), 1996, 56, 279–283. [36] Geraghty, M., Draman, M., Moran, D. és mtsai: Hypoglicaemia in an adult male: surprising finding in persuit of insulinoma. Surgeon, 2008, 6, 57–60. [37] Costa, R. R., Maia, F. F., Araújo, L. R.: Endogenous persistent hypoglicemia of adult: case report. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol., 2007, 51, 125–130.

1664

(Pfliegler György dr., Debrecen, Nagyerdei krt. 98., 4032 e-mail: [email protected])

n

ORVOSI HETILAP

Hyperinsulinaemiás hypoglykaemia felnôttkorban

Recommend Documents