HASIL PENELITIAN
HUBUNGAN PENGGUNAAN OAINS PADA PASIEN REUMATIK TERHADAP TERJADINYA KEJADIAN GASTROPATI DI UNIT RAWAT JALAN POLI REUMATOLOGI RSU Dr. SAIFUL ANWAR MALANG
Oleh: WENTY YULIAN ANGGRAINI 07020029
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2011
HASIL PENELITIAN HUBUNGAN PENGGUNAAN OAINS PADA PASIEN REUMATIK TERHADAP TERJADINYA KEJADIAN GASTROPATI DI UNIT RAWAT JALAN POLI REUMATOLOGI RSU Dr. SAIFUL ANWAR MALANG
KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada Universitas Muhammadiyah Malang Untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh: Wenty Yulian Anggraini 07020029
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2011
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN Telah Disetujui Sebagai Hasil Penelitian Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang Tanggal: 17 Januari 2011 Pembimbing I
dr. Bogi Pratomo, Sp.PD, KGEH Pembimbing II
dr. Moch. Bahrudin, Sp.S Mengetahui, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
dr. Irma Suswati, M.Kes
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Wenty Yulian Anggraini ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 17 Januari 2011
Tim Penguji
dr. Bogi Pratomo, Sp.PD, KGEH
,Ketua
dr. Moch. Bahrudin, Sp.S
,Anggota
Prof. DR. dr. Djoni Djunaedi, Sp.Pd, KPTI
,Anggota
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirabbil’alamin, puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan karunianya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis akhir ini dengan bantuan dari berbagai pihak. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan
pada
junjungan
Rasulullah
Muhammad
SAW
yang
telah
membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang terang benderang yakni agama Islam. Karya Tulis Akhir dengan judul “Hubungan Penggunaan OAINS pada Pasien Reumatik Terhadap Terjadinya Kejadian Gastropati di Unit Rawat Jalan Poli Reumatologi RSU Dr. Saiful Anwar Malang” ini dilaksanakan untuk memenuhi salah satu persyaratan dalam menyelesaikan program sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang (UMM). Dalam menyelesaikan karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada: 1. dr. Irma Suswati, M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran UMM. 2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD, selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran UMM. 3. dr. Fathiyah Safitri, M.Kes, selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran UMM 4. dr. Thontowi Djauhari NS, M.Kes, selaku Pembantu Dekan III Fakultas Kedokteran UMM 5. dr. Bogi Pratomo, Sp.PD, KGEH, selaku pembimbing I yang telah meluangkan banyak waktu untuk membimbing, memotivasi serta memberikan ide demi kesempurnaan penelitian ini dengan penuh kesabaran. 6.
dr. Moch. Bahrudin, Sp.S, selaku pembimbing II yang telah meluangkan waktunya untuk memberi saran dan informasi serta memberi semangat dalam menyelesaikan penelitian ini.
7. Prof. DR. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI, selaku penguji yang telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini serta atas segala kebaikan yang telah beliau berikan kepada penulis. 8. Mas Aris Sandy serta Nanda, terima kasih banyak atas bantuannya dalam hal statistik data penelitian. Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih belum sempurna, untuk itu kritik dan saran kami harapkan demi kesempurnaan, serta kami mengharapkan agar karya tulis ini dapat berguna bagi kita semua, serta bermanfaat untuk bidang kedokteran.
Malang, Januari 2011
Penulis
UCAPAN TERIMA KASIH Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada : 1. Mama Hj. Siti Hindun, Papa H. Rahmandar dan adik-adikku Arinta Vergianti dan Erlita Prestiandari, serta mas Eddien Nurhadiansah Putra yang senantiasa memberikan dukungan, doa serta kasih sayang atas setiap langkah yang yang tak pernah ternilai harganya.
2. dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG, selaku dosen wali yang telah memberikan bimbingan, nasehat, dan arahan
selama menempuh perkuliahan di
Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Malang. 3. Untuk para pasien reumatik di Unit Rawat Jalan Poli Reumatologi RSU Dr. Saiful Anwar terima kasih telah membantu dalam penyelesaian penelitian ini. 4. Mbak Tia dan seluruh teman-teman asisten anatomi FK UMM, terima kasih telah banyak memotivasi dalam menyelesaikam penelitian ini. 5. Seluruh staf TU dan seluruh staf laboratorium Terpadu FK UMM terima kasih banyak atas bantuan dan dukungannya selama ini. 6. Keluarga besar di Pamekasan terima kasih atas dukungan serta doa sehingga dapat menyelesaikan tugas akhir ini. 7. Sodara, sahabat, dan teman sejatiku Arini Wenny Oktora beserta keluarga, terima kasih banyak atas bantuan, dukungan, motivasi serta doa selama ini. 8. Untuk Rizka, Mbak Fitri, Cimut, Febri, Wulan, Rezky serta semua teman-teman FK UMM’07 terima kasih atas semangat dan dukungannya. 9. Untuk teman-teman kos sigura-guraV 23A (mbak Caca, ning Anggun, ning Merinda, Dek Dhea, Tata, Desy, mbak Dwi, Ussy, mbak Ida) terima kasih telah mendukung, mendoakan, serta menghibur disaat jenuh selama ini. 10. Mbak Riris, Mbak Lely, Mas Ony, Mbak Febi, Mas Ndo, terima kasih atas dukungan dan doanya selama ini. 11. Buat Pak Rudi dan mbak Novi yang telah memberikan dukungan dalam penyelesaian penelitian ini. 12. Semua pihak yang tidak bisa disebutkan satu-persatu, terima kasih atas dukungan dan bantuan dalam penyelesaian penelitian ini. Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih belum sempurna, kritik dan saran kami harapkan demi kesempurnaan, serta kami mengharapkan agar usulan penelitian ini dapat berguna bagi kita semua.
Malang, Januari 2011
Penulis
ABSTRAK
Wenty Yulian Anggraini. 2011. Hubungan Penggunaan OAINS Pada Pasien Reumatik Terhadap Terjadinya Kejadian Gastropati Di Unit Rawat Jalan Poli Reumatologi RSU Dr. Saiful Anwar Malang. Tugas Akhir Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Bogi Pratomo* (2) Moch. Bahrudin**. Latar belakang: tercatat lebih dari 10% populasi penduduk dunia terkena reumatik. Untuk mengobati reumatik tersebut, paling sering diresepkan obat anti inflamasi non steroid (OAINS). OAINS bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase (COX) dan menginhibisi sintesis prostaglandin sebagai penyebab inflamasi dan nyeri. Ternyata inhibisi sintesis prostaglandin menyebabkan gastropati. Tujuan: untuk membuktikan hubungan penggunaan OAINS pada pasien reumatik terhadap terjadinya kejadian gastropati di unit rawat jalan poli Reumatologi RSU dr. Saiful Anwar Malang. Metode: desain penelitian menggunakan studi potong lintang deskriptif analitik. Hasil penelitian: penggunaan OAINS terhadap terjadinya gastropati didapatkan p=0,000. Perbedaan penggunaan OAINS non selective COX inhibitor dengan preferential COX-2 inhibitor terhadap terjadinya gastropati didapatkan p=0,646. Perbedaan penggunaan OAINS bersama atau tanpa obat mukoproteksi tanpa terhadap terjadinya gastropati didapatkan p=0,000. Kesimpulan: 1) terdapat hubungan penggunaan OAINS dengan terjadinya gastropati, 2) tidak terdapat perbedaan antara penggunaan OAINS non selective COX inhibitor dengan preferential COX-2 inhibitor terhadap terjadinya gastropati, 3) terdapat perbedaan penggunaan OAINS bersama obat mukoproteksi dibanding tanpa obat mukoproteksi terhadap terjadinya gastropati.
Kata Kunci: Reumatik, OAINS, Gastropati.
*(1) dr. Bogi Pratomo, Sp.PD, KGEH **(2) dr. Moch. Bahrudin, Sp.S
ABSTRACT
Wenty Yulian Anggraini. 2011. The Relationship of Using NSAIDs for Rheumatic Patient on Occurrence of Gastropathy in the Outpatient Unit of Rheumatology at Dr. Saiful Anwar General Hospital Malang. Final paper, Medical Faculty, Muhammadiyah University of Malang. Advisors: (1) Bogi Pratomo* (2) Moch. Bahrudin**. Background: More than 10% of world population affected by rheumatic. To treat it, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was commonly prescribed. NSAIDs was blocking the cyclooxygenase (COX) enzymes and inhibiting the synthesis of prostaglandins which cause an inflammation and recruited pain. However, the inhibition of systemic prostaglandin synthesis leads a gastropathy. Purpose: to look for the relationship between OAINS usage in patients with rheumatic against the incidence of gastropathy in outpatient unit of Rheumatology dr. Saiful Anwar General Hospital Malang. Method: the study design was cross sectional descriptive analytic. Research findings: The use of NSAIDs against the occurrence gastropathy was found significant with p=0,000. The difference between using of non selective COX inhibitor and preferential COX-2 inhibitor NSAIDs in the occurrence of gastropathy was examined, with p=0,646. The difference between NSAIDs with and without mucoprotective drug against the occurrence gastropathy revealed significant, with p=0,000. Conclusions: 1) there was relationship between NSAIDs with the occurrence of gastropathy, 2) there was no difference between NSAIDs non selective COX inhibitor and preferential COX-2 inhibitor in the occurrence of gastropathy, 3) there was a difference between NSAIDs with and without mucoprotective drug in the occurrence of gastropathy. Keywords: Rheumatic, NSAIDs, Gastropathy.
*(1) dr. Bogi Pratomo, Sp.PD, KGEH **(2) dr. Moch. Bahrudin, Sp.S
Daftar Isi
LEMBAR PENGESAHAN .........................................................................
i
LEMBAR PENGUJI ....................................................................................
ii
KATA PENGANTAR .................................................................................
iii
UCAPAN TERIMA KASIH ........................................................................
v
ABSTRAK ..................................................................................................
vii
ABSTRACT ...................................................................................................
viii
DAFTAR TABEL .............................................................................. .........
ix
DAFTAR GAMBAR ......................................................................... .........
xi
DAFTAR SINGKATAN .............................................................................
xii
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................
xiii
BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ............................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ......................................................................
3
1.2.1 Umum ...............................................................................
3
1.2.2 Khusus ..............................................................................
3
1.3 Tujuan Penelitian.........................................................................
3
1.3.1 Umum ..............................................................................
3
1.3.2 Khusus .............................................................................
3
1.4 Manfaat .......................................................................................
4
1.4.1 Klinis................................................................................
4
1.4.2 Akademik ..........................................................................
4
1.4.3 Masyarakat .......................................................................
4
1.5 Keterbatasan Penelitian ...............................................................
4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1
Anatomi dan Fisiologi Lambung……………………….
5
2.2
Gastropati ............................................................................
8
2.2.1
Patofisiologi ....................................................................
9
2.2.2
Diagnosa Gastropati.........................................................
11
2.2.3
Pengobatan Gastropati .....................................................
11
2.3 Obat Anti-Inflamasi Non Steroid (OAINS) ..............................
12
2.3.1 Inflamasi ..........................................................................
12
2.3.2 OAINS .............................................................................
14
2.3.3 Mekanisme Kerja OAINS................................................
15
2.3.3.1 Farmakokinetik OAINS .......................................
15
2.3.3.2 Farmakodinamik OAINS .....................................
18
2.3.3.2.1 Efek Anti Inflamasi ...............................
18
2.3.3.2.2 Efek Analgetik .......................................
19
2.3.3.2.3 Efek Antipiretik. ...................................
19
2.3.3.2.4 Efek Lain ..............................................
19
2.3.4 Klasifikasi OAINS ...........................................................
20
2.3.4.1 Data Rekam Medis RSU Dr.Saiful Anwar Malang
22
2.3.4.1.1 Ibuprofen ................................................
22
2.3.4.1.2 Meloksikam ............................................
23
2.3.4.1.3 Diklofenak ..............................................
24
2.3.5 Efek Samping OAINS ........................................................
25
2.3.5.1 Saluran Pencernaan ...................................................
25
2.3.5.2 Ginjal .........................................................................
26
2.3.5.3 Hati ............................................................................
27
2.3.5.4 Paru ...........................................................................
27
2.3.5.5 Jantung ......................................................................
28
2.3.5.6 Kulit ..........................................................................
28
2.3.5.7 Efek Samping Lain....................................................
28
2.3.6 Metabolisme dan Interaksi OAINS ....................................
29
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESA 3.1 Kerangka Konsep ........................................................................
31
3.2 Hipotesa................................................................... ....................
32
BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian ..................................................................
34
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian.......................................................
34
4.3 Populasi dan Sampel ...................................................................
34
4.3.1 Populasi ..............................................................................
34
4.3.2 Sampel ................................................................................
34
4.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ......................................................
35
4.4.1 Kriteria Inklusi ...................................................................
35
4.4.2 Kriteria Eksklusi ................................................................
35
4.5 Teknik Pemilihan Sampel ...........................................................
36
4.6 Variabel Penelitian ......................................................................
37
4.6.1 Variabel Bebas ...................................................................
37
4.6.2 Variabel Tergantung ...........................................................
37
4.7 Definisi Operasional ....................................................................
37
4.8 Instrumen Penelitian ....................................................................
38
4.9 Teknik Pengumpulan Data ..........................................................
38
4.10Analisa Data ................................................................................
39
4.11 Alur Penelitian.............................................................................
39
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISA DATA 5.1 Hasil Penelitian .............................................................................
42
5.1.1 Distribusi Data Karakteristik Pasien Reumatik yang Menjalani Terapi dengan OAINS ....................................
42
5.1.2 Distribusi Data Penyakit Pasien Reumatik yang Menjalani Terapi dengan OAINS ....................................
45
5.1.3 Distribusi Data Riwayat Terapi pada Pasien Reumatik yang Menjalani Terapi dengan OAINS...........
46
5.1.4 Distribusi Data Gejala Klinis Gastropati pada Pasien Reumatik yang Menjalani Terapi dengan OAINS...........
47
5.2 Analisa Data ..................................................................................
48
BAB 6 PEMBAHASAN 6.1 Pengaruh Penggunaan OAINS dengan Terjadinya Gastropati.... 6.2 OAINS Non-Selective COX
Inhibitor dengan OAINS
Preferential COX-2 Inhibitor terhadap Kejadian Gastropati ...... 6.3 Penggunaan
Obat
Golongan
50
Mukoproteksi
51
dengan
Gastropati.....................................................................................
53
BAB 7 PENUTUP 7.1 Kesimpulan ..................................................................................
54
7.2 Saran ...........................................................................................
54
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................
56
LAMPIRAN .................................................................................................
59
Daftar Tabel
Tabel 2.1 Metabolisme obat ........................................................................
30
Tabel 5.1.Distribusi jenis kelamin pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ...............................................
41
Tabel 5.2 Distribusi usia pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ..........................................................................
42
Tabel 5.3 Distribusi pekerjaan pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ................................................................
42
Tabel 5.4 Distribusi pendidikan terakhir pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ...............................................
43
Tabel 5.5 Distribusi indeks masa tubuh (IMT) pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ......................................
43
Tabel 5.6 Distribusi data diagnose penyakit pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ......................................
44
Tabel 5.7 Distribusi visual analogu esclae (VAS) pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS .......................
44
Tabel 5.8 Distribusi jenis terapi yang pernah dijalanipada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS .......................
45
Tabel 5.9 Distribusi jenis OAINS yang digunakan pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ......................................
45
Tabel 5.10 Distribusi data obat mukoproteksi yang sedang dikonsumsi pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS ..........................................................................
46
Tabel 5.11 Distribusi data gejala klinis gastropati pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS .......................
46
Tabel 5.12 Distribusi data keluhan sindrom dispepsia pada pasien reumatik yang menjalani terapi dengan OAINS .......................
47
Tabel 5.13 Penggunaan OAINS dengan terjadinya gastropati.....................
47
Tabel 5.14 Penggunaan OAINS non-selective COX inhibitor, OAINS preferential COX-2 inhibitor, dengan gastropati ......................
48
Tabel 5.15 Penggunaan obat golongan mukoproteksi dengan keluhan gastropati ..................................................................................
49
Daftar Gambar
Gambar 2.1 Anatomi Muskularis Lambung ................................................
5
Gambar 2.2 Anatomi Mukosa Lambung .....................................................
7
Gambar 2.3 Patosiologi Gastropati ..............................................................
10
Gambar 2.4 VAS (Visual Analogue Scale)..................................................
13
Gambar 2.5 Mekanisme Terbentuknya Siklooksigenase .............................
17
Gambar 2.6 Efek Samping OAINS Rumusan Masalah ..............................
29
Daftar Singkatan
COX
: Cyclooxigenase
GERD
: Gastroesophageal Reflux Disease
HCl
: Asam klorida
HCO3-
: Ion bikarbonat
IASP
: The International Association for The Study of Pain
LT
: Leukotrien
NSAID
: Non Steroid Anti Inflammation Drug
OAINS
: Obat anti inflamasi nonsteroid
PG
: Prostaglandin
PGE2
: Prostaglandin E2
PGI2
: Prostaglandin I2
PTGS
: Prostaglandin Synthase
TXA2
: Thromboxane A2
VAS
: Visual Analogue Scale
Daftar Lampiran
Lampiran 1
Informed Consent ……………………………………….
59
Lampiran 2
Kuisioner ………………………………………………… 60
Lampiran 3
Analisa Data …………………………………………….. 68
Daftar Pustaka
Bushra, Rabia and Nousheen Aslam. 2010. An Overview of Clinical Pharmacology of Ibuprofen. Pakistan : Ziauddin College of Pharmacy, Ziauddin University, Kaarchi, Sindh. C.K.S. Ong, DDS, PhD, P. Lirk, MD, C.H. Tan, MD, PhD and R.A. Seymour, DDS, PhD. 2007. An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs. Faculty of Dentistry, National University of Singapore, Singapore. Cahyono B dan Suharjo JB. 2007. Obat Inhibitor COX-2 dan Penyakit Kardiovaskuler. Dexa Media. Connect
Protect2. 2001. NSAIDs and GI Risks.Http://connecttoprotect.com/Risks.pdf Diakses tanggal 4 Juli 2010
Corwin, Elizabeth J. 2009. Buku Saku Patofisiologi Edisi Revisi 3. Jakarta: EGC. Davey, Patrick. 2005. At a Glance Medicine. Jakarta: Erlangga. Dharmika, Djojoningrat. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV: Pendekatan Klinis Penyakit Gastrointestinal. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Drdoc online. 2005. COX 1 and 2 : The cyclo-oxygenase systems. http://www.arthritis.co.za/cox.html. Diakses tanggal 4 Juli 2010 Fauci et al. 2008. Harrison’s Manual of Medicine Seventeenth Edition. USA: Mc Graw-hill Companies,inc. Isbagio, Harry dkk. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV: Osteoartrithis. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Hamsafir, Evan. 2010. Koleksi Artikel Kedokteran dan Jurnal Kesehatan: Diagnosisdan Penatalaksanaan pada Karsinoma Lambung. Hawkey C.et al. 1999. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Nottingham: University Hospital. 56
Hirlan. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV: Gastritis. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Katzung, Bertram G. 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik Buku 2 Edisi 8. Jakarta: Salemba Medika. Neal, Michael J. 2006. Farmakologi Medis Edisi Kelima: Obat yang Bekerja pada Saluran Gastrointestinal 1 Ulkus peptikum. Jakarta: Erlangga. M. Michael Wolfe, M.D., David R.Lichtenstein,M.D., and Gurkipral Singh,M.D. 1999. Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. The New England of Medicine. McQuaid KR. 2008. Disease of Stomach and Duodenum in Current Medical Diagnosis and Treatment 2008 47th Edition., Edited by McPhee SJ, Papadakis MA, and Tierney LM. The McGraw-Hill Companies. San Francisco, USA. Mycek, J Mary dkk. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2. Jakarta: Widya Medika. Narjiman. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV: Obat Anti Inflamasi Non Steroid. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Olson, M.D, Ph. D James. 2003. Belajar Mudah Farmakologi: Zat Anti Peradangan dan Pengatur Imun. Jakarta: EGC. Price, Sylvia Anderson and Lorraine McCarty Wilson. 2005. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses Proses Penyakit Edisi Enam Jilid 1. Jakarta: EGC. Rodriguez and Diaz. 2004. Risk of Uncomplicated Peptic Ulcer among Users of Aspirin and Nonaspirin Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs.
American Journal of Epidemiology. Salim, Abu. 2007. Ekstrak Jahe Harapan Baru Bagi Penderita Rhematik. Dikutip dari http://www.abaherbal.com pada tanggal 4 Juli 2010 jam 21.00. Satroasmoro,Sudigdo dan Sofian Ismail. Dasar2 Metodologi Penelitian Klinis. 1995. Jakarta: Binarupa Aksara. Setiohadi, Bambang dkk. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV: Nyeri. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Silbernargel, Stefan and Florian Lang. 2000. Color Atlas of Pathophysiology. New York: Georg Thieme Verlag. Sunarto. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV: Inflamasi. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Tolstoi, Linda G. 2002. Drug-induced Gastrointestinal Disorders. Medscape Pharmacotherapy. Wilmana, P.Freddy Wilmana dan Sulistia Gan. 2005. Farmakologi dan Terapi Edisi IV: Analgetik-Antipiretik, Analgesik Anti-Inflamasi Nonsteroid, dan Obat Gangguan Sendi Lainnya. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Yeznach, Jeannette Wick, RPh, MBA, FASCP. 2007. Pain in a Special Population: The Cognitively Impaired. National Institutes of Health
