Gyógyszer-élelmiszer interakciók Metabolizmust befolyásoló interakciók
A metabolizmus lényege: Az élő szervezetek számára idegen (xenobiotikum) anyag, akár növényi eredetű, akár állati eredetű táplálék vízoldhatóvá és így kiüríthetővé tétele. Extrakciós faktor:
Clearence (Cl) Cl=ExtrFQ
Clszervezet = Clvese + Clmáj + Cltüdő + Clbél + Clegyéb
A metabolizmus fázisai I. fázis funkcionalizáció
II. fázis konjugáció
III. fázis elimináció
Mikroszomális: Hidroxiláció Epoxidáció Dezalkilezés Heteroatom oxidatív módosítása Mikroszomális etanol oxidációs rendszer
éter, észter glükuronidáció szulfátészter aminosav glutation
transzport a sejtből a vérbe epébe vizeletbe
(CYP és FMO)* Nem mikroszomális: NAD+-függő (FAD) dehidrogénezés Amin oxidáció (MAO) *CYP indukálható exogén anyaggal, FMO nem
R–H + NADPH + O2 + H+ c R–OH + NADP+ + H2O
Citokróm P450 (CYP450) Elnevezés aminosavsorrend egyezése = homológia alapján: család: legalább 40% homológia ↓ CYP 1A1← izoenzim (egy fehérje) ↑ alcsalád: legalább 55% homológia családok származása: 1magasabb rendű állat, ember 51alacsonyabb rendű állat és gomba 71növény 101baktérium -
11 géncsalád képviselői minden emlősben, emberben összességében mintegy 60-féle reakciót katalizálnak emlősben, emberben membránkötöttek: ER és mitokondrium 1-4 géncsalád enzimeinek szubsztrátspecificitása elképzelhetetlenül széles és átfedő (több enzim alakítja át a szubsztrátot, esetleg többféleképpen) ezek az enzimek reagálnak a növényi mérgekkel, az új vegyszerekkel, a gyógyszerekkel
Genetikai polimorfizmus Kaukázusi ~7% Rosszul metabolizálók CYP2D6 Gyorsan metabolizálók
Akár 1000x-es differencia
Ultragyors metabolizálók: Etiópok 29% CYP1A2 ~ 130x-os differencia
gyors Alkohol dehidrogenáz: lassú FázisII. : Acetilezés
Bimodális
Acetaldehid dehidrogenáz
lassú
bőrpír tachikardia
Kis mennyiségű alkoholtól is berúgnak: Ázsiaiak 90%
Gyors acetilálók Mo-40%.; Ázsiaiak 90%; Eszkimók 98%; Egyiptomiak 20% Lassú acetilálók
A citokróm P450 izoenzimekre ható fontosabb gátló és indukáló gyógyszerek Gátlók Ca antagonisták Diltiazem Verapamil Cimetidin Fluoroquinolok Makrolidek SSRI-k
Induktorok Omeprazol Gátlók Induktorok PAH, Ca antagonisták: Carbamazepin Phenobarbital Diltiazem Dexamethason Phenitoin Verapamil Phenobarbital Dohányfüst Chinidin Phenitoin Gátlók Cimetidin Rifamycinek Amiodaron Makrolidek CYP1A2 Cimetidin Omeprazol Sulfamethoxazol SSRI-k CYP2C9Azolok Azolok 10 Induktorok Fluoxetin CYP2C18 Grape fruit juice CYP3A4-5 -19 Phenobarbital Fluvoxamin Induktorok Rifamycinek Gátlók Ethanol CYP2D6 Omeprazol Gátlók Isoniazid Induktorok SSRI-k Disulfiram Phenitoin Triazolok CYP2E1 Rifamycinek Gátlók Amiodaron, Chinidin, Cimetidin, SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, stb.), Flecainid, Induktorok Thiorodazin, Perfenazin, Nem ismert
• Táplálkozás hatása – Füstölt ételek (policiklikus aromás szénhidrogének) fokozzák a CYP1A aktivitást – keresztesvirágúak (kelbimbó, káposzta, brokkoli): egyes CYP izoenzimek aktivitását változtatják • Indol-tartalmú zöldségek (káposzta, karfiol) CYP1A upreguláció • Izotiocianát-tartalmú zöldségek (vizitorma) gátolják a CYP2E1-t – Szerves kénvegyületek (fokhagyma) gátolják a CYP2E1, fokozzák a CYP1A, CYP3A és fázis II enzimeket – Grapefruit fitokemikáliák gátolják a CYP3A aktivitást – Fűszerek (gyömbér, bors, paprika) – Nutraceutikumok: gyógynövények és étrendkiegészítők Orbáncfű (Hypericum peforatum) CYP3A induktor
CYP CYP indukáló gátló
Érintett gyógyszerek
brokkoli
1A2
Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan
kelbimbó
1A2
Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan
CYP CYP indukáló gátló
Cannabinoids
3A4
Érintett gyógyszerek
Acetaminophen, Alfentanil, Alprazolam, Amiodarone, Amitriptyline, Amiodipine, Anastrozole, Astemizole, Atovastatin, Bepridil, Buspirone, Busulfan, Cafergot, Caffeine, Cannabinoids, Carbamazepine, Cerivastatin, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Cimetidine, Cisapride, Clarithromycin, Clindamycin, Clomipramine, Clonazepam, Cocaine, Codeine, Cortsol, Cyclonenzaprine, Cyclophosphamide, Cyclosporin, Dapsone, Delavirdine, Dexamethazone, Dextromethorphan, Diazepam, Diltiazem, Disopyramide, Dolasetron, Donepezil, Doxorubicin, Enalapril, Ergot Alkaloids, Erythromycin, Estrogens(oral), EthinylEstradiol, Ethosuximide, Etoposide, Felodipine, Fentanyl, Fexofenadine, Finasteride, Fluconazole, Flutamide, Gleevac, Glyburide, Granisetron, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Ifosfamide, Imipramine, Indinavir, Irinotecan, Isotretinoin(retinoids), Isradipine, Itraconazole, Ketoconazole, Lansoprazole, Lidocaine, Loratadine, Losartan, Lovastatin, Methadone, Miconazole, Midazolam, Mirtazapine, Nateglinide, Navalbine, Nefazodone, Nelfinavir, Nevirapine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldpine, Nitrendipine, Ondansetron, Oral-contraceptives, Paclitaxel, Pimozide, Pravastatin, Prednisone, Progesterone, Propafenone, Quinidine, Quinine, RWarfarin, Rapamycin, Rifabutin, Rifampin, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertraline, Sildenafil, Sirolimus, Simvastatin, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Taxol, Temazepam, Teniposide, Terfenadine, Testosterone, Theophylline, Tiagabine, Trazodone, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Vinblastin, Vinca alkaloids, Vincristin, Zaleplon, Zileutin
CYP CYP indukáló gátló
Grillezett ételek
Kokain Fokhagyma
1A2
Érintett gyógyszerek
Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan 2D6
Amitriptyline, Amphetamine, Atomoxetine, Bisoprolol, Carvedilol, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Clomipramine, Clozapine, Codeine, Cyclobenzaprine, Delaviridine, Desipramine, Dexfenfluramine, Dextromethorphan, Dolasetron, Donepezil, Encainide, Fenfluamine, Flecainide, Fluxetine, Fluphenazine, Fluvoxamine, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Imipramine, Indinavir, Labetalol, Lidocaine, Loratadine, Maprotiline, Maxiletine, Meperidine, Methadone, Methamphetamine, Metoclopramide, Metoprolol, Mexiletine, Mirtazapine, Morphine, Nortriptyline, Ondansetron, Oxycodone, Paroxetine, Perpenazine, Phenacetin, Phenformin, Propafenone, Propranolol, Risperidone, Ritonavir, Ropivacaine, Selegiline, Sertindole, Sertraline, Tamoxifen, Thioridazine, Timolol, Tramadol, Trazodone, Tropisetron, Venlafaxine, Yohimbine
CYP CYP Érintett gyógyszerek indukáló gátló Grapefruit (juice)
1A2
Grapefruit (juice)
3A4
Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan Acetaminophen, Alfentanil, Alprazolam, Amiodarone, Amitriptyline, Amiodipine, Anastrozole, Astemizole, Atovastatin, Bepridil, Buspirone, Busulfan, Cafergot, Caffeine, Cannabinoids, Carbamazepine, Cerivastatin, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Cimetidine, Cisapride, Clarithromycin, Clindamycin, Clomipramine, Clonazepam, Cocaine, Codeine, Cortsol, Cyclonenzaprine, Cyclophosphamide, Cyclosporin, Dapsone, Delavirdine, Dexamethazone, Dextromethorphan, Diazepam, Diltiazem, Disopyramide, Dolasetron, Donepezil, Doxorubicin, Enalapril, Ergot Alkaloids, Erythromycin, Estrogens(oral), EthinylEstradiol, Ethosuximide, Etoposide, Felodipine, Fentanyl, Fexofenadine, Finasteride, Fluconazole, Flutamide, Gleevac, Glyburide, Granisetron, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Ifosfamide, Imipramine, Indinavir, Irinotecan, Isotretinoin(retinoids), Isradipine, Itraconazole, Ketoconazole, Lansoprazole, Lidocaine, Loratadine, Losartan, Lovastatin, Methadone, Miconazole, Midazolam, Mirtazapine, Nateglinide, Navalbine, Nefazodone, Nelfinavir, Nevirapine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldpine, Nitrendipine, Ondansetron, Oral-contraceptives, Paclitaxel, Pimozide, Pravastatin, Prednisone, Progesterone, Propafenone, Quinidine, Quinine, RWarfarin, Rapamycin, Rifabutin, Rifampin, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertraline, Sildenafil, Sirolimus, Simvastatin, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Taxol, Temazepam, Teniposide, Terfenadine, Testosterone, Theophylline, Tiagabine, Trazodone, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Vinblastin, Vinca alkaloids, Vincristin, Zaleplon, Zileutin
Tesztoszteron 6-OH metabolizmus gátlása (CYP3A4)
CYP CYP indukáló gátló Nikotin (Dohányzás)
1A2
Érintett gyógyszerek
Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, RWarfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan
• Theophyllin, koffein: – CYP1A2 (induktorok:omeprazol, dohányfüst, faszénen grillezett ételek) – CYP2E1 – CYP3A4 (gátlás: ciprofloxacin, enoxacin, erythromycin, fluconazol, fluoxetine, quinidine , grapefruit, stb.)
CYP CYP indukáló gátló Orbáncfű (Hypericum perforatum)
3A4
Érintett gyógyszerek Acetaminophen, Alfentanil, Alprazolam, Amiodarone, Amitriptyline, Amiodipine, Anastrozole, Astemizole, Atovastatin, Bepridil, Buspirone, Busulfan, Cafergot, Caffeine, Cannabinoids, Carbamazepine, Cerivastatin, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Cimetidine, Cisapride, Clarithromycin, Clindamycin, Clomipramine, Clonazepam, Cocaine, Codeine, Cortsol, Cyclonenzaprine, Cyclophosphamide, Cyclosporin, Dapsone, Delavirdine, Dexamethazone, Dextromethorphan, Diazepam, Diltiazem, Disopyramide, Dolasetron, Donepezil, Doxorubicin, Enalapril, Ergot Alkaloids, Erythromycin, Estrogens(oral), Ethinyl-Estradiol, Ethosuximide, Etoposide, Felodipine, Fentanyl, Fexofenadine, Finasteride, Fluconazole, Flutamide, Gleevac, Glyburide, Granisetron, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Ifosfamide, Imipramine, Indinavir, Irinotecan, Isotretinoin(retinoids), Isradipine, Itraconazole, Ketoconazole, Lansoprazole, Lidocaine, Loratadine, Losartan, Lovastatin, Methadone, Miconazole, Midazolam, Mirtazapine, Nateglinide, Navalbine, Nefazodone, Nelfinavir, Nevirapine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldpine, Nitrendipine, Ondansetron, Oral-contraceptives, Paclitaxel, Pimozide, Pravastatin, Prednisone, Progesterone, Propafenone, Quinidine, Quinine, RWarfarin, Rapamycin, Rifabutin, Rifampin, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertraline, Sildenafil, Sirolimus, Simvastatin, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Taxol, Temazepam, Teniposide, Terfenadine, Testosterone, Theophylline, Tiagabine, Trazodone, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Vinblastin, Vinca alkaloids, Vincristin, Zaleplon, Zileutin
