Gastrointestinal Manifestation of Primary Immunodeficiency Jiří Litzman Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU, FN u svaté Anny, Brno
SOUHRN Příznaky z postižení zažívacího traktu bývají u nemocných s primárními imunodeficienciemi poměrně časté. U kombinovaných (T+B) deficiencí mohou být těžké chronické průjmy první klinickou manifestací postižení imunitního systému. Z protilátkových imunodeficiencí se gastrointestinální symptomatologie vyskytuje především při běžné variabilní imunodeficienci (CVID). U části nemocných s CVID se v poměrně mladém věku objevuje atrofická gastritida, s ní zřejmě souvisí i zvýšený výskyt karcinomu žaludku. Při chronických průjmech pacientů s CVID je třeba myslet především na infekci Giardia lamblia. Chronické nebo rekurentní průjmy se mohou objevovat i u dalších protilátkových imunodeficiencí. U většiny chorob z poruchy tvorby protilátek se častěji než v běžné populaci objevují nespecifické střevní záněty, někdy s atypickými histologickými nálezy. Časté postižení jater u agamaglobulinemiků zřejmě souvisí s imunoglobulinovou léčbou. Část nemocných byla dříve infikována imunoglobulinovými deriváty kontaminovanými virem hepatitidy C (HCV), abnormální jaterní testy se však objevují i u řady pacientů, u nichž není předchozí infekce HCV prokazatelná. Klíčová slova: primární defekt imunity, běžná variabilní imunodeficience, atrofická gastritida, hepatopatie, opakované průjmy SUMMARY Gastrointestinal symptoms are frequent in primary immunodeficiency diseases. Severe chronic diarrhoea may be a first symptom of combined (T+B) immunodeficiency. In humoral immunodeficiencies, gastrointestinal symptomatology is most frequently met in common variable immunodeficiency (CVID). These patients suffer from atrophic gastritis with onset in a young age, gastritis probably predisposes to a gastric cancer which is also frequent in CVID patients. In a case of chronic diarrhoea infection of Giardia lamblia should be suspected. Chronic or recurrent diarrhoeas can also be observed in other humoral immunodeficiencies. Non-specific inflammatory bowel diseases seem to be more frequent in patients with humoral immunodeficiencies than in general population, unusual histopathologic findings can be observed in some cases. Frequent hepatobiliary diseases in agammaglobulinemic patients are frequently associated with immunoglobulin replacement treatment. Some patients were infected by the hepatitis C virus by contaminated batches of intravenous immunoglobulins, but abnormal liver function tests were also observed in many patients without any laboratory signs of hepatitis-C virus infection. Key words: primary immune deficiency, common variable immunodeficiency, atrophic gastritis, hepatopathy, recurrent diarrhoea
Úvod Sliznice gastrointestinálního traktu (GIT) je důležitou bariérou mezi vnějším a vnitřním prostředím organizmu, její lymfatická tkáň (GALT) tvoří součást mukózního imunitního systému. Postižení GIT se často významně uplatňuje v klinické symptomatologii u chorob z imunitní nedostatečnosti jak primárních, tak i sekundárních. S příznaky vyplývajícími z postižení zažívacího traktu se setkáváme zejména u nemocných s protilátkovými a kombinovanými imunodeficienciemi. Z chorob s postižením tvorby protilátek bývá nejvýraznější gastointestinální symptomatologie přítomna u běžné variabilní imunodeficience, Cunningham-Rundles a Bodian (10) uvádějí výskyt definované GIT choroby u 53/248 nemocných. Často jsou gastrointestinální příznaky přítomny u nemocných s kombinovanými imunodeficienciemi, zejména u těžké kombinované imunodeficience (SCID), kde se výskyt průjmů udává asi u 60 % nemocných (29). Dutina ústní Kandidiáza ústní sliznice je častým a diagnosticky důležitým symptomem T-lymfocytárních a kombinovaných imunodeficiencí. Z příznaků postižení horní části zažívacího traktu při protilátkových imunodeficiencích stojí za zmínku výskyt ulcerací v dutině ústní u nemocných s hyper-IgM syndromem, tyto ulcerace nemusejí vždy souviset s leukopenií přítomnou u tohoto syndromu (19). Častější výskyt ústních ulcerací, stejně jako labilálního herpesu, byl popsán u nemocných s deficitem IgA (26). U nemocných s poruchou fagocytózy se objevují stomatitidy, gingivitidy a parodontitidy. Žaludek Velmi častou komplikací a někdy i iniciálním příznakem běžné variabilní imunodeficience (CVID) je atrofická gastritida doprovázená perniciózní anémií. Na rozdíl od běžné atrofické gastritidy se tato komplikace může objevit v poměrně časném věku, nelze prokázat protilátky proti parietálním buňkám ani vnitřnímu faktoru, hladina gastrinu bývá normální, v biopsii žaludeční sliznice nebývají zmnoženy plazmatické buňky. Až u 50 % nemocných s CVID je možné prokázat achlorhydrii, ale pouze u poloviny z nich je snížena hladina vnitřního faktoru (13). Mechanizmus vzniku této atrofické gastritidy u osob s CVID nebyl zcela uspokojivě vysvětlen, spolupůsobit může infekce Helicobacter pylori, kterou bylo možné prokázat u 41 % nemocných s dyspeptickými obtížemi a u 70 % nemocných s diagnostikovanou atrofickou gastritidou (37). U X-vázané agamaglobulinémie se tento typ atrofické gastritidy neobjevuje, byl však popsán u nemocných s IgA deficitem (28). S výskytem atrofické gastritidy může souviset i vysoká frekvence karcinomu žaludku u nemocných s CVID. Největší studie z Velké Británie zaznamenala rakovinu žaludku u 7 z 220 nemocných s CVID sledovaných po dobu 6 - 24 let. Tato frekvence je 47x vyšší než v běžné populaci, ale též asi 10x větší než u nemocných s běžnou atrofickou gastritidou (21). Na vysoké frekvenci rakoviny žaludku se proto zřejmě spolupodílí jak atrofická gastritida, tak i imunodeficience pacientů. Je nutno upozornit, že jiné studie uvádějí výskyt karcinomu žaludku u výrazně menšího počtu nemocných (10, 11). Zvýšený výskyt adenokarcinomu žaludku je udáván i u osob s IgA deficitem (25). Tenké a tlusté střevo Chronické nebo opakující se průjmy jsou důležitým příznakem různých forem primárních imunodeficiencí. U dětí postižených kombinovanými (T+B) imunodeficienciemi patří průjmy k velmi častým příznakům, Stephan a spol. (29) udávají přítomnost perzistujícího průjmu u 61 % dětí se SCID. V infekční etiologii průjmů se uplatňují zejména rotaviry, Campylobacter sp., Candidy, Cryptosporidium, Giardia lamblia. Příčinou může být i reakce štěpu proti hostiteli vyvolaná maternofetálním engraftmentem. Průjmy mohou vést k těžké, až život ohrožující malabsorbci. Méně výrazné, i když přítomné, bývá postižení střeva u izolovaných T-lymfocytárních deficiencí. Z protilátkových imunodeficiencí jsou průjmy nejčastějším příznakem při CVID. Hermans a spol. (15) udávají výskyt průjmů asi u 50 % nemocných, obdobně Hermaszewki a Webster (17) nalezli častý výskyt průjmů u 96/240 nemocných s CVID. Jako příčina chronických průjmů a malabsorbce bývá v první řadě
uváděna infekce Giardia lamblia. Ament a spol. (3) prokázali infekci Giardia lamblia u 10/19 nemocných s CVID (u 3 nemocných nebyly přítomny žádné GIT příznaky) a u 1/10 nemocných s X-vázanou agamaglobulinémií. Na chronických průjmech pacientů s CVID a zřejmě i s dalšími imunodeficienciemi se podílí i dysmikrobie ve střevě; zvýšený počet aerobních i anaerobních bakterií v jejunu nebo ve stolici nemocných s CVID byl zaznamenán řadou autorů (3, 18). Pro CVID je poměrně specifickým nálezem lymfoidní nodulární hyperplázie, kterou je možno nalézt většinou v tenkém střevě, spíše výjimečně též v žaludku nebo střevě tlustém. Jedná se o uzlíky lymfoidní tkáně velikosti 1-5 mm prokazatelné endoskopicky nebo při rtg vyšetření střeva báryovou kaší. Lymfatická tkáň je uložena v lamina propria mucosae a skládá se z folikulů s velkými germinálními centry a četnými mitózami. Folikuly se skládají převážně z B-lymfocytů, nejsou však přítomny plazmatické buňky. Jsou obklopeny prstencem bohatým na CD8+ lymfocyty, zatímco CD4+ lymfocyty jsou velmi řídké. Klky střevní sliznice jsou vyhlazené, nedochází však ke změně struktury epiteliálních buněk nad folikuly (15, 32). Frekvence výskytu je zřejmě vysoká, udává se výskyt až u 60 % nemocných s CVID (13). Předpokládá se asociace mezi lymfoidní hyperplázií a vznikem lymfomu tenkého střeva (7). Vzácně je možno lymfoidní nodulární hyperplázii nalézt i u nemocných s deficitem IgA (30). Pacienti s protilátkovými imunodeficienciemi trpí též dalšími onemocněními střeva, jedná se zejména o Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu. Cunningham-Rundles a Bodian (10) uvádějí výskyt nespecifických střevních zánětů u 16/248, Hermaszewsky a Webster (17) u 10/240 nemocných s CVID. Nespecifické střevní záněty se objevují i u X-vázané agamaglobulinémie (17). Častěji se Crohnova choroba vyskytuje i u nemocných s IgA deficitem, v oblasti Stockholmu byla prevalence Crohnovy chroby u IgA deficitních pacientů dokonce 24x vyšší než v běžné populaci (14). U nemocných s CVID se objevují choroby histologicky připomínající, sprue, ale nereagující na bezlepkovou dietu (10), naopak jiní autoři popisují dobrý efekt bezlepkové stravy (17, 35). Zánětlivá onemocnění střeva pacientů s CVID mívají někdy atypický histologický nález „mikroskopické kolitidy“ se zvýšeným počtem intraepiteliálních lymfocytů a intaktní architekturou střevních krypt. U těchto pacientů došlo ke zlepšení stavu po zavedení elementární diety (31). Byl popsán i výskyt granulomů sarkoidózního typu v GIT způsobující dlouho trvající průjmy (24). Nověji byla u nemocných s CVID popsána další histologická forma chronické gastroenteropatie morfologicky připomínající reakci štěpu proti hostiteli (GVHR) ve střevě s přítomností apoptotických tělísek a množstvím mononukleárů v lamina propria mucosae (34). Kromě CVID se průjmy a jiné příznaky postižení střeva objevují i u některých dalších poruch tvorby protilátek. U nemocných s hyper-IgM syndromem jsou průjmy častou komplikací, chronické průjmy se objevují asi u 55 % nemocných. Důležitým patogenem v této skupině nemocných je Cryptosporidium (22). U X-vázané agamaglobulinémie bývají častější nebo chronické průjmy uváděny poměrně zřídka, přesto Hermaszewski a Webster (17) nalezli častý výskyt průjmů 19/44 pacientů. Průjmy a příznaky malabsorbce je možné nalézt i u některých osob s deficitem IgA (1). U nemocných s IgA deficitem je také důležitá častá asociace se vznikem celiakie (8, 9). Déle trvající nebo časté průjmy byly pozorovány i u 30/64 pacientů s defektem některé podtřídy protilátek, zejména IgG3 (4). Na rozdíl od karcinomu žaludku není zřejmě výskyt nádorů tenkého a tlustého střeva u pacientů s CVID zvýšen. Zatím jinými autory nepotvrzené údaje z Holandska ukazují na možný vyšší výskyt karcinomu rekta u nemocných s X-vázanou agamaglobulinémií (33). Rekurentní průjmy se objevují i nemocných s poruchami fagocytární soustavy, i když většinou nejsou dominujícím příznakem. Johnston a McMurray (20) uvádějí časté půjmy u 8/24 nemocných s chronickou granulomatózní chorobou. Kolitidy u chronické granulomatózní choroby mohou být obtížně odlišitelné od Crohnovy choroby (2). Gastrointestinální symptomatologie je typická i pro nejčastější poruchu komplementového systému – hereditární angioedém. V době akutního záchvatu pacienti trpí bolestmi břicha, obvykle kolikovitého charakteru. Objevuje se nauzea, zvracení, méně často průjmy (12). Tyto příznaky mohou připomínat
náhlou příhodu břišní a nezřídka dochází i k chirurgické intervenci. Játra Výskyt hepatitid je u hypogamaglobulinemických pacientů poměrně vysoký a značná část zřejmě souvisí s gamaglobulinovou léčbou. Zejména před zahájením testování plazmy dárců na přítomnost viru hepatitidy C se u části nemocných vyvinula non-A non-B hepatitida. Největší dokumentovaná epidemie hepatitidy C se však objevila až v roce 1993, kdy bylo kontaminovanou šarží Gammagardu (Baxter Health Corporation) infikováno více než 200 nemocných v Evropě i USA (36). Průběh onemocnění infikovaných hypogamaglobulinemiků byl poměrně nepříznivý se špatným efektem léčby alfa interferonem (5). Po zavedení testování na přítomnost viru hepatitidy C (HCV) bylo v mnoha centrech provedeno vyšetření hypogamaglobulinemiků na přítomnost HCV RNA. Výsledky se v jednotlivých státech výrazně lišily. Zřejmě nejméně příznivé nálezy byly získány v Itálii, kde bylo 38 % nemocných s primárními agamaglobulinémiemi pozitivních na známky infekce HCV (27). Naproti tomu v naší studii z roku 1996 se nám nepodařilo prokázat známky infekce HCV u žádného z 19 vyšetřených nemocných (23), i když následně jsme jednu pacientku s CVID a pozitivitou HCV při vyšetření PCR zachytili. Kromě prokázané infekce hepatotropními viry část nemocných s různými typy hypogamaglobulinémií trpí zvýšením jaterních testů, většinou bez další klinické symptomatologie. Například ve skupině 88 nemocných s primárními hypogamaglobulinémiemi z Norska byly u 21 nalezeny laboratorní známky infekce HCV. Kromě toho bylo u dalších 26 nemocných prokázáno jaterní postižení, pouze u dvou z nich byly přítomny známky infekce virem hepatitidy G (6). Nemocní s CVID trpí někdy nekaseifikujícími granulomy v různých oblastech těla velmi podobnými sarkoidózním uzlíkům. Mohou být postižena i játra, v tom případě nacházíme hepatosplenomegalii, laboratorně je někdy možno prokázat porušené jaterní funkce. Granulomy někdy ustupují po nasazení imunoglobulinové terapie. Závažnou komplikací u pacientů s hyper-IgM syndromem je sklerotizující cholangoitida objevující se asi u pětiny nemocných (22), často je nutno provést jaterní transplantaci. U nemocných s kombinovanými (T+B) imunodeficienciemi dochází k postižení jater jak toxického původu, tak infekcí hepatotropními viry, zejména cytomegalovirem, u déle přežívajících nemocných se může objevit sklerotizující cholangoitida. Postižení jater se také vyvíjí při reakci štěpu proti hostiteli při maternofetálním engraftmentu. Z postižení jater při poruchách fagocytózy je třeba upozornit zejména na častý výskyt jaterních abscesů při chronické granulomatózní chorobě. Z uvedených údajů vyplývá, že se gastrointestinální symptomatologie často objevuje u různých chorob z primární imunitní nedostatečnosti. Pro každého gastroenterologa je proto důležité myslet na možnost chorob z imunitní nedostatečnosti, stejně tak je nutností pro imunologa klinického myslet na možnost postižení zažívacího traktu a dostatečně včas léčit tyto komplikace primárních imunodeficiencí. Poděkování: Práce byla podpořena grantovými projekty IGA MZ ČR č. 4703 - 3 a 5220 - 3. doc. MUDr. Jiří Litzman, CSc. Ústav klin. imunologie a alergologie LF MU FN u svaté Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno Literatura 1. Ament ME. Immunodeficiency syndromes and the gut. Scand J Gastroenterol 1985;114 (Suppl): 127 -
135. 2. Ament ME, Ochs HD. Gastrointestinal manifestation of chronic granulomatous disease. N Engl J Med 1973; 288: 382 - 387. 3. Ament ME, Ochs HD, Davis SD. Structure and function of gastrointestinal tract in primary immunodeficiency syndromes. A study of 39 patients. Medicine 1973; 52: 227 - 248. 4. Aucouturier P, Lacombe C, Bremard C, Lebranchu Y, Seligman M, Griscelli C, Preud´homme J-L. Serum IgG subclass levels in patients with primary immunodeficiency syndromes or abnormal susceptibility to infections. Clin Immunol Immunopathol 1989; 51: 22 - 37. 5. Bjoro K, Froland SS, Yun Z, Samdal HH, Haaland T. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contamined immune globulin. N Engl J Med 1994; 331: 1607 - 1911. 6. Bjoro K, Haaland T, Skaug K, Froland SS. The spectrum of hepatobiliary disease in primary hypogammaglobulinaemia. J Int Med 1999; 245: 517 - 524. 7. Castellano G, Moreno D, Galvao O, Ballestín C, Colina F, Mollejo M, Morillas JD, Solís Herruzo JA: Malignant lymphoma of jejunum with common variable hypogammaglobulinemia and diffuse nodular hyperplasia of the small intestine. A case study and literature review. J Clin Gastroenterol 1992; 15: 128 135. 8. Cataldo F, Marino V, Bottaro G, Greco P, Ventura A. Celiac disease and selective IgA deficiency. J Pediatr 1997; 131: 306 - 308. 9. Collin P, Mäki M, Keyriläinen O, Hällström O, Reunala T, Pasternack A. Selective IgA deficiency and coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 367 - 371. 10. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiemcy: Clinical and immunologic features of 248 patients. Clin Immunol 1999; 92: 34 - 48. 11. Cunningham-Rundles C, Siegal F m L, Smith E. Genetic approach to common variable immunodeficiency and IgA deficiency. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary immunodeficiency diseases. A molecular and genetic approach. Oxford University Press, New York 1999, 250 - 262. 12. Davis AE III. Hereditary and acquired deficiencies of C1 inhibitor. Immunodef. Rev. 1989; 1: 207 226. 13. Gooi HC. Gastrointestinal and liver involvement in primary immunodeficiency. In: Heatley RV ed. Gastrointestinal and hepatic immunology. Cambridge: Cambridge University Press, 1994; 169 - 177. 14. Hammarström L, Smith E. Genetic approach to common variable immunodeficiency and IgA deficiency. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary immunodeficiency diseases. A molecular and genetic approach. Oxford University Press, New York 1999, 250 - 262. 15. Hermans PE, Diaz-Buxo JA, Stobo JD. Idiopathic late-onset immunoglobulin deficiency. Clinical observations in 50 patients. Am J Med 1976; 61: 221 - 237. 16. Hermans PE, Huizenga KA, Hoffman HN, Brown AL, Markowitz H. Dysgammaglobulinemia associated with nodular lymphoid hyperplasia of the small intestine. Am J Med 1966; 40: 78 - 89. 17. Hermaszewki RA, Webster ADB. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications. Quart J Med 1993; 86: 31 - 42. 18. Hughes WS, Cerda JJ, Holtzaplle P, Brooks FP. Primary hypogammaglobulinemia and malabsorbtion.
Ann Intern Med 1971; 74: 903 - 910. 19. Chang MW, Romero R, Scholl PR, Paller AS. Mucocutaneous manifestations of the hyper-IgM immunodeficiency syndrome. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 191 - 196. 20. Johnston RB Jr, McMurry JS. Chronic familiar granulomatosis: Report of five cases and review of the literature. Am J Dis Child 1967; 114: 370 - 378. 21. Kinlen LJ, Webster ADB, Bird AG Haile R, Peto J, Soothill JF, Thompson RA. Prospective study of cancer in patients with hypogammaglobulinaemia. Lancet 1985; i: 263 - 266. 22. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, Fischer A, Tovo P, Bordigoni P, Resnick I, Fasth A, Baer M, Gomez L, Sanders EAM, Tabone M-D, Plantz D, Etzioni A, Monafo V, Abinun M, Hammarstrom L, Abrahamsen T, Jones A, Finn A, Klemola T, DeVries E, Sanal O, Pietsch MC, Notarangelo LD: Clinical spectrum of X-liked hyper-IgM syndrome. J Pediatr 1997; 131: 47-54. 23. Litzman J, Pejčochová J, Lokaj J. Laboratorní známky infekce virem hepatitidy C u nemocných s poruchami tvorby protilátek léčených imunoglobulinovými preparáty. Vnitř. lék. 1996; 42: 324 -326. 24. Mike N, Hansel TT, Newman J, Asquith P. Granulomatous enteropathy in common variable immunodeficiency: a cause of chronic diarrhoea. Postgrad Med J 1991; 67: 446 - 449. 25. Mueller BU, Pizzo PA. Cancer in children with primary and secondary immunodeficiencies. J. Pediatr 1995; 126: 1 - 10. 26. Porter SR, Scully C. Orofacial manifestations in primary immunodeficiencies involving IgA deficiency. J Oral Pathol Med 1993; 22: 117 - 119. 27. Quinti I, Pandolfi F, Paganelli R, El Salman D, Giovannetti A, Rosso R, Oliva A, Rainaldi L, Aiuti F. HVC infection in patients with primary defects of immunoglobulin production. Clin Exp Immunol 1995; 102: 11 - 16. 28. Spector JI. Juvenile achlorhydric pernicious anemia with IgA deficiency. A family study. JAMA 1974; 228: 334 - 336. 29. Stephan JL, Vlekova V, LeDeist F, Blanche S, Donadieu J, De Saint-Basile G, Durandy A, Griscelli C, Fischer A. Severe combined immunodeficiency: A retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr 1993; 123: 564 - 572. 30. Strober W, Sneller MC. IgA deficiency. Ann Allergy 1991; 66: 363 - 375. 31. Teahon K, Webster AD, Price AB, Weston J, Bjarnason I. Studies on the enteropathy associated with primary hypogammaglobulinaemia. Gut 1994; 35: 1244 - 1249. 32. Van den Brande P, Geboes K, Vantrappen G, Van den Eeckhout A, Vertessen S, Stevens EA, Ceuppens JL. Intestinal nodular lymphoid hyperplasia in patients with common variable immunodeficiency: local accumulation of B and CD8(+) lymphocytes. J Clin Immunol 1988; 8: 296 - 306. 33. Van der Meer JWM, Weening RS, Schellekens PTA, van Munster PI, Nagengast FM. Colorectal cancer in patients with X-linked agammaglobulinaemia. Lancet 1993; 341: 1439 - 1440. 34. Washington K, Stenzel TT, Buckley RH, Gottfried MR. Gastrointestinal pathology in patients with common variable immunodeficiency and X-linked immunodeficiency. Amer J Surg Pathol 1996; 20: 1240 - 1252. 35. Webster ADB, Slavin G, Shiner M, Platts-Mills TAE, Asherson GL. Coeliac disease with severe hypogammaglobulinaemia. Gut 1981; 22: 153 - 157.
36. Yu MW, Mason BL, Guo ZP, Tankersley DL, Nedjar S, Mitchell FD, Biswas RM: Hepatitis C transmission associated with intravenous immunoglobulin. Lancet 1995; 345: 1173 - 1174. 37. Zullo A, Romiti A, Rinaldi V, Vecchione A, Tomao S, Aiuti F, Frati L, Luzi G. Gastric pathology in patients with common variable immunodeficiency. Gut 1999; 45: 77 - 81.
