Hemolytické anémie rozdělení fyziologické poznámky
Jan Haber, 2011
Hemolytické anémie
3/
A. dědičné 1. z poruchy membrány erytrocytů
a/ dědičná sférocytóza b/ dědičná eliptocytóza c/ akantocytóza
2. z poruchy metabolismu erytrocytů a/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku G6PD b/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku PK c/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku jiných enzymů 3. z poruchy struktury Hb a/ hemoglobinopatie S b/ jiné hemoglobinopatie c/ nestabilní hemoglobiny d/ porucha syntézy globinu - talasemie ,
Hemolytické anémie
/4
B. získané 1. a/ Idiopatická autoimunní hemolytická anémie (AIHA) b/ symptomatická autoimunní hemolytická anémie 2. a/ kryopatická hemolytická anémie b/ paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) 3. polékové a/ penicilinový typ b/ stibofenový typ c/ alfametyldopový typ 4. mikroangiopatická hemolytická anémie 5. z chemických a fyzikálních příčin 6. vyvolané mikroorganismy 7. methemoglobinémie a sulfhemoglobinémie 8. hypersplenismus
Anémie - vyšetřovací postup Vyloučení krevní ztráty počet retikulocytů
Zvýšený
Nízký Vyšetření nátěru z periferní krve
Vyšetřovací postup k vyloučení hemolýzy nebo hemoglobinopatie
Vyšetřovací postup k vyloučení hypoproliferativní anémie
Hemolytické anémie fyziologické poznámky
Extravaskulární a intravaskulární hemolýza
erytrofág
Hemolytické anémie 1/ hemolýza = předčasný zánik krvinek zvýšenou destrukcí - extravaskulární = fyziologický proces (destrukce ery v makrofázích dřeně, sleziny, jater)
- intravaskulární
= patologický proces
základní charakteristika intravaskulární hemolýzy: - normochromní, normo /makro/ cytární anémie zkrácené přežívání ery retikulocytóza - nepřímý bilirubin - vzestup LDH - haptoglobin
Hemolýza a metabolismus bilirubinu
Intravaskulární hemolýza
haptoglobin v plasmě
Intravaskulární hemolýza hemoglobinurie
Proteinový skelet membrány erytrocytu - šestiúhelníková síť
- v rozích aktin, vázaný na spektrin pomocí proteinu 4,1. - cytoskelet připojen k membráně ery vazbami mezi
spektrinem, ankyrinem, pásmem 3, proteinem 4,1, glykoforinem A a C a současně přímou vazbou spektrinu alfa a beta a proteinu 4,1 s negativně nabitými lipidy vnitřní vrstvy lipidové dvojvrstvy membrány ery
Diagram of red cell membrane/cytoskeleton. (For explanation see text.)
Hemolýza: fyziologické poznámky 2/ - 6 -10x kapacita kostní dřeně nahradit ztráty ery - životnost ery v periferní krvi = 100-120 dní - tvar ery + elastická membrána = průnik kapilárami 3 m (= kapilární síť sleziny) - udržení funkčního stavu membrány a Hb - ATP - zdroj ATP = glukóza - koncentrace Na+ v ery 10 mmol/l (vs plasma cca 140 mmol/l) Na+ K+ pumpa : udržuje intracelulárně optimální koncentraci iontů
Hemolytické anémie diagnostické možnosti
Hemolytické anémie - dg Testy k průkazu hemolýzy, zvýšené syntézy Hb a zvýšeného odpadu fragmentů hemoglobinu Hb () rtc () morfologie ery bilirubin, UBG v moči () volný hemoglobin v plazmě () hemoglobinurie () haptoglobin () hemopexin () hemosiderin v moč. sedimentu () LD (LD1)
Hemolytické anémie - dg Testy ke zjištění osmotické rezistence, přežívání ery + lokalizaci zániku ery - osmotická rezistence () - glycerinový test (pink test) () - 51Cr značené ery (přežívání, lokalizace zániku) - testy ke zjištění deficitů enzymů (na specializovaných pracovištích) G6FD test () pyruvát kinázový test () další enzymatické testy
Přímý antiglobulinový test (PAT): - detekce navázané IgG nebo C3d Ery pacienta s navázanou C3d či IgG + anti C3d nebo anti IgG – spojí senzibilizované ery v mřížkovou strukturu = aglutinace
Nepřímý antiglobulinový test (NAT) – detekce volných protilátek v séru sérum pacienta + zdravé krvinky dárce = navázání Ab na ery + přidáme anti-IgG = hemaglutinace
Mechanism of antibody-mediated immune destruction of red cells.
Hemolytické anémie PAT
přímý antiglobulinový (Coombsův) test
1/ polyspecifické antiglobulinové sérum (AGH) = směs anti-IgG + anti-C3d
pozitivní výsledek testu 2/ monospecifické AGH (anti-IgG, anti- C3d, anti-IgG1-4) titrací (= postupné ředění AGH sér) kvantifikace senzibilizace
negativní výsledek testu 3/ další monospecifické AGH (anti-IgA, anti-IgM, anti-C3c)
Hemolytické anémie - krevní skupina kompatibilita (AB0, Rh …) - průkaz volných autoprotilátek při 20 a 37° C - průkaz volných chladových a tepelných autoprotilátek - určení třídy protilátek (IgG, IgM) - expoziční testy- inkubace ery s léčivem podezřelým z indukce (auto)hemolýzy - aktivita komplementu Různé PNH: acidifikační Hamův test; Hartmannův test, CD59+ Testy na hemoglobinopatie a thalasémie
Vrozené hemolytické anémie 1. z poruchy membrány erytrocytů a/ dědičná sférocytóza b/ dědičná eliptocytóza c/ akantocytóza
2. z poruchy metabolismu erytrocytů a/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku G6PD b/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku PK
c/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku jiných enzymů
3. z poruchy struktury Hb a/ hemoglobinopatie S – srpkovitá anémie b/ jiné hemoglobinopatie c/ nestabilní hemoglobiny
d/ porucha syntézy globinu - thalasemie ,
Dědičná sférocytóza 1.
autozomálně dominantně dědičná sférocyt = předčasně odbouráván ve slezině četnost výskytu: 200 – 250 / 1000 000 Etiologie defektní vazba spektrinu na ankyrin, nedostatek proteinu 4.2, nedostatek pásma 3
British Journal of Haematology 2004; 126, 455–474
HEREDITÁRNÍ SFÉROCYTÓZA
Dědičná sférocytóza
2.
Patogeneze: zvýšená propustnost membrány pro sodík - normálně Na v ery 10 mmol/l – sodíková pumpa - vyšší práce pumpy = vyšší spotřeba ATP =
- vyšší anaerobní glykolýza – o 18% více ATP - energetické vyčerpání – hromadění Na v buňce – voda – sférocyt
- sférocyt uvízne ve slezině – méně glukózy- menší zdroj energie - hemolýza - slezina je jediným místem zániku ery = extravaskulární hemolýza
Dědičná sférocytóza
4.
Klinický obraz:
bez obtíží – pouze subikterus z extravaskul. hemolýzy anémie, hyperbilirubinémie splenomegalie, hepatomegalie
vývojové anomálie: turicefalie gotické patro bércové vředy brachydaktilie cholelithiáza - již v dětství
Dědičná sférocytóza
5.
aplastická krize = kombinace hemolýzy a zástavy erytropoézy - po infektech - ikterus
- splenomegalie - hypoplázie červené řady - retikulocy
- 0 !!
- prudký pokles Hb - trvá 7-10 dní - život ohrožující stav
Dědičná sférocytóza
6.
hemolytická krize
- masivní hemolýza, trvá kompenzační erytropoéza - progrese žloutenky - bolesti břicha (distenze pouzdra sleziny)
- zvracení - únava, malátnost - progrese splenomegalie retikulocy
Dědičná sférocytóza 7. Laboratorní nález (extravaskul. hemolýza)
anémie vysoký nekonjugovaný bilirubin v moči urobilinogen
KO: vyšší ( až 10%) rtc MCV – norma nebo nižší Krevní nátěr: sférocyty osmotická rezistence snížena – zejména po 24 hod
Dg hereditární sférocytózy 8. Klinika splenomegalie Labor Hb , MCV , MCHC , RDW , rtc nátěr perif. krve: morfol- sférocyty PAT (Coombs) negat známky hemolýzy bilirubin, rtc autohemolýza za 48 hodin 10-50% (N: 4%) (sníží se po přidání glukózy) kostní dřeň: hypoplazie - aplazie červené řady hyperplázie č. řady haptoglobin normál
Hereditární sférocytóza - křivka osmotické fragility
% Hemolysis
100 80 60 40 20 0 0,3
0,4
0,5
NaCl (% of normal saline) Normal
HS
0,6
Hereditární sférocytóza - křivka osmotické fragility
tailed curve – druhá populace velmi fragilních ery končící ve slezině . Tail (ocas) mizí po splenektomii Diagonal curve - typické pro velmi těžkou HS (podle: Dacie J: Hereditary spherocytosis 1985
Dědičná sférocytóza
9.
Léčba: splenektomie – indikace: relativní - únava, retardace vývoje absolutní: opakované hemolytické a aplastické krize Prednison - nesmysl selhání SPE: přehlédnutá akcesorní slezina Krevní převody: Hb pod 80g/l
THALASÉMIE 1/ (Cooley’s anemia, Mediterranean anemia ) - vrozená (korpuskulární) hemolytická anémie - porucha syntézy globinových řetězců na podkladě
různých defektů genů kódujících jejich strukturu Alfa thalasémie – porucha syntézy α globinového řetězce (chromozóm 16) Beta thalasémie – porucha syntézy β globinového řetězce (chromozóm 11)
THALASÉMIE 2/ (Cooley’s anemia, Mediterranean anemia ) Heterozygotní formy – většinou (tj. minor, event. intermedia) - výrazná mikrocytóza (MCV<65 fl) - výrazná hypochromie (MCH<20 pg/l)
- není anizocytóza - normálním až vyšší počet ery - drepanocyty a leptocyty (= codocyty, terčovité bb) - v normě: Fe, TIBC, satTRF, feritin
Klasifikace anémií podle RDW a MCV MCV nízké
MCV normální
MCV vysoké
RDW normální mikrocytární homogenní
RDW nízké Mikrocytární heterogenní
RDW RDW RDW RDW normální vysoké normální vysoké normocytární normocytární makrocytární makrocytární homogenní heterogenní homogenní Heterogenní
heterozygot. Thalasemie
deficit železa
normální stav časná fáze deficitu Fe, B12, folátu
aplastická anémie
deficit B12 nebo folátu
Hb -patie bez anemie
preleukémie
immuní hemolytická anémie
anemie HbH, chron. onem. thalasemia (ACD) intermedia
fragmentace enzymopatie ery bez anemie ACD, CLL, CML akutní krvácení hemolýza
Hb-patie s anemií smíšené deficity
chladové aglutininy
Thalasémie 3/ terčovité buňky target cells synonyma: codocyty, leptocyty (jaterní onem, SPE, sideropenie..
Struktura hemoglobinu
Hem: (protoporfyrinový prstenec s centrálně uloženým Fe)
+ 4 globinové řetězce (tetramer)
=
hemoglobin
Lokalizace genů pro globiny
BETA THALASÉMIE (1) Autozomálně recesivní onemocnění s různou expresí poruchy genů pro globinové řetězce Patogeneza: Porucha tvorby řetězce zvýšená syntéza a řetězců;
nadbytek řetězců – precipitace – tvorba agregátů – poškození b. membrány = inefektivní erytropoéza (zánik již ve dřeni) + periferní hemolýza Hb (, , řetězce) - autooxidace – nestabilní Hb uvolnění Fe z hemu poškození buňky peroxidativním štěpením lipidů
BETA THALASÉMIE = autozomálně recesivní onemocnění
BETA THALASÉMIE (2) β+ THALASEMIE: částečně zachována tvorba řetězce lehčí průběh βº THALASEMIE: zcela chybí řetězec těžší průběh široká škála klinických projevů – podle stupně postižení syntézy B globinových řetězců hyperplazie erytropoezy usurace kortikalis deformity kostí, fraktury, extramedulární hematopoéza. při hyperplazii erytropoezy - fční sideropenie + současné přetížení železem a/ z rozpadlých ery v MMS b/ zvýšená resorpce Fe ze střeva facies thalassemica
BETA THALASÉMIE (3) Dg - klinické podezření: KO: hypochromní mikrocytární anémie, bez anizocytózy (!)
drepanocyty, leptocyty, basofilní tečkování. hemolýza kostní dřeň – výrazná hyperplazie erytropoézy. Bioch: přímý i nepřímý bilirubin, Fe v séru, feritin v séru. haptoglobin ELFO Hb - Hb A2 , Hb F Molekul. genetika – analýza DNA
Klasifikace anémií podle RDW a MCV MCV nízké
MCV normální
MCV vysoké
RDW normální mikrocytární homogenní
RDW nízké Mikrocytární heterogenní
RDW RDW RDW RDW normální vysoké normální vysoké normocytární normocytární makrocytární makrocytární homogenní heterogenní homogenní Heterogenní
heterozygot. Thalasemie
deficit železa
normální stav časná fáze deficitu Fe, B12, folátu
aplastická anémie
deficit B12 nebo folátu
Hb -patie bez anemie
preleukémie
immuní hemolytická anémie
anemie HbH, chron. onem. thalasemia (ACD) intermedia
fragmentace enzymopatie ery bez anemie ACD, CLL, CML akutní krvácení hemolýza
Hb-patie s anemií smíšené deficity
chladové aglutininy
BETA THALASÉMIE (4) Dif.dg.: sideropenická anemie - Fe, feritin v séru Hb A2, Hb F, počet erytrocytů Léčba: transfuze erytrocytů, chelatační léčba transplantace kmenových buněk krvetvorby hydroxyurea - zvýšení produkce HbF Ohrožená populace: intrauterinní vyšetření - amniotická tekutina - DNA
ALFA TALASÉMIE (1) defektní syntéza řetězců porucha na 1- 4 genech na obou 16. chromozomech - zvýšená tvorba tetramerů Formy: heterozygotní tj. s delecí 1 genu - němý nosič 2 genů - thalassemia minor (trait) 3 genů - choroba hemoglobinu H - (HbH) či s mutací genů (různé klinické formy projevu) homozygotní tj. s delecí 4 genů (Hb Bart`s) =
ALFA TALASÉMIE (2) Choroba hemoglobinu H - (HbH) - postižení 3 genů pro řetězce (- , - / -, ) nebo (- , - / , T) - středně těžká anémie s hemol. složkou - 5-30% Hb H + stopy Hb Barts
Hemoglobin Bart`s (Hb Barts) postižení všech 4 genů (- , - / -, -) - neslučitelné se životem = hydrops fetalis
ALFA TALASÉMIE (3) Diagnostika: - KO : hypochromní mikrocytární anémie není anizocytóza ale: hemolýza = přímý i nepřímý bili, Fe feritin - drepanocyty, leptocyty, basofil. tečkování - elfo hemoglobinu – průkaz Hb H - molekulární biologie – DNA analýza Léčba: transfuze, chelatační léčba, SCT, důležitá prevence
SRPKOVITÁ ANÉMIE /1 autosomálně dominantní onemocnění homozygotní forma – postižena tvorba obou řetězců heterozygotní forma – postižena tvorba jednoho řetězce 25-50% HbS – sickle cell trait ( = minor) nahrazení kys.glutamové valinem v 6.zbytku řetězce snížená rozpustnost Hb v redukovaném stavu polymerizace Hb deformace ery + autooxidace Hb + peroxidace lipidů srpkovité ery (drepanocyty) hemolýza - extravaskulární – ve slezině - intravaskulární – obstrukce malých cév – hemol. krize
SRPKOVITÁ ANÉMIE /2 Klinický nález: hemolýza - anémie (hemol. ev aplastické krize) splenomegalie.. infarkty sleziny, deformity kostí, kožní ulcerace, parézy… spouštěcí mechanismus- infekce Dg: KO: anémie + rtc + srpkovité ery ELFO HB = Hb S Ohrožená populace: intrauterinní vyšetření - amniotická tekutina - DNA Léčba: výměnné transfuze transplantace hematopoetické kmenové bb
Získané hemolytické anémie 1. a/ Idiopatická autoimunní hemolytická anémie (AIHA) b/ symptomatická autoimunní hemolytická anémie 2. a/ kryopatická hemolytická anémie
b/ paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) 3. polékové a/ penicilinový typ b/ stibofenový typ c/ alfametyldopový typ
4. mikroangiopatická hemolytická anémie 5. z chemických a fyzikálních příčin 6. vyvolané mikroorganismy 7. methemoglobinémie a sulfhemoglobinémie 8. hypersplenismus
AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE 1/ TEPELNÉ PROTILÁTKY = IgG optimální vazba na ery při 370C závažný klinický nález + závažný laboratorní nález 2/ CHLADOVÉ PROTILÁTKY = IgM vazba při 40C, optimum 200C normální klinický nález + závažný laboratorní nález 3/ SMÍŠENÉ
SEKUNDÁRNÍ AIHA S TEPELNÝMI PROTILÁTKAMI
AUTOIMUNITNÍ, SYSTÉMOVÉ CHOROBY POJIVA SLE, RA, sklerodermie, ulcerosní kolitida …, MALIGNÍ LYMFOPROLIFERATIVNÍ CHOROBY CLL, NHL, HL… SOLIDNÍ NÁDORY INFEKCE (virové)
IDIOPATICKÁ AUTOIMUNNÍ ZÍSKANÁ HEMOLYTICKÁ ANÉMIE S TEPELNÝMI AUTOPROTILÁTKAMI
AIHA /1 nejčastější hemolytická. anémie
Charakteristika: a/ zkrácené přežívání ery b/ tvorba protilátek proti vlastním ery incidence: 1/ 80 000 / rok
AIHA
/2
Patogeneza: etiologie neznámá
- tepelné autoprotilátky - IgG - monoklonální nebo polyklonální (kappa i lambda, podtřídy IgG1 a IgG3)
- antigeny – bílkovinné povahy a/ součástí membrány ery b/ periferní – přichyceny k membráně ery ery+auto Ab (PAT+) RES sleziny = extravaskulární hemolýza vysoký titr autoAb (NAT+) = intravaskulární hemolýza
AIHA
/3
na povrchu ery u AIHA - 3 typy senzibilizace:
1. typ: IgG 2. typ: IgG + složky komplementu 3. typ: pouze komplement
- autoprotilátky na povrchu ery v dynamické rovnováze s protilátkami v plazmě - průkaz v nepřímém Coombsově testu - menší koncentrace protilátek nebo komplementu vyvolá hemolýzu in vivo, ale nepřímý Coombs je negativní (vysycení) – potíže při Dg
AIHA
/4
Mechanismus zániku ery, hemolýzy: 1/ část protilátky reaguje s receptorem na membráně efektorových bb. (MMS) 2/ efektorové bb. pokryjí celý povrch ery - pohltí celou krvinku – holofygocytóza 3/ efektorové bb. pokryjí jen část povrchu eryporucha membrány- mikrosférocyt- následná hemolýza ve slezině - ery fagocytován - na hemolýze ery se podílí i cytotoxická vlastnost makrofágů a lymfocytů nezávisle na fagocytóze - komplement potencuje imunoadherenci = urychlí destrukci započatou protilátkami
AIHA/5
Mechanismus extravaskularní hemolýzy
A: makrofág obklopí ery s navázanou IgG a přichytí se přes Fc receptory; makrofág poškodí svými ektoenzymy membránu pohlceného ery, ten ztrácí diskoidní tvar a stává se sférickým – sférocyt B: ery s navázanou IgG (řídce) není schopen aktivovat komplement - SLEZINA C: ery s navázanou IgG (hustě) aktivuje C3b - JÁTRA >> SLEZINA
AIHA
/6
Klinický obraz: - akutní forma- děti = žloutenka, bolesti břicha, zvracení, = začátek často při horečnatém onemocnění (viróza) = hemoglobinurie - chronická forma - dospělí = pozvolná hemolýza s postupnou anemizací hepatosplenomegalie ikterus tachykardie anemický syndrom ….. dušnost
AIHA /7 – laboratorní nález: KO: anémie makrocytová + rtc Biochemie: bili př. + nepř., UBG v moči Imunohematol vyšetření PAT, NAT (= př + nepř. Coombsův test)
základní charakteristika intravaskulární hemolýzy: - normochromní, normo /makro/ cytární anémie - zkrácené přežívání ery - retikulocytóza - nepřímý bili - LDH
- haptoglobin
AIHA /7 - LÉČBA PREDNISON 1-2 g i.v. denně 5 dní, pak při dobrém efektu rychlý pokles na dávku 1 mg/kg. CYKLOFOSFAMID PLASMAFEREZA i.v. IMUNOGLOBULINY 0,1-1,0 g /kg /den RITUXIMAB (anti CD20 monoklonální protilátka) Trf ery - vitální indikace - pečlivý monitoring vitálních funkcí - zajištění kortikoidy ….
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 1. Charakteristika: - nemaligní klonální onemocnění (1-2 / 1000 000) - jediná získaná korpuskulární hemolytická anémie - somatická mutace pluripotentní kmenové buňky (krátké raménko chromozomu X) - mutace genu PIG-A (fosfatidylinositol glykan třídy A porucha vazby specifických mebránových bílkovin -
= vyšší citlivost ke komplementu = hemolýza Výskyt: mladší - do 40 let - v perif. krvi i ve dřeni mozaika bb z GPI-AP+ a GPI-APbuněk
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 2.
Klinické formy - podle stupně mutace (fenotypu) PNH ery: PNH I - bez mutace PIG-A normální citlivost ke komplementu PNH II - částečná inaktivace PIG-A 3-4x vyšší citlivost ke komplementu
PNH III - plná inaktivace PIG-A 15-20x vyšší citlivost ke komplementu (klinicky závažné)
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 3.
Klasifikace - podle kontextu kdy byla PNH diagnostikovaná: 1/ Klasická PNH bez jiných známek dřeňové patologie 2/ PNH jako projev jiného postižení dřeně po útlumu dřeně, po chemoterapii, aplast. anémie... 3/ subklinická PNH pouze změny imunofenotypu, ale bez klinických projevů hemolýzy
PNH - molekulární podstata choroby:
4.
Mutace genu PIG-A (fosfatidylinositol glykan třídy A). - produkt genu PIG-A je nutný k vytvoření glykosylfosfatidové kotvy (GPI- Anchor), na kterou se váží membránové bílkoviny, zodpovědné za tlumení aktivace komplementu. Membránové bílkoviny: MIRL (CD59) - membrane inibibitor of reactive lysis DAF (CD55) - decay accelerating factor
C8B - C8 binding protein
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 5. Klinika: 3 syndromy 1/ Hemolytická anemie s rysy intravaskulární hemolýzy (rtc LD , haptoglobin , Hb-urie, ale není lien ani hepar
2/ Trombózy neobvyklých žil jaterní - Budd-Chiari sy (hepatomegalie, ascites) abdominální - NPB ( infarkt střeva) mozkové - iktus (edém papily,. pseudo tumor CNS) kožní - rudé bolestivé noduly na rozsáhlé ploše - záda 3/ Pancytopenie (= membránové defekty na všech krevních bb) s projevy aplastické anémie ----------------------------------------------------------------------
První projevy - hemolýza s Hb-urií po spánku (nejen v noční dobu) hemolýzu spouští: infekce, menses, operace, vakcinace, ??
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 6. Průběh - chronický, medián přežití 10,3 roku
- morbidita závisí na: frekvenci hemolýz stupni vyčerpání (selhání) kostní dřeně riziku trombofilního stavu (časté trombózy u cca 40 %) - spontánní remise - leukemická transformace PNH klonu (vzácně) Příčina úmrtí : 1/ žilní tromboembolie 2/ selhání kostní dřeně
Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 7. Diagnostika: průkaz hemolýzy: Hamův acidifikační test - aktivace komplementu acidifikací
Hartmannův test - aktivace komplementu klasickou cestou
KO: anémie normocytární normochromní, rtc , LAP dřeň: hyperplazie (nejčastěji) vs. aplazie
FACS: ery leu - absence mebrán. proteinů CCD 59, CD55 moč: Hb-urie
Terapie: není kauzální; prednison, ATG, HSCT.. eculizumab
- MoAb proti C5 složce komplementu - sníží frekvenci hemolýz
POLÉKOVÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE hapténový typ vazba léku na povrch erytrocytu jako haptén s následnou tvorbou protilátek. imunokomplexový typ tvorba imunokomplexů s následnou adsorpcí na povrch erytrocytů a tvorbou protilátek. novotvorba antigenů vazba léku na membránu erytrocytu vytvářející novou antigenní strukturu vyvolávající tvorbu protilátek
ZÍSKANÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE NEIMUNNÍ MECHANICKÉ A FYZIKÁLNÍ PŘÍČINY vadná srdeční chlopeň pochodová hemoglobinurie
mikroangiopatické hemolytické anémie rozsáhlé popáleniny METABOLICKÉ PŘÍČINY jaterní choroby, alkoholismus hypofosfatémie hereditární abetalipoproteinemie podvýživa nadbytek mědi, Wilsonova choroba CHEMICKÉ LÁTKY oxidační činidla, hadí jedy INFEKCE přímá infekce erytrocytů: malárie aj. sepse (clostridium perfringens aj. ) leptospiry, borelie.
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /1 MAHA = SKUPINA CHOROB: 1/ Hemolyticko uremický syndrom (HUS) 2/ Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
AdamTS 13 deficit = TTP vrozená vs. protilátky= získaná)
3/ HELLP sy (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet Count), preeklampsie, eklampsie
4/ Katastrofický antifosfolipidový syndrom 5/Sekundární MAHA: DIC, vaskulitidy, akutní GN, po SCT, diseminované nádory, operace chlopní, AV malformace, sepse, léky – ticlopidin, infekce – Shigatoxin. cytostatika: Mitomycin, Cisplatina, Bleo.. děti: E coli O157:H7, GI infekce - shigella, salmonella non-GI Infekce
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /2 Příčina TTP: deficit ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats) Role ADAMTS13: štěpí vWF = brání vzniku multimerů vWF = tím vzniku destičkových agregátů… Deficit ADAMTS13 = ultravelké multimery vWF s projevy klinicky manifestní TTP
Formy deficitu ADAMTS13 : získaná (sporadická) forma = autoprotilátky : vrozená forma.. hetero- homozygotní mutace genu ADAMTS13 Prognostický význam stanovení hladiny ADAMTS13 Ag ADAMTS13 Ag v akutní fázi onemocnění = mortalita hladina ADAMTS13 Ag = klinické zlepšení
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /3 Mechanismus: poškození endotelu cévní stěny uvolnění multimerů vW f. do cirkulace + depozita fibrinu v místě poškození + destičkové agregáty + zúžení cévy- mechanické rozrušení ery - hemolýza Patofyziologie: fragmentace krvinek – schistocyty – zvýšený zánik ve slezině, při intravaskulární hemolýze + současně aktivace koagulačního systému – DIC s tvorbou mikrotrombů v cirkulaci.
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /4 klinický obraz : kombinace hemolytická anémie + trombocytopénie + mikrotromby (CNS, ledviny ) HUS – hemolyticko uremický syndrom hemol anémie + trombocytopenie + ak. renální postižení TTP – trombotická trombocytopenická purpura (mikrovaskulární trombózy + trombocytopenie + + mikroangiopatická hemolyt. anémie + ischemie orgánů) HELLP v graviditě – hemolýza, poruchy jaterních funkcí, trombocytopenie, DIC
MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /5 Laboratorní nález: - anémie + retikulocytóza, schistocyty, akantocyty, sférocyty, - trombocytopenie se známkami DIC
- nález multimerů při elfo vWF při TTP - molekul. genetické vyšetření (ADAMTS13 Ag deficit) - přímý i nepřímý bilirubin v séru, LD, proteinurie, Hb-urie, volný Hb, kreatinin, urea Léčba: léčba vyvolávající příčiny, u TTP/HUS substituce čerstvou zmraženou plasmou + plasmaferéza, kortikoidy, antikoagulancia, transfuze erytrocytů.
Patofyziologie HUS a diagnostika toxin aktivace endotelu sekrece cytokinů sekrece vWF exprese adhezivních molekul
adheze a invaze neutrofilů aktivace neutrofilů
aktivace monocytů
zánik endotelií
sekrece cytokinů deskvamace endotelií aktivace trombocytů adheze trombocytů poškození endotelií
elastázy, proteázy, H2O2
trombocytopenie okluze glomerulů MAHA renální selhání
hemolyticko uremický sy
