GONDOLATOK AZ INZULINREZISZTENCIÁRÓL: A zsírmájtól a pajzsmirigy-diszfunkcióig Fülöp Péter Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum I. sz. Belgyógyászati Klinika, Anyagcsere-betegségek Tanszék
Tudományos Hétfő 2011. november 7.
Az elhízáshoz társuló kórállapotok
Neoplasia Hypertonia
NAFLD
IR
Diabetes mellitus
Elhízás
Atherosclerosis
Vesebetegség Stroke Szívelégtelenség
Az elhízáshoz társuló kórállapotok
Neoplasia Hypertonia
NAFLD
IR
Diabetes mellitus
Elhízás
Atherosclerosis
Vesebetegség Stroke Szívelégtelenség
A kóros májfunkciós tesztek leggyakoribb oka a fejlett országokban
NAFLD – epidemiológia A kóros májfunkciós tesztek leggyakoribb oka (80%-ban) Steatosis: 20% NASH: 2-3% Alkoholfogyasztás: < 20g/nap (nők), < 30g/nap (férfiak) 1.5 - 2 standard alkoholos ital naponta egy standard ital = 14 g alkohol (12 oz. sör, 5 oz. bor, 1.5 oz. tömény szeszesital)
Jelentőség:
gyakoriság komorbid állapotok (IR/T2DM, obesitas, MS) potenciálisan súlyos kimenetel (májbetegség, CV rizikó)
Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221 Falck-Ytter Y, et al. Semin Liver Dis 2001; 21:17
NAFLD – klinikopathológia HCC
Ép máj
Cirrhosis Steatosis NASH
NAFLD – pathogenezis Egészséges máj
1. ütés
Steatosis
Lipid depozíció
Day CP and James OF. Steatohepatitis: a tale of two ”hits”? Gastroenterology 1998; 114:842-845
Day CP, James OF. Gastroenterology 1998; 114:842
NAFLD – pathogenezis Egészséges máj
1. ütés
Steatosis
Lipid depozíció
2. ütés Day CP and James OF. Steatohepatitis: a tale of two ”hits”? Gastroenterology 1998; 114:842-845
Oxidatív stressz Gyulladás
Steatohepatitis
Day CP, James OF. Gastroenterology 1998; 114:842
NAFLD – szövettan Steatosis:
kóros zsírfelhalmozódás a májban normál < 5%
steatosis ~ 50%
főleg a neutrális zsírok (TG) mennyisége nő meg a zsír a hepatocytákban és az Ito-sejtekben akkumulálódik szövettan: micro-, vagy macrovesicularis
Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44:592
A májbeli lipidmetabolizmus Zsírszövet HSL
FA
mitokondrium
Felvétel
LPL HL
Étrend
FA DNL
Glükóz Glükóz
FAO észterifikáció
peroxiszóma mikroszóma
TG TÁROLÁS
Szekréció VLDL
Fülöp P, Paragh G. Orv Hetil 2010; 151:323
A steatosis manifesztálódik, amikor: Lipid-képződés
Lipid-elimináció
Zsírsavfelvétel
Zsírsavoxidáció
De novo lipogenesis
VLDL szintézis
A zsírszövet endokrin- és immunszerv ↑ PAI-1, Angiotenzinogén, IGF-1, TGF-β
↑ IL-6
↑ Leptin
↑ TNF-α ↑ MCP-1 ↑ IL-1β
↓ Adiponectin ↑ Resistin
↑ FFA, Szteroidok, PG, Komplement
Zhang Y, et al. Nature 1994; 372:425 Hotamisligil GS, et al. Science 1993; 259:87 Shimomura I, et al. Nat Med 1996; 2:800 Maeda K, et al. Biochem Biophys Res Commun 1996; 221:286
Inzulinrezisztencia - mediátorok
Adiponektin Leptin Resistin Visfatin TNFα IL-6 IL-1β RBP4 SOCS FFA Oxidatív stressz ER stressz AGE
CK, FA
Tilg H, Hotamisligil GS. Gastroenterology 2006; 131:934
Inzulinrezisztencia
A zsírszövetből származó fokozott szabadzsírsav-kiáramlás a non-adiposus szövetekben TG-lerakódást okoz és károsítja a máj és vázizom glükóz metabolizmusát és inzulinérzékenységét Bugianesi E, et al. Hepatology 2005; 42:987
Inzulinrezisztencia VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása
ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül
MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül
Az uncoupling protein-2 (UCP2) Gyakorlatilag ubiquitaer 308 aminosav, 33 kDa, 11q13 régió Egészséges májban alacsony szignál (KC) Zsírmájban jelentős expressziófokozódás
intermembrán tér
proton gradiens H+
H+ H+ UCP2
légzési lánc
NADH zsírsavak glükóz
ROS
H+ ATP-szintetáz
O2 hőenergia H2O
ADP ATP
mitokondrium mátrix
Funkciók: Szabadgyök-képződés gátlása ATP-termelés csökkentése Zsírsav-anyagcsere szabályozása Aktiváció (FFA, lipid-peroxidok) és „kihívás” szükséges
Baffy G et al. Hepatology 2002; 35:753 Arsenijevic D, et al. Nat Genet 2000; 26:435 Zhang C, et al. Cell 2001; 105:745 Echtay KS, et al. Nature 2002; 415:96
UCP2 és májregeneráció
Az UCP2-KO egerekben: - a májregeneráció lelassul - a sejtproliferáció a GI/S fázisban megreked - az oxidatív stressz fokozott Horimoto M, et al. Hepatology 2004; 39:386
UCP2 és zsírmáj A fehérje expressziója fokozott és funkcionálisan valószínűleg aktív
Nincs bizonyíték arra, hogy gátolná a NASH kialakulását
UCP2-expresszió eloszlása megváltozhat: HEPATOCYTA
ATP-TERMELÉS
UCP2
KUPFFER-SEJT/MΦ
NASH ROS-TERMELÉS
Túlélés és transzamináz-aktivitások ob/ob:ucp2-/- állatok szignifikánsan hosszabb túlélése
ob/ob:ucp2-/- egerek alacsonyabbra emelkedő GPT-aktivitása *p<0,05
Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Szövettan: H&E Apoptosis
Necrosis
400x
Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Immunhisztokémia: TUNEL/apoptosis
400x *p<0,05 vs. saline ‡p<0,05 vs. ob/ob:ucp2+/+
Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
DNS-fragmentáció és Fas-expresszió Kisebb mértékű apoptosis az ob/ob:ucp2-/- egerekben
Változatlan Fas-expresszió
Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Szöveti ATP-raktárak és lipidperoxidáció
*p<0,05 vs. saline ‡p<0,05 vs. ob/ob:ucp2+/+
Megkíméltebb ATP-raktárak az ob/ob:ucp2-/- egerekben
Nincs különbség az oxidatív stresszben Mi állhat ezen megfigyelés hátterében??
Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Sejtspecifikus UCP2-expresszió Egészséges máj: Obesitasban:
az UCP2 forrása a Kupffer-sejt (KC) a hepatocytákban emelkedik meg az UCP2-szignál makrofágok UCP2-szignálja csökkent *p<0,05
Az UCP2 expressziója zsírmájban sejtspecifikusan változik: Hepatocytákban emelkedik, KC-ben csökken Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Azaz… Zsírmáj hepatocytáiban az UCP2 hiánya védelmet jelent a Fas-mediált akut májkárosodás ellen: jobb túlélés alacsonyabbra emelkedő transzamináz-aktivitás kisebb mértékű sejtelhalás Az UCP2-expresszió fokozódása nem veszélyezteti az ATP-termelést nyugvó sejteken, de „kihívás” (Jo2) hatására az energiaraktárak drámaian csökkennek: az UCP2 hiányában az ATP-raktárak jobban konzerváltak steatosisban megfigyelhető UCP2-bőség a máj vulnerabilitását fokozza Az UCP2 hiányának nincs számottevő hatása a ROS-produkcióra: nem az oxidatív stressz változása a Fas-mediált májkárosodás fő modulátora az obes UCP2-KO egerekben
Tehát… Az obes egerek
hepatocytáiban az UCP2-expresszió fokozódik Kuppfer-sejtjeiben az UCP2 expressziója csökken
Feltehetően a Kupffer-sejtek UCP2 szignáljának csökkenése az oka a fokozott ROSprodukciónak Ez a folyamat nem fejt ki számottevő hatást ob/ob:ucp2-/- egerekben, mivel az UCP2 ablációja nem csökkenti lényegesen az eleve alacsony fehérjeszignált
Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
A pajzsmirigy betegségei
Hyperthyreosis:
Hypothyreosis:
Szemtünetek, fogyás, hasmenés, palpitatio, irritabilitás, hajhullás, izomgyengeség
Testsúlygyarapodás, obstipatio, bradycardia, gondolkodás lelassulása, izomgyengeség
HYPER/HYPO
INZULIN IRÁNTI ÉRZÉKENYSÉG CSÖKKENÉSE
A pajzsmirigyhormonok biológiai hatásai
Izomkontraktilitás Katecholamin-érzékenység Bélmotilitás Csont turnover Hyperreflexia Glikogenolízis Glükoneogenezis Glükózfelszívódás Zsírsavoxidáció Termogenezis CNS fejlődés Fejlődés Dayan CM, Panicker V. Nat Rev Endocrinol 2009; 5:211
Inzulinrezisztencia pajzsmirigybetegségekben VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása
ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül
MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül
Inzulinrezisztencia pajzsmirigybetegségekben HYPOTHYREOSIS
VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása
ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül
MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül
HYPOTHYREOSIS
HYPERTHYREOSIS
SMTNL-1
Aktin-kötő fehérjékkel mutat szekvencia-homológiát
A PKA/PKG szubsztrátja
Izomszövetben és steroid hormonokra érzékeny szövetekben expresszálódik
Funkciók: – Miozin foszfatáz szabályozása – Nukleáris transzkripciós kofaktor (progeszteronreceptoron)
Hatással van: – – – – – –
Glikolízisre Glükoneogenezisre Zsírsavszintézisre Zsírsavlebontásra Gyulladásos folyamatokra Vázizom-plaszticitásra
