+HWYHURXGHULQJVSURFHV

 

+HWYHURXGHULQJVSURFHV 3URI+:*0%RGGHNH

  %LRORJLVFKHDFKWHUJURQG Verouderingsverschijnselen hebben een zeer ruime marge: het gaat hier om een reeks tijdsafhankelijke processen die leiden tot een geleidelijke afname van de omvang van tal van organen en een vermindering van de snelheid van veel biochemische biochemische processen. Deze afname is een geleidelijk proces en jongvolwassen merken hier weinig van omdat ze een grote reservecapaciteit hebben (denk aan het aantal nefronen; het aantal motorunits etc.). Door deze reserve kan het lichaam onder zware omstandigeheden zoals ziekte en stress haar activiteit verhogen om zo het dreigende gevaar het hoofd te bieden. Bij veroudering neemt de reservecapaciteit af en neemt ook het kwalitatief functioneren van de organen af. Deze afname levert voor gezonde ouderen lange tijd weinig problemen maar bij verzwaarde omstandigheden zoals ziekte en stress kan door het ontbreken van reserves minder weerstand geboden worden. Het ‘kalmer aan doen’ van ouderen heeft dan ook een fysiologische basis. 6\VWHPDWLVFKHHQVWRFKDVWLVFKHSURFHVVHQ De afname van reserve capaciteit en orgaanfuncties hangt samen met een toenemende vertraging van synthetische processen op cellulair niveau. Eiwitten worden steeds trager gesynthetiseerd en ook langzamer afgebroken. Door deze vertraagde turnover blijven eiwitten bij ouderen langer bestaan. Deze zogenaamde vertraging wordt ook wel als een V\VWHPDWLVFKSURFHV aangeduid. Door het langer handhaven en gebruik van eiwitten vergroot de kans dat de structuur van het eiwit wordt beschadigd door inwendige of uitwendige factoren. Dit proces berust op toeval en wordt een stochastisch proces genoemd. Het systematische- en de stochastische processen verlopen zeer individueel en zijn de verklaring voor de grote individuele variatie in het verloop van het verouderingsproces. Als de systematische veroudering zonder stochastische interventies zou verlopen dan zou een natuurlijk einde van het leven liggen bij een leeftijd tussen de 110 en 120 jaar. &HOVWHUIWHDSRSWRVHHQQHFURVH Gedurende het leven treedt er continu nieuwvorming van weefsel op en sterven continu ook cellen af; bekende voorbeelden hiervan zijn de bloedcellen en epitheelweefsel. Celsterfte kan op twee manieren verlopen: apoptose en necrose. $SRSWRWLVFKHFHOGRRG wordt ook wel geprogrammeerde celdood genoemd en verloopt via een intern biochemisch geprogrammeerd proces. Apoptose vindt veelvuldig plaats tijdens de embryogenese zodat het overschot aan cellen bij de aanleg van nieuwe weefsels opgeruimd wordt. Bij volwassenen speelt apoptose ook een belangrijke rol, een bekend voorbeeld hiervan treffen we in het immuun systeem aan, waar het surplus aan lymfocyten na een immuunrespons en macrofagen na fagocytose geelimineerd worden door apoptose. Geprogrammeerde celdood is dus een normaal mechanisme waarvan

veelvuldig gebruik gemaakt wordt om overbodige cellen op te ruimen en om cellen te vervangen. Apoptose wordt het lichaam gereguleerd met behulp van zogenaamde “death signals”. Een bekend voorbeeld hiervan is de tumornecrosefactor TNF. Deze signaalstoffen activeren ‘death genes’ die in de cel een biochemisch ‘suicideproces’ op gang brengen. Tijdens het apoptotische proces wordt de cel vanuit binnen afgebroken en schrompelt en fragmenteert. De brokstukken worden door fagocyterende cellen opgenomen. Het voordeel van dit apoptotische proces is dat er geen celresten en intracellulaire eiwitten vrijkomen zodat er geen immuunreacties optreden. 1HFURVH is een acute vorm van celdood die plaats vindt door schadelijke invloed van buitenaf. Ischemie, trauma en de inwerking van schadelijke stoffen zijn veelvoorkomende oorzaken van necrose. Wanneer de schade die hierdoor optreedt te groot is om te repareren treedt necrose op. De cellen vallen dan uit elkaar (autolyse) en er komen celcomponenten vrij waarbij een afweerreactie (mobilisatie van immuuncellen en koorts) kan optreden. 6WDPFHOOHQHQWHORPHHUOHQJWH Vervanging van en reparatie van weefsel is gebaseerd op nieuwvorming van cellen. Het delend vermogen van cellen is hierbij van cruciaal belang. Omdat de meeste typen gedifferentieerde cellen (b.v. neuronen) niet meer kunnen delen bevatten veel weefsels zogenaamde precursor cellen die nog wel kunnen delen waarna de dochtercellen tot gedifferentieerde weefselcel uitgroeien. Speciale base-sequenties aan de eindigingen van chromosomen, de telomeren, zorgen voor de delingscapaciteit van cellen. Naarmate de telomeren korter worden neemt de delingscapaciteit af, beneden een bepaalde lengte kan de cel niet meer delen. Het enzym telomerase gaat verkorting van de telomeren door na iedere replicatie een nieuw stuk aan de telomeren te synthetiseren. Cellen met goede telomerase activiteit blijven hun delingscapaciteit behouden. Van nature wordt dit enzym tot expressie gebracht in stamcellen en kiemcellen. In kankercellen wordt telomerase door toedoen van carcinogene factoren tot expressie gebracht waardoor versterkte deling kan optreden. 0ROHFXODLUH HQ FHOOXODLUH YHURXGHULQJ De opbouw en het onderhoud en reparatie van cellen berust een complex proces waarbij op geleide van DNA duizenden soorten eiwitten gesynthetiseerd worden. Bij moleculaire veroudering treden veranderingen in de structuur van het DNA, RNA en eiwitten op. Deze veranderingen kunnen spontaan optreden of door schadelijke agentia van buitenaf. Het gevolg is dat in de cellen eiwitten voorkomen die beschadigd zijn en slecht functioneren. Wanneer beschadigingen in het DNA plaats vinden (mutatie) wordt deze beschadiging aan de dochtercellen doorgegeven waardoor er uiteindelijk een functiestoornis in een grote populatie cellen optreedt. Het slecht functioneren van eiwit door beschadiging in het RNA beperkt zich tot één cel en is meestal van tijdelijke aard. Structuurveranderingen van DNA en RNA treden vaak op en zijn onafhankelijk van de leeftijd. De cel heeft echter een controlesysteem dat deze veranderingen opspoort en repareert. De effectiviteit van dit controlesysteem neemt met de leeftijd af. Eiwitten kunnen onafhankelijk van DNA en RNA ook beschadigd raken. Dit gebeurt vaak door reactie met andere moleculen waardoor verstijving van het molecuul optreedt. Een bekend voorbeeld is glycosylering waarbij een glucosemolecuul eiwitmoleculen met

irreversibel elkaar verbindt (cross-linking). De reactieproducten die hierbij ontstaan worden AGE’ s (advanced glycosylation end-products) genoemd. Cross-linking vindt vooral plaats in de matrix en vezels van bindweefsel waardoor de soepelheid van weefsel zoals huid en bloedvaten afneemt. 5DGLFDOHQ Voor zoogdieren bestaat er een verband tussen lichaamsgewicht en levensduur; diersoorten met een groter gewicht leven gemiddeld langer dan diersoorten met een kleine diersoorten. De oorzaak hiervan ligt bij het basale metabolisme dat bij kleine diersoorten hoger is. Men denkt dat zich bij de energiestofwisseling schadelijke producten vormen en dat de mate van productie afhankelijk is van de hoogte van de stofwisseling. Het zou hierbij gaan om vrije zuurstofradicalen en andere sterk reactieve zuurstofverbindingen. Deze stoffen ontstaan tijdens de energieproductie aan het binnenmembraan van de mitochondriën. Oxidanten treffen vooral de membraanlipiden (onverzadigde vetzuren). Aangetaste vetzuren hopen zich in cel op als lipofuscine. Ook eiwitten (b.v. amyloid) en nucleïnezuren kunnen door vrije radicalen aangetast worden. Bij de verminderde afweer tegen radicalen op hogere leeftijd gaat dit een probleem vormen. Er zijn een aantal celstructuren die door de bovengenoemde processen aangetast worden: in de celmembraan wordt de lipidenlaag minder vloeibaar en transport van moleculen in en door de membraan verloopt veel trager. In het cytoplasma hopen zich vettige stoffen waaronder lipofuscine op. In oudere cellen wordt een geringer aantal mitochondrieën aangetroffen. Door de vertraagde eiwitsynthese adapteren de cellen op hoge leeftijd slecht en zijn kwetsbaar 9HURXGHULQJYDQRUJDDQV\VWHPHQ +HWLPPXXQV\VWHHP op hogere leeftijd neemt de vatbaarheid voor infecties en de kans op het krijgen van maligne aandoeningen sterk toe. Dit komt doordat het functioneren van het immuunsysteem op hogere leeftijd sterk achteruit gaat. Bij infectieziekten wordt door tragere groei en celdeling de sterkte van de afweerreactie af. Ook gaat de nauwkeurigheid van het immuunsysteem achteruit en wordt er minder goed onderscheid tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde eiwitten gemaakt. Hierdoor neemt de kans op het ontwikkelen van autoimmuunziekten sterk toe. Ook maligne cellen die aan hun oppervlak vaak afwijkende antigenen bevatten worden minder goed door T- en B-cellen herkend en worden dus minder goed door het immuunsysteem opgeruimd. +HW ]HQXZVWHOVHO veroudering van het zenuwstelsel gaat gepaard met een algemene atrofie waardoor de massa van de hersenen tot 10% kan dalen. Die fenomeen wordt versterkt waargenomen bij dementie, in het bijzonder de ziekte van Alzheimer. Bij deze atrofie gaat het vooral om een verlies aan neuronen. Dit verlies is regionaal en vindt vooral plaats in de hippocampus en in de temporale en frontale hersenschors. In het ruggenmerg neemt het aantal neuronen na de leeftijd van circa 60 jaar progressief af. Het afnemend gebruik van de neuronen door bewegingsarmoede lijkt hierbij een rol te spelen. Ook vaatpathologie en verminderde doorbloeding speelt een rol bij de progressieve neurodegeneratie. De kwaliteit van de resterende neuronen neemt af op hogere leeftijd. Het aantal dendrieten en het aantal synapsen op de dendrieten neemt sterk af waardoor het aantal contacten tussen de neuronen afneemt. Ook neemt de productie van de productie van vooral de exciterende neurotransmitters af, het optreden van de ziekte van

Parkinson is hiervan een voorbeeld. Door het samenspel van de bovengenoemde veranderingen treden veranderingen in neurale functies. Het gaat hierbij om aspecten zoals verandering, evenwicht en gang; verandering in het slaappatroon; het verlies aan korte termijngeheugen en het optreden van depressie, angst en agressie. 9HUOLHVDDQPRWRULVFKHFRRUGLQDWLH leidt tot toenemende instabiliteit met een verhoogde kans op vallen. Dit komt door een verslechterde coördinatie van vooral de proximale spieren die via het extrapyrimidale systeem worden aangestuurd. Tevens zal de verstijving van de gewrichten door bindweefselveroudering en vermindering van de spierkracht er toe leiden dat snelle bewegingscorrecties minder goed uitgevoerd worden. Op hoge leeftijd wordt het looppatroon gekenmerkt door vermindering van staplengte en stapsnelheid, vergrootte variabiliteit in staplengte en verlenging van de tijd tussen twee stappen double support time. +HWVODDSSDWURRQ vertoont op hogere leeftijd een verandering van de vier slaapstadia. Het aandeel van slaapstadium twee neemt toe ten koste van stadium 3 en 4. De slaap is door het vrijwel ontbreken van stadia 3 en 4 lichter en daarom worden ouderen vaker en gemakkelijker wakker. Ouderen klagen daardoor vaker over slaapgebrek terwijl de totale slaaptijd eigenlijk niet verkort is. 9HUPLQGHUGH V\QDSVIXQFWLH is de een belangrijke oorzaak van geheugenverlies en gedragstoornissen bij ouderen. Op hogere leeftijd verslechterd door verminderde synapsfunctie hoofdzakelijk het kortetermijngeheugen. Acetylcholine is hierbij de belangrijkste neurotransmitter, degeneratie van cholinerge neuronen kan de basis vormen voor geheugenverlies. Stemmingsveranderingen komen bij ouderen ook veelvuldig voor, deze verschijnselen zijn toe te schrijven aan een verandering in de afgifte van neurotransmitters. 9HUPLQGHUGHIXQFWLHYDQ]LQWXLJHQRSKRJHUHOHHIWLMG Afname van het gezichtsvermogen is een zeer veel voorkomend ouderdomsverschijnsel. Het gaat hierbij om vermindering van het brekend vermogen en van de accomodatiebreedte (presbiopie) en vermindering van de doorzichtigheid van de verschillende onderdelen van het oog. Als gevolg wordt er bijnormale visus een leesbril nodig, bovendien heeft men bij het zien meer licht nodig. Ook het gehoor gaat bij ouderen vaak in kwaliteit achteruit, hierbij ontstaan structurele veranderingen in onderdelen van het gehoorsysteem. Er wordt onderscheidt gemaakt tussen middenoordoofheid en binnenoordoofheid. Bij middenoordoofheid gaat het bij ouderen om verstoorde trillingsoverdracht van het trommelvlies naar het ovale venster als gevolg van verminderde beweeglijkheid van de gehoorbeentjes of door verkalking van de membraan in het ovale venster. Binnenoordoofheid komt bij ouderen vaker voor en is het gevolg van degeneratie van het basilaire membraan of van de haarcellen of neuronen. Dit leidt doorgaans tot verlies van hoge tonen. +DUWHQYDDWVWHOVHO De leeftijdsafhankelijke veranderingen in de bloedsomloop zijn relatief gering. In rust worden met de leeftijd nemen het aandeel van de atriumcontractie en eindiastolische vulling toe. De leeftijdsafhankelijke beperking van de hartprestatie komt bij inspanning als het hartminuutvolume moet toenemen tot uiting. Dit komt door de leeftijdsafhankelijke daling van de hartfrequentie en een vermindering in

contractiekracht. Ondanks deze veranderingen zijn ouderen in staat om door extra vergroting van het slagvolume het hartminuutvolume aan te passen aan de geleverde prestatie. In de ouder wordende bloedvaten treden ***veranderingen in collageen en elastisch bindweefsel op. De vaten worden wijder en bieden minder weerstand tegen uitrekking. Door dit verlies aan rekbaarheid neemt de windketelfunctie van de grote vaten af met als direct gevolg een verhoging van de polsdruk. In de kleinere vaten neemt door de verminderde rekbaarheid de stromingsweerstand toe, dit veroorzaakt in veel gevallen de linkerkamer hypertrofie die bij veel ouderen wordt aangetroffen. Bij veel ouderen onstaat er ook lokale degeneratie van de vaatwand die arteriosclerose genoemd wordt. Arteriosclerose zijn in de breedste zin van het woord verdikkingen van de vaatwand die gepaard gaan met verlies van rekbaarheid waardoor lokale ischemie kan ontstaan. De meest voorkomende vorm is atherosclerose die gekenmerkt wordt door een verdikking van de endotheel en media, beschadiging van endotheel met ophoping van vetachtige stoffen in plaques en verstijving van de media door de vorming van extra bindweefsel. Als gevolg van de endotheelschade ontstaat er vaak gemakkelijk intravasale stolling met gevaar voor trombose of embolie. 'HDGHPKDOLQJ Ook in de thorax, luchtwegen en de longen treden moleculaire verouderingsprocessen op waardoor de eigenschappen van het kraakbeen en bindweefsel veranderen en verstijving optreedt. Deze veranderingen leiden tot een verschuiving van de longvolumina waarbij de vitale capaciteit afneemt het het functionele residu toeneemt. De uitademing is op hogere leeftijd duidelijk vertraagd zodat de eensecondewaarde en het ademminuutvolume afnemen. De stromingsweerstand in de long neemt op hogere leeftijd ook toe en in combinatie met de bemoeilijkte ventilatie is hierdoor de gaswisseling beperkt. +HW KRUPRQDOH VWHOVHO: Veel hormoonproducerende organen zoals de hypofyse, de bijnier en de schildklier ondergaan tijdens de veroudering atrofie vertonen verminderde hormoonsecretie, dit levert echter doorgaans geen grote problemen op. 'LDEHWHV 0HOOLWXV Met de leeftijd vertonen de eilandjes van Langerhans verouderingsverschijnselen zoals afzettingen van lipofuscine, amyloid en een geringe atrofie. Ondanks de geringe structurele veranderingen lijden veel ouderen aan diabetes mellitus type 2 waarbij de productie van insuline vertraagd is en de werkzaamheid in de effectorcellen is afgenomen. Overgewicht is een belangrijke oorzakelijke factor. 2VWHRSRURVH Het bot wordt voortdurend vervangen doordat osteoclasten voortdurend het oude bot afbreken en osteoblasten nieuw bot aanmaken. Gedurende de veroudering overweegt de activiteit van de osteoclasten steeds meer zodat de botmassa langzaam afneemt. Bij vrouwen neemt de snelheid van de botafbraak na het intreden van de menopauze sterk toe door het wegvallen van oestrogenen. Botafbraak wordt ook veroorzaakt door het afnemende vermogen van de darm om calciumionen te resorberen. Bij een abnormaal sterke botafbraak wordt van osteoporose gesproken, dit kan leiden tot spontane botfracturen.  

+HWI\VLHNHSUHVWDWLHYHUPRJHQ Met de leeftijd neemt het fysieke vermogen om arbeid te verrichten af. Deze afname wordt in de eerste plaats veroorzaakt door een verlies van spiermassa. Het vermogen om zware inspanning te verrichten wordt bepaald door de aërobe capaciteit, i.e. de maximale hoeveelheid zuurstof die per minuut kan worden opgenomen. Dit wordt mede bepaald door het maximale hartminuutvolume en de ademhaling; beiden nemen in de loop der jaren af. Het is echter ook bekend dat regelmatige inspanning het fysieke verval aanzienlijk vertraagt.

/LWHUDWXXU %RHNHQ Inleiding gerontologie en geriatrie (Eds) F. Eulderink, T.J. Heeren, D.L. Knook & G.J. Ligthart Bohn Stafleu Van Loghum Ouder worden: over de biologie van veroudering (Eds) R.E. Ricklefs & C.E. Finch; Natuur en techniek $UWLNHOHQ Evolutionary theories of aging and longevity. Gavrilov LA, Gavrilova NS. ScientificWorldJournal. 2, 339-356, 2002.