Az eljárásokkal kapcsolatos gyakorlati teendık és ezek cégekre gyakorolt hatása Dr Szabó Mónika Dr Horányi Tamás 2009-10-29
Gyógyszer törzskönyvezés A gyógyszer legalizálása – megbízhatósága 1. Quality – mindig ugyanaz a minıség 2. Safety – mindig biztonságos 3. Efficacy – mindig hatékony Bizonyítás: megfelelı dokumentációval 2009.11.15.
2
Gyógyszer életciklusa
1
Törzskönyvezı feladatai: I. Regulatory Product Life Cycle Management • Új gyógyszerek törzskönyvezése GYÁR: A törzskönyvezéshez szükséges részleges/ teljes dokumentáció összeállítása ld . Béres RT Képviselet: A gyár által összeállított dokumentáció (Module2-5) kiegészítése a Module 1-gyel (hazai elvárások) pl. Bayer HU • Forgalomba hozatali engedély adatainak naprakészen tartása, fenntartás, visszavonás, kivonás • Mellékhatás-jelentések (Idıszakos Biztonságossági Jelentés – PSUR) • Klinikai vizsgálatok engedélyeztetése • Minıségbiztosítás - a meghatalmazott személy szerepe (QP)
Törzskönyvezı feladatai: II. Regulatory Intelligence • • • •
Jogszabályok, eljárások, gyakorlatok ismerete Kompetitor-termékek ismerete Gyógyszerterápiás ajánlások ismerete Törzskönyvezési stratégia támogatása Prelaunch, launch és post-marketing stratégia támogatása
Törzskönyvezı feladatai: 3 III. Kapcsolattartás/
• • • • •
aktív részvétel
Országos Gyógyszerészeti Intézet Vakszövetség MAGYOTT (Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezık Társasága) AIPM Regulatory WG (Association of Innovative Pharmaceutical Manufacturers) EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) – közvetetten
Cél: tájékozottság, versenyképesség, cég érdekek szakmai képviselete
2
Gyógyszerek törzskönyvezése: 1. új gyógyszer tk beadványa 2. fenntartás 3. felújítás 4. kivonás
Gyógyszertörzskönyvezés EU-ban 2003. júl. 1-e elıtt, illetve Mo-on 2004. szept. 1-e elıtt más formátumú dosszié volt kötelezı: PART I-II-III-IV Ma: Common Technical Document (CTD) A beadvány jellegétıl függıen • teljes dokumentációt ad be a kérelmezı pl. eredeti új készítmény esetében, vagy • csak az 1. Modult + meghatározott modulokat, gyógyszer-családbıvítésnél, illetve generikus készítmények törzskönyvi kérelme esetében
Beadványok alaki követelménye (ICH) - Európa, USA, Japán -
Common Technical Document (CTD), magyarul Egységes Törzskönyvi Dokumentáció 5 modulból / fejezetbıl áll Az 1. Modul nem szerves része a CTD-nek, helyileg a forg. engedély tulajdonosa készíti el.
3
CTD 1. Modul: Regionális adminisztratív adatok • Kérelmezıi levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei, • Hatóanyag és késztermék minták • Magyar kísérıirat tervezetek: alkalmazási elıírás, betegtájékoztató, címkeszöveg
CTD 2. Modul: Összefoglalók • Minı Minıségi adatok átfogó tfogó összegzé sszegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok) • Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok) • Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok)
4
CTD 3. Modul: Minı Minıségi adatok (hatóanyag, segédanyagok , és a gyógyszer; gyártási folyamat, ellenırzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok) 4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különbözı toxicitások, mutagenitás, rákkeltıhatás, lokális tolerálhatóság) 5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék – publikált és nem publikált)
Törzskönyvezés folyamata A gyógyszer legalizálása – megbízhatósága 1. Quality – mindig ugyanaz a minıség 2. Safety – mindig biztonságos 3. Efficacy – mindig hatékony Bizonyítás: megfelelı dokumentációval 14
Hatóság
2009.11.15.
2. Fejlesztés
3. Gyártás
4.Disztribució
Gyógyszergyár
1. Felfedezés
5
1. FELFEDEZÉS
Gyógyszergyár
Hatóság
1.
Kutató kémikus
CTD – Module 2., 3.S. - OGYI
2.
Minıségbiztosító
CTD – Module 3.S. - OGYI
3.
Farmakológus (GLP)
CTD – Module 2., 4. - OGYI
4.
Szabadalmi ügyvivı
Szabadalmi Hivatal (+CTD - Module 1- OGYI)
2. FEJLESZTÉS
Gyógyszergyár
Hatóság
1.
Kutató kémikus
CTD – Module 1.,2., 3.P. - OGYI
2.
Technológus
CTD – Module 1.,2.,3.P. - OGYI
3.
Minıségbiztosító (GMP)
CTD – Module 3. - OGYI
4.
Klinikai vizsgáló(GCP) + Monitor
CTD – Module 1., 2., 5. – OGYI
5.
Szabadalmi ügyvivı
Szabadalmi Hivatal
+ ETT
3. GYÁRTÁS
Gyógyszergyár
Hatóság
1.
Gyártás irányító
CTD – Module 2., 3. - OGYI
2.
Minıségbiztosító (GMP)
CTD – Module 3. - OGYI
3.
Qualified Person
CTD – Module 1., 2., 3 - OGYI
4.
Pharmacovigilancia
CTD – Module 1., 2., 5. - OGYI
5.
Törzskönyvezı
OGYI (NDA, Variation, Renewal, Withdrawal)
6
4. Disztribució
Gyógyszergyár, képviselet
Hatóság
1.
Minıségbiztosító
OGYI, ÁNTSZ, ORFK, VPOP, EEKH
2.
Törzskönyvezı
OGYI, Vakszövetség, EAN kód
3.
Farmakovigilancia
OGYI, Rapid Alert
4.
Orvos információ
OGYI, Versenyhivatal
5.
Marketing
EBF, OGYI, Versenyhivatal
6.
Árképzés (támogatás)
ESKI, OEP, PM (és max ár miatt OGYI)
Törzskönyvezési eljárások 1. NEMZETI ELJÁRÁS 2. KÖZÖSSÉGI (Európai Uniós) ELJÁRÁSOK a., Tagállamok együttmőködésén alapuló/ DECENTRALIZÁLT (DCP - decentralised recognition procedure) vagy KÖLCSÖNÖS ELISMERÉSEN ALAPULÓ (MRP mutual recognition procedure) b., Nemzetek feletti / KÖZPONTOSÍTOTT CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Forgalomba hozatali engedélyek: • Nemzeti (1 és 2a) • Közösségi (2b)
7
Nemzeti gyógyszertörzskönyvezés
Mik a feltételei, mi szükséges hozzá? Hogyan lehet elkezdeni?
A kérelmezı (Applicant) Nemzeti eljárás csak akkor lehetséges, ha 1. a kérelmezı a terméket csak Magyarországon kívánja forgalmazni. 2. a kérelmezı a korábban nemzetileg tkvzett gyógyszercsaládot szándékoznak bıvíteni (pl. új gyógyszerforma, hatáserısség).
A kérelem dokumentációja 1. az Európai Bizottság: Felhívás a kérelmezıhöz 2B kötetében (Notice to Applicants Volume 2B) található Kérvényőrlapot 4 példányban - Kérvény őrlap - hiperlink 2. a kérelmet alátámasztó dokumentációt az 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 1. számú mellékletében elıírtaknak megfelelıen CTD (Egységes Törzskönyvi Dokumentáció - Common Technical Document) formátumban 3. fizetési bizonylatot (ld. Jogszabályok: 32/2005. (VIII. 11.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülı gyógyszerekkel kapcsolatos egyes engedélyezési eljárások során fizetendı igazgatási szolgáltatási díjakról), 4. további fontos információ a dosszié összeállításának részleteirıl a Notice to Applicants, Volume 2A, Chapter 7 részben található (példányszámok, nemzeti sajátosságok stb.). (pl. Hatóanyag- és késztermék minta analitikai bizonylatokkal) 5. a gyógyszerkészítmény tényleges forgalmazása akkor kezdhetı meg, ha véglegmintáját benyújtották, és OGYI azt elfogadta. Szabadalmi Nyilatkozat generikus kérelem esetén
8
Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık:
• •
• • • • • •
0. nap: a kérelem beérkeztével indul a folyamat a dokumentáció esetleges hiányosságairól hiánypótlásra felszólító levél megy a kérelmezı cégnek – az óra megáll – az OGYI 15 napot ad a kiegészítı dokumentáció beadási határidejeként – amennyiben a cég nem válaszol a megadott határidın belül, az OGYI elutasítja a kérelmet a kiegészítések beérkeztével az óra újra indul 90. nap: az értékelı fıosztályok megküldik a beadványt érintı kérdéseket – a cég 15 napos határidın belül megválaszolja azokat - amennyiben a cég nem válaszol a megadott határidın belül, az OGYI elutasítja a kérelmet szükség esetén a cég kérheti a határidı meghosszabbítását, ekkor a folyamat felfüggesztése miatt az óra megáll a beérkezett válaszdokumentáció alapján (esetleges felfüggesztés esetén az óra ekkor indul újra) az értékelı fıosztályok folytatják az értékelést amennyiben a dokumentáció nem megfelelı, az OGYI elutasítja a kérelmet 210. nap: forgalomba hozatali engedély kiadása
2. KÖZÖSSÉGI (Európai Uniós) ELJÁRÁSOK - OGYI adja ki a forg. engedélyt a., Tagállamok együttmőködésén alapuló/ DECENTRALIZÁLT (DCP - decentralised procedure) vagy KÖLCSÖNÖS ELISMERÉSEN ALAPULÓ (MRP - mutual recognition procedure)
Kölcsönös elismerésen alapuló eljárás (‘Mutual recognition’) – közösségi eljárás Idıben és lefolyásában egyeztetett nemzeti törzskönyvezési eljárások összessége, melynek lényege az Unióban az adott termékre elsıként megszerzett nemzeti forgalomba hozatali engedély más tagállam(ok) általi elfogadása, elismerése (közösségi eljárási szakasz). 1. Törzskönyvezı ország ún. Reference Member State (RMS) 2. Többi, ezt követı ország ún. Concerned Member State (CMS)
9
DCP Több tagországban zajló egyidejő forgalomba hozatalai engedélyezés az EGT tagállamaiban forgalomba hozatali engedéllyel még nem rendelkezı készítmény esetén. Bármely tagország választható referencia országnak. Magyarország kétféleképpen vehet részt az eljárásban: 1. referens tagállamként (Reference Member State – RMS): - ha a forgalomba hozatali kérelem dokumentációját elsıként az OGYI értékeli; 2. érintett tagállamként (Concerned Member State CMS): ha az OGYI a többi tagállam illetékes hatóságaival egyszerre bírálja el - a referencia állam által készített értékelı jelentés alapján - a forgalomba hozatali kérelem dokumentációját.
Decentralizált Eljárás (DCP): Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık: 1
Validációs periódus
-14. naptól 0. napig
CTS
2
Értékelési fázis I.
0. nap
validáció
3
PVAR
70.nap
az RMS megküldi az Elızetes Értékelı Jelentést (Preliminary Assessment Report – PrAR) a CMS-eknek
4
CMS kommentek
100. nap
CMS-ek megküldik kommentjeiket az RMS-nek
5
Clock stop
105. nap
Kérelmezı megkapja a kérdéseket
6
Értékelés újra indulhat
106. nap
RMS ítéli meg
7
Lezárulhat a DCP
120.nap
CMS-eknek nincs több kommentje
8
Értékelési fázis II – DAR
120. nap
RMS megküldi a CMS-eknek az Értékelı Jelentés Tervezetet (Draft Assessment Report – DAR)
9
CMS kommentek
145. nap
CMS-ek megküldik kommentjeiket az RMS-nek
10
FAR - lezárulhat a folyamat
150. nap
ha a CMS-eknek nincs több kommentje, az RMS elkészíti a Végleges Értékelı Jelentést (Final Assessment Report – FAR)
11
az RMS rövid értékelést készít és továbbítja azt a CMS-eknek
180. nap
12
a CMS-ek megküldik végsı kommentjeiket
205. nap
13
lezárulhat a folyamat, ha a CMSeknek nincs több kommentje
210. nap
14
– ellenkezı esetben CMDh (Coordination for Mutual Recognition and Decentralized Procedure) elé kerül az ügy
MRP • A forgalomba hozatali engedély honosítása közös eljárással több tagországban olyan készítmény esetén, amely a kérelem beadásának idıpontjában már legalább egy EGT-tagállamban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel Magyarország kétféleképpen vehet részt az eljárásban: 1. referens tagállamként (Reference Member State – RMS): ha a forgalomba hozatali eljárás alapjául szolgáló engedélyt elsıként az OGYI állította ki; 2. érintett tagállamként (Concerned Member State -CMS): ha a forgalomba hozatali engedélyt az OGYI a többi tagállam illetékes hatóságaival egyszerre bírálja el a referencia állam által már jóváhagyott dokumentáció alapján.
10
MRP: Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık: 1
Validációs periódus
-14. naptól 0. napig
CTS - a dokumentációt és az RMS (Referens Tagország) által írt Értékelı Jelentést (Assessment Report – AR) megkapták a CMS-ek
2
Értékelési fázis
0. nap
CMS (Érintett Tagország) validálta a dokumentációt
3
CMS kommentek
50.nap
Kérelmezı megkapja a kérdéseket
4
Kérelmezı válaszol a hatóságok kérdéseire
60. nap
5
CMS kommentek
75. nap
6
Kérelmezı válaszol a hatóságok kérdéseire
80. nap
7
CMS kommentek
85.nap
8
az RMS lezárja a folyamatot,
90. nap
9
– ellenkezı esetben CMDh (Coordination for Mutual Recognition and Decentralized Procedure) elé kerül az ügy
Kérelmezı megkapja a kérdéseket
ha a CMS-eknek nincs több kommentje
DCP és MRP folyamat nemzeti fázisa RMS lezárja a folyamatot értesülnek a bevont hatóságok (CMS) és az RMS országban a kérelmezı – ITT megszületnek a végsı kísérıiratok: CMS ORSZÁGOK ELINDÍTJÁK – 5 NAPON BELÜL - A NEMZETI FÁZIST. A TÜKÖR FORDÍTÁS ALAPJÁN 30 NAPON BELÜL A CMS KIADJA A FORG.ENGEDÉLYT
Törzskönyvezési eljárások Tagállamok közti nézetkülönbség esetén: • minıség, hatásosság, relatív ártalmatlanság tekintetében • súlyos közegészségügyi aggály Megoldási lehetıségek: • Kérelem adott országban történı visszavonása Egyeztetı /döntıbíráskodási eljárás (‘arbitration’) kezdeményezése – EMEA/ChMP bevonásával (+ 210 nap); döntés Európai Bizottsági határozatként születik meg !
11
Törzskönyvezési eljárások 1. NEMZETI ELJÁRÁS 2. KÖZÖSSÉGI (Európai Uniós) ELJÁRÁSOK a., Tagállamok együttmőködésén alapuló/ DECENTRALIZÁLT (DCP - decentralised procedure) vagy KÖLCSÖNÖS ELISMERÉSEN ALAPULÓ (MRP - mutual recognition procedure) b., Nemzetek feletti / KÖZPONTOSÍTOTT CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS
Centralizált termékek Az Európai Unióhoz való csatlakozásunkkal a centralizáltan (központilag) engedélyezett gyógyszerek automatikusan Magyarországra is érvényes forgalomba hozatali engedélyt szereznek. • A biotechnológiai úton készült gyógyszerek, valamint a daganat, ill. AIDS ellenes, továbbá a diabeteszben és neurodegeneratív betegségekben alkalmazott kémiailag új (tehát az EU-n belül még nem engedélyezett) készítmények esetében kötelezı ezt az eljárást kérni és az Orphan gyógyszerekre. • Egyéb esetben, amennyiben a készítmény centrális értékeléséhez a feltételek adottak, de centrális értékelése nem lenne kötelezı, úgy a gyártó választhat, hogy milyen forgalomba hozatali eljárást kezdeményez.
12
Centralizált termékek • A centralizált forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet közvetlenül a Londonban székelı EMEA-nak (European Medicines Agency) kell benyújtani. Ennek egyik bizottsága, a CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) – tagállamonként egy képviselı - értékeli a benyújtott dokumentáció alapján a készítmény klinikai alkalmazhatóságát a kockázat/elıny mérlegelésével. Az engedélyezés tényérıl az Európai Bizottság határoz, amely minden tagállamra kötelezı érvényő. • A gyógyszer tényleges forgalmazásáról azonban a gyártó maga dönthet.
Centralizált Eljárás (CP): Az eljárás legfontosabb határidejei, szakaszai a következık: 1
Pre-submission
-7 hónappal a 0. nap elıtt
Milyen gyógyszer, milyen kiszerelés,Alkalmazási elıirat tervezet stb
2
Értékelési fázis
0. nap
validáció
3
PAR
80.nap
Rapporteur és Co-Rapporteur Preliminary Assessment Report CHMP-nek és a kérelmezınek
4
CHMP tagok egyéb észrevételei
100. nap
Ami nem volt a PRA-ban
5
Kérelmezı megkapja a kérdéseket Clock Stop – 6 hónap is lehet
120. nap
Rapporteur és Co-Rapporteur Assessment Report és a CHMP tagok
6
Kérelmezı válaszol
121. nap
7
Értékelés - AR
150.nap
8
CHMP tagok kommentjei
170. nap
9
CHMP meeting + kérelmezı
180 nap
Clock stop lehet
Rapporteur és Co-Rapporteur
10
FAR - lezárulhat a folyamat
181. nap
ha a CMS-eknek nincs több kommentje, az RMS elkészíti a Végleges Értékelı Jelentést (Final Assessment Report – FAR)
11
Végsı kísérıiratok
180-210. nap
12
Végsı CHMP AR
210. nap
Forgalomba hozatali engedély kiadása
Centralizált törzskönyvezés EMEA – transzparens mőködés • Elfogadás esetén EMEA honlapon: European Public Assessment Report (EPAR) • Kérelmezınek: részletes értékelés megküldése • Forg. hozatali engedély módosítása szintén EMEA által • Kiadhatósági kategória - EMEA javaslat alapján – de szintén nemzeti döntésen alapul !
13
Apróságok… •
2005 november 1 után törzskönyvezett termékekre (2011 január 1-tıl minden termékre!!): 1. Kötelezı Braille felirat a dobozokon 2. Kötelezı átadni a betegszervezeteknek a megfelelı formában a betegtájékoztatókat 3. Olvashatósági teszt a betegtájékoztatókra Összes termékre: Kötelezı a termékhiány bejelentése (OGYI, OEP és nagykereskedı részére – ld lista honlap)
‘Intellectual Property’ (szellemi termékek védelme) Apropó…. 1. szabadalmi oltalom (patent protection) – 20év 2. Kiegészítı oltalmi tanúsítvány (Summary Protection Certificate – SPC) – 6 év 3. Törzskönyvi adatkizárólagosság (data exclusivity) – 6/8/10/10+1 év EU-irányelvben megfogalmazott és a magyar törzskönyvezési rendeletbe is átültetett szabály, melynek célja az innováció védelme és a generikus (alapvetıen hasonló) gyógyszerek törzskönyvezésének szabályozása.
Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban • 1. Nemzeti hatóság , OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, DCP vagy MRP) www.ogyi.hu • 2. EU által kiadott (centralizált eljárás) http://www.emea.europa.eu/
14
Forgalomba hozatal feltételei 1. Forgalomba hozatali engedély 2. ÁR (támogatott - OEP, nem támogatott – (maximált ár) OGYI) 3. EAN kód 4. Áru (!!!) 5. Véglegminta – elfogadott gyógyszerminıség,elfogadott leírás, beadott mock up, elfogadott címkeszöveg és betegtájékoztató
Milyen eljárást válasszon a cég? Törzskönyvezési stratégia • Milyen típusú hatóanyag, készítmény • A kérelmezı/gyártó cég jellege • Mely országokban kívánják forgalmazni • Szakmai és személyi kapacitás (+pénzügyi) • Szabadalmi helyzet • Piacra bevezetés esélye (ár és támogatás)
15
Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban • 1. OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP) www.ogyi.hu • 2. EU által kiadott (centralizált eljárás) http://www.emea.europa.eu/
16
OGYI- Forgalombahozatali engedély mellékletei • 1. 2. 3. • 1. 2. 3. 4.
Annex 1: Összetétel leírás- csomagolás lejárati idı Annex 2: Kísérıiratok Alkalmazási elıirat (szakmai) Betegtájékoztató Címkeszöveg (Mock up)
17
OGYI- Forgalombahozatali engedély mellékletei BIZALMAS •
Annex 3: Részletesebb leírása Annex 1
1. 2. 3.
Összetétel leírás- csomagolás lejárati idı
•
Annex 4: Gyártóhelyek
1. 2. 3. 4.
Végtermék gyártó Felszabadító hely Hatóanyaggyártó Biohasznosulás/egyenértékőség
Forgalomba hozatali engedély mellékletei • Nem bizalmas: Annex 1: Összetétel, leírás, Annex 2: Címkeszöveg, betegtájékoztató, alkalmazási elıirat (szakmai)
18
A gyógyszer kísérıiratai – Product Information (PI) 1. Alkalmazási elıirat (Summary of Product Characteristics – SmPC) A gyógyszer alkalmazás és a reklám / promóció alapja ! 2. Betegtájékoztató (Patient Information Leaflet - PIL) 3. Címkeszöveg (labelling text – Mock up)
A kísérıiratok helye a törzskönyvezésben A törzskönyvezés • • • • • • • •
koronája legérzékenyebb pontja legváltozóbb látványos része legfıbb információt adja a szakmának (eü) legfıbb információt adja a betegnek magas fokú precizítást , szakmai tudást igényel A kísérıiratok a CTD MODULE 1.3 része A kísérıiratok a Forg. engedély (OGYI) – 2 . melléklete
19
