Genetické příčiny sterility a infertility v ambulantní gynekologické praxi Šantavý J., Čapková P., Šantavá A., Kolářová J., Adamová K., Vrtěl R.
Infertilita Definice: Neschopnost otěhotnět v průběhu jednoho roku Frekvence: 13 – 15 % párů Genetické faktory: Chromozomální aberace Genové mutace Syndromy Polymalformace
Opakovaná ztráta těhotenství Autoimmunní faktory
20 %
Anatomické faktory
16 %
Endokrinní faktory
20 %
Infekční faktory
0.5 %
Genetické rodičovské faktory
3.5 %
(Stephenson, Fertil Steril, 1996)
Genetické příčiny mužské infertility min. 50 % infertilit Téměř u 50 % mužů kvantitativní nebo kvalitativní porucha spermatogeneze • Chromozomální aberace • Genové defekty Y chromozomu
Oligospermie x azoospermie Chromozomální aberace: Autozomy
1.5 %
Gonozomy
4.2 %
Celkem
5.7 %
Johnson, Fertil Steril, 1998
Oligospermie x azoospermie Chromozomální aberace
13.7 %
Klinefelterův sy
10.8 %
Aneuploidie 48,XXXY 47,XYY Robertsonské translokace Reciproké transkolace Marker a ring chromozom Gonadální dysgeneze
1.5 %
NALEZENÉ MIKRODELECE 3,77 % (6/159) INFERTILNÍCH MUŽŮ 15,63 % (5/32) AZOOSPERMICKÝCH MUŽŮ
č.
klin. dg hypogonadismus
věk
karyotyp
13
47,XXY
-„-
16
47,XXY
-„-
17
47,XXY
-„-
5
47,XXY/46,XY
-„-
14
47,XXY/46,XY
-„-
16
47,XXY/46,XY
14
46,XY,t(3;8) (qter;gl,2)
1. 2. 3. 4. 5. 6. -„7. 8.
hypergonadotropní hypogonadismus ageneze testes
15
47,XYY
1
46,XX
1
46,XX
9. -„10
Chrom. nálezy při podezření na Klinefelter sy
Strukturální abnormality Y chromozomu - delece Y chromozomu - inverze Y chromozomu - ring Y chromozom
Control region
SY 16
-
AZFa
SY 72
-
SY 84
-
SY 86
AZFb
SY 87
SY
SY
YRRM
SY
SY
SY
131
134
143
1
147
255
158
-
Δ Δ -
0 sp./ml
-
Δ Δ -
0 sp./ml
-
- Δ
-
-
- Δ Δ Δ
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Pozn.
SY
-
-
AZFc
-
-
-
-
- Δ
Δ Δ -
10,5 mil. sp./ml 46, X, del(Y) 0 sp./ml
-
-
-
-
-
-
-
Δ Δ Δ
0 sp./ml
-
-
-
-
-
-
-
Δ Δ Δ
0 sp./ml
Mutace androgenních receptorů jako příčina infertility X-linked recesivní - kompletní androgenní rezistence - inkompletní androgenní rezistence - androgen-rezistence u spinální a bulbární muskulární atrofie - Kennedyho choroba
Kompletní androgenní rezistence • Karyotyp 46,XY Frekvence: až u 40 % mužů s idiopatickou infertilitou při oligo- nebo azoospermii
Aiman, Griffin, N.Engl.J.Med.,1979
Inkompletní androgenní rezistence • Hypospadie • Mikropenis • Kryptorchismus Dědičnost: X-linked 50 % riziko pro vnuky postižených
Androgenní rezistence u spinální a bulbární muskulární atrofie Kennedyho choroba • Lehké projevy androgen-rezistence – Infertilita – Gynekomastie Dědičnost: X-linked Ve 3.– 4. dekádě života neuronální degenerace
Kartagenův syndrom
autozomálně recesivní dědičnost Klinické projevy: - snížená motilita spermií - chronická sinusitis - bronchiektázie - situs viscerum inversus
Vrozené ageneze vas deferens cystická fibróza ageneze ductus deferens frekvence heterozygotů 1:25 negativní ovlivnění spermiogeneze mutace genů cystické fibrózy
nález mutace u 20 % mužů s azoospermií
Vrozená ageneze vas deferens cystická fibróza Kongenitální chybění vas deference 1.3 % mužů Cystická fibroza v ČR 1 : 2500 – 3000 Oboustranné chybění ductus deferens Z 600 známých mutací v ČR 70 % delta F508 > 95 % mužů s CF má obstrukční azoospermii
Genetické příčiny ženské infertility Turnerův syndrom - karyotyp 45, X - strukturální aberace X chromozomu delece Xp) - mozaikové formy (46,XX/45,X) a další Syndrom “triple X” - karyotyp XXX Abnormality somatických chromozomů Čistá gonadální dysgeneze
Syndrom “triple X” - karyotyp XXX Frekvence 1: 1000 novorozených dívek Příčina: trizomie X při 1. meiotickém dělení Status: vyšší postava, snížené IQ, opožděná menarche, oligomennorhoea, sterilita Výsledek: nadpočetný X chromozom vede k poruše oogeneze
Abnormality somatických chromozomů Reciproká translokace Robertsonská translokace Marker chromozomy Inverze Balancované chrom. aberace – dysfertility Dysfertility – 4 % párů s chrom. aberacemi
Čistá gonadální dysgeneze Karyotyp 46,XX nebo 46,XY 1/3 z nich jeví znaky primárního ovariálního hypergonadotropního hypogonadizmu Závažný vývojový gonádový defekt se sexuálním infantilismem (non Turner sy) Ztráta TDF genu z Y chromozomu Translokace SRY genu z Y chromozomu Riziko gonadoblastomu v 30 %
Chrom. nálezy při podezření na m. Turner č.
klin. dg Sy Turner
věk <1
karyotyp 45,X
1.
klin. dg
věk
karyotyp
Sy Turner
<1
45,X/46,XX
-„-
10
45,X/46,XX
-„-
11
45,X/46,XX
-„-
17
45,X/46,XX
-„-
21
45,X/46,XX
-„-
27
45,X/46,XX
16
46,XY
-„-
16
47,XXY
-„-
22
46,XY/46,XX
-„-
29
11. -„-
<1
45,X
2.
12. -„-
<1
45,X 13.
3. -„-
6
45,X 14.
4. -„-
8
45,X 15.
5. -„-
13
45,X 16.
6. -„-
17
45,X
-„-
31
45,X
7. 8.
17.
gonad. dysgeneze
18. -„-
19
46,XXp-
9.
19. -„-
10.
č.
<1
45,X/46,XX 20.
46,XY/47,XXY
Nález der(12) u pacientky po IVF
Nález idic18 u pacientky po IVF
Rodokmen s odhalenou chromozomální translokací t(7;10)(q34;q24)
Výsledky • Největší zastoupení mají chromozomální abnormality gonozomů • Literární data: 4-5 %
Naše studie: 4 %
• Minoritní mozaicismus (převážně gonozomů): • Literární data: 4 %
Naše studie: 3,26 %
• Frekvence chrom. aberací u párů s problematickou reprodukcí: • Literární data: 6,5 – 8 %
Naše studie: 6.7 % muži 6 %, ženy 7 %
• Frekvence chrom. aberací v běžné populaci 0,6 % (Emery, 1990) • Frekvence balancovaných translokací u neplodných žen: Literární data: 1.14 %
Naše studie: 1.21 %
• Frekvence balancovaných translokací v běžné populaci: 0,16 % (Schreurs, 2000)
Vyšetření doporučená při sterilitě a infertilitě • Chromozomální vyšetření včetně genetické konzultace u párů před případnou IVF • U párů s chromozomální přestavbou je nezbytné provést chromozomální vyšetření popř. nabídnout preimplantační genetickou diagnostiku • U mužů s oligospermií a azoospermií (<10 mil. spermií v 1 ml ejakulátu) je dop. screening na mikrodeleci v oblasti AZF Y chrom. a test na mutace CFTR genu • Prenatální chromozomální vyšetření je vhodné zejména u párů po ICSI • Chromozomální vyšetření a genetická konsultace jsou nezbytné u dárců germinálních buněk.
• 20 % rodin má pozitivní genealogickou anamnézu • Až 60 % plodů spont. potracených v I. trimestru nese chrom. aberaci neslučitelnou se životem
