FLAMEXIN® SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLAMEXIN® FLAMEXIN® eff. 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Piroxicamum betadexum 191,2 mg (odpovídá 20 mg piroxikamu) 3. LÉKOVÁ FORMA tablety: světle žluté tablety šestiúhelníkového tvaru s půlící rýhou na jedné straně šumivé tablety: kulaté ploché tablety světle žluté barvy s půlící rýhou na jedné straně granule: světle žlutý zrněný prášek v sáčcích 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Indikace FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. se užívá k léčbě revmatických onemocnění s bolestivými příznaky (revmatoidní artritida, artróza), muskuloskeletárních onemocnění (tendinitis, bursitis), k léčbě bolestivých stavů nerevmatických, jako poúrazová a pooperační bolest a u primární dysmenorhey.
4.2 Dávkování a způsob podání Tablety, šumivé tablety a sáčky: 1 celá tableta, šumivá tableta nebo sáček (20 mg piroxikamu) denně. U starých pacientů může být nutné snížit dávku (půl tablety, šumivé tablety, či půl sáčku) a omezit dobu léčby. Poznámka k použití tablet: Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny. Poznámka k použití šumivých tablet: Rozpusťte ve sklenici vody, vyčkejte do úplného rozpuštění a tekutinu vypijte. Poznámka k použití sáčků: Dávku 10 mg piroxikamu získáte otevřením sáčku podél čáry označené „poloviční dávka“. Dávku 20 mg piroxikamu získáte otevřením sáčku podél čáry označené „plná dávka“. Obsah sáčku rozpusťte ve sklenici vody a tekutinu vypijte. 4.3 Kontraindikace Použití FLAMEXINu® a FLAMEXINu® eff. by mělo být vyloučeno u pacientů s přecitlivělostí na piroxikam nebo pomocné látky přípravku. Přípravek se nesmí podávat pacientům s aktivní peptickou ulcerací nebo s anamnézou rekurentní ulcerace, u pacientů s gastritídou, dyspepsií, srdečním selháním, při závažných onemocněních jater a ledvin, těžké hypertenzi, závažných změnách krevního obrazu a u pacientů s hemoragickou diatézou. 1
Přípravek se nesmí používat u pacientů, u kterých se v minulosti projevila hypersenzitivita na nesteroidní antirevmatika; existuje zde potenciál pro zkříženou senzitivitu s kyselinou acetylsalicylovou a jinými NSAID, proto FLAMEXIN® nesmí být podáván pacientům, u nichž kyselina acetylsalicylová nebo jiné NSAID vyvolaly astma, rýmu, angioedém či kopřivku. FLAMEXIN® také nesmějí užívat kojící a těhotné ženy a děti. Sáčky a šumivé tablety FLAMEXINu® obsahují aspartam jako sladidlo; použití je proto kontraindikováno u fenylketonurických pacientů. 4.4 Zvláštní upozornění Dlouhodobé užívání dávek vyšších než 30 mg denně může zvýšit riziko výskytu nežádoucích účinků v oblasti GIT. U pacientů s anamnézou potíží v horní části gastrointestinálního traktu musí být FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. užíván pod přísným lékařským dohledem. Zvláštní pozornost je třeba věnovat také léčbě pacientů se srdeční insuficiencí, hypertenzí, poruchou funkce ledvin či jater, renální hypoperfuzí, předchozími či současnými změnami krevního obrazu, u pacientů léčených diuretiky a u starých pacientů. Ve všech výše zmíněných případech je doporučováno pravidelně sledovat klinické a laboratorní hodnoty, a to zejména v případě dlouhodobé léčby. Vzhledem k interakci s metabolismem kyseliny arachidonové se může u astmatiků či jiných citlivých pacientů vyskytnout bronchospasmus, šok či jiná alergická reakce. Jako u jiných látek s analogickým účinkem, bylo u některých pacientů pozorováno zvýšení hladin dusíku v krvi (azotemie). K úpravě hladiny došlo po přerušení léčby. 2
Je také doporučováno kontrolovat častěji glykémii u diabetických pacientů a protrombinový čas u pacientů léčených současně kumarinovými deriváty. FLAMEXIN®, stejně jako další nesteroidní antirevmatika, snižuje agregaci destiček a prodlužuje dobu srážení; tento účinek je třeba vzít v úvahu při provádění krevních testů a vyžaduje také zvláštní péči, pokud je pacient současně léčen přípravky snižujícími agregaci destiček. Vzhledem k tomu, že byly popsány změny vidění během léčby nesteroidními antirevmatiky, je doporučováno navštívit pravidelně očního lékaře v případě dlouhodobého užívání přípravku. To je uvedeno v odstavci 4.7. 4.5 Interakce Přípravek interaguje s kyselinou acetylsalicylovou, jinými NSAID a látkami inhibujícími agregaci destiček. U NSAID včetně piroxikamu bylo zaznamenáno, že zvyšují rovnovážné plazmatické koncentrace litia a je nutné monitorování při zahájení, úpravě či ukončení léčby FLAMEXINem® a FLAMEXINem® eff. Vzhledem k vysoké vazbě piroxikamu na proteiny krevní plazmy lze očekávat vyvázání jiných léků z této vazby. Je-li FLAMEXIN® či FLAMEXIN® eff. podáván pacientům užívajícím i jiné léky s vysokou vazbou na proteiny, pak musí být takoví pacienti pečlivě monitorováni. Další možné interakce: piroxikam může snižovat účinek diuretik a jiných antihypertenziv. V případě současného podávání léčiv obsahujících draslík nebo diuretik způsobujících jeho retenci, existuje další riziko zvýšení sérové koncentrace draslíku (hyperkalémie).
Současné podávání glukokortikoidů může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Stejně jako u jiných NSAID se nedoporučuje užívání FLAMEXINu® či FLAMEXINu® eff. současně s kyselinou acetylsalicylovou nebo současné užití s jinými NSAID, jelikož neexistují dostatečné údaje, které by dokázaly, že taková kombinace znamená výrazné zlepšení ve srovnání se samotným piroxikamem; kromě toho se zvyšuje potenciál pro nežádoucí účinky. Klinické studie ukázaly, že užívání piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové snižuje plazmatické koncentrace piroxikamu na 80 % obvyklé hodnoty. Během léčby FLAMEXINem® a FLAMEXINem® eff. nepijte alkoholické nápoje. Piroxikam může snížit účinnost nitroděložních tělísek. Podání FLAMEXINu ®, FLAMEXINu ® eff. a antacid nemá vliv na plazmatické koncentrace piroxikamu; užívání piroxikamu s digoxinem či digitoxinem neovlivňuje plazmatické koncentrace žádného z léků. Existují určité důkazy, že může dojít k malému, ale signifikantnímu zvýšení absorpce piroxikamu po podání cimetidinu bez významných změn v konstantách rychlosti eliminace nebo v poločase. Je nepravděpodobné, že by toto malé zvýšení absorpce bylo klinicky významné. Stejně jako u jiných NSAID bylo vzácně zaznamenáno krvácení, byl-li piroxikam podáván pacientům léčeným antikoagulačními léky kumarinového typu; tito pacienti by tedy měli být pečlivě sledováni.
Piroxikam inhibuje syntézu a uvolňování prostaglandinu prostřednictvím reverzibilní inhibice cyklooxygenázy, stejně jako jiná NSAID, a tento účinek souvisí se zvýšením výskytu (u experimentálních zvířat) dystócie a zpoždění porodu, pokud se v podávání léku pokračovalo i v pozdní fázi těhotenství. NSAID jsou také známy tím, že způsobují uzavření ductus arteriosus u novorozenců. Přípravek nesmějí užívat těhotné ženy. Existují údaje nasvědčující tomu, že koncentrace piroxikamu v mateřském mléce představuje asi 1–3 % koncentrace v plazmě matky. Při léčbě trvající až 52 dní nebyla pozorována akumulace v mléce v porovnání s plazmou. FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. se nesmějí používat u kojících matek, jelikož klinická bezpečnost u kojenců nebyla dosud stanovena.
4.6 Těhotenství a kojení V literatuře nejsou uvedeny žádné teratogenní účinky piroxikamu při testování na zvířatech, nicméně bezpečnost použití u žen během těhotenství a kojení nebyla dosud stanovena.
4.8 Nežádoucí účinky Gastrointestinální symptomy po podání piroxikamu jsou nejběžnějšími nežádoucími účinky. Patří sem: stomatitis, anorexie, epigastrický či abdominální diskomfort či bolesti,
4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Piroxikam může změnit stav bdělosti v takovém rozsahu, že může mít vliv na řízení vozidel nebo provádění činností vyžadujících rychlé reflexy (jako např. při obsluze strojů). Jelikož v souvislosti s piroxikamem byly zaznamenány otoky očí, dvojité vidění a podráždění očí, pacienti by měli být upozorněni na opatrnost při provádění takových činností; ačkoli rutinní oftalmoskopie a vyšetření štěrbinovou lampou neprokázaly oční změny, tato vyšetření by měla být provedena v případě rozvoje takových symptomů.
3
nauzea, zácpa, plynatost, průjem a zažívací obtíže. U piroxikamu byla zaznamenána peptická ulcerace, perforace a gastrointestinální krvácení, v ojedinělých případech fatální. Existují důkazy nasvědčující tomu, že FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. zřejmě způsobují méně gastrointestinálních krvácení než samotný piroxikam. Vzácně bylo zaznamenáno, že piroxikam způsobil kožní hypersenzitivní reakce, jako zarudnutí nebo svědění, onycholýzu nebo alopécii. Zřídka se vyskytují fotosenzitivní reakce. Stejně jako u jiných NSAID se může vzácně vyskytnout epidermální nekrolýza (Lyellova choroba), Stevens-Johnsonův syndrom nebo vezikulobulózní reakce. Vzácně byly zaznamenány i další hypersenzitivní reakce (anafylaxe, bronchospasmus, kopřivka, angioedém, vaskulitis a sérová nemoc). Zaznamenány byly i palpitace, dyspnoe, metabolické poruchy, jako hypoglykémie, přírůstek či úbytek váhy a vzácné případy pozitivní ANA (Anti-nucleus Antibodies) či poruchy sluchu. Zaznamenáno bylo snížení hemoglobinu a hematokritu bez zjevného gastrointestinálního krvácení a anémie, dále trombocytopénie, netrombocytopenická purpura (Henoch-Schoenlein), leukopénie a eozinofílie. Vzácně byla zaznamenána aplastická anémie, hemolytická anémie a epistaxis. U piroxikamu byly pozorovány změny různých jaterních funkcí a stejně jako u jiných NSAID se může u pacientů během léčby piroxikamem vyskytnout zvýšení koncentrace sérových transamináz; dále se vyskytly závažné jaterní reakce včetně žloutenky a případy smrtelné hepatitidy. I když jsou tyto případy vzácné, pokud přetrváva-
4
jí abnormální jaterní testy či dojde k jejich zhoršení nebo se rozvinou klinické příznaky odpovídající onemocnění jater či pokud dojde k systémovým projevům, léčba by měla být ukončena. Vzácně byla hlášena pankreatitida. Stejně jako u jiných NSAID byl u některých pacientů zaznamenán edém (zvláště kotníků); je také nutno mít na paměti možnost kongestivního srdečního selhání u starých pacientů nebo u pacientů s omezenou funkcí srdce. Stejně tak staří, kachektičtí či oslabení pacienti vyžadují pečlivý dohled, neboť mohou hůře snášet nežádoucí účinky; staří pacienti vyžadují opatrnost, neboť je u nich vyšší pravděpodobnost poškození ledvinných, jaterních či srdečních funkcí. Účinky na CNS (závratě, bolesti hlavy, spavost, nespavost, deprese, nervozita, halucinace, změny nálady, nenormální sny, mentální zmatenost, parestézie a vertigo) byly zaznamenány vzácně. 4.9 Předávkování V případě předávkování tímto přípravkem je nutná podpůrná a symptomatická léčba; použití perorálního živočišného uhlí může snížit absorpci piroxikamu. Specifické antidotum není známo. Dialýza je neúčinná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Nesteroidní antirevmatikum, antiflogistikum. 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Piroxikam je protizánětlivá látka s dlouhým plazmatickým poločasem, ale s pomalou rychlostí absorpce. Beta-cyklodextrin je cyklický, neredukující oligosacharid rozpustný ve vodě, skládající se ze 7 glukopyranózových jednotek a vytvářený
enzymatickou přeměnou škrobu. Vzhledem ke své zvláštní chemické struktuře prostorově uspořádané do cylindrického tvaru, obsahující středovou nepolární dutinu, ß-cyklodextrin může tvořit uzavřené komplexy („molekulární opouzdření“) s jinými léky, a tím zlepšovat některé z jejich vlastností, jako např. rychlost rozpouštění, absorpce a gastrointestinální tolerabilitu. FLAMEXIN® i FLAMEXIN® eff. jsou uzavřeným komplexem piroxikamu a ß-cyklodextrinu (piroxikam-ß-cyklodextrin) s dobře definovaným stechiometrickým poměrem 1:2,5. Piroxikam-ß-cyklodextrin je amorfní pevná molekulární disperze. Jde o hydrofilní komplex, který po rychlém provlhnutí vykazuje rychlý disoluční profil, zatímco samotný piroxikam má pomalé disoluční vlastnosti. Toto rychlejší rozpouštění má za následek rychlejší absorpci účinné látky ve srovnání se samotným piroxikamem a způsobuje rychlejší nástup analgetického a protizánětlivého účinku. Vytvoření komplexu piroxikamu a ß-cyklodextrinu mění pouze absorpční profil piroxikamu, ale neovlivňuje jeho distribuci, metabolismus a exkreci. Nedochází ke změně dlouhého poločasu piroxikamu, což umožňuje podávání FLAMEXINu® i FLAMEXINu® eff. jedenkrát denně. Piroxikam-ß-cyklodextrin je všeobecně lépe tolerován než samotný piroxikam, zvláště na gastrointestinální úrovni. Cyklodextriny jsou schopny snižovat potenciál pro poškození GIT u některých kyselých protizánětlivých léků. Gastrické poškození může být způsobeno pomalým rozpouštěním léku s lokálními koncentracemi dostatečně vysokými k poškození sliznice. Vytvořením komplexu s ß-cyklodextrinem se významně
snižuje čas průchodu piroxikamu gastrointestinálním traktem, takže lék je v kontaktu s gastrointestinální sliznicí mnohem kratší dobu. Analgetický účinek piroxikam-ß-cyklodextrinu byl hodnocen upravenou Siegmundovou metodou (kroucení vyvolané fenylchinolonem) u myší; komplex vykázal maximální účinek (99 % maximální inhibice) 5 minut po perorálním podání, zatímco odpovídající hodnota pro piroxikam byla 78 %. Účinek obou léků zůstal konstantní po dobu 2 hodin po podání. Podobných výsledků bylo dosaženo s Winterovou metodou (edém vyvolaný karrageeninem na potkaní tlapě) pro protizánětlivý účinek. Jednu hodinu po podání byl edém vyvolaný karrageeninem inhibován ve významně větším rozsahu piroxikam-ß-cyklodextrinem; procento inhibice bylo 58 % pro piroxikam-ß-cyklodextrin a 39 % pro piroxikam. Experimenty ukázaly, že vytvořením komplexu piroxikamu s ß-cyklodextrinem se snižuje dráždivý a škodlivý účinek piroxikamu na gastrointestinální sliznici. U potkanů bylo po perorální léčbě dávkami piroxikam-ß-cyklodextrinu odpovídajícími 4,5 mg/kg piroxikamu pozorováno signifikantní snížení gastrointestinálního krvácení ve srovnání se samotným piroxikamem, které bylo stanoveno kvantitativně podle krve ve stolici podle Ghanayema. Terapeutický index piroxikam-ß-cyklodextrinu počítaný jako poměr protizánětlivých (edém vyvolaný karrageeninem) a GIT poškozujících dávek u potkanů perorální cestou byl 2,65krát vyšší než u samotného piroxikamu.
5
FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. vykazují příznivější farmakodynamický profil a celkově lepší tolerabilitu než samotný piroxikam. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po požití se komplex piroxikam-ß-cyklodextrin rychle rozpouští, aby bylo dosaženo dynamické rovnováhy mezi volným a komplexním piroxikamem, která je značně posunuta směrem k volnému piroxikamu. Lipofilní povaha absorpce piroxikamu a vysoká vazba léku na proteiny krevní plazmy dohromady napomáhají působení ß-cyklodextrinu jako nosiče transportujícího piroxikam vodním médiem do míst lipofilní absorpce v GIT. Tak se komplex rozpouští systematicky a absorbován je pouze volný piroxikam, nikoli celý komplex či ß-cyklodextrin. In vivo studie ukazují, že vytvořením komplexu piroxikamu a ß-cyklodextrinu se mění absorpční profil piroxikamu. Absorpce piroxikamu z piroxikam-ß-cyklodextrinu je rychlejší než u samotného piroxikamu, takže doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) je mnohem kratší; klinicky se to odráží v rychlejším nástupu akutní analgézie po jednorázové dávce či opakovaných dávkách. Studie na zdravých dobrovolnících prokázaly, že po jednorázovém perorálním podání v ekvivalentních dávkách (20 mg jako piroxikam) byl piroxikam z piroxikam-ß-cyklodextrinu absorbován nejméně 2krát rychleji než u samotného léku. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) piroxikamu bylo dosaženo během 30–60 minut u piroxikam-ß-cyklodextrinu a byla vyšší než koncentrace dosažená po 2 hodinách se samotným piroxikamem. Eliminační kinetika piroxikamu není ovlivněna vytvořením komplexu s ß-cyklodextri-
6
nem, takže eliminační konstanta a poločas FLAMEXINu® a FLAMEXINu® eff. jsou shodné jako u samotného piroxikamu. Urinární exkrece hlavního metabolitu tohoto léku (5´- OH P) více než 120 hodin je asi 10 % podané dávky FLAMEXINu® i piroxikamu. Absorpce ß-cyklodextrinu z komplexu nebyla zjištěna na úrovni citlivosti metody (1 μg/ml) ani v krvi, ani v moči po perorálním podání. Metabolismus ß-cyklodextrinu probíhá v tlustém střevě pomocí mikroflóry na acyklický maltodextrin, maltózu a glukózu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku a) Akutní toxicita (dávky u piroxikamu) potkani LD50: 298 mg/kg p.o. králíci LD50: 232 mg/kg p.o. prasata LD50: 270 mg/kg p.o. myši LD50: 167 mg/kg p.o. b) Subakutní toxicita (dávky u piroxikamu) opice cynomolgus (28 dní): 1,2–4,0 mg/kg/den: tolerováno 12–36 mg/kg/den: gastrické léze, tím závažnější, čím vyšší dávka c) Chronická toxicita (dávky u piroxikamu) potkani (26 týdnů): 0,6 mg/kg/den: dobře tolerováno 1,9–6,0 mg/kg/den: známky gastrické a renální toxicity opice cynomolgus (26 týdnů): 1,2 mg/kg/den: dobře tolerováno 4,0–12,0 mg/kg/den: mírné či střední známky renální toxicity, u nižších dávek přechodné d) Teratogenita a toxicita pro plod Ve studiích prováděných na několika živočišných druzích (králících a potkanech) nebyla pozorována embryo-fetální toxicita, teratogenita a vliv na plodnost, reprodukční funkce a těhotenství.
e) Mutagenita Mutagenní potenciál piroxikam-ß-cyklodextrinu byl zkoumán řadou in vitro (bakteriální a eukaryotické buňky) a in vivo testů. Nebyly zjištěny žádné důkazy mutagenních či klastogenních účinků.
Granule: Za obyčejné teploty 6.5 Druh obalu a velikost balení Tablety: PVC/PVDC/Al blistr, příbalová informace, papírová skládačka Velikost balení: 6, 10, 12, 20, 30 tablet
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam všech pomocných látek (kvalitativně) Tablety: Lactosum monohydricum, Crospovidonum, Carboxymethylamylum natricum, Silica colloidalis hydrica, Amylum praegelatum, Magnesii stearas Šumivé tablety: Lactosum monohydricum, Natrii glycinocarbonas, Acidum fumaricum, Aspartamum, Macrogolum 6000, Aroma citri Granule: Sorbitolum, Aroma citri, Aspartamum, Silica colloidalis anhydrica 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti Tablety a sáčky: 3 roky Šumivé tablety: 2 roky 6.4 Uchovávání Tablety: Žádné zvláštní podmínky uchovávání
Šumivé tablety: Al/PE strip, příbalová informace, papírová skládačka Velikost balení: 6, 10, 20, 30 šumivých tablet Granule: Uzavřené, půlené, dvojdávkové sáčky vícevrstevné (papír/Al/LDPE), příbalová informace, papírová skládačka Velikost balení: 20 sáčků 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A, PARMA, Itálie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Tablety: 29/116/96-C Šumivé tablety: 29/280/01-C Granule: 29/642/96-C 9. DATUM REGISTRACE A DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Tablety: 28. 2. 1996/8. 8. 2001 Šumivé tablety: 8. 8. 2001 Granule: 23. 10. 1996/10. 10. 2001 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 28. 5. 2003
Šumivé tablety: Při teplotě do 25 °C v původním vnitřním obalu
7
