Gyógyszeres terápiák: kemoterápia, hormonterápia, biológiai támadáspontú terápiák Kahán Zsuzsanna, SZTE Onkoterápiás Klinika, Szeged
Alapfogalmak
A malignus biológiai viselkedés jellemzői mint a daganatgátló terápiák célpontja • Proliferáció, daganatnövekedés (korlátlan sejtszaporodás, a reguláció zavara) • Angiogenezis • Invázió • Metasztázis képzés
Gyógyszeres terápiák I. • Válfajai – Kemoterápia: hagyományos, empírikusan kifejlesztett, a sejt életműködéseivel interferáló terápia – Hormon terápia: a hormonfüggő szervekből, szövetekből kialakult daganatokra vonatkozó hormonhatás megváltoztatása – Molekulárisan célzott terápiák: A daganatban életfontos szerepet játszó molekulák tudatosan kifejlesztett támadása – Biológiai válaszmódosítók: biológiai rendszerek befolyásolása • Szisztémás vs. lokális/szelektív alkalmazási mód • Adagolás – Intravénás – Szubkután, intramuszkuláris, – Orális, – Intraarterialis, – Interstitialis
Gyógyszeres terápiák II. • Célja szerint – Kuratív vagy adjuváns – Palliatív
• Elrendezés szerint – Preoperatív/neoadjuváns – Posztoperatív/adjuváns – Palliatív
• Adjuváns terápia: célja a mikroszkópikus méretű (hátramaradt) daganatos részecskék kiírtása, így az áttétek megelőzése (teljes gyógyulás, kuratív cél) • Palliatív terápia: célja a daganat megkisebbítése, így a daganat okozta tünetek javítása, megszüntetése (az életminőség=QOL, általában a túlélés is javul) • Neoadjuváns terápia: célja a lokális, regionális daganat megkisebbítése („down staging”), a széli részek sterilizálásával az operabilitás (akár metasztazektómia) elősegítése, és egyúttal a mikroszkópikus méretű daganatrészecskék kiírtása is (teljes gyógyulás, kuratív cél). A neoadjuváns terápia – a daganat terápiás érzékenységének megfigyelésére, – a prognózis becslésre, – és a terápia módosítására is lehetőséget ad.
Terápiás terv (multidiszciplináris konszenzus alapján)
• Daganat- és szövettani típus, „natural history” • Stádium (klinikai és patológiai TNM) – lokális, lokoregionális és szisztémás betegség • Prognosztikus és prediktív tényezők • Performance status Szakmai ajánlások, protokollok! Klinikai vizsgálatok! Multidiszciplináris Team!
Hatásmechanizmus • Sejtszintű folyamatok támadása – – – – –
Proliferáció gátlás Angiogenezis gátlás Immunfolyamatok modulálása Invázió gátlása Endokrin/parakrin stimuláció gátlása
• Molekuláris célpontok támadása – Kemoterápia (alacsony a terápiás index, sok mellékhatás!) – Molekulárisan célzott „biológiai” terápiák
Sejtciklus
A hagyományos daganatgátló szerek hatásmechanizmusa a sejtciklus szerint KT: Mitózisgátlók
KT: DNStámadáspontú szerek
Hormonterápia
KT: Antimetabolitok
Kemoterápia
A citosztatikumok csoportosítása támadáspont szerint
Kemoterápia - hatásmechanizmus • Fázis specificitás • Ciklus specificitás
Kemoterápia • • • • •
Kemoszenzitivitás – kemorezisztencia A dózis jelentősége Dozírozás Dózis intenzitás, dózis denzitás A kombinációk jelentősége – Polikemoterápia – Kemoterápia + molekuláris célzott szerek – Kemoterápia + sugárterápia
• A mellékhatások
Kemorezisztencia • Indolens tumor • Nem sejt-szintű mechanizmusok – – – –
Kóros erek Interstitiális nyomásfokozódás Hypoxia, laktát acidózis Nyirokerek hiánya
• Sejt-szintű mechanizmusok – Detoxikáló enzimek túlsúlya: GST, Topoizomeráz II alfa – Kóros apoptosis reguláció – Transzport mechanizmusok: MDR PGP, MDRP
Tumor heterogenitás, klonális szelekció
MDR P-glykoprotein
A dózisdenzitás jelentősége (Norton L, 1997)
A kombináció jelentősége: polikemoterápia • Eltérő hatásmechanizmusú szerek (ciklus és fázis specificitás) • Eltérő támadáspontú szerek kombinációja (rezisztencia letörése!) • Eltérő mellékhatású szerek (ne összegeződjenek a mellékhatások)
A kemoterápia mellékhatásai • Akut (egyetlen kemoterápiás kezelés után) – – – – – –
Hányinger, hányás, fejfájás, gyomor-, bélpanaszok Láz, központi idegrendszeri tünetek Csontvelő depresszió (leukopenia, neutropenia, thrombopenia, anaemia) Alopecia, köröm- és bőrelváltozások Veseelégtelenség Májelégtelenség
• Középtávú (krónikus kemoterápiás kezelés után) – Fáradtság, amenorrhoea, fogyás, immundeficit, osteoporosis, neuropathia, „chemo-brain”
• Késői – Beszűkült csontvelő rezerv, krónikus/definitív szív, vese-, tüdő funkció zavarok, idegrendszeri károsodás (pl. neuropathia)
Gemcitabine indukálta akut dermatitis
Paclitaxel indukálta akut dermatitis
Doxorubicin indukálta köröm eltérés Docetaxel indukálta köröm eltérés
Docetaxel indukálta pneumonitis
Kemoterápia indukálta pancytopenia: mucositis
Kemoterápia indukálta pancytopenia (thrombopenia): purpurák, petechiák
Kemoterápia indukálta pancytopenia (thrombopenia): petechiák, hematoma
Kemoterápia indukálta pancytopenia (thrombopenia): petechiák
Hormonterápia (Endokrin terápia)
Hormonterápia I. • A daganatot stimuláló hormonok elvonása vagy antagonizálása • Csak egyes daganatok esetében hatásos – A hormonérzékeny szövetekből kiinduló daganatok esetében (emlő, prosztata, pajzsmirigy) – Ha nincs ab ovo vagy szerzett hormonrezisztencia
• Hatását lassabban fejti ki, mint a kemoterápia, sugárterápia • Hosszasan, illetve addig érdemes fenntartani, amíg hatásos
Endokrin terápia = a stimuláló hormonok megvonása
• • • • • •
Ösztrogének Progeszteron Androgének PRL STH IGF-I/inzulin
• TSH
Hagyományos de most is modern molekulárisan célzott terápiás modalitás
Hormonterápia II. • A hormonhatás kiiktatása, csökkentése – A daganat megelőzését (kemoprevenció) – A daganat teljes kiirtását (adjuváns szerep) – A daganat regresszióját (neoadjuváns és palliatív célok) eredményezi
Nukleáris ER és ösztradiol: AF1 és AF2 aktiváció
A hormonérzékenység, hormonfüggőség jellemzői = prediktív tényezők • (sajnos csak az emlőrák esetében vált be a gyakorlatban) • Magas ER/PR expresszió • Alacsony proliferációs aktivitás (alacsony grade/Ki67, hosszú relapsus/progresszió mentes időszak) • Egyéb biomarkerek (IHC): HER2 negativitás, bcl-2, pS2 pozitivitás • Genetikai jellemzés: „Luminal A”, Oncotype DX, Mammaprint stb, „Sensitivity to Endocrine Therapy” (SET) genomic index (Symmans 2010)
HER2 IHC 20x nagyítás
ER IHC 20x nagyítás
PR IHC 20x nagyítás
Pálka I, Dept. Pathology, University of Szeged
Gén expressziós profil Különböző alcsoportok, különböző prognózis!
ER-pozitív tumorok: Heterogén csoport Sorlie, 2001
Luminal A és B (mindkettő ER+), de különböző prognózis és terápiás érzékenység
Szerzett hormonrezisztencia • Reverzibilis, adaptatív fenotípus változás • A GF-függő szignál transzdukciós mechanizmus dominál (membrán-asszociált ER!) • Egyidejűleg a nukleáris ER is jelen van és funkcionál • Szabályszerűen kialakul
A szerzett hormonrezisztencia modulálása • A GF szignáltranszdukciós rendszer befolyásolása molekulárisan célzott szerekkel • Szekvenciális hormonterápia • Dinamikus hormonterápia (pulzatorikus hormon manipulációk)
Ösztrogén szupresszív és antagonista terápiák SERM LHRH analóg
Gonadotropinok (FSH + LH)
Ösztrogének
Ovarium
oophorectomia
Fulvestrant
Hypophysis Mellékvesék
LHRH (hypothalamus)
Androgének
Ösztrogének
ACTH
ACTH, adrenocorticotrop hormon FSH, folliculus-stimuláló hormon LH, luteinizáló hormon LHRH, LH-releasing hormone
Aromatáz gátló Perifériás konverzió (aromatizáció)
Hormonterápia emlőrákban • Ovarium szupresszió: premenopauzában • SERM (tamoxifen, toremifen): ösztradiol kompetitív antagonizmus • Tiszta antiösztrogén: fulvestrant • Aromatázgátló: menopauzális ösztrogén produkció csökkentése • Gestagenek: direkt sejthatás? Hypophysis szupresszió?
LHRH analógok
Andrew V. Schally (Nobel díj: 1977) - hypothalamikus releasing hormonok felfedezése, - szintézise, - a hormon analóg teória megalkotása, - számos peptid hormon analóg szintézise
LHRH analógok: hatásmechanizmus I. Folyamatos adagolás: LH hyposzekréció
goserelin
Akut hatás: LH hyperszekréció
FSH/LH termelő sejt
LH
FSH/LH termelő sejt
LH
LHRH analógok: hatásmechanizmus II. LHRH receptorok „down regulációja”
Ösztrogének Progeszteron
LHRH (hypothalamus)
Hypophysis
Emlő, emlőrák
Gonadotrop hormonok (FSH + LH) Petefészek
35
300
30
250
25 20 15 10
(n=7) 5
Estradiol (pg/ml)
LH (mU/ml)
Hormonális változások 200 150
(n=7)
100 50 0
0 0 1 2 3 4 5
6 7 8
12 16 20
0 1 2 3 4 5
2
3
12 16 20
Time (weeks)
Time (weeks) 1
6 7 8
4 5 6
‘Zoladex’ 3.6mg depot
1
2
3
4 5 6
‘Zoladex’ 3.6mg depot
West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 213–20.
Az ovarium szupresszió mellékhatásai • • • • • • •
Hőhullám, izzadás Ingerlékenység, vegetatív zavarok Bőr és függelék változása Szexuális zavarok Másodlagos nemi jelleg változása, súlynövekedés Arthralgia Osteoporosis
SERM
Nukleáris ER és SERM: AF1 aktiváció, lassú ER degradáció
Antiösztrogének: SERM OH
OH
Estradiol
Fulvestrant (‘Faslodex’)
7
HO
O Tamoxifen
(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3
HO
NMe2 Raloxifene O
O N
HO
S OH
A SERM terápia mellékhatásai • • • • • •
Hőhullám Súlyváltozás Thrombózis készség Endometrium stimuláció Stroke Katarakta
Aromatázgátlók: az ösztrogén szintézis gátlása Cholesterol 20,22-Lyase
(intermediate)
Dehydroepiandrosterone
17α-Hydroxypregnenolone
Pregnenolone
17,20-Lyase
17α -Hydroxylase
Progesterone
17α-Hydroxyprogesterone
Androstenedione
(intermediate)
aromatáz
21α -Hydroxylase
11-Deoxycorticosterone
11-Deoxycortisol
Testosterone
Oestrone
Oestradiol
11β -Hydroxylase
Cortisol
Corticosterone 18-Hydroxylase
Aldosterone
Farmakológiai célpont
Keringés
stromalis sejt/zsírsejt
androgens
aromatáz
aromatáz
daganatsejt
Aromatáz-gátlás
Aromatázgátlók
Az aromatázgátlók mellékhatásai • • • •
Arthralgia, myalgia Osteoporosis Gyengeség, hőhullám, hányinger, hasmenés Ösztrogén hiány mélyülése: alopecia, szexuális zavarok
Tiszta antiösztrogén (Fulvestrant): AF1 ands AF2 gátlás, ER destrukció
Hormonterápia emlőrákban Hatóanyagcsoport
Hatásmechanizmus
Gyógyszer készítmények
Indikáció
LHRH analógok/ oophorectomia
Ovarium hormon termelésének felfüggesztése
Goserelin Triptorelin Leuprorelin Buserelin
Premenopauza
SERM (szelektív ER modulátor)
ER-antagonista, ER kompetetív gátlása
Tamoxifen, raloxifene
Premenopauza és menopauza
Aromatázgátlók
Extra gonadális ösztrogén szintézis gátlás
Anastrozole, letrozole, exemestane
Menopauza
Tiszta antiösztrogén
ER destrukció
Fulvestrant
Menopauza
Gesztagének
Direkt tumorgátlás és hypophysis szupresszió
Megesztrol Menopauza acetát, edroxyprogeszt eron acetát
Neoadjuváns hormonterápia letrozole-lal: teljes regresszió I.
Neoadjuváns hormonterápia letrozole-lal: teljes regresszió II.
Core-biopsszia : invazív duktális carcinoma grade 1
Neoadjuváns hormonterápia letrozole-lal: teljes regresszió III.
Műtéti anyag: patológiai komplett regresszió, TRG-4
Áttétes emlőrák esete I. • 39 éves, 6 éve quadrantectomia + axilláris blockdisszekció • H: IDC Grade III. , pT1(12 mm), pN0(0/10), ER:80%, PR:90% pozitív, HER2 IH+FISH: negatív • Posztoperatív RT • Multiplex tüdőáttét és mediasztinális nyirokcsomó áttét, 7 ciklus Taxotere-Epirubicin kemoterápia, teljes regresszió, de: lázas neutropenia, thrombosis, amenorrhoea. • 2 hónappal a kemoterápia után: tünetmentes progresszió (premenopauzális hormonszintek ösztradiol, FSH, LH)
Áttétes emlőrák esete II.
LHRH analóg + aromatázgátló, teljes regresszió > 10 éve (utóbb LHRH analóg nélkül), de: leukoplakia, kraurosis vulvae
Áttétes emlőrák esete I. • 72 éves, 8 éve mastektómia és axilláris blockdisszekció • H: kevert rák, pT2, pN1(3/4) • Posztoperatív RT, adjuváns CMF kemoterápia és tamoxifen 4 évig • Rutin UH: thrombosis a bal v. jugularisban, oka: a felső mediasztinális nyirokcsomók áttéte
Áttétes emlőrák esete II.
• Letrozole therápia: teljes regresszió, 14 hónapon át
Androgén szupresszív és antagonista terápiák Hormon termelés gátlás
Enzim gátlás
5-alfa-reduktáz
Receptor gátlás
Hormon szintézis gátlás
Hormonterápia prosztatarákban Hatóanyagcsoport Hatásmechanizmus
Készítmények
Mellékhatás
LHRH analógok/ orchidectomia
A here hormon termelésének felfüggesztése
Goserelin Triptorelin Buserelin
Impotencia, osteoporosis,
Antiandrogének
Tesztoszteron kompetetív Flutamid, gátlása bicalutamid, nilutamid
Hőhullám, hasmenés, gynecomastia, osteoporosis, májtoxicitás
Androgén szintézis gátló
Extra gonadális tesztoszteron szintézis gátlás
Ketokonazol
Májtoxicitás
5-alfa reduktáz gátlás
Tesztoszteron aktiváció (DHT) gátlása
Finasteride
Májtoxicitás
Total androgén blokád (TAB)
Teljes androgén gátlás
LHRH analóg + Impotencia, antiandrogén osteoporosis
Inzulin/IGF-I megvonás I. • Diabetes mellitus 2. típusú anyagcsere zavar (hyperglykaemia, inzulin rezisztencia): – inzulin, IGF-I, IGF-II↑ – IGFBP ↓ – SHBG↓ – nemi hormonok↑ – gyulladás (ROS, cytokinek, adipokinek)↑
Inzulin/IGF-I megvonás II. • Metformin hatás (AMPK-mediálta dózis- és idő-függő hatás): – Endokrin hatások: glukoneogenezis↓, vércukor, inzulin, IGF-I, IGF-II↓ – Direkt sejthatás: mTOR gátlás (sejt proliferáció/apoptosis, terápia szenzitivitás), cyclin D, HIF1alfa, MYC gátlás, funkcionális p53 reexpresszió
• Következmények: proliferáció, angiogenezis, gyulladás↓
(Molekuláris célzott) biológiai terápiák
Molekuláris célpont daganatellenes terápiára • A malignus fenotípus feltételeként szerepel • Biológiai fontosságú • Kimutatható/mérhető valamilyen biológiai mintában • A betegség-kimenetellel összefügg • Gátlása terápiás hatású
A konvencionális és a molekulárisan célzott daganatgátló terápiák jellemzői
Bevezetés Hatás helye Hatásos dózis Dózis emelés Mellékhatások Potenciálja a hagyományos terápiákat Rezisztencia kialakulása
Konvencionális terápiák (gyógyszeres és sugár-)
Molekulárisan célzott terápiák
Empirikus Nem szelektív > maximális tolerált dózis Hatásos Jelentős Nem
Tudatos Szelektív < maximális tolerált dózis Helyette optimális elrendezés Nem jelentős Igen
Gyakori, gyors
Késlelteti
A molekulárisan célzott terápiák támadáspontja lehet • A daganatsejtben • A daganatsejt mikrokörnyezetében
Molekuláris célpontok a daganatsejtben T Ú L É L É S
IGFI-IIR
mAb
HER1/2
Ras
apoptosis
Shc ER TKI PI3K
raf MEK
MAPK AKT
RAD 001 mTOR
transzkripció ösztradiol ER GF (növekedési tényezők)
c-fos c-jun ER
P R O L I F E R Á C I Ó
A daganatsejt növekedési tényező jelátviteli rendszerének gátlása • HER2-gátlás: trastuzumab (Herceptin®, Roche) • EGFR (HER1) gátlók: gefitinib (ZD-1839, Iressa®, AstraZeneca), erlotinib (OSI-774, Tarceva®, Roche) • Dual HER1/HER2 TK-gátló: lapatinib (GW-572016, Tyverb®, GSK) • mTOR gátló: everolimus (RAD 001)
A HER2 anomália Southern
Northern Western
IHC
11/09/98 Slamon
(vol 7, tab 8, p1977-83) et al. Science 1987,1989
71
A humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2) túlzott expressziója HER2 negatív sejt
HER2 pozitív sejt
Módszerek a HER2 expresszió kimutatására mRNS Northern blot Protein IH Western blot
IHC
FISH
DNS: génamplifikáció FISH PCR Southern blot
Extracelluláris domén ELISA
CISH
Trastuzumab (Herceptin®, Roche): Az első molekulárisan célzott terápia az emlőrák kezelésében Rekombináns humanizált IgG1 tipusú monoclonalis antitest a humán epidermális növekedési faktor receptor 2-es tipusa (HER2) ellen
Gátolja a HER2+ tumorsejtek proliferációját, Az antitest-függő, sejtközvetítette citotoxicitás (ADCC) révén is hat, Közvetve gátolja az angiogenezist és az aromatáz enzim expesszióját
A molekulárisan célzott terápiák támadáspontja lehet • A daganatsejtben • A daganatsejt mikrokörnyezetében
Az angiogenezis gátlás onkológiai alkalmazásának biológiai alapja • A daganatos progresszió ér- és vérellátás-függő • A daganat-indukálta angiogenezis kóros erezettséget eredményez, mely a gyógyszeres és a sugárkezelés hatékonyságát rontja •Az erezettség mértéke (érdenzitás) kedvezőtlen prognosztikus jel •Az angiogenezis a malignus transzformációt megelőzi
VEGFR-2 Pathway and Function VEGF
VEGF-C
VEGF-D
Flk-1/KDR (VEGFR-2)
P
PLC
P
Kinase Activation Cascade
Endothelial Cell
Growth, Migration, Permeability, Anti-apoptosis
A VEGF jelátviteli rendszer gátlásának lehetőségei 1. Ligand szekvesztráció: mAb-k, szolubilis receptorok
p85
2. Receptor blokkolás: mAb-k
PLCγγ
GRB2
3. Tyrosine kináz gátlás: TK gátlók 5. „Downstream” jelátvitel gátlása
4. VEGFR antiszenz oligonukleotidok
6. Transzkripció gátlás
Endothel sejt
Az angiogenezis-gátlás normalizálja a tumor vaszkulatúráját Anti-VEGF
Normális
Kóros
Normális
Csökkenti az interstíciális folyadéknyomást és az érsűrűséget Növeli az odajutó gyógyszermennyiséget Jain R. Nature Med 2001;7:987–9; Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7; Tong R, et al, Cancer Res 2004;64:3731–6
Molekuláris támadáspontú szerek hatásmechanizmus szerint
(HER1-4)
A molekuláris szerek elleni rezisztencia lehetséges okai • A célpont nem feltétele a daganatsejt túlélésének • A célpont megváltozott működése • Mutáció • Más jelátviteli utak felerősödése, túlsúlya • A hatóanyag fokozott lebontása
Molekuláris támadáspontú és más biológiai készítmények
Típusos acneiform dermatitis anti-EGF receptor terápia kapcsán
Típusos acneiform dermatitis anti-EGF receptor terápia kapcsán
Típusos köröm elváltozás (paronychia) EGF receptor gátló terápia kapcsán
• 54 éves beteg, HER2 pozitív áttétes emlőrákkal • Taxotere-Carboplatin kemoterápia + Herceptin teljes regressziót eredményez
time (weeks)
• 31 éves áttétes HER2 pozitív emlőrákos beteg • Taxol + Herceptin teljes regressziót eredményez
Fiatal nőbeteg, HER2 negatív emlőrák többszervi áttétével Terápia: paclitaxel (Taxol) + bevacizumab
Komplett remisszió
Onkológiai gyógyszerfejlesztés • ADME vizsgálatok – Abszorpció, disztribúció, metabolizáció, elimináció
• Klinikai vizsgálatok – – – –
Fázis I Fázis II Fázis III Fázis IV
A gyógyszeres terápiák hatékonyságának fokozása • Jó betegkiválasztás, individuális terápia prognosztikus és prediktív tényezők alapján • Új hatóanyagok
