Gonádmőködések hormonális szabályozása áttekintés • Hormonok szerepe a reproduktív mőködésben – érett ivarsejtek létrehozása és fenntartása – a megtermékenyítés körülményeinek optimalizálása – a terhesség fenntartása, a magzat növekedésének biztosítása, szülés, tejelválasztás
• Férfi és nıi gonádmőködés összehasonlítása – alapvetı különbségek – elvi hasonlóságok és mőködésbeli analógiák – nemek differenciálódása (pozitív és negatív meghatározottság), meghatározó hormonok aránya
1
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság
• genetikai nem – a kromoszómák által meghatározott
• gonadális nem – a petefészek vagy here jelenléte
• fenotípiás nem – külsı és belsı nemi szervek jelenléte
2
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság Nİ
FÉRFI X 22
Y+22
44 XX
44 XY
Bipotenciális ısszervek
Bipotenciális ısszervek Bipotenciális gonad MRF
Embrionális here
X 22
X+22
Nıi belsı nemi szerv nem alakul ki
MRF Férfi belsı nemi szervek T
T
Bipotenciális gonad
Embrionális ovarium
Férfi külsı nemi szervek
Felnıtt here
Nıi belsı nemi szervek Nıi külsı nemi szervek
Felnıtt ovarium T
Férfi másodlagos nemi jellem
Nıi másodlagos nemi jellem
3
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság petesejt
• Kromószómarendellenességek (nondisjunctio) – Gonadális dysgenesis – „szupernı” – tubuli seminiferi dysgenesise – valódi hermafroditizmus*
zigóta
spermium
Abnormális meiozis 44
22
44
XX
0
X0
22 X
nemi szervek disgenezise
44
22
44
XX
XX
XXX
22 X
szupernı
44
22
44
XX
0
Y0
22 Y
halálos
44
22
44
XX
XX
XXY
22 Y
tubuli seminiferi disgenesise
*valódi hermafrodita= az egyén mind petefészekkel, mind herékkel rendelkezik (XX/XY)
4
A nemi mőködés hormonális szabályozása a nemi meghatározottság • Fejlıdési rendellenességek – nıi pseudohermafroditizmus* • androgének túlsúlya
– férfi pseudohermafroditizmus* • androgén rezisztencia • herefejlıdési zavar
– Veleszületett problémák • 17α-hidroxiláz hiány
– Nem-hormonális rendellenességek *Pseudohermafrodita= génállománya és külsı nemi szervei szerint eltérı nemhez tartozik
5
A nemi mőködés hormonális szabályozása a hipofízis hormonok felszabadulása • A szabályozó hormon a GnRH – pulzáló jellegő szekréció • fény/sötét ciklus • stressz • szagok (feromon)
– receptor aggregáció – serkenti mind az FSH, mind az LH termelıdését – hatása • Ca2+ - kalmodulin • PLC IP3 & PKC • cAMP, cGMP ?
6
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a visszacsatolásban szerepet játszó fıbb hormonok •
GnRH
•
LH
Leydig sejtek (cAMP)
– tesztoszteron – ösztrogének (kisebb mennyiségben)
•
FSH
Sertoli sejtek (cAMP)
– spermiogenezis – inhibin
•
Inhibin [αβA vagy αβB] (aktivin [2βA vagy βAβB]) – FSH szekréció gátlása
•
tesztosztreron, ösztrogének – elsısorban GnRH szekréció gátlása – FSH és LH szekréció gátlása
7
Nıi nemi mőködés hormonális szabályozása a visszacsatolásban szerepet játszó fıbb hormonok •
GnRH
•
LH
theca interna sejtek
– androgén szekréció – luteinizáció
•
LH
granulosa sejt
– ösztrogén ! és progeszteron – luteinizáció
•
FSH
granulosa sejtek
– ösztrogén szekréció – inhibin
•
Inhibin – FSH szekréció gátlása ?
•
ösztrogének – FSH és LH szekréció gátlása – FSH és LH szekréció fokozása
8
Gonádmőködések hormonális szabályozása a szerepet játszó fıbb hormonok eredet
férfi
nı
hipotalamusz
GnRH
GnRH
hipofízis
FSH LH (ICSH) prolaktin -
FSH LH prolaktin ösztrogének progeszteron inhibin -
ovarium
testis
tesztoszteron inhibin
mellékvesekéreg
androgének ösztrogének -
placenta
androgének ösztrogének hCG ösztrogének progeszteron hPL (hCS) GnRH
megjegyzés
prolaktin szerepe a férfiban ? aktivin ?
aktivin ? pubertás
9
A nemi mőködés hormonális szabályozása a reproduktív mőködések életkor-függı változásai • pubertás elıtt
• pubertás
– két GnRH szekréciós periódus – alacsony hormonkoncentrációk (FSH dominancia) • negatív feed-back túlérzékeny • központi idegrendszer gátol
– kezdet genetikusan (?) meghatározott – központi idegrendszeri tényezık, hipotalamusz-hipofízis-gonád lánc „érése” • GnRH pulzáció megjelenése • LH dominancia (fiúkban is) • gonádsejtek válaszkészsége
10
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a tesztoszteron hatásai • Termelıdés, szállítás – Leydig (theca) sejtek – mellékvesekéreg • itt a dehydroepiandrostendion a fı androgén
– csak a szabad hormon a hatásos (kb. 2%) • tesztoszteron binding globulin • albumin (mikrocirkulációs területen csökkent affinitás, szabad homon koncentrációja nı; 50%)
• Sejtszintő hatások – a legtöbb szövetekben DHT-vé alakul • nagyobb affinitás az androgén receptor iránt • hatékonyabb a DHT/receptor komplex
– ösztrogénné is alakulhat (agyban, zsírszövetben) • libidó ? • szexuális magatartás ? • feed-back szabályozás ?
1
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a tesztoszteron hatásai • Anabolikus hatások – – – –
fokozott fehérjeszintézis (GH) csökkent fehérjelebontás (GH) epifízis porcok záródása Na+, K+, Ca2+, H2O, SO42- és PO43- retenció
• Spermiogenezis – vér/testis gát és a hımérséklet jelentıssége – Sertoli sejtek mőködésének befolyásolása – parakrin kapcsolatok a Sertoli és a csírasejtek között
• Másodlagos hím nemi jelleg – belsı és külsı nemi szervek – vesicula seminalis fruktóz szekréciója – pszichés hatások (agresszivitás) – mélyebb hang – általában fokozott testszırzet, de kevesebb haj – nemi szırzet formája – testalkat (zsírdepók) – izomzat fejlettsége, tömege – faggyúmirigyek szekréciós aktivitása
• Hipofízis funkció gátlása
2
A férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a tesztoszteron hatásai • magzati élet – külsı nemi szervek fejlıdése
• születés után – ?
• pubertás – spermatogenezis
• öregkor
3
Férfi nemi mőködés hormonális szabályozása a spermatogenezis hormonális kontrollja • Sertoli sejtek (FSH, T) – vér/testis gát, védi • az ivarsejteket • a szervezetet a hereproduktumok autoimmunizáló hatásától
– spermium érés szabályozása • IGF-I, stem cell factor • GnRH
– inhibin termelés
• Leydig sejtek (LH) – tesztoszteron szekréció • igen magas koncentráció (100x) • kívülrıl adott T hatása paradox
4
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása az ösztrogének hatásai •
Nemi szervek – – – – – –
a follikulus növekedése tuba uterina motilitása tuba mirigyek szekréciója endometrium proliferatív fázisa elasztikusabb cervix váladék méhizomzat tömege, aktivitása, ingerlékenysége – oxytocin érzékenység (depolarizáció, Ca2+ kötıdés, prosztglandin) – hüvelyhám jellege
•
Emlık – kivezetıcsövek mérete – pigmentáció – zsírlerakódás
•
Másodlagos nemi jelleg – – – –
•
nemi szervek mérete testalkat, zsírdepók elhelyezkedése hangmagasság testszırzet eloszlása (androgének a mellékvesekéregbıl)
Viselkedési hatások – libidó (hipotalamikus neuronok) – ösztrusz magatartás állatokban
•
Egyéb hatások – anabolikus, epifízis porcok záródása, vízés sóretenció (ADH?) – plazma koleszterin szint , VLDL – alvadási faktorok termelıdése a májban – csontreabszorbció – angiotenzinogen szekréció
5
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása a progeszteron hatásai • Nemi szervek – – – –
tuba uterina motilitása tuba mirigyek szekréciója endometrium szekréciós fázisa sőrőbb, nem elasztikus cervix váladék – méhizomzat aktivitása és ingerlékenysége – oxytocin érzékenység • • • •
? receptorok száma ? ösztrogen átalakulás ? hiperpolarizáció ? prosztaglandin szintézis
• Emlık – alveolusok fejlıdése
• Egyéb hatások – termogenezis – ventilláció • légzıközpont CO2 érzékenysége
– kálium ürítés • aldoszteron hatás gátlása
– étvágy
6
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása a sexuálsteroidok és a gonadotróp hormonok kölcsönhatásai hormon GnRH
granulosa sejt
theca interna sejt
luteinizált sejt
hipofízis
-
-
-
FSH & LH termelés↑
-
-
-
FSH
LH receptor szám↑ E szekréció↑ Inhibin szekréció
LH
E szekréció↑ E szekréció↓ (LH++) P termelés ↑ luteinizáció
A szekréció ↑ luteinizáció
E
proliferáció FSH hatás fokozása LH receptor szám↑
A szekréció ↑ proliferáció
P szekréció ↑
-
-
LH & FSH ↓ LH & FSH ↑ (E++)
P
-
-
P szekréció ↑ P receptorszám↑
LH szekréció ↓ (E-) LH szekréció ↑ (E+)
inhibin
-
-
-
FSH termelés ↓ (?)
E – ösztrogén, P – progeszteron, A - androgén
1
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása a theca és a granulosa sejtek együttmőködése Theca sejt
LH
koleszterol
Granulosa sejt LH koleszterol
LHR cAMP
LHR
cAMP
progeszteron
progeszteron
androstenedione tesztoszteron
androstenedione tesztoszteron cAMP
FSH FSHR
ösztrogén bazális lamina
antrum
kapilláris
2
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása hormonális változások a menstruációs ciklus alatt • Ciklus felosztása (hossz 21-35, átlag 28 nap, kezdet a menstruáció kezdete)
– follikuláris fázis • menstruációs fázis • proliferatív (preovulációs) fázis (hossza változó)
– ovulációs fázis (1-3 nap) – szekréciós (luteális, posztovulációs) fázis (hossza állandó; 13-14 nap)
• Kérdések – miért egy follikulusban van ovuláció? – mi hozza létre az ovulációt? – miért fejlıdik vissza a sárgatest?
3
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása oogenezis •
Primer follikulus kialakulása – a petesejt és a granulosa sejtek közötti parakrin hatás
•
Follikulus fejlıdése – alacsony ösztrogén és progeszteron szint FSH szekréció
– FSH hatására • granulosa sejt aktiváció • ösztrogén szintézis • inhibin termelés
– ösztrogén hatására • proliferáció • FSH hatás fokozása (pozitív feed-back)
4
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása oogenezis Domináns follikulus kiválasztódása • ? legnagyobb FSH érzékenységő, hisz – az ösztrogének és az inhibin gátolják az FSH szekréciót – nem-domináns follikulusok visszafejlıdnek
•
LH hatás – a theca sejtekben fokozódik az androgén szekréció – a granulosa sejtekben fokozódik a progeszteron (androgén, így FSH független ösztrogén) szintézis
5
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása oogenezis Ovuláció • a domináns follikulus ösztrogén szekréciója tartósan fokozott – GnRH/LH/FSH surge (pozitív feed-back)
•
LH hatására – meiosis befejezıdése – luteinizáció megindulása – luteinizálódó granulosa sejtek progeszteron szekréciója
•
FSH hatására – LH receptor sőrőség – proteolitikus aktivitás – prosztaglandin szintézis
•
ovuláció ovuláció
ösztrogén koncentráció csökken ? – LH és FSH szekréció
6
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása oogenezis Sárgatest (kialakulás okai ?) • LH hatása a granulosa sejtre (a korábbi FSH hatás miatt sok receptor)
– luteinizáció – progeszteron és ösztrogén szekréciója
•
progeszteron hatása a luteinizáló sejtre – progeszteron szekréció pozitív feed-back)
•
(autokrin
progeszteron, inhibin, ösztrogének – hipofízis hormontermelés
•
LH szint – sárgatestben a hormonszekréció
•
progeszteron és ösztrogén szint – hipofízis kiszabadul a gátlás alól – FSH szekréció új ciklus
7
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása a terhesség • Méhlepény megjelenése – magzati tápcsatorna és tápanyag raktár – magzati tüdı a gázcsere szolgálatában – magzati vese az anyagcsere végtermékek eltávolítására – endokrin szerv, mely mind az anyai mind a magzati anyagcserét befolyásolja
• Placenta eredető hormonok (8. héttıl válik jelentıssé) – humán chorion gonadotrop hormon (hCG) – progeszteron – ösztrogének – humán chorion somatomammotrop hormon (hCS) (vagy placenta-laktogén hormon; hPL) – egyéb hormonok
8
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása fıbb placenta-eredető hormonok hatásai • hCG (?
GnRH) – diagnosztikai jelentısség – LH-szerő aktivitás (szerkezeti rokonság; két alegység) – fenntartja a sárgatest hormon-szekrécióját a terhesség kezdetén (késıbb maga a placenta termeli ezeket a hormonokat), hCG szint , a
sárgatest visszafejlıdik – DHEA-S termelés fokozása a magzati mellékvese kéregben – fiú magzatokban korai tesztoszteron szekréció
9
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása fıbb placenta-eredető hormonok hatásai • Progeszteron – endometrium tápanyag szekréciója – decidua prolaktin szekréciója (immunválasz gátlása) – magzati mellékvesében (gluco- és mineralokortikoid) szubsztrát – méhizomzat tevékenységének gátlása – emlımirigy fejlıdését serkenti – gátolja a tej szekrécióját – fokozza az anyai légzést
10
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása fıbb placenta-eredető hormonok hatásai • Ösztrogének – méhizomzat növekedése – medencei képletek (izületek, szalagok) relaxációja, felpuhulása – emlımirigy fejlıdésének serkentése – prolaktin, és így a tejszekréció gátlása – föto-maternális egység • androgén prekurzor • anyai ösztriol szint diagnosztikai jelentıssége
11
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása fıbb placenta-eredető hormonok hatásai • hCS – GH analóg – fokozott lipolízis, anti-inzulin • FFA szint, glükóz szint
• Egyéb hormonok – (hipofízis-hormon-szerő) peptidek • hCG, hCS, β-lipoprotein, β-endorfin, α-MSH, ? hCT (thyreotrop), hCC (corticotrop), GH
– (hipotalamusz-hormon-szerő) anyagok • CRH, TRH, GnRH, somatostatin, ? dopamin
– egyéb peptidek • EGF, inhibin, ? aktivin, relaxin, ? gastrin, ? VIP
12
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása a szülés hormonális szabályozása •
kezdet meghatározása ? – több hormon (cortisol, ösztrogének, progeszteron, relaxin, oxytocin, prosztaglandinok, katekolamonok) szerepe bizonyított, de… – magzatból származó jel • magzati mellékvesében androgén glucokortikoid
– progeszteron szint csökkenés • megfigyelhetı, de szerepe?
– prosztaglandin szint fokozódás – oxytocin szint fokozódás • következmény és nem ok
13
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása a tejelválasztás hormonális szabályozása • Tejelválasztás szabályzása
•
– prolaktin – ösztrogének, progeszteron – IGF I és inzulin (? GH és hPL)
– emlık megfelelı fejlıdése – tej elválasztása – tej ürítése •
A prolaktin egyéb hatásai – a szoptatási idıszak alatt gátolja a reproduktív mőködéseket (GnRH FSH & LH ) – nagy koncentrációban spermatogenezis és gonadális hormonszintézis csökken – alacsony koncentrációban progeszteronszekréció fenntartása – viselkedési hatások (libido gátlás, szülıi magatartás)
emlık fejlıdése
•
tejelválasztás szabályozása – prolaktin – inzulin és glucokortikoidok – terhesség alatt a magas ösztrogén és progeszteron szint gátol
•
tejürítés szabályzása – oxytocin hatása a ductusok simaizom-sejtjeire (neurohormonális tejürítési reflex)
14
A nıi nemi mőködés hormonális szabályzása a tejelválasztás hormonális szabályozása •
prolaktin szekréció szabályzása – hipotalamikus gátlás (D2 receptor cAMP) – ? PRH (TRH, VIP, ?) – prolaktin rövid kör gátlás – ösztrogének serkentı hatása (prolaktin-gén átíródás) – emlık mechano-receptorainak ingerülete
•
oxytocin szekréció szabályzása – emlık és genitáliák mechanoreceptorainak ingerülete (neurohormonális tejürítési reflex) – emocionális hatások
15
