Familiaire hypercholesterolemie en de Wet op de medische keuringen

Familiaire hypercholesterolemie en de Wet op de medische keuringen

Gezondheidsraad

Voorzitter

Health Council of the Netherlands

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Onderwerp Uw kenmerk Ons kenmerk Bijlagen Datum

: aanbieding advies 'FH en de WMK' : GZB/GZ 2.105.122 : U2438/WvV/iv 696 :1 : 13 december 2001

Mevrouw de minister, Op 15 september 2000 vroeg u de Gezondheidsraad advies over de behandelbaarheid en de ernst van familiaire hypercholesterolemie (FH), en over de levensverwachting van mensen met FH die daarvoor worden behandeld. De ter beantwoording van uw vragen door mij ingestelde commissie is tot een advies gekomen dat ik u hierbij aanbied. Het is beoordeeld door de Beraadsgroep Geneeskunde, de Beraadsgroep Genetica en de Beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht. De commissie concludeert dat FH als ernstig maar behandelbaar in de zin van de Wet op de medische keuringen (WMK) moet worden beschouwd. Zij meent dat behandeling de levensverwachting van mensen met FH aanzienlijk kan verhogen De commissie gaat kort in op de implicaties van de beantwoording van de door u gestelde vragen voor de toegang van mensen met FH tot verzekeringen. Zij constateert dat de WMK hen daarbij maar beperkte bescherming biedt, omdat deze wet de mogelijkheid openlaat dat verzekeraars verouderd medisch inzicht aan hun risicoschattingen ten grondslag leggen. Daarom bepleit de commissie dat verzekeraars meer inzicht verschaffen hoe hun risicoschattingen totstandkomen. Ook bevat de WMK nog veel onduidelijkheden. Deze zouden in overleg tussen representatieve organisaties moeten worden verholpen. Dit overleg is tot op heden echter nog nauwelijks totstandgekomen en heeft nog niet tot resultaat geleid. De commissie beveelt daarom aan dat u dit overleg stimuleert. Deze standpunten van de commissie wil ik graag onderstrepen.

Bezoekadres

Postadres

Parnassusplein 5

Postbus 16052

2511 VX Den Haag

2500 BB Den Haag

Telefoon (070) 340 75 20

Telefax (070) 340 75

23

Gezondheidsraad

Voorzitter

Health Council of the Netherlands

Tot slot moge ik u erop wijzen dat de bezorgdheid die is ontstaan over de toegankelijkheid van verzekeringen voor mensen met FH niet op zichzelf staat. Zij past in een bredere ontwikkeling , die het gevolg is van de toename van de kennis over de erfelijke aanleg voor ziekten. Dit voortschrijdend inzicht kan belangrijke maatschappelijke en financiële gevolgen hebben voor een groeiende groep mensen. Ik hoop dat het voorliggende advies een positieve rol kan spelen in het denken over de vraag hoe met deze ontwikkeling moet worden omgegaan.

w.g. prof. dr JA Knottnerus

Bezoekadres

Postadres

Parnassusplein 5

Postbus 16052

2511 VX Den Haag

2500 BB Den Haag

Telefoon (070) 340 75 20

Telefax (070) 340 75

23


aan: de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Nr 2001/26, Den Haag, 13 december 2001

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet). De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn & Sport, Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieubeheer, Sociale Zaken & Werkgelegenheid, en Landbouw, Natuurbeheer & Visserij. De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheidsbeleid. De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van—op persoonlijke titel benoemde—Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.

Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald: Gezondheidsraad: Familiaire hypercholesterolemie en de Wet op de medische keuringen. Gezondheidsraad: Den Haag, 2001; publicatie nr 2001/26. Preferred citation: Health Council of the Netherlands. Familial hypercholesterolaemia and the Medical Examinations Act. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2001; publication no. 2001/26. auteursrecht voorbehouden all rights reserved ISBN: 90-5549- 402-x

Inhoud

Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 11 Executive summary 15 1 1.1 1.2 1.3 1.4

Inleiding 19 Achtergrond 19 Adviesaanvraag 20 Commissie en werkwijze 21 Opzet van het advies 21

2 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5

De Wet op de medische keuringen 23 Uitgangspunten 23 Normering 25 Behandelbaarheid: relevantie 27 Behandelbaarheid: betekenis 28 De ernst van een ziekte 30

3 3.1 3.2 3.3 3.4

Familiaire hypercholesterolemie 31 Genetische en pathofysiologische kenmerken 31 Klinische kenmerken 32 Variatie in ernst 35 Behandeling 37

9

Inhoud

3.5

Mate van behandelbaarheid 39

4 4.1 4.2 4.3

Conclusies en aanbevelingen 43 Is FH een ernstige, onbehandelbare ziekte in de zin van de WMK? 43 Hoe is de levensverwachting van mensen met FH die daarvoor worden behandeld? 45 Bescherming van FH-dragers door de WMK 45 Literatuur 49

A B

Bijlagen 47 De adviesaanvraag 59 De commissie 61

10


Samenvatting, conclusies en aanbevelingen

Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een erfelijke stoornis van de vetstofwisseling, die predisponeert voor vroegtijdige atherosclerose (‘aderverkalking’) door een verhoogd cholesterolgehalte van het bloed. FH kan in homozygote of in heterozygote vorm voorkomen. De homozygote vorm van FH is een zeer ernstige ziekte die bij ongeveer één op de miljoen mensen in Nederland voorkomt. Naar schatting zijn er in Nederland ongeveer 40 000 mensen met de heterozygote vorm van FH. De kans op vroeg overlijden ten gevolge van harten vaatziekten is onder deze dragers van een genmutatie voor FH een factor vier hoger dan voor de algemene bevolking. Gemiddeld is, als medische behandeling achterwege blijft, de levensverwachting ongeveer tien jaar korter. De meeste FH-dragers zijn zich niet bewust van hun aandoening. Nu er een doeltreffende cholesterolverlagende therapie is (sinds 1989, met zogenoemde statines) wordt vroege opsporing bepleit (GR90, GR00). De afgelopen jaren is in de samenleving ongerustheid gegroeid over de toegang van FH-dragers tot voor hen belangrijke verzekeringen. Veel FH-dragers die hebben deelgenomen aan screening op FH, zouden bij het afsluiten van een verzekering te maken krijgen met premieverhoging of uitsluiting. Dergelijke problemen worden als een belangrijke bedreiging gezien voor een succesvolle intensivering van het screeningsprogramma, waartoe de Minister van VWS in 2001 heeft besloten. In het bijzonder is twijfel ontstaan of de Wet op de medische keuringen (WMK) FH-dragers wel voldoende bescherming biedt bij het afsluiten van een pensioen- of levensverzekering of een verzekering wegens arbeidsongeschiktheid.

11


De bescherming die de WMK biedt is ten dele afhankelijk van de vraag of FH een ‘onbehandelbare’ en ‘ernstige’ ziekte is in de zin van artikel 3 WMK. De Minister van VWS heeft deze vraag aan de Gezondheidsraad voorgelegd, samen met de vraag wat de levensverwachting is van mensen met FH die daarvoor worden behandeld. In de WMK zijn de begrippen ‘behandelbaar’ en ‘ernstig’ niet als zodanig omschreven. Wel kan uit de bewoordingen van artikel 3 lid 2 sub a worden opgemaakt dat een ziekte in het kader van de WMK als behandelbaar moet worden beschouwd als a er een “geneeswijze voor de ziekte voorhanden is”, of b de ontwikkeling van de ziekte “door medisch ingrijpen kan worden voorkomen”, of c de ontwikkeling van de ziekte “door medisch ingrijpen in evenwicht kan worden gehouden”. Het oordeel of zich één van deze mogelijkheden voordoet moet, met inachtneming van doel en strekking van de WMK, zijn gebaseerd op de stand van de medische wetenschap. De commissie die het voorliggende advies heeft opgesteld, karakteriseert FH-dragerschap in het kader van de WMK als een latente ziekte. Zonder genmutatie kan er geen sprake zijn van FH, maar dragerschap voor FH hoeft niet altijd te leiden tot een verhoging van het cholesterolgehalte en klinische ziekteverschijnselen. FH is een manifeste ziekte als zich bij de drager een coronaire hartziekte (CHZ) voordoet. De commissie meent dat FH een behandelbare ziekte is in de zin van artikel 3 WMK. Op het niveau van het gendefect is FH weliswaar niet behandelbaar; het gendefect dat aan FH ten grondslag ligt, kan vooralsnog niet worden genezen of voorkomen. Voor een verhoging van het cholesterolgehalte is er echter wel doeltreffende behandeling: cholesterolverlagende therapie in combinatie met een gezonde leefstijl. Daardoor kan de progressie van atherosclerose worden verminderd of zelfs regressie van de vaatafwijkingen worden bewerkstelligd, en kan in een groot aantal gevallen een CHZ worden voorkomen of, als er toch een CHZ optreedt, een tweede CHZ worden voorkomen of uitgesteld. Dit betekent een substantiële verhoging van de levensverwachting door medisch ingrijpen. Vooral het (primair-)preventieve effect op het optreden van CHZ vormt voor de commissie een reden FH als een behandelbare ziekte in de zin van artikel 3 WMK te beschouwen. De commissie is ook van mening dat FH als een ernstige ziekte in de zin van de WMK moet worden beschouwd. De belangrijkste manifestatie van FH – een CHZ – is van ingrijpende aard. De kans op CHZ is, zonder behandeling, groot. Dat het optreden van CHZ vaak kan worden voorkomen, doet aan de ernst van de ziekte niet af.

12


Betekent goede behandelbaarheid ook normalisering van de levensverwachting? De commissie vond aanwijzingen, maar geen bewijs, dat de levensverwachting van mensen met FH vrijwel te normaliseren is als cholesterolverlagende therapie tijdig wordt begonnen. Onder dat laatste verstaat de commissie in principe: in de adolescentenleeftijd. Overigens ziet zij goede aanwijzingen – op grond van succesvol regressieonderzoek onder mensen met FH van middelbare leeftijd – dat ook op latere leeftijd begonnen intensieve therapie de levensverwachting substantieel kan verhogen. Een gezonde leefstijl bevordert het cholesterolverlagend effect van medicamenteuze therapie en verbetert, ook los daarvan, de levensverwachting. Na de beantwoording van de gestelde vragen gaat de commissie nog kort in op de vraag wat deze beantwoording voor FH-dragers betekent. Omdat FH behandelbaar is, brengt de WMK ter zake van FH in beginsel geen beperking van het vraag- en onderzoeksrecht van verzekeraars met zich mee. Uit de artikelen 3 en 5 WMK volgt dat het bij een keuring (laten) doen van onderzoek naar en het stellen van vragen over de kans op of de – latente dan wel manifeste – aanwezigheid van FH, rechtmatig is. Alleen het stellen van vragen over (de uitkomst van) erfelijkheidsonderzoek naar FH is beneden de vragengrens (per 1 januari 2001 voor levensverzekeringen vastgesteld op fl 321 300 en voor arbeidsongeschiktheidsverzekeringen voor het eerste jaarrisico op fl 64 260 en voor de volgende jaren op fl 42 840) niet toegestaan. Dit laatste verbod kan in de praktijk worden omzeild door het stellen van vragen naar het cholesterolgehalte, of men onder behandeling van een specialist staat en, in de familie-anamnese, wat de oorzaak en de leeftijd van overlijden van verwanten is geweest. Bij FH-dragers vormen de gecombineerde antwoorden op deze vragen op zijn minst een indicatie dat hun verhoogd cholesterolgehalte een erfelijke oorzaak heeft. Bovendien melden FH-dragers, uit onwetendheid over welke erfelijke informatie zij volgens de WMK aan een verzekeraar moeten overhandigen, vaak spontaan aan de verzekeraar wat de uitkomst van een erfelijkheidsonderzoek is geweest. De commissie beveelt daarom aan dat de minister bevordert dat er nadere regels worden gesteld over de toelaatbaarheid van vragen waarvan beantwoording inzicht verschaft in de erfelijke kenmerken van de keurling. Daarnaast beveelt zij aan dat verzekeraars zich ertoe verplichten aan keurlingen meer duidelijkheid te verschaffen over de informatie die deze moeten overhandigen. Ook de publieksvoorlichting hierover dient te worden verbeterd. Tot slot concludeert de commissie dat, omdat de WMK de vrijheid van verzekeraars om hun eigen premie- en acceptatiebeleid te formuleren onverlet laat, haar beantwoording van de door de minister gestelde vragen de maatschappelijke ongerustheid over de toegankelijkheid van verzekeringen voor FH-dragers maar ten dele kan wegnemen. Daarvoor is nodig dat blijkt dat verzekeraars bij hun premie- en acceptatiebeleid uitgaan van aanvaard medisch inzicht, met name waar het de behandelbaarheid van

13


ziekten betreft. Alleen als verzekeraars hun risicoschattingen baseren op aanvaard medisch inzicht wordt recht gedaan aan de veronderstelling waarop de WMK is gestoeld, dat behandelbare ziekten in principe goed verzekerbaar zijn. Zij beveelt daarom aan dat verzekeraars duidelijk maken hoe risicoschattingen bij verzekeringen voor FH-dragers totstandkomen.

14


Executive summary Health Council of the Netherlands. Familial hypercholesterolaemia and the Medical Examinations Act. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2001; publication no. 2001/26

Familial hypercholesterolaemia (FH) is a hereditary disorder of the fat metabolism which predisposes to premature atherosclerosis, due to an increase in cholesterol levels. FH presents itself in a homozygous or a heterozygous variant. The homozygous variant is a vary serious disease, that occurs in the Netherlands to approximately one in a million individuals. It is estimated that some 40,000 people in the Netherlands have the heterozygous variant of FH. The risk of premature death due to cardiovascular disease among carriers of a gene mutation for FH is four times higher than among the population at large. Life expectancy is shortened by about ten years if FH goes untreated. Most of FH carriers are not aware of their disorder. Because nowadays effective treatment is available, pleas for early screening are being made (GR90, GR00). In recent years there has been growing concern in society about access to important insurance policies for FH carriers. Many of the FH carriers who took part in the FH screening programme have apparently had their premiums raised or been refused cover when trying to take out insurance. Problems of this kind are seen as a major obstacle to the successful stepping-up of the screening programme which the Minister of Health, Welfare and Sports decided upon in 2001. In particular, there is some doubt as to whether the Medical Examinations Act provides sufficient protection for FH carriers when taking out insurance for a pension, life insurance or disability insurance. The protection the Act provides depends partly on whether FH is an ‘untreatable’ and ‘serious’ disease in the meaning of Section 3. The Minister put this question to the

15

Executive summary

Health Council, along with that of the life expectancy of people with FH who are receiving treatment for it. The Medical Examinations Act does not as such define the terms ‘treatable’ or ‘serious’. But it can be deduced from the wording of Section 3(2)a that a disease is deemed treatable for the purposes of the Act if a the disease can be cured, or b the development of the disease can be prevented by medical intervention, or c the development of the disease can be stabilized by medical intervention. Any judgement on whether one of these criteria obtains must be based on current medical knowledge, taking into account the aim and purport of the Act. The committee considers carriership of FH as a latent disease in the context of the Act. Without gene mutation one can not get FH, but carriership of FH need not necessarily result in an increase in cholesterol levels and clinical manifestations of disease. FH is a manifest disease if the carrier develops coronary heart disease (CHD). The committee considers that FH is a treatable disease in the meaning of Section 3. It is true that FH is not treatable at the level of the gene defect – the defect underlying FH cannot at present be cured or prevented. But an increase in cholesterol levels can – by means of cholesterol-reducing therapy combined with a healthy lifestyle – be treated effectively. As a result of that the progression of atherosclerosis can be reduced, or even cause regression of the vascular condition, and in a large number of cases the occurrence of a CHD can be prevented or, if that is not the case, a second CHD can be prevented or postponed. This means that medical intervention can produce a substantial increase in life expectency. It is above all the (primary) preventive effect on CHD that leads the committee to regard FH as a treatable disease in the meaning of Section 3 of the Act. The committee also considers that FH must be deemed a serious disease in the meaning of the Act. The principal manifestation of FH – a CHD – is a serious condition, and the risk of this, without treatment, is substantial. The fact that CHD can often be prevented does not make the disease any less serious. Does treatability also mean that life expectancy can be normalized? The committee found indications – though not proof – that therapy can virtually normalize life expectancy of people with FH, provided it is started in time (by which the committee in principle means adolescence). The committee does expect, however, that intensive therapy could substantially increase life expectancy even if started at a later age. It founds this expectiation on regression experiments in populations of middle aged people

16

Familiaire hypercholesterolemie en de Wet op de medische Keuringen

with FH. A healthy lifestyle (no smoking, physical activity, diet) enhances the benefits of cholesterol-lowering therapy. Having answered the questions put by the Minister, the committee briefly considers what these answers mean to FH carriers. As FH is treatable, the Act does not in principle limit the right of insurers to ask questions and carry out investigations in respect of FH. It follows from Sections 3 and 5 that investigating and asking questions about the risk of – latent or manifest – FH as part of a medical examination is legitimate. Only asking questions about (the results of) genetic investigations into FH is not permitted below the ‘question limit’ (as of 1 January 2001 in the case of life insurance, NLG 321,300 and in the case of disability insurance, NLG 64,260 for the first year and NLG 42,840 for following years). In practice insurers can circumvent this latter prohibition by asking questions about cholesterol levels, whether the applicant is being treated by a specialist and, in the family history, causes of death and ages at death of relatives. In the case of FH carriers the answers to these questions, taken in conjunction, at least give an indication that their raised cholesterol levels are due to hereditary factors. Also, FH carriers often tell the insurer the results of genetic investigations without being asked, because they are not aware of what genetic information the Act requires them to give an insurer. The committee would therefore advise the Minister to see to it that more detailed rules are laid down on the permissibility of questions whose answers provide information on the applicant’s hereditary characteristics. Apart from that it recommends that insurers oblige themselves to make clear to applicants what information he or she is required to give. Also improvements should be made in the public publicity on this matter. Lastly, the committee concludes that, as the Act does not interfere with the freedom of insurers to set their own policies on premiums and acceptance, its answers to the questions put by the Minister only partly allay the concern felt in society about the position of FH carriers when taking out insurance. To allay this concern it needs to be evident that insurers base their premium and acceptance policies on accepted medical understanding, in particular as regards the treatability of diseases. Only if insurers base their assessment of risk on accepted medical understanding will the assumption upon which the Act is founded, that treatable diseases are in principle insurable, be justified. The committee therefore recommends that insurers make it clear how they gauge risk in the case of insurance for FH carriers.

17

Executive summary

18


Hoofdstuk

1 Inleiding

1.1

Achtergrond Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een erfelijke stoornis van de vetstofwisseling, die predisponeert voor vroeg optreden van atherosclerose (‘aderverkalking’). Geschat wordt dat 1 op de 400 à 500 personen in Nederland FH heeft. Dit betekent dat er landelijk zo’n 40 000 mensen met FH zijn. De kans op vroeg overlijden ten gevolge van harten vaatziekten is onder dragers van een genmutatie voor FH een factor vier hoger dan voor de algemene bevolking. Gemiddeld is de levensverwachting, buiten behandeling, ongeveer tien jaar korter (HTA00). Veel FH-dragers zijn zich niet bewust van hun aandoening. In 1994 heeft de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) op experimentele basis een screeningsprogramma voor FH geïntroduceerd (Uma99). In verband met de hoge graad van onderdiagnose en de beschikbaarheid van effectieve behandeling, is screening voor mensen met FH van groot belang (GR90, GR96). Medio 2001 heeft de Minister van VWS besloten het screeningsprogramma van de StOEH te intensiveren, om te proberen binnen afzienbare tijd alle mensen in Nederland met FH te identificeren en onder behandeling te brengen (Min01). Het succes van een screeningsprogramma is mede afhankelijk van de maatschappelijke gevolgen die deelname voor FH-dragers zou kunnen hebben. Mogelijke verzekeringsproblemen worden als een belangrijke bedreiging voor het screeningsprogramma beschouwd. Premieverhoging en weigering van de verzekering zouden FH-dragers ervan kunnen weerhouden erfelijkheidsonderzoek te ondergaan (CVZ01, Sbl01). Uit de

19

Inleiding

eerste vijf jaar ervaring van de StOEH blijkt dat één op de tien eerstegraads verwanten van aangetoonde FH-dragers niet wilde meedoen aan de screening. In bijna de helft van de gevallen was dit uit vrees voor een ongunstig effect op het kunnen krijgen van een verzekering of een baan (Uma01). Volgens het evaluatie-onderzoek naar het experimentele screeningsprogramma zou bijna de helft van de deelnemers die FH-drager blijken te zijn, problemen ondervinden bij het afsluiten van een verzekering (Loo99, Maa00, Mar00). Daarnaast zou er sprake zijn van onduidelijkheid over de erfelijke informatie die aspirant-verzekeringnemers aan een verzekeraar moeten overhandigen (BPF00, Maa00, ZON01). Naar aanleiding van de uitkomst van het evaluatie-onderzoek zijn in de Tweede Kamer vragen gesteld aan de Minister van VWS en de Staatssecretaris van SZW (TK00). In deze kamervragen klinkt bezorgdheid door of personen met FH wel voldoende toegang hebben tot voor hen belangrijke verzekeringen en of de Wet op de Medische Keuringen (WMK) hen in dat kader wel voldoende beschermt. Er bestaat onduidelijkheid over in hoeverre de WMK toelaat dat aspirant-verzekeringnemers met FH aan bijzondere voorwaarden (onderzoek, vragen, premieverhoging) worden onderworpen of zelfs mogen worden geweigerd. In haar antwoord heeft de Minister van VWS laten weten, te zullen laten onderzoeken of FH aangemerkt dient te worden als een ernstige erfelijke ziekte in de zin van artikel 5, eerste lid WMK, waarover de verzekeraar geen vragen mag stellen. De minister heeft echter ook aangegeven dat verzekeraars geen acceptatieplicht hebben tegenover aspirant-verzekeringnemers. Binnen de wettelijke regels zijn verzekeraars vrij een eigen acceptatie- en premiebeleid te voeren. Bovendien heeft de overheid ervoor gekozen de WMK niet zelf actief te handhaven. Zij streeft ernaar aanvullende zelfregulering tot stand te laten komen en de controle op de naleving hiervan in eerste instantie te laten verrichten door Ombudsmannen en een, nog in te stellen, onafhankelijke klachtencommissie (TK00). In juni 2001 is het verslag van de evaluatie van de WMK verschenen. In dit verslag wordt onder meer kritisch gesproken over de mate waarin de WMK de positie van aspirant-verzekeringnemers met een erfelijke ziekte bescherming biedt (ZON01). 1.2

Adviesaanvraag Op 15 september 2000 heeft de Minister van VWS de Gezondheidsraad advies gevraagd over de aard van FH. Zij ontvangt in het bijzonder graag advies over de volgende twee vragen: 1 Is familiaire hypercholesterolemie naar de stand van de wetenschap aan te merken als een ernstige, onbehandelbare ziekte in de zin van artikel 3, tweede lid, onder a, van de WMK?

20


2

Hoe is de levensverwachting van mensen met FH die daarvoor worden behandeld?

De betreffende tekst van de adviesaanvraag is opgenomen in bijlage A. 1.3

Commissie en werkwijze Op 6 september 2001 heeft de Voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie familiaire hypercholesterolemie ingesteld. De samenstelling van de commissie is vermeld in bijlage B. De commissie heeft twee maal vergaderd. Aan het advies is literatuuronderzoek voorafgegaan. Daarnaast heeft het secretariaat van de commissie prof. dr RGJ Westendorp, internist-epidemioloog Leids UMC, geraadpleegd en contact gehad met het Breed Platform Verzekerden en Werk, de Nederlandse Vereniging van Geneeskundig Adviseurs in particuliere verzekeringszaken, de Ombudsman Levensverzekeringen, de Stichting Bloedlink (de patiëntenorganisatie voor erfelijke harten vaatziekten) en het Verbond van Verzekeraars. Het advies is binnen de Gezondheidsraad getoetst door de Beraadsgroep Geneeskunde, de Beraadsgroep Genetica en de Beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht.

1.4

Opzet van het advies In hoofdstuk 2 worden de uitgangspunten, de normering en het begrip behandelbaarheid van de WMK uiteengezet. In hoofdstuk 3 volgt een overzicht van de stand van wetenschap met betrekking tot de diagnose en de behandelbaarheid van FH en de levensverwachting van FH-dragers. In het slothoofdstuk, hoofdstuk 4, worden de gestelde vragen beantwoord en enkele aanvullende opmerkingen gemaakt over de bescherming van FHdragers door de WMK.

21

Inleiding

22


Hoofdstuk

2 De Wet op de medische keuringen

2.1

Uitgangspunten De WMK, van kracht per 1 januari 1998, stelt regels voor medische keuringen die worden verricht in verband met het aangaan of wijzigen van een dienstbetrekking, een pensioen- of levensverzekering of een verzekering wegens arbeidsongeschiktheid. De WMK is gericht op een evenwichtige afweging van belangen die bij een keuring in het geding zijn. Dat zijn in de eerste plaats individuele belangen van de keuringvragers en de keurlingen en in de tweede plaats daarmee verband houdende algemene belangen. In dit advies gaat het vooral om de respectievelijke positie van verzekeraars en aspirant-verzekeringnemers ter zake van het afsluiten van pensioen-, levens- of arbeidsongeschiktheidsverzekeringen. Verzekeraars hebben belang bij een goed inzicht in de gezondheidstoestand van aspirant-verzekeringnemers. Ze willen de omvang van de door hen te verzekeren risico’s kunnen inschatten, zodat zij in staat zijn onverzekerbare risico’s te weren, een juiste premie vast te stellen en zelfselectie te voorkomen. Dat belang wordt beschermd door het beginsel van contractvrijheid. Dit beginsel brengt met zich mee dat een verzekeraar zelf mag bepalen met wie en onder welke voorwaarden hij een overeenkomst sluit. Tot die voorwaarden kan het ondergaan van een medisch onderzoek en het invullen van een vragenlijst behoren. Als een aspirant-verzekeringnemer niet aan deze voorwaarden wenst te voldoen, heeft de verzekeraar in principe het recht hem als cliënt te weigeren. Daarnaast kan de verzekeraar, als de verzekeringnemer relevante informatie verzwijgt,

23

De Wet op de medische keuringen

de overeenkomst later met terugwerkende kracht ongeldig verklaren (artikel 251 Wetboek van Koophandel). Ten behoeve van de belangen van aspirant-verzekeringnemers stelt de WMK grenzen aan het uitgangspunt van contractvrijheid, door de inzet van keuringsinstrumenten (medisch onderzoek en vragenlijsten) als voorwaarde voor acceptatie door de verzekeraar te reguleren (Gev99, Mar98, Mar99, ZON01). Aspirant-verzekeringnemers hebben belang bij bescherming van hun persoonlijke levenssfeer, bij toegang tot gezondheidszorgvoorzieningen en bij toegang tot verzekeringen. De WMK vormt een uitwerking van het grondrecht op eerbiediging van de persoonlijke levenssfeer (artikel 10 Grondwet) voor de, in juridische zin, horizontale relatie tussen de verzekeringnemer en de verzekeraar. De WMK beoogt twee verschijningsvormen van dit recht te beschermen: het recht gevrijwaard te blijven van bepaalde belastende medische kennis (recht op niet-weten) en het recht bepaalde informatie, bijvoorbeeld uit al eerder verricht medisch onderzoek, achter te houden (recht op privacy). De bescherming van de persoonlijke levenssfeer door de WMK houdt vervolgens verband met een recht op weten, in de zin van een onbelemmerde toegang tot gezondheidszorgvoorzieningen als medisch onderzoek en erfelijkheidsadvies. De WMK beoogt aspirant-verzekeringnemers te beschermen tegen twee negatieve consequenties die effectuering van het recht op weten kan hebben. In de eerste plaats kan effectuering van het recht op weten op een later tijdstip weigering van een verzekering tot gevolg hebben. Bij ontstentenis van de WMK zou een aspirant-verzekeringnemer dan bij een keuring desgevraagd alle relevante medische informatie waarover hij beschikt aan de verzekeraar moeten overhandigen. Deze informatie kan voor de verzekeraar een reden zijn de verzekering te weigeren. De wetgever acht dit soms niet acceptabel, bijvoorbeeld als het een ernstige ziekte betreft die zich pas na lange tijd zal manifesteren. Daaraan ligt mede ten grondslag dat het afsluiten van een verzekering vaak als voorwaarde wordt gesteld voor het gebruikmaken van voorzieningen als hypotheken. De weigering van een verzekering kan dan een belangrijke belemmering vormen voor iemands maatschappelijk functioneren. De WMK beoogt dit te voorkomen, door beperkingen te stellen aan hetgeen een aspirant-verzekeringnemer over zichzelf moet prijsgeven. In de tweede plaats kan bescherming van het recht op weten van belang zijn voor de gezondheid van aspirant-verzekeringnemers. Mogelijke problemen bij de toegang tot verzekeringen kunnen ertoe leiden dat mensen die in de toekomst wellicht een verzekering willen nemen, van het gebruik van bepaalde vormen van gezondheidszorg zullen afzien. Aspirant-verzekeringnemers hebben er tegenover verzekeraars immers belang bij over zo weinig mogelijk medische informatie te beschikken. Vooral de vrees voor ‘gezondheidsdiscriminatie’ vormt een belangrijke rem op het ondergaan van medisch on-

24


derzoek of het vragen van erfelijkheidsadvies. Dit kan schadelijk zijn voor de gezondheid van aspirant-verzekeringnemers. Door de persoonlijke levenssfeer van aspirantverzekeringnemers te beschermen, kan worden voorkomen dat een toekomstige verzekeringskeuring haar schaduw vooruitwerpt en mensen ervan weerhoudt hun recht op weten te effecturen door een beroep op bepaalde gezondheidszorgvoorzieningen te doen. In het verlengde van de individuele belangen van verzekeraars en aspirant-verzekeringnemers spelen bij keuringen maatschappelijke belangen een rol. Enerzijds kan het aan strenge restricties onderwerpen van keuringen een bedreiging vormen voor het op economisch verantwoorde wijze kunnen exploiteren van het verzekeringsbedrijf en daarmee voor het voor een ieder beschikbaar zijn van verzekeringsmogelijkheden. Anderzijds kan een onvoldoende bescherming van de persoonlijke levenssfeer ertoe leiden dat niet alleen de gezondheid van aspirant-verzekeringnemers, maar vervolgens ook de volksgezondheid wordt geschaad. 2.2

Normering De materiële normering van de keuringssituatie door de WMK bestaat in hoofdzaak uit een subsidiariteits- en een proportionaliteitseis. De subsidiariteitseis (het doel- of relevantievereiste) behelst dat de inzet van keuringsinstrumenten alleen is toegestaan voor zover noodzakelijk voor het bereiken van het gestelde doel (artikel 2). De proportionaliteitseis houdt in dat een keuring geen “onevenredige inbreuk” mag vormen op de persoonlijke levenssfeer van de keurling (artikel 3 lid 1). Dit evenredigheidscriterium is op tweeërlei wijze nader uitgewerkt, namelijk voor medisch onderzoek (artikel 3 lid 2) en voor vragenlijsten (artikel 5). Artikel 3 lid 2 stelt dat van een onacceptabele inbreuk op de persoonlijke levenssfeer sprake is bij: a. medisch onderzoek waarvan het te verwachten belang voor de keuringvrager niet opweegt tegen de risico’s daarvan voor de keurling, waaronder begrepen onderzoek specifiek gericht op het verkrijgen van kennis over de kans op een ernstige ziekte waarvoor geen geneeswijze voorhanden is, dan wel waarvan de ontwikkeling niet door medisch ingrijpen kan worden voorkomen of in evenwicht gehouden, of van kennis over een aanwezige, niet behandelbare ernstige ziekte welke naar verwachting eerst na langere tijd manifest zal worden; b. onderzoek dat anderszins voor de keurling een onevenredig zware belasting met zich meebrengt.

Deze bepaling verschaft aan de keurling een recht op niet-weten. Dit recht is echter duidelijk beperkt. Alleen onderzoek waaruit mogelijk voor de keurling disproportioneel belastende kennis over zijn gezondheidstoestand naar boven komt, mag geen onderdeel

25


van een keuring uitmaken. Daarvan is onder andere sprake als de keurling in een situatie van niet-weten verkeert terwijl wél-weten geen voordeel biedt, maar juist alleen groot nadeel berokkent, bijvoorbeeld omdat het kennis over de kans op of de latente aanwezigheid van een ernstige ziekte betreft die onbehandelbaar is. Het verkrijgen van dergelijke kennis zou een dermate grote verstoring van het leven van de keurling kunnen betekenen, dat de wetgever het belang van de verzekeraar hier ondergeschikt heeft willen maken aan het belang van de keurling. Waar het kennis over de kans op of de latente aanwezigheid van een ziekte betreft die wel behandelbaar is, is er echter geen beschermenswaardig belang bij niet-weten dat in de afweging moet worden betrokken. Het verkrijgen van dergelijke kennis acht de wetgever in het voordeel van de keurling, omdat eerdere behandeling tot een beter resultaat kan leiden. Dat de keuring niet op verzoek van de keurling plaatsvindt en niet primair zijn gezondheidsbelang beoogt te behartigen, doet hieraan volgens de wetgever niet af (TK93). In artikel 5 is het evenredigheidscriterium uitgewerkt voor, in het kader van een verzekeringskeuring te stellen, vragen. Artikel 5 lid 1 bepaalt onder meer dat bij een keuring in verband met het aangaan of wijzigen van een verzekering geen vragen mogen worden gesteld: over in artikel 3, tweede lid, onderdeel a, genoemde ziekten, voor zover die op erfelijkheid betrekking hebben, bij de bloedverwanten van de aspirant-verzekerde en, tenzij de ziekte manifest is, bij de aspirant-verzekerde zelf en over onderzoek bij de aspirant-verzekerde en bij diens bloedverwanten gericht op de erfelijke aanleg voor ziekte en de resultaten van dergelijk onderzoek, indien de te sluiten verzekering de vragengrens niet overschrijdt.

Deze bepaling geeft de keurling een recht om, zonder gevolgen voor zijn verzekerbaarheid, vragen onbeantwoord te laten. Ook dit recht op privacy is beperkt. Het geldt alleen voor vragen over ernstige, onbehandelbare erfelijke ziekten en voor vragen over eerder gedaan onderzoek naar de erfelijke aanleg voor ziekte (bijvoorbeeld bevolkingsonderzoek) of de uitkomst daarvan, zowel bij de aspirant-verzekerde zelf (tenzij de ziekte zich bij hem al heeft gemanifesteerd) als bij diens bloedverwanten. (Voor de – verboden – vragen over (de uitkomst van) onderzoek gericht op de erfelijke aanleg voor ziekte bij de aspirant-verzekerde en zijn bloedverwanten geldt geen beperking tot ernstige of onbehandelbare ziekten.) Het bij een keuring door de keurling moeten overdragen van bij hem aanwezige kennis over dergelijke ziekten, is door de wetgever als een onevenredige inbreuk op de persoonlijke levenssfeer van de keurling beschouwd. Daarnaast kan het onverzekerbaarheid tot gevolg hebben. Deze onverzekerbaarheid acht de wetgever niet gerechtvaardigd, omdat een erfelijke ziekte-aanleg zich vaak pas na lange tijd manifesteert en het onwenselijk is dat het leven van de keurling daardoor vroegtijdig wordt

26


bepaald. Bij erfelijke ziekten die wel behandelbaar zijn, doet onverzekerbaarheid zich in principe niet voor. Artikel 5 lid 1 stelt voorts dat van al bij de verzekeraar aanwezige kennis van erfelijke gegevens over de aspirant-verzekerde of diens bloedverwanten geen gebruik mag worden gemaakt. Artikel 5 lid 2 regelt de vaststelling van de vragengrens. Deze ligt per 1 januari 2001 voor levensverzekeringen bij fl 321 300 en voor arbeidsongeschiktheidsverzekeringen voor het eerste jaarrisico op fl 64 260 en voor de volgende jaren op fl 42 840. Boven deze grens gelden de beperkingen van het vraagrecht van verzekeraars niet. Artikel 9 bepaalt dat representatieve organisaties afspraken maken over onder meer de medische onderzoeken en vragen als bedoeld in de artikelen 3 en 5 (geconditioneerde zelfregulering). Als binnen drie jaar na inwerkingtreding van de wet dergelijke afspraken niet tot stand zijn gekomen, moeten volgens artikel 14 daarover bij Algemene Maatregel van Bestuur regels worden gesteld. Tot op heden is dat niet gebeurd (ZON01). 2.3

Behandelbaarheid: relevantie De artikelen 3 en 5 behelzen een beperking van de contractvrijheid van de verzekeraar in de vorm van een verbod op het doen van onderzoek naar en het stellen van vragen over, onder andere, ernstige, erfelijke ziekten die onbehandelbaar zijn. Het antwoord op de vraag of een ziekte ‘behandelbaar’ is, bepaalt dus mede de reikwijdte van de artikelen 3 en 5 terzake van die ziekte. Dit advies is niet de plaats om uitvoerig in te gaan op de bescherming die de WMK biedt aan mensen met een bepaalde ziekte (zie echter § 4.3). Wel kan in algemene zin worden gezegd dat een verzekeraar ongeacht behandelbaarheid van een ziekte beneden de vragengrens geen vragen mag stellen over (de uitkomst van) een bij de aspirant-verzekerde of diens bloedverwanten verricht erfelijkheidsonderzoek (artikel 5) geen gebruik mag maken van hem al bekende erfelijke gegevens over de aspirantverzekerde of diens bloedverwanten (artikel 5) steeds wel onderzoek mag (laten) doen naar en vragen mag stellen over de aanwezigheid van ziekten die zich al bij de aspirant-verzekerde hebben gemanifesteerd (artikelen 3 en 5). Ter zake van een ernstige erfelijke ziekte is behandelbaarheid wél van belang voor het antwoord op de vraag of een verzekeraar mag (laten) onderzoeken of er een kans is op die ziekte en of die ziekte al latent aanwezig is (mag alleen in geval van behandelbaarheid – artikel

27


3) (met betrekking tot ziekten die niet ernstig zijn is de behandelbaarheid in het kader van artikel 3 weer niet van belang; dan is onderzoek in beginsel steeds toegestaan), en of een verzekeraar mag vragen naar de kans op of de latente aanwezigheid van die ziekte bij de aspirant-verzekerde, of de kans op of de (latente dan wel manifeste) aanwezigheid van die ziekte bij diens bloedverwanten (mag alleen in geval van behandelbaarheid – artikel 5) (dit laatste geldt alleen beneden de vragengrens; boven de vragengrens mogen de vragen ook worden gesteld als de betreffende ziekte níet behandelbaar is). 2.4

Behandelbaarheid: betekenis De functie en de betekenis van het begrip ‘behandelbaar’ houden verband met het doel en de strekking van de WMK: het versterken van de rechtspositie van keurlingen, door middel van een evenwichtige afweging van enerzijds het belang van de keuringvrager bij een goed inzicht in de gezondheidstoestand van de keurling en anderzijds het belang van de keurling bij bescherming van zijn persoonlijke levenssfeer, toegang tot verzekeringen en tot gezondheidszorgvoorzieningen (zie 2.1). De WMK probeert dat onder meer te bereiken door een proportionaliteitseis te stellen: een keuring mag geen onevenredige inbreuk vormen op de persoonlijke levenssfeer van de keurling (artikel 3 lid 1) (zie 2.2). De artikelen 3 lid 2 en 5 lid 1 verbieden de verzekeraar onderzoek te doen naar en vragen te stellen over ernstige, erfelijke ziekten die niet behandelbaar zijn. Het behandelbaarheidsbegrip speelt daarmee een rol in de concretisering door de wetgever van het evenredigheidscriterium. De wijze waarop dit begrip wordt geïnterpreteerd is van directe invloed op de rechtspositie van respectievelijk de verzekeraar en de aspirant-verzekeringnemer. Hoe ruimer de interpretatie van dit behandelbaarheidsbegrip, des te meer onderzoeken en vragen van de verzekeraar zijn toegestaan, en hoe enger de interpretatie, des te omvattender het recht op niet-weten en het recht op privacy van de aspirant-verzekeringnemer zijn. In de WMK is het begrip ‘behandelbaar’ niet als zodanig omschreven. Uit de bewoordingen van artikel 3 lid 2 sub a kan echter worden opgemaakt, dat een ziekte in het kader van de WMK als behandelbaar moet worden beschouwd als a er een “geneeswijze voor de ziekte voorhanden is”, en/of b de ontwikkeling van de ziekte “door medisch ingrijpen kan worden voorkomen”, en/of c de ontwikkeling van de ziekte “door medisch ingrijpen in evenwicht kan worden gehouden”.

28


In het licht van het doel en de strekking van de WMK is het begrijpelijk dat de wetgever voor een relatief ruim (drievoudig) begrip van behandelbaarheid heeft gekozen. Artikel 3 verbiedt het doen van onderzoek naar ernstige ziekten die onbehandelbaar zijn. De wetgever heeft het ongevraagd geconfronteerd worden met kennis over dergelijke ziekten disproportioneel belastend geacht, maar geoordeeld dat het verkrijgen van kennis over een wel behandelbare ziekte in het voordeel van de keurling is, omdat eerdere behandeling tot een beter resultaat kan leiden. Tegen die achtergrond is het begrijpelijk dat de wetgever onder behandelbaarheid niet alleen de mogelijkheid van voorkomen en genezen heeft verstaan, maar gekozen heeft voor een ruime interpretatie, die de mogelijkheid van het in evenwicht houden van de ontwikkeling van een ziekte insluit. Als de ontwikkeling van een ziekte in evenwicht kan worden gehouden, kan het voordeel voor de patiënt bij kennis van het hebben van (kans op) de ziekte in de regel groter worden geacht dan het nadeel van het daarover onwetend blijven. Artikel 5 verbiedt het stellen van vragen over ernstige, erfelijke ziekten die onbehandelbaar zijn. Ook hier maakt de ratio van de bepaling duidelijk waarom de wetgever een ruim begrip van behandelbaarheid heeft verkozen. Eén van de overwegingen achter artikel 5 is, dat mensen met onbehandelbare erfelijke ziekten niet goed verzekerbaar zijn. Als een ziekte kan worden genezen of de ontwikkeling van de ziekte kan worden voorkomen, is – in het kader van pensioen-, levens- of arbeidsongeschiktheidsverzekeringen – twijfel aan verzekerbaarheid in principe niet aan de orde. Omdat hetzelfde in de regel geldt voor ziekten waarvan de ontwikkeling in evenwicht kan worden gehouden, is ook hier, bij de regulering van de vragen die een verzekeraar mag stellen, een ruim begrip van behandelbaarheid op zijn plaats. Overigens kan de bedoeling van de wetgever slechts tot zijn recht komen als verzekeraars hun beleid baseren op aanvaard medisch inzicht, met name waar het de behandelbaarheid van ziekten betreft (zie verder 4.3). Het oordeel over de behandelbaarheid van een ziekte moet in overeenstemming zijn met het doel en de strekking van de WMK. Binnen dat kader bepalen artsen of er voor een ziekte een “geneeswijze voorhanden is”, dan wel of de ontwikkeling van de ziekte “door medisch ingrijpen kan worden voorkomen” of “in evenwicht gehouden” (artikel 3 lid 2) (TK95). Er is voor een ziekte onder meer een “geneeswijze voorhanden” als door medisch handelen de oorzaak van de ziekte kan worden weggenomen of anderszins een dusdanige regressie kan worden bewerkstelligd dat de patiënt na verloop van tijd geen therapie meer nodig heeft. Voorbeelden van dergelijke te genezen ziekten zijn infectieziekten als longontsteking, tuberculose, malaria en lues, en peptische ulcera (‘maagzweren’). De ontwikkeling van een ziekte kan “door medisch ingrijpen worden voorkomen” als het medisch handelen ertoe kan leiden dat de ziekte zich niet of nauwelijks zal manifeste-

29


ren. Voorbeelden hiervan zijn fenylketonurie, congenitale hypothyreoïdie (aangeboren ziekten die worden opgespoord via de ‘hielprik’); difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis (ziekten waarop het Rijksvaccinatieprogramma is gericht), glaucoom, hoge bloeddruk en baarmoederhalskanker. De ontwikkeling van een ziekte kan “door medisch ingrijpen in evenwicht worden gehouden” als het medisch handelen het natuurlijk beloop van de ziekte kan afremmen, waardoor de levensverwachting stijgt (suikerziekte, hiv/aids) of – als de ziekte niet van invloed is op de levensverwachting – de kwaliteit van leven aanmerkelijk wordt verbeterd (‘versleten’ heup) (GR97). Hiervoor is niet vereist dat de levensverwachting kan worden genormaliseerd. Het oordeel of zich één van deze mogelijkheden voordoet, moet zijn gebaseerd op de stand van de medische wetenschap. Daarbij moeten ethische overwegingen die onderdeel zijn van de medisch-professionele standaard in acht worden genomen. Zo moet het medisch-wetenschappelijk oordeel voldoen aan de voorwaarde van proportionaliteit in de verhouding tussen het doel van de behandeling en de behandelingsmethode. Als de ontwikkeling van een ziekte slechts op disproportionele wijze door medisch ingrijpen in evenwicht kan worden gehouden, kan de ziekte niet als behandelbaar in de zin van de WMK gelden. Dat is ook in overeenstemming met het doel en de strekking van de wet: in een dergelijk geval kan bijvoorbeeld niet worden volgehouden dat het voordeel voor de patiënt bij het kennis dragen van de ziekte groter is dan het nadeel van het daarvan onwetend blijven. Naar de mening van de commissie heeft een aspirant-verzekerde ten aanzien van zo’n ziekte een recht op niet-weten. 2.5

De ernst van een ziekte Het begrip ‘ernstig’ wordt in de WMK niet omschreven of toegelicht. Er bestaat geen absoluut criterium om te kunnen spreken van een ernstige ziekte. De ernst van een ziekte kan betrekking hebben op zaken als het oorzakelijke defect en de ziekteverschijnselen, maar ook op latere gevolgen in de zin van stoornissen of handicaps, de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven en de emotionele, maatschappelijke en financiële gevolgen van de ziekte (Ste87). Volgens het spraakgebruik moet het gaan om zaken van ingrijpende aard.

30


Hoofdstuk

3 Familiaire hypercholesterolemie

3.1

Genetische en pathofysiologische kenmerken FH is een erfelijke stoornis van de vetstofwisseling, die in homozygote of in heterozygote vorm kan voorkomen. De homozygote vorm van FH is een zeer ernstige ziekte die bij ongeveer een op de miljoen mensen voorkomt. De prevalentie van de heterozygote vorm wordt in westerse landen geschat op 1: 500 (Gol95). Mogelijk is de werkelijke prevalentie in Nederland hoger en bedraagt het aantal mensen met FH hier ten minste 40 000 (Lan00). FH is een autosomaal dominant overervende aandoening (Sch72). Eerstegraads verwanten (ouders, broers en zusters, kinderen) van iemand met de heterozygote vorm van FH hebben een kans van 1: 2 die aandoening ook zelf te hebben. Voor tweedegraads verwanten is die kans 1: 4. In de meeste gevallen is een mutatie in het lage-dichtheidslipoproteïne (LDL) receptor-gen de oorzaak van FH. Mondiaal zijn ongeveer 700 verschillende LDL receptor-genmutaties geïdentificeerd, waarvan 170 in Nederland (Hea01, Lom00, Sijb00). Bij kinderen met een klinisch zekere diagnose ‘FH’ is nu in ten minste 80 procent een mutatie vast te stellen (Gra99, Jen99, Lom00, Nic01). Als bekend is welke mutatie een indexpatiënt heeft, is met vrijwel 100 procent zekerheid uit te maken of diens verwanten wel of niet aanleg voor FH hebben. Bij twee tot zes procent van de patiënten met een klinische diagnose ‘FH’ is een mutatie in het apolipoproteïne B (APOB) gen de ziekteoorzaak (Def93, Gra99, Kal01, Tyb98). De ziekte heeft een aparte naam (familial defective apolipoprotein B-100,

31

Familiaire hypercholesterolemie

FDB). FDB erft eveneens autosomaal dominant over, is klinisch niet te onderscheiden van FH, afgaand op uiterlijke symptomen en lipoproteïnenspectra (Def93a, Gol95), maar is voor kinderen een wat mildere aandoening dan FH, met een minder sterk verhoogde LDL-cholesterolconcentratie (Pim97) FH heeft een hoge penetrantie; het gendefect leidt meestal tot sterke verhoging van het gehalte aan LDL- en totaalcholesterol in het bloed (Leo77). Dit is vanaf de geboorte het geval (Kwi93, Sch72). Al op kinderleeftijd kan men vaststellen – met niet-invasieve onderzoeksmethoden als ultrageluidsonderzoek van bijvoorbeeld de halsslagaderen (Smi98) – dat er verschillen bestaan tussen dragers en niet-dragers van het gen in ‘vaatwanddikte’ (preciezer: ratio intima-mediadikte) en in het vermogen tot vaatverwijding na toename van de bloedstroom (Cel92, Wen93). Het niet vertonen van zo’n ‘flowmediated’ vaatverwijding kan men al vaststellen voordat atherosclerotische plaques zijn aan te tonen. Bij mensen met FH is uitgesproken vroeg al sprake van atherosclerose (‘aderverkalking’) of pre-atherosclerotische afwijkingen. Dit is niet verwonderlijk omdat het LDL-cholesterolgehalte sterk samenhangt met de ontwikkeling van atherosclerotische afwijkingen in de grote lichaamsslagader en de kransvaten van het hart, zoals blijkt uit obductie-onderzoek onder kinderen en jong-volwassenen die waren overleden door ongevallen (Ber98, New86). Atherosclerose kan bij FH al vroeg klinische betekenis krijgen, ook bij de heterozygote vorm van FH: in een onderzoek onder kinderen en jong-volwassenen in de leeftijd tussen 8 en 24 jaar had een op de vijf (reversibele) doorbloedingsstoornissen van de hartspier bij lichamelijke inspanning, aangetoond met SPECTscanning (Mou92). 3.2

Klinische kenmerken De klinische kenmerken van FH zijn uitvoerig bestudeerd. Meestal gaat het echter om oude publicaties over kleine aantallen personen met een klinische diagnose ‘FH’, gerecruteerd via indexpatiënten met vaak ernstige ziektemanifestaties op jonge leeftijd, in niet goed opgezet (transversaal) onderzoek. Door selectie van de onderzoeksgroep (diagnostic suspicion bias, referral bias, diagnostische criteria) wordt de ernst van de ziekte overschat en kan de uitkomst van onderzoek naar andere klinische kenmerken vertekend zijn. Nu aselect onderzoek mogelijk is – via screeningsactiviteiten als van de StOEH – is het echter, omdat er doeltreffende therapie beschikbaar is, niet meer moreel verantwoord om het natuurlijk beloop van FH te onderzoeken. De aanwezigheid van peesxanthomen in combinatie met een verhoogd cholesterolgehalte wordt beschouwd als bewijs voor de diagnose ‘FH’, tenzij er andere, zeer zeldzame ziekten als sitosterolemie in het spel zijn (Lee01). Xanthomen zijn knobbelachtige verdikkingen (lipidenafzettingen) van de pezen of de huid. Bij FH zijn het meestal de achillespezen die aangedaan zijn, minder vaak zijn dat de strekpezen van handen of voe-

32


ten. Zeker bij jonge mensen zijn peesxanthomen echter geen gevoelig kenmerk: ze ontbreken bij meer dan de helft van de (onbehandelde) mensen met FH tussen de 20 en 30 jaar (Gag79, Kwi93). Het optreden van peesxanthomen hangt samen met de leeftijd en het cholesterolgehalte in het bloed (Tho89). Onderzoeksuitkomsten over de prevalentie van peesxanthomen worden sterk bepaald door de selectie van de onderzoekspopulatie. De prevalentie is bijvoorbeeld veel hoger onder indexpatiënten met een klinische diagnose ‘FH’ (vaak 90 procent of meer) dan onder hun verwanten met FH (ongeveer 25 procent) (Bea76, Bha00, Jen99, Lan00). De eerste groep is gemiddeld ouder dan de tweede en wordt deels juist via peesxanthomen geselecteerd in plaats van via systematische screening. In een onderzoek onder indexpatiënten met een aangetoond gendefect zijn peesxanthomen vastgesteld bij ongeveer 60 procent (Gra99). Typisch voor FH, maar niet bewijzend, zijn twee andere kenmerken: de aanwezigheid van een arcus lipoides corneae of van xanthelasmata, vooral als dit optreedt vóór het 45e jaar. Een arcus lipoides corneae is een (eerst sikkelvormige, later ringvormige) troebeling aan de rand van het hoornvlies. Deze oogafwijking komt voor bij ten minste de helft van de indexpatiënten en bij een op de zes (systematisch opgespoorde, jongere) verwanten met FH (Bea76, Bha00, Gag79, Jen99, Lan00). Xanthelasmata, geelachtige bobbeltjes rond de oogleden, komen voor bij tien tot twintig procent van de mensen met FH, vaker bij vrouwen dan bij mannen. Vóór het 30e levensjaar zijn xanthelasmata zeldzaam (Bea76, Bha00, Gag79, Jen99, Lan00). In de praktijk wordt de diagnose ‘FH’ op klinische gronden gesteld in combinatie met een verhoogd gehalte aan (LDL-)cholesterol in het bloed. DNA-onderzoek wordt alleen verricht bij erfelijkheidsadvisering en in het landelijke screeningsprogramma van de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) (Uma01). De syndroomdiagnose berust op de uitkomsten van lichamelijk en laboratoriumonderzoek en van navraag naar de voorgeschiedenis van de betrokkene en diens verwanten. Vaak gehanteerde criteria voor een ‘klinisch zekere’ diagnose zijn (SBR91): 1 totaalcholesterol > 7,5 mmol/l (voor kinderen beneden de 16 jaar > 6,7 mmol/l) óf LDL-cholesterol > 4,9 mmol/l (4,0 voor kinderen), plus 2 peesxanthomen bij betrokkene zelf of bij een eerste- of tweedegraads verwant.

3 4

Een ‘mogelijke’ diagnose ‘FH’ berust op het hierboven genoemde eerste criterium plus een van de volgende criteria: tweedegraads verwant met een hartinfarct vóór het 50e jaar of een eerstegraads verwant met een hartinfarct vóór het 60e jaar; eerste- of tweedegraads verwant met totaalcholesterol > 7,5 mmol/l.

Anderen bepleiten het gebruik van leeftijden geslachtspecifieke grenswaarden (bijvoorbeeld het 95e percentiel) voor het totaal- en LDL-cholesterolgehalte (Koi92).

33


De klinische diagnose is vaak betrouwbaar, maar de penetrantie van FH is kennelijk niet volledig (Hop99) zoals vaak is aangenomen (Sch72). Onder via genetisch onderzoek aangetoonde dragers is vastgesteld dat 15 tot 30 procent van de gevallen van FH niet te onderkennen is als men afgaat op een (eenmalig) verhoogd cholesterolgehalte met als afkapwaarde het 90e of 95e percentiel voor leeftijd en geslacht (Asb01, Koi92, Uma01). De diagnose ‘FH’ zou in bijna 20 procent gemist worden als men afgaat op het totaal- in plaats van het LDL-cholesterolgehalte (Kwi93). Voor de diagnose ‘FH’ bij verwanten van FH-patiënten gelden overigens lagere afkapwaarden voor het totaal- en LDL-cholesterolgehalte. Met de gebruikelijke afkapwaarden zouden veel gevallen van FH niet onderkend worden (Leo77, Wil93). Homozygote FH-patiënten bereiken zelden een leeftijd van dertig jaar. Zij overlijden gemiddeld rond het 25e jaar, bijna altijd aan plotse hartdood of hartfalen (Mab89). Met het eerder (pag 32) gemaakte voorbehoud (overschatting door selectie) is het risico van FH-dragerschap als volgt samen te vatten. Ongeveer de helft van de mannen met (heterozygote) FH krijgt – onbehandeld – vóór hun 50e jaar een wel of niet fatale hart- of vaatziekte (Bha00, Hil91, Hir82, Jen67, SBR99, Sla69, Sto74, Yam89). Wanneer harten vaatziekten zich voor het eerst manifesteren bij mannen met FH zijn zij gemiddeld tussen de 40 en 45 jaar; voor vrouwen is dat ongeveer tien jaar later als zij niet roken (Bea76, Gag79, Hil91, Hir82, Kal01, Mab89, Sla69, Sto74, Wil86). Het gaat doorgaans om coronaire hartziekten (CHZ, met als belangrijkste manifestaties angina pectoris, hartinfarct, acute hartdood, hartfalen). Wanneer mannen met FH overlijden aan CHZ zijn zij gemiddeld rond de 50 jaar; voor vrouwen ligt die leeftijd rond de 60 jaar (Gag79, Jen67, Kal01, Mab89, Wil86). Twee op de drie mensen met FH overlijden aan een hart- of vaatziekte, meestal een hartinfarct of plotse hartdood (Jen67, Mab89, SBR91, SBR99). Zowel vrouwen als mannen met FH hebben een ongeveer viervoudig verhoogde kans om te overlijden aan CHZ (SBR91). Dit relatieve risico van vier is een gemiddelde voor alle leeftijden. Het is voor mensen met FH onder de zestig jaar aanzienlijk hoger. Voor degenen die een leeftijd van 60 of 70 jaar bereiken lijkt er niet langer sprake van oversterfte aan CHZ (SBR99, Sijb00). Gegevens hierover zijn echter schaars. Berekend over een periode van tien of twintig jaar is het totale overlijdensrisico (alle doodsoorzaken, niet alleen CHZ) voor vrouwen met FH ruim anderhalf maal zo groot als voor vrouwen van gelijke leeftijd uit de algemene bevolking. Voor mannen met FH is dit risico twee- tot drievoudig verhoogd (Jen67, SBR91, Sijb00). De oversterfte lijkt af te nemen met de leeftijd (SBR91, Sijb00). Gegevens over de sterfte van mensen met FH boven de 60 jaar zijn, zoals gezegd, schaars.

34


3.3

Variatie in ernst van FH Mensen met FH hebben doorgaans een hoog gehalte aan cholesterol (gemiddeld zeven tot negen mmol/l) in het bloed (Asb01, Bha00, SBR99). Toch kan de ernst waarin (de heterozygote vorm van) FH zich uit in harten vaatziekten sterk verschillen (Gol95, VDB96). Deze fenotypische heterogeniteit is niet uitzonderlijk voor een monogenetische aandoening en uit zich onder meer in een spreiding van meer dan dertig jaar in de leeftijd waarin mensen met FH voor het eerst een hartziekte krijgen of daaraan overlijden (Jen67, Kro95, Sla69). In sommige families met FH treden hartaanvallen niet vaker of vroeger op dan bij controlepersonen zonder FH (Sijb96) en kan de levensverwachting normaal zijn (Sijb00). Ook het feit dat de oversterfte onder mensen met FH over enkele decennia sterk kan variëren (Sijb00, Sijb01, Wil86), laat zien dat niet uitsluitend genetische factoren de sterfte bepalen. De grote variatie in ernst die kan optreden tussen familietakken of in opeenvolgende generaties van een FH-familie wijst op een sterke invloed van omgevingsfactoren (Sijb01). Behalve van het oorzakelijke gendefect kan de expressie van de ziekte in beginsel afhangen van andere genetische factoren, het lipidenprofiel en algemene risicofactoren voor harten vaatziekten als leeftijd, geslacht, bloeddruk en rookgewoonten. Binnen FH-families – met dus dezelfde mutatie bij de dragers – lijkt er inderdaad een zekere overeenkomst te zijn in de leeftijd waarin FH-dragers overlijden aan CHZ (Hei77). Recenter onderzoek heeft echter als uitkomst dat de fenotypische heterogeniteit onder dragers binnen FH-families groot kan zijn (Fer95, Gol95, Hop99, Mur93, Mya91, Sas95, Tho89). Het mutatietype beïnvloedt volgens sommigen wel het lipoproteïnenprofiel maar niet de sterftekans (Gag79, Sijb00, Sun98). Anderen menen dat het mutatietype wel degelijk ook het CHZ-risico beïnvloedt (Fer95, Sli01). Waarschijnlijk is deze inconsistentie (deels) toe te schrijven aan het eerder (in 3.2) genoemde methodologische manco van het onderzoek (transversale of retrospectieve opzet, uiteenlopende definities van CHZ). Mogelijk ook beïnvloeden genetische polymorfismes (variaties in de nucleotidevolgorde van het DNA) het lipidenprofiel en het CHZ-risico (Kal01, Leu01, Sas95). Het gehalte aan lipoproteïne(a) in het bloed wordt grotendeels genetisch bepaald. Mensen met FH en een hoog gehalte aan lipoproteïne(a) zouden een hoger CHZ-risico hebben dan mensen met FH zònder dat kenmerk (See90, Wik90). Andere onderzoekers konden dit verband niet aantonen (Def93, Fer95, Hop01). Ook hier zijn de wisselende uitkomsten mogelijk toe te schrijven aan een methodologische minder juiste (retrospectieve) opzet van het onderzoek. Het CHZ-risico voor mensen met FH wordt waarschijnlijk onderschat met toepassing van de zogenoemde Framingham-functie (een mathematische functie voor de

35


schatting van de kans op CHZ, ontleend aan een epidemiologisch onderzoek in de Amerikaanse plaats Framingham) (Bha00, Dur01). FH-dragers roken niet meer dan nietdragers. Evenmin hebben zij vaker hoge bloeddruk, suikerziekte of overgewicht (Bha00, SBR99, Sto74, Uma01). Dit betekent, gezien het hoge CHZ-risico bij FH (zie 3.2), dat iemand met FH een ernstiger aandoening heeft dan iemand met een even hoge cholesterolwaarde zonder FH (Gol93, VDB96). De sterk verhoogde kans op CHZ, is – voor de gemiddelde FH-drager en wat betreft de klassieke risicofactoren – alleen af te lezen aan de (al levenslang bestaande) verhoogde totaal- en LDL-cholesterolconcentratie. Er is onder FH-dragers geen duidelijke samenhang aangetoond tussen het gehalte aan totaal- of LDL-cholesterol in het bloed enerzijds en het CHZ-risico (Bea76, Hei91, Hir82, Sch72, See90, Wik90). Dit kan toe te schrijven zijn aan te weinig contrast in (LDL-)cholesterolgehalte onder FH-dragers of aan het eerder vermelde methodologische manco. Overigens geldt, net als voor mensen zónder FH, dat klassieke risicofactoren voor harten vaatziekten als een hogere leeftijd, mannelijk geslacht, het roken van sigaretten, hoge bloeddruk (bij vrouwen met FH) en een laag gehalte aan het hogedichtheidslipoproteïne (HDL)-cholesterol het CHZ-risico verhogen (Bea76, Gag79, Hil91, Hir82, Hop01, See90, Sto74, Wik90). De aanwezigheid van een arcus lipoides corneae bij FH-dragers heeft geen voorspellende betekenis voor het optreden van CHZ (Win97). De aanwezigheid van peesxanthomen (of de dikte van de achillespees) lijkt wèl samen te hangen met het CHZ-risico (Fer95, Gag79, Hir82, Hop01). Dit is ook te verwachten, gezien de samenhang tussen het optreden van peesxanthomen en de hoogte van het gehalte aan cholesterol in het bloed (Tho89), maar dit is – voor zover de commissie bekend – nooit bevestigd met uitkomsten van longitudinaal onderzoek. Zoals gezegd (3.1) heeft niet iedereen met FH een verhoogd gehalte aan totaal- en LDL-cholesterol (Asb01, Hop99, Leo77). Een op de zes aangetoonde dragers van een genmutatie voor FH heeft een gehalte beneden het 90e percentiel voor leeftijd en geslacht (Koi92, Uma01) en bijna een op de drie beneden het 95e percentiel (Asb01). Het gaat hier om eenmalige meetwaarden per persoon, en die hebben een grote variabiliteit (GR00). Het lijkt voorbarig te concluderen dat deze mensen géén verhoogde kans op harten vaatziekten hebben. Het zou eveneens voorbarig zijn te concluderen dat mensen met FH zonder cholesterolverhoging wel een verhoogde kans op harten vaatziekten hebben. Die vraag verdient nader onderzoek (Nic01). De commissie concludeert dat er nog weinig bekend is over de invloed van specifieke mutaties en polymorfismes op de ernst van de ziekte. Wel duidelijk is dat roken en andere klassieke risicofactoren voor harten vaatziekten ook bij FH het CHZ-risico verhogen.

36


3.4

Behandeling Behandeling met uitsluitend een cholesterolverlagend dieet is in geval van FH ontoereikend. Bijna altijd is ook medicamenteuze therapie nodig. Met onder meer galzuurbindende harsen (colestyramine, colestipol) is het mogelijk om het LDL-cholesterolgehalte te verlagen met 21 tot 33 procent bij maximale dosering (LRC84). Maar velen verdragen geen hoge dosis. Bijwerkingen als obstipatie, indigestie en zuurbranden ondermijnen de therapietrouw. Sinds 1989 zijn er zogenoemde statines beschikbaar. Zij verlagen de cholesterolsynthese in de lever door remming van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl- coënzym-A (HMG-CoA)-reductase. De uitkomsten van grote gerandomiseerde interventie-onderzoeken (RCT’s) – besproken in een recent advies van de Gezondheidsraad (GR00) – maken duidelijk dat de kans op CHZ aanzienlijk te verlagen is met statines. De bijwerkingen zijn minder, de cholesterolverlaging is sterker en het preventieve effect op de ziektelast en sterfte door CHZ is aanzienlijk groter dan van andere groepen cholesterolverlagende medicijnen (Sac96, Sca95, She95). Het preventieve effect vermindert op termijn niet, zoals gebleken is na acht jaar follow-up (Ped00). Geen van de hier bedoelde statine-onderzoeken had specifiek betrekking op mensen met FH. Het is te laat om de werkzaamheid van statines bij FH aan te tonen met RCT’s. Wel is hiervoor bewijskracht uit andersoortig onderzoek. Een eerste aanwijzing geeft de uitkomst van een observationeel onderzoek van de Simon Broome Register Group onder 1200 mensen met FH (SBR99). In de leeftijdsgroep tussen 20 en 60 jaar was de kans om aan CHZ te overlijden achtvoudig verhoogd in de periode 1980 tot 1992 en halveerde dit relatieve risico in de jaren daarna, toen statines op ruime schaal beschikbaar kwamen. Deze risicodaling is ten minste zo groot als te verwachten is op grond van de uitkomsten van de statine-RCT’s (HTA00). Er is, volgens de commissie, geen reden om aan te nemen dat de halvering van het CHZ-risico is toe te schrijven aan, bijvoorbeeld, inclusie van mensen met minder ernstige FH na 1992 dan daarvoor; alle deelnemers aan het onderzoek voldeden aan de criteria voor ‘klinisch zekere’ FH. Een andere aanwijzing dat behandeling van mensen met FH werkzaam is, is dat, los van FH, de kans (in termen van relatief risico) op wel of niet fatale CHZ groter is naarmate het gehalte aan totaal- of LDL-cholesterol in het bloed hoger is of de betrokkene jonger (Sta86, Sta00a, Ver95). Ook het nut van cholesterolverlagende therapie (in termen van relatieve risicoreductie) op het CHZ-risico is groter, of althans niet kleiner, naarmate de oorspronkelijke cholesterolconcentratie hoger is of de betrokkene jonger (Law94, Sac96, Sca95, She95). De risicodaling is groter naarmate de cholesterolconcentratie verder verminderd wordt (Gou98). Dit geldt zelfs bij sterke vermindering van die concentratie, zij het waarschijnlijk tot een bepaalde grenswaarde (Gou98, Jac00a).

37


De kosteneffectiviteitsverhouding van cholesterolverlagende therapie (kosten per gewonnen levensjaar) is eveneens gunstiger naarmate het oorspronkelijke CHZ-risico hoger is (Ebr98, Gol93, HTA00, Pic99, Pro00). Het meest specifieke bewijs voor de werkzaamheid van behandeling bij FH levert zogenoemd regressieonderzoek. Dit gebeurt met beeldvormende technieken als coronairangiografie, transoesofageale echocardiografie (TEE) van de aorta thoracalis of ultrageluidsonderzoek naar de intima-mediadikte (IMT) van de slagaderen in de hals of de liezen. Bij mensen met FH en gedocumenteerde atherosclerose is aangetoond dat cholesterolverlagende therapie progressie van de vaatafwijkingen remt of zelfs regressie kan teweegbrengen, net als bij mensen zónder FH (Kan90, Smi01, Tom96, Wat96). Dit regressieonderzoek heeft intermediaire eindpunten (IMT). Uiteindelijk gaat het om preventie van CHZ. De bewijskracht van regressieonderzoek is groter als er een samenhang tussen intermediaire en definitieve eindpunten kan worden aangetoond. Dat is inderdaad het geval. Ook bij FH is er een verband aangetoond tussen de IMT en de kans op CHZ. Dit verband is vastgesteld in zowel transversaal als in longitudinaal onderzoek (Cha97, Hod98, Smi98). Meta-analyse van de statine-RCT’s had als uitkomst dat medicamenteuze therapie gemiddeld genomen gepaard ging met een daling van 20 procent in de totaal- en van 28 procent in de LDL-cholesterolconcentratie. De kans op wel of niet fatale CHZ verminderde met ongeveer 30 procent en de algemene sterfte (alle doodsoorzaken) met 20 procent (LaR99). Bij FH is met standaardtherapie de totaalcholesterolconcentratie met ruim een derde te verminderen en de LDL-cholesterolconcentratie met meer dan 40 procent; met intensieve therapie zelfs met 42 respectievelijk 50 procent (Kno95, Smi01). Waarschijnlijk moet de LDL-cholesterolconcentratie met ten minste 45 procent dalen om regressie van de vaatafwijkingen te kunnen bewerkstelligen (Smi01). Mensen met FH die niet of onvoldoende reageren op medicamenteuze therapie kunnen worden behandeld met plasmafiltratietechnieken als plasmaferese en LDL-aferese. Er zijn ook doeltreffende operatieve ingrepen maar die worden in Nederland niet toegepast (bijvoorbeeld het aanbrengen van een porto-cavale anastomose of een levertransplantatie bij een homozygote FH-drager met zeer ernstige atherosclerose). De commissie deelt de conclusie dat doeltreffende en veilige cholesterolverlagende therapie beschikbaar is (GR00). Ook na jaren therapie vermindert het gunstige effect op het CHZ-risico en de algemene sterfte niet. De commissie vindt dat er voldoende bewijskracht is om aan te nemen dat dit alles ook geldt bij FH. Zij verwacht juist hier een groot preventief effect van cholesterolverlagende therapie, omdat het CHZ-risico bij FH a priori hoog is, het CHZ-risico sterker daalt naarmate de cholesterolconcentratie van het bloed verminderd wordt en, tot slot, de procentuele daling van de cholesterolconcen-

38


tratie bij behandeling van mensen met FH twee keer zo groot kan zijn als gemiddeld bereikt werd in de statine-onderzoeken. De veiligheid van cholesterolverlagende therapie met statines is uitgebreid onderzocht, en besproken in een recent advies van de Gezondheidsraad (GR00). In de vijf grote statine-RCT’s (bijna 31000 deelnemers, observatieperiode vijfenhalf jaar) kwamen vermoede bijwerkingen als maagdarmbezwaren en leverfunctiestoornissen niet vaker voor bij deelnemers in de experimentele groep (die statines kregen) dan in de controlegroep (placebo’s) (LaR99), ook niet na verlenging van de observatieperiode tot acht jaar (Ped00). Waarnemingen als een verbeterde overleving na orgaantransplantatie tijdens gebruik van statines berusten waarschijnlijk niet op een remmende invloed van statines op het immuunsysteem maar op een combinatie van (indirecte) effecten van statines op de vaatwand en hogere spiegels van vrij ciclosporine als gevolg van lagere cholesterolconcentraties (Sta00). Behandeling met statines heeft geen (ongunstige) invloed op andere doodsoorzaken dan harten vaatziekten, zoals kanker of gewelddadige dood door ongevallen, moord of zelfmoord (LaR99, Law96, Mul01), ook niet na acht jaar (Ped00). De daling in de algemene sterfte is na acht jaar niet verminderd (Ped00). Een zeer zeldzame maar belangrijke bijwerking is rhabdomyolysis (afbraak van spierweefsel). Het gebruik van cerivastatine, een betrekkelijk nieuwe statine (1997), is in verband gebracht met het overlijden van 52 mensen in de Verenigde Staten en Europa. In augustus 2001 is het van de markt gehaald (Web01). Onder adolescenten of ouderen met FH zijn geen aanwijzingen gevonden voor ernstige bijwerkingen van de vaak intensieve cholesterolverlagende therapie op korte of middellange termijn (Kno95, Lei95, Smi01, Ste99). 3.5

Mate van behandelbaarheid Er zijn individuele verschillen in effect van cholesterolverlagende therapie op de lipidenconcentraties, de vaatafwijkingen en de klinische manifestaties van FH. Factoren die kunnen bijdragen aan de variabiliteit in respons op statines zijn de compliance (‘therapietrouw’) met de behandelingsadviezen, de genetische uitrusting en de klassieke risicofactoren voor harten vaatziekten. Van gezonde voeding en lichamelijke activiteit zijn geen grote effecten op het lipidenprofiel te verwachten. Zij beschermen echter ook op andere manieren tegen het optreden van CHZ (GR00). Het gunstige effect van statines wordt verminderd door een hoge cholesterolinneming via de voeding en mogelijk ook door het gebruik van multivitaminenpreparaten met betacaroteen, vitamine C, vitamine E en selenium (Che01, Wad01). Er zijn aanwijzingen dat het cholesterolverlagend effect beïnvloed wordt door het mutatietype. Deze indicaties komen meestal uit onderzoek onder betrekkelijk geïsoleer-

39


de bevolkingsgroepen als Afrikaanders in Zuid-Afrika (Jee93). Daarbuiten is er nog geen duidelijke bevestiging van deze aanwijzingen gevonden (Sun98). Ook is er geen verschil in cholesterolverlagend effect van statines tussen mensen met FH door een mutatie in het LDL-receptor gen of in het APOB gen (Def93). Wel zijn er, los van FH, DNA-variaties (polymorfismes) ontdekt die samen lijken te hangen met de progressie van atherosclerose en de respons op cholesterolverlagende therapie, bijvoorbeeld een polymorfisme in het gen dat codeert voor het cholesteryl ester transfer protein (CETP) (Kui98). De klinische betekenis van deze bevinding en de relevantie ervan voor de behandelbaarheid van mensen met FH zijn nog niet duidelijk (Ros98). Waarschijnlijk heeft de (erfelijk bepaalde) hoogte van het lipoproteïne(a)-gehalte in het bloed minder invloed op het CHZ-risico bij FH dan gedacht werd of zelfs in het geheel geen prognostische betekenis. Als het LDL-cholesterolgehalte sterk verlaagd wordt, heeft verlaging van het lipoproteïne(a) gehalte – met LDL-aferese of toediening van niacine in hoge dosering – geen extra remmend effect op de progressie van atherosclerotische vaatafwijkingen (Tho95). Ook het samenspel van omgevings- en genetische factoren kan van belang zijn. Een gezonde leefstijl, bijvoorbeeld voldoende lichaamsbeweging en vermijding van overgewicht, kan ongunstige effecten van polymorfismes op het lipidenprofiel verminderen (Kro99). Lichaamsbeweging vergroot het effect van een cholesterolverlagend diëet (Ste98). In combinatie met stoppen met roken kan regressie van atherosclerotische afwijkingen worden bewerkstelligd (Orn90). Hangt de mate van behandelbaarheid ook af van de leeftijd waarop met preventie begonnen wordt? FH kan zich vroeg klinisch manifesteren, vaak met plotse hartdood. Preventie moet dus tijdig beginnen om doel te kunnen treffen. De statine-RCT’s hebben globaal als uitkomst dat de relatieve risicoreductie door cholesterolverlagende therapie 30 procent bedraagt, of het nu gaat om jongere of oudere mensen of om primaire of secundaire preventie (Ebr98, LaR99). De onderzoeksgroepen bestonden echter vooral uit mensen tussen de 50 en 70 jaar. Er zijn goede redenen om aan te nemen dat de relatieve risicoreductie groter is op jongere dan op oudere leeftijd (GR00): het relatieve risico is dan groter (Nav01, Sta86, Sta00a, Ver95) en een gunstiger effect van cholesterolverlaging op jongere leeftijd is biologisch gezien zeer aannemelijk. Een meta-analyse had als uitkomst dat een cholesterolverlaging met 10 procent het CHZ-risico vermindert met 30 procent bij mensen van 60 jaar en met 50 procent bij 40-jarigen (Law94). Los van FH is ook in absolute zin, uitgedrukt als het aantal te winnen (CHZ-vrije) levensjaren, de te behalen preventieve winst groter bij jongere dan bij oudere mensen met een vergelijkbaar cardiovasculair risicoprofiel (Gro92, Jac00, Ulr00).

40


Hoe die samenhang met de leeftijd bij jongere mensen met FH is, is moeilijk te onderzoeken. Kinderen en jong-volwassenen hebben een laag CHZ-risico op korte termijn, ook als zij FH hebben. Intensieve cholesterolverlagende therapie is nooit onderzocht in gerandomiseerd onderzoek met een placebo-controlegroep en CHZ als eindpunt. Behandeling van adolescenten en jong-volwassenen met FH is standaardpraktijk geworden omdat zij vaak al een hoog LDL-cholesterolgehalte en CHZ-risico op langere termijn hebben. Verder hebben zij vaak al tekenen van uitgesproken (pre-)atherosclerose, die moeilijk reversibel is op middelbare leeftijd (Cel92, Hon94). Recente onderzoeksuitkomsten, los van FH, laten zien dat cholesterolverlagende therapie al binnen enkele jaren profijt heeft in termen van vermindering van het relatieve risico van CHZ (Law94, She95, Ulr00). Het is de vraag of dat ook geldt voor mensen met FH, die vaak al veel langer blootgesteld zijn aan een hoog LDL-cholesterolgehalte. Een gedeeltelijk antwoord op die vraag is dat ook bij FH, en zelfs op middelbare leeftijd, regressie van atherosclerose kan worden bewerkstelligd met intensieve cholesterolverlagende therapie (Smi01). Niet bekend is of behandeling van kinderen met FH extra winst biedt tegenover behandeling van volwassenen. Over het langetermijneffect van gezonde voeding in combinatie met toediening van galzuurbindende harsen is weinig bekend, omdat de motivatie tot langdurige inname van die medicamenten vaak ontbreekt. Adviezen om niet te gaan roken moeten al vroeg aan kinderen gegeven worden om succes te kunnen hebben. Een gezonde leefstijl is des te belangrijker omdat die ook helpt om andere ziekten dan CHZ te voorkomen, zoals chronische longziekten, verschillende vormen van kanker en suikerziekte. Behandeling van kinderen met statines wordt ontraden omdat er nog te weinig bekend is over neveneffecten op lange termijn. Wetenschappelijk onderzoek moet de argumenten leveren om de leeftijdsgrens voor behandeling met statines eventueel te verlagen (Bak97, Dur01, Kwi93, Ste99). De commissie meent, in conclusie, dat de mate van behandelbaarheid het grootst is bij jong-volwassenen. Het staat niet vast of de behandelbaarheid van FH verder wordt vergroot door al op kinderleeftijd therapie met statines te beginnen.

41


42


Hoofdstuk

4 Conclusies en aanbevelingen

4.1

Is FH een ernstige, onbehandelbare ziekte in de zin van de WMK? De eerste vraag van de minister in haar adviesaanvraag luidt of FH naar de stand van de wetenschap is aan te merken als een ernstige, onbehandelbare ziekte in de zin van de WMK. Om deze vraag te kunnen beantwoorden, moet eerst worden bepaald in welke stadia van FH er van een ‘ziekte’ in de zin van de WMK kan worden gesproken. In de artikelen 3 en 5 van de WMK, die grenzen stellen aan het verkrijgen van informatie over de gezondheidstoestand van de aspirant-verzekerde, wordt onderscheid gemaakt tussen enerzijds kennis over de kans op een ziekte en over de latente aanwezigheid van een ziekte en anderzijds kennis over de aanwezigheid van een ziekte die zich al heeft gemanifesteerd. Onderzoek naar en vragen over de kans op of de latente aanwezigheid van een ernstige ziekte zijn, beneden de vragengrens, volgens de WMK alleen toegestaan als de ziekte behandelbaar is. Onderzoek naar en vragen over een manifeste, ernstige ziekte zijn steeds toegestaan. Zoals in hoofdstuk 3 is aangegeven, is FH een erfelijke stoornis van de vetstofwisseling, die gepaard kan gaan met een complex van verschijnselen. FH berust op een genmutatie. Zo’n mutatie leidt in de meeste gevallen tot een sterke verhoging van het gehalte aan LDL- en totaalcholesterol in het bloed. Dit cholesterol kan neerslaan in pezen (xanthomen) en slagaderen (atherosclerose). Ten gevolge van atherosclerose hebben dragers van een genmutatie voor FH een sterk verhoogde kans op coronaire hartziekten (CHZ, vooral angina pectoris, hartinfarct, acute hartdood en hartfalen) en, in mindere mate, andere vaatziekten.

43

Conclusies en aanbevelingen

Medisch gezien kan bij FH-dragerschap worden gesproken van een ziekteaanleg (predispositie) of van een latente ziekte. Zonder genmutatie kan er geen sprake zijn van FH, maar dragerschap voor FH hoeft niet altijd te leiden tot een verhoging van het cholesterolgehalte en klinische ziekteverschijnselen. FH is een manifeste ziekte als zich bij de drager verschijnselen van, in het bijzonder, een CHZ voordoen. De commissie wijst hiermee de opvatting van een aantal geneeskundig adviseurs bij verzekeringsmaatschappen af, dat er bij FH sprake is van een manifeste ziekte als er op enig moment een verhoogd cholesterolgehalte is vastgesteld (God00). Afwijkende laboratoriumwaarden, zoals een verhoogd cholesterolgehalte, vormen volgens de commissie geen symptoom waarin FH zich als een ziekte manifesteert, maar een risicofactor: een kenmerk dat een verhoogde kans op ziekte aangeeft. Is FH behandelbaar in de zin van de WMK? Uit de karakterisering van FH als een latente ziekte, die zich kan manifesteren in de vorm van vooral een CHZ, vloeit voort dat de behandelbaarheid van zowel het gendefect, de verhoging van het cholesterolgehalte en de atherosclerose, als van de mogelijke manifestatie – een CHZ – moet worden beoordeeld. Volgens artikel 3 WMK is een ziekte behandelbaar als daarvoor een “geneeswijze voorhanden” is, dan wel als de ontwikkeling daarvan “door medisch ingrijpen kan worden voorkomen” of “in evenwicht gehouden”. Of zich één van deze mogelijkheden voordoet, wordt bepaald op grond van medisch-wetenschappelijk inzicht (zie 2.4). FH is op het niveau van het gendefect niet behandelbaar. Het gendefect dat aan FH ten grondslag ligt, kan (vooralsnog) niet worden genezen of voorkomen. Hieruit volgt ook dat de verhoging van het totaal- en LDL-cholesterol bij FH naar de huidige stand van de medische wetenschap niet kan worden genezen. De verhoging van het cholesterolgehalte is echter wel goed behandelbaar, met cholesterolverlagende therapie in combinatie met een gezonde leefstijl. Daardoor kan de progressie van atherosclerose worden verminderd of zelfs regressie van de vaatafwijkingen worden bewerkstelligd, en kan in een groot aantal gevallen een CHZ worden voorkomen of, als er toch een CHZ optreedt, een tweede CHZ worden voorkomen of uitgesteld. Dit betekent een substantiële verhoging van de levensverwachting door medisch ingrijpen. De commissie concludeert, vooral op grond van het (primair) preventieve effect op het optreden van een CHZ, dat FH een behandelbare ziekte is in de zin van de WMK. Moet FH als een ernstige ziekte in de zin van de WMK worden beschouwd? Hierboven (in 2.5) heeft de commissie aangegeven dat de ernst van een ziekte betrekking kan hebben op zowel het oorzakelijke defect en de ziekteverschijnselen als op latere gevolgen in de zin van beperkingen of handicaps, de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven en de emotionele, maatschappelijke en financiële gevolgen van de

44


ziekte (Ste87). Afgaand op de ziekteverschijnselen die kunnen optreden, meent de commissie dat FH zonder meer als ernstig moet worden beschouwd. De belangrijkste manifestatie van FH – een CHZ – is van ingrijpende aard. De kans daarop is, zonder behandeling, groot. Dat het optreden van CHZ vaak kan worden voorkomen, doet aan de ernst van FH niet af. 4.2

Hoe is de levensverwachting van mensen met FH die daarvoor worden behandeld? De tweede vraag in de adviesaanvraag is hoe de levensverwachting is van mensen met FH die daarvoor worden behandeld. Een modelberekening met gegevens van onder meer de Simon Broome Register Group (SBR99) heeft als uitkomst dat mensen met FH, mits tijdig opgespoord en behandeld, een vrijwel normale levensverwachting hebben (HTA00). Deze bevinding heeft beperkte bewijskracht. De berekening is gebaseerd op observationeel (niet op experimenteel) onderzoek van bescheiden omvang en is nog niet bevestigd met gegevens uit andere bron. Anderzijds vindt de commissie de onderzoeksuitkomsten (beschreven in 3.4) dermate bemoedigend dat er weinig valt af te dingen op de conclusie dat tijdige cholesterolverlagende therapie en een gezonde leefstijl (niet roken, dieet, lichamelijke activiteit) de levensverwachting van FH-dragers vrijwel kunnen normaliseren. De commissie meent hier van ‘tijdig’ te mogen spreken wanneer therapie met statines begint in de adolescentenleeftijd (zie 3.5). Overigens ziet zij goede aanwijzingen dat ook op oudere leeftijd begonnen intensieve therapie de levensverwachting aanmerkelijk kan verbeteren. De commissie baseert deze verwachting op de gunstige uitkomsten van regressieonderzoek bij mensen met FH van middelbare leeftijd (Smi01).

4.3

Bescherming van FH-dragers door de WMK Na de beantwoording van de gestelde vragen, wil de commissie, tot slot, kort ingaan op de vraag wat deze beantwoording voor FH-dragers betekent. In het voorgaande heeft de commissie geconcludeerd dat FH een erfelijke ziekte is die zowel ernstig als behandelbaar is in de zin van de WMK. Omdat FH behandelbaar is, brengt de proportionaliteitseis van de WMK ter zake van FH in beginsel geen beperking van het vraag- en onderzoeksrecht van verzekeraars met zich mee. (Die beperking zou er wél zijn geweest als FH onbehandelbaar zou moeten worden geacht; zie 2.3.) Uit de artikelen 3 en 5 WMK volgt dat het bij een keuring (laten) doen van onderzoek naar en het stellen van vragen over de kans op of de – latente dan wel manifeste – aanwezigheid van FH, rechtmatig is. Alleen het stellen van vragen over (de uitkomst van) erfelijkheidsonderzoek naar FH is beneden de vragengrens (per 1 januari 2001 voor le-

45


vensverzekeringen vastgesteld op fl 321 300 en voor arbeidsongeschiktheidsverzekeringen voor het eerste jaarrisico op fl 64 260 en voor de volgende jaren op fl 42 840) niet toegestaan. Artikel 3 van de WMK staat niet in de weg aan het bij een keuring (laten) doen van nieuw erfelijkheidsonderzoek naar niet-ernstige of behandelbare ziekten (Kal97, Ols93). Voorafgaand aan de inwerkingtreding van de WMK hebben de verzekeraars zich echter, in het (tijdelijke) Moratorium Erfelijkheid, verplicht medewerking aan erfelijkheidsonderzoek nooit als voorwaarde voor het afsluiten van een verzekering te zullen stellen. Na het inwerkingtreden van de WMK wordt deze verplichting beschouwd als een vorm van zelfregulering in de zin van artikel 9 (zie 2.2). Keurlingen zijn slecht op de hoogte van de rechten die de WMK hun verleent (ZON01). Zo is het hun vaak onduidelijk welke erfelijke informatie zij volgens de WMK aan een verzekeraar moeten overhandigen. Uit het evaluatie-onderzoek naar het experimentele screeningsprogramma voor FH blijkt, dat twee op de drie FH-dragers die een verzekering wilden afsluiten, bij de keuring op eigen initiatief meldden dat zij FH hadden (Loo99, Maa00, Mar00). Dit kan ten dele worden geweten aan gebrekkige voorlichting over welke vragen in een gezondheidsverklaring zijn toegestaan. Daarnaast speelt een rol dat, beneden de vragengrens, weliswaar niet naar (de uitkomst van) eerder gedaan erfelijkheidsonderzoek mag worden gevraagd, maar wel naar het cholesterolgehalte, of men onder behandeling van een specialist (van bijvoorbeeld een lipidenkliniek) staat en, in de familie-anamnese, wat de oorzaak en de leeftijd van overlijden van verwanten is geweest. Bij FH-dragers vormen de gecombineerde antwoorden op deze vragen op zijn minst een indicatie dat hun verhoogd cholesterolgehalte een erfelijke oorzaak heeft. Op deze wijze kan het verbod vragen te stellen over (de uitkomst van) erfelijkheidsonderzoek naar FH-dragerschap worden omzeild en wordt ten onrechte de indruk gewekt dat een keurling ook eventueel FH-dragerschap moet melden. In het licht hiervan bepleit de commissie dat de minister bevordert dat er nadere regels worden gesteld over de toelaatbaarheid van vragen, waarvan beantwoording inzicht verschaft in de erfelijke kenmerken van de keurling – hetzij ex artikel 9 door representatieve organisaties van respectievelijk verzekeraars, consumenten/patiënten en artsen, hetzij ex artikel 14 per algemene maatregel van bestuur. Vervolgens bepleit de commissie, in aansluiting op artikel 8 lid 2 (recht op informatie), dat verzekeraars zich ertoe verplichten aan aspirant-verzekerden duidelijk te maken welke informatie deze moeten overhandigen. Ook dient de publieksvoorlichting hierover te worden verbeterd. Zolang op dit punt onduidelijkheid bestaat, zal een aantal mensen afzien van het ondergaan van erfelijkheidsonderzoek (BPF00, Uma01, ZON01). Voor zover aspirant-verzekeringnemers informatie overdragen waarnaar verzekeraars volgens de WMK niet mogen vragen, staat volgens de commissie de goede trouw in de weg aan het gebruik van die informatie door de verzekeraar. De mogelijkheden tot

46


controle op de naleving van deze norm laten vooralsnog echter te wensen over (ZON01). De WMK stelt regels voor medische keuringen, niet voor het premie- en acceptatiebeleid van verzekeraars. Omdat FH behandelbaar is, brengt de WMK in beginsel geen beperking van het vraag- en onderzoeksrecht van verzekeraars met zich mee. Als de keuring rechtmatig is geweest, kan er niet met een beroep op de WMK bezwaar worden gemaakt als een verzekeraar, op grond van de uitkomst van onderzoek naar of antwoorden op vragen over FH, tot premieverhoging of weigering van de verzekering besluit. Omdat de maatschappelijke en politieke bezorgdheid over de toegankelijkheid van verzekeringen voor FH-dragers, die naar aanleiding van publicaties is ontstaan (zie 1.1) mede betrekking heeft op het premie- en acceptatiebeleid van verzekeraars, kan de beantwoording van de door de minister gestelde vragen die ongerustheid niet geheel wegnemen. De commissie meent dat aan de maatschappelijke en politieke ongerustheid pas tegemoet wordt gekomen als blijkt dat verzekeraars bij hun premie- en acceptatiebeleid uitgaan van aanvaard medisch inzicht, met name waar het de behandelbaarheid van ziekten betreft. Eén van de doelstellingen van de WMK is om mensen met een onbehandelbare, erfelijke ziekte die zich nog niet heeft gemanifesteerd, te beschermen tegen onverzekerbaarheid. De wetgever is er daarbij vanuit gegaan dat behandelbare ziekten in principe goed verzekerbaar zijn (zie 2.4). Deze veronderstelling wordt ondergraven op het moment dat een verzekeraar (rechtmatig) onderzoek doet naar en vragen stelt over een ziekte die volgens de actuele stand van de medische wetenschap behandelbaar is, maar verouderde medisch-wetenschappelijke kennis over die ziekte aan zijn risicoschatting ten grondslag legt en op grond daarvan tot premieverhoging of weigering van de verzekering komt. De commissie acht het daarom verdedigbaar tegenover het uitgangspunt dat de verzekeraar het te verzekeren risico moet kunnen kennen en de aspirant-verzekerde daarom in beginsel verplicht is alle daarvoor benodigde aan hem informatie over te dragen, een ander uitgangspunt te stellen, namelijk dat een verzekeraar aanvaarde medisch-wetenschappelijke kennis aan zijn risicoschatting ten grondslag legt. De commissie is niet in staat te beoordelen in hoeverre verzekeraars hun risicoschatting met betrekking tot aspirant-verzekeringnemers die FH-drager zijn, baseren op de stand van wetenschap zoals die in dit advies is beschreven. Daarvoor is de werkwijze van verzekeraars onvoldoende transparant. Wel heeft de commissie de indruk dat sommige verzekeraars hun premie- en acceptatiebeleid baseren op de hoogste cholesterolconcentratie in het bloed die een FH-drager op enig moment heeft gehad, zonder rekening te houden met het effect van cholesterolverlagende therapie (Bra98, God00). Zij beveelt aan dat verzekeraars duidelijkheid scheppen hoe risicoschattingen bij verzekeringen voor FH-dragers tot stand komen.

47


48


Literatuur

Asb01

ten Asbroek AH, Marang-van de Mheen PJ, Defesche JC, e.a., Results from a family and DNA based active identification programme for familial hypercholesterolaemia, J Epidemiol Community Health 2001; 55: 500-2.

Bak97

Bakker HD, Wiegman A, Defesche JC, e.a. Is opsporing en behandeling van familiaire hypercholesterolemie geïndiceerd bij kinderen? Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 2548-51.

Bea76

Beaumont V, Jacotot B, Beaumont J-L. Ischaemia disease in men and women with familial hypercholesterolaemia and xanthomatosis. Atherosclerosis 1976; 24: 441-50.

Ber98

Berenson GS, Srinivasan SR, Bao, e.a. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. N Engl J Med 1998; 338: 1650-6.

Bha00

Bhatnagar D, Morgan J, Siddiq S, e.a. Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. Br Med J 2000; 321: 1497-500.

BPF00

Zelfreguleringsoverleg Wet medische keuringen. Brief van het Breed Platform Verzekerden en Werk d.d. 20 december 2000 aan de Minister van VWS; kenmerk mw/2000-20.

Bra98

Brackenridge RDC, Elder WJ, red. Medical selection of life risks. London: MacMillan Reference Ltd, 1998.

Cel92

Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, e.a. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.

Cha97

Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, e.a. Association of coronary heart disease with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the ARIC study, 1987-1993. Am J Epidemiol 1997; 146: 483-494.

Che01

Cheung MC, Zhao X, Chait A, e.a. Antioxidant supplements block the response of HDL to simvastatin-niacin therapy in patients with coronary artery disease and low HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001: 1320-26.

49

Literatuur

CVZ01

Verslag van de deskundigenbijeenkomst FH-screening d.d. 25 april 2001, georganiseerd door het College voor Zorgverzekeringen.

Def93

Defesche JC, Lansberg PJ. The molecular basis and treatment of familial hypercholesterolemia. Amsterdam: Thesis Publishers, 1993: 85-103.

Def93a

Defesche JC, Prickler KL, Hayden MR, e.a. Familial Defective Apolipoprotein B100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1993; 153: 2349-56.

Dur01

Durrington PN. Rigorous detection and vigorous treatment of familial hypercholesterolaemia. Lancet 2001; 357: 574-5.

Ebr98

Ebrahim S, Davey Smith G, McCabe C, e.a. Cholesterol and coronary heart disease: screening and treatment. Qual Healthcare 1998; 7: 232-9.

Fer95

Ferrières J, Lambert J, Lussier-Cacan S, e.a. Coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia patients with the same LDL receptor gene mutation. Circulation 1995; 92: 290-5.

Gag79

Gagné, Moorjani S, Brun D, e.a. Heterozygous familial hypercholesterolemia. Relationship between plasma lipids, lipoproteins, clinical manifestations and ischaemic heart disease in men and women. Atherosclerosis 1979; 34: 13-24.

Gev99

Gevers JKM, De Wet medische keuringen in het perspectief van de mensenrechten. NCJM Bull 1999; 24: 442-452.

Gev00

Gevers S, Medical examinations preceding employment and/or private insurance: a proposal for European guidelines. Eur J Health Law 2000; 7: 145-172.

God00

Goddijn PTM. Genetische screening en verzekeringen. Med Contact 2000; 55: 646.

Gol93

Goldman L, Goldman PA, Williams LW, e.a. Cost-effectiveness considerations in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia with medications. Am J Cardiol 1993; 72: 75D-79D.

Gol95

Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, e.a., red. The metabolic and molecular bases of inherited disease. (7e druk). Vol. 2. New York: McGraw-Hill, 1995: 1981-2030.

Gou98

Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, e.a. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact of statin trials. Circulation 1998; 97: 946-52.

GR90

Gezondheidsraad. Cholesterol. Den Haag: Gezondheidsraad, 1990; publicatie nr 1990/05.

GR97

Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: de reikwijdte (4). Den Haag: Gezondheidsraad, 1997; publicatie nr 1997/21.

GR00

Gezondheidsraad. Cholesterolverlagende therapie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/17.

Gra99

Graham CA, McClean E, Ward AJM, e.a. Mutation screening and genotype: phenotype correlation in familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1999; 147: 309-16.

Gro92

Grover SA, Abrahamowicz M, Joseph L, e.a. The benefits of treating hyperlipidemia to prevent coronary heart disease. JAMA 1992; 267: 816-22.

Hea01

Heath KE, Gahan M, Whittall RA, e.a. Low-density lipoprotein receptor gene (LDLR) world-wide website in familial hypercholesterolaemia: update, new features and mutation analysis. Atherosclerosis 2001; 154: 243-6.

50


Hei77

Heiberg A, Slack J. Family similarities in the age at coronary death in familial hypercholesterolaemia. Br Med J 1977; ii: 493-5.

Hil91

Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, e.a. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis Thrombosis 1991; 11: 290-7.

Hir82

Hirobe K, Matsuzawa Y, Ishikawa K, e.a. Coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1982; 44: 201-10.

Hod98

Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, e.a. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998; 128: 262-9.

Hon94

Hong MK, Mintz GS, Popma JJ, e.a. Limitations of angiography for analyzing coronary atherosclerosis progression or regression. Ann Intern Med 1994; 121: 348-54.

Hop99

Hopkins PN, Wu LL, Stephenson SH, e.a. A novel LDLR mutation, H190Y, in a Utah kindred with familial hypercholesterolemia. J Hum Genet 1999; 44: 364-7.

Hop01

Hopkins PN, Stephenson S, Wu LL, e.a. Evaluation of coronary risk factors in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001; 87: 547-53.

HTA00

Marks D, Wonderling D, Thorogood M, e.a. Screening for hypercholesterolemia versus case finding for familial hypercholesterolaemia: a systematic review and cost-effectiveness analysis. J Health Technol Assess 2000; 4(29).

Jac00

Jackson PR, Wallis EJ, Ramsay LE. Optimal age for starting lipid lowering treatment. Br Med J 2000; 321: 637-8.

Jac00a

Jacobson TA. ‘The lower the better’ in hypercholesterolemia therapy : a reliable clinical guideline ? Ann Intern Med 2000; 133: 549-54.

Jee93

Jeenah M, September W, Graadt van Roggen F, e.a. Influence of specific mutations at the LDL-receptor gene locus on the response to simvastatin therapy in Afrikaner patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1993; 98: 51-8.

Jen67

Jensen J, Blankenhorn DH, Kornerup V. Coronary disease in familial hypercholesterolemia. Circulation 1967; 36: 77-82.

Jen99

Jensen HK, Jensen LG, Meinertz H, e.a. Spectrum of LDL receptor gene mutations in Denmark: implications for molecular diagnostic strategy in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1999; 146: 337-44.

Kal97

Kalkman-Bogerd LE, De Wet op de medische keuringen en verzekeringen; het eindverslag. Verzekeringsrecht Alg 1997: 79-83.

Kal01

Kalina A, Csázár A, Czeizel AE, e.a. Frequency of the R3500Q mutation of the apolipoprotein B-100 gene in a sample screened clinically for familial hypercholesterolemia in Hungary. Atherosclerosis 2001; 154: 247-51.

Kan90

Kane JP, Malloy MJ, Ports TA, e.a. Regression of coronary atheterosclerosis during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens. JAMA 1990; 264: 3007-12.

Kno95

Knops RE, Kroon AA, Mol MJTM, e.a. Long-term experience (6 years) with simvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Neth J Med 1995; 46: 171-8.

51

Literatuur

Koi92

Koivisto PVI, Koivisto U-M, Miettinen TA, e.a. Diagnosis of heterozygous familial hypercholesterolemia. DNA analysis complements clinical examination and analysis of serum lipid levels. Arterioscler Thromb 1992; 12: 584-92.

Kro95

Kroon AA, Ajubi N, van Asten WNJC, e.a. The prevalence of peripheral vascular disease in familial hypercholesterolaemia. J Intern Med 1995; 238: 451-9.

Kro99

Kromhout D. A public health perspective on cholesterol. On the waves of the Seven Countries Study. Eur Heart J 1999; 20: 796-802.

Kui98

Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH, e.a. The role of a common varinant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 1998; 338: 86-93.

Kwi93

Kwiterovich PO. Identification and treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia in children and adolescents. Am J Cardiol 1993; 72: 30D-37D.

Lan00

Lansberg PJ, Tuzgöl S, van de Ree MA, e.a. Prevalentie van familiaire hypercholesterolemie onder volwassenen in vier huisartsenpraktijken hoger dan werd aangenomen. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1437-40.

LaR99

LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999; 282: 2340-6.

Law94

Law MR, Wald NJ, Thompson MG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? Br Med J 1994; 308: 367-72.

Law96

Law M. Commentary: Having too much evidence (depression, suicide, and low serum cholesterol). Br Med J 1996; 313: 651-2.

Lee01

Lee M-H, Lu K, Hazard S, e.a. Identification of a gene, ABCG 5, important in the regulation of dietary cholesterol absorption. Nature Genet 2001; 27: 79-83

Lei95

Leitersdorf E, Muratti EN, Eliav O, e.a. Efficacy and safety of triple therapy (fluvastatin-bezafibrate-cholestyramine) for severe familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1995; 76: 84A-88A.

Leo77

Leonard JV, Whitelaw AGL, Wolff OH, e.a. Diagnosing familial hypercholesterolaemia in childhood by measuring serum cholesterol. Br Med J 1977; i: 1566-8

Leu01

Leus FR, Zwart M, Kastelein JJ, e.a. PON (2) gene variants are associated with clinical manifestations of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients. Atherosclerosis 2001; 154: 641-9.

Lom00

Lombardi MP, Redeker EJW, Defesche JC, e.a. Molecular genetic testing for familial hypercholesterolemia: spectrum of LDL receptor gene mutations in the Netherlands. Clin Genet 2000; 57: 116-24.

Loo99

van de Loosdrecht S. De maatschappelijke gevolgen. Psychosociaal deel van het bevolkingsonderzoek naar familiaire hypercholesterolemie. Amsterdam: Academisch Medisch Centrum, 1999.

LRC84

Anoniem. The Lipid Research Clinics coronary primary prevention trial results. I and II. JAMA 1984; 251: 351-74.

Maa00

van Maarle M, Stouthard M, van de Loosdrecht S, e. a., Genetische screening en verzekeringen. Med Contact 2000; 55: 360-362.

Mab89

Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, e.a. Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Circulation 1989; 79: 225-32.

52


Mar98

Markenstein LF, De Wet Medische Keuringen: een stukje van een (nog) onvoltooide puzzel. Tijdschr Gezondheidsr 1998; 5: 262-272.

Mar99

Markenstein LF, Gevers JKM, Roscan Abbing HDC, Vroege opsporing en recht op (niet) weten; een verkennend onderzoek. Den Haag: ZorgOnderzoek Nederland, 1999.

Mar00

Marang-van de Mheen PJ, ten Asbroek AHA, van Maarle MC, e.a., Screening op familiaire hypercholesteromie in Nederland. Een evalutie van kosten, effecten en maatschappelijke gevolgen. Eindrapport. Amsterdam: Academisch Medisch Centrum, 2000.

Min01

Opschaling familieonderzoek FH. Brief van de Minister van VWS d.d. 26 juni 2001 aan de Voorzitter van het College voor zorgverzekeringen. Den Haag: VWS, 2000; kenmerk GZB/GZ 2.158.703.

Mou92

Mouratidis B, Vaughan-Neill EF, Gilday DL, e.a. Detection of silent coronary artery disease in adolescents and young adults with familial hypercholesterolaemia by single-photon emission computed Thallium-201 scanning. Am J Cardiol 1992; 70: 1109-12.

Mul01

Muldoon MF, Manuck SB, Mendelsohn AB, e.a. Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of randomised clinical trials. Br Med J 2001; 322: 11-5.

Mur93

Murano S, Shinomiya M, Shirai K, e.a. characteristic features of long-living patients with familial hypercholesterolaemia in Japan. J Am Geriatr Soc 1993; 41: 253-7.

Mya91

Myant NB, Gallagher JJ, Knight BL, e.a. Clinical signs of familial hypercholesterolemia in patients with familial defective apolippprotein B-100 and normal low density lipoprotein receptor function. Arterioscler Thromb 1991; 11: 691-703.

Nav01

Navas-Nacher EL, Colangelo L, Beam C, e.a. Risk factors for coronary heart disease in men 18 to 39 years of age. Ann Int Med 2001; 134: 433-9.

New86

Newman WP, Freedman DS, Voors AW, e.a. Relation of serum lipoprotein levels and systolic blood pressure to early atherosclerosis. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1986; 314: 138-44.

Nic01

Nicholls P, Young I, Lyttle K, e.a. Early identification and treatment of patients is important. BMJ 2001; 322: 1062.

Ols93

Olsthoorn-Heim ETM. Grenzen aan keuringen. Over het voorontwerp van een initiatiefvoorstel Wet keuringen. Tijdschr Gezondheidsr 1993: 62-74.

Orn90

Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, e.a. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease. Lancet 1990; 336: 129-33.

Ped00

Pedersen TR, Wilhelmsen L, Faergeman O, e.a. Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000; 86: 257-62.

Pic99

Pickin DM, McCabe CJ, Ramsay LE, e.a. Cost effectiveness of HMG-CoA reductase inhibitor (statin) treatment related to the risk of coronary heart disease and cost of drug treatment. Heart 1999; 82: 325-32.

Pim97

Pimstone SN, Defesche JC, Clee SM, e.a. Differences in the phenotype between children with familial defective apolipoprotein B100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 741-7.

Pro00

Prosser LA, Stinnett AA, Goldman PA, e.a. Cost-effectiveness of chlesterol-lowering therapies according to selected patient characteristics. Ann Intern Med 2000; 132: 769-79.

Ros98

Rosenthal N, Schwartz RS. In search of perverse polymorphisms. N Engl J Med 1998; 338: 122-4.

53

Literatuur

Sac96

Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LE, e.a. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.

Sas95

Sass C, Giroux LM, Ma Y, e.a. Evidence for a cholesterol-lowering gene in a French-Canadian kindred with familial hypercholesterolemia. Hum Genet 1995; 96: 21-6.

Sbl01

Gelijke toegang tot kapitaalverzekeringen. Brief van de Stichting Bloedlink d.d. 25 januari 2001 aan de Minister van VWS; kenmerk A01.1.10.

SBR91

Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Br Med J 1991; 303: 893-6.

SBR99

Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis 1999; 142: 105-12.

Sca95

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Baseline serum cholesterol and treatment effect in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1995; 345: 1274-5.

Sch72

Schrott HG, Goldstein JL, Hazzard WR, e.a. Familial hypercholesterolemia in a large kindred. Evidence for a monogenic mechanism. Ann Intern Med 1972; 76: 711-20

See90

Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, e.a. Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to coronary heart disease in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 1990; 322: 1494-9.

She95

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, e.a. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.

Sijb96

Sijbrands EJG, Defesche JC, Lombardi P, e.a. Mortality from heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 1996; 94 (Suppl I): I-739.

Sijb00

Sijbrands EJG, Westendorp RGJ, Lombardi MP, e.a. Additional risk factors influence excess mortality in heterozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2000; 149: 421-5.

Sijb01

Sijbrands EJG, Westendorp RGJ, Defesche JC, e.a., Mortality over two centuries in a large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study. Br Med J 2001; 322: 1019-23.

Sla69

Slack J. Risk of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states. Lancet 1969; ii: 1380-2.

Sli01

Slimane MN, Lestavel S, Sun X, e.a. Fh-Souassi: a founder frameshift mutation in exon 10 of the LDL-receptor gene, associated with a mild phenotype in Tunisian families. Atherosclerosis 2001; 154: 557-65.

Smi98

Smilde TJ, van den Berkmortel FWPJ, Boers GHJ, e.a. Carotid and femoral artery wall thickness and stiffness in patients at risk for cardiovascular disease, with special emphasis on hyperhomocysteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1958-63.

Smi01

Smilde TJ, van Wissen S, Hollersheim H, e.a. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): A prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001; 357: 577-81.

Sta86

Stamler J, Wentworth D, Neaton SD. Is relationchip between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risc Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256:2823-8.

54


Sta00

Stalenhoef AFH, Stehouwer CDA. Veronderstelde van lipideverandering onafhankelijke effecten van statines vooralsnog niet klinisch relevant. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 308-10.

Sta00a

Stamler J, Daviglus ML, Garside DB, e.a. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3 large cohorts of younger men to long-term coronary, cardiovascular and all-cause mortality and to longevity. JAMA 2000; 284: 311-8.

Ste87

Stein RE, Gortmaker SL, Perrin EC, e.a. Severity of illness: concepts and measurements. Lancet 1987; ii: 1506-8.

Ste98

Stephanick ML, Mackey S, Sheehan M, e.a. Effects of diet and exercise in men and postmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels of LDL cholesterol. N Engl J Med 1998; 339: 12-20.

Ste99

Stein EA, Illingsworth DR, Kwiterovich, e.a. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia. JAMA 1999; 281: 137-44.

Sto74

Stone NJ, Levy RI, Fredrickson DS, e.a. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinemia. Circulation 1974; 49: 476-88.

Sun98

Sun X-M, Patel DD, Knight BL, e.a. Influence of genotype at the low desity lipoprotein (LDL) receptor gene locus ont he clinical phenotype and response to lipid-lowering drug therapy in heterozygous familial hupercholesterolaemia. Atherosclerosis 1998; 136: 175-85.

Tho89

Thompson GR, Seed M, Niththyananthan S, e.a. Genotypic and phenotypic variation in familial hypercholesterolemia. Arteriosclerosis 1989; 9 (Suppl I): I 75-I 80.

Tho95

Thompson GR, Maher VMG, Matthews S, e.a. Familial Hypercholesterolaemia Regression Study: a randomised trial of low-density-lipoprotein apheresis. Lancet 1995: 345: 811-6.

TK93

Tweede Kamer der Staten Generaal. Voorstel van wet van het lid Kohnstamm houdende regels tot versterking van de rechtspositie van hen die een medische keuring ondergaan (Wet op de medische keuringen). Tweede Kamer, vergaderjaar 1992-1993, 23259, nr. 3. Den Haag: SDU Uitgeverij, 1993.

TK95

Tweede Kamer der Staten Generaal. Voorstel van wet van het lid Kohnstamm houdende regels tot versterking van de rechtspositie van hen die een medische keuring ondergaan (Wet op de medische keuringen). Tweede Kamer, vergaderjaar 1995-1996, 23259, nr. 13. Den Haag: SDU Uitgeverij, 1995.

TK00

Vragen gesteld door de leden der Kamer, met de daarop door de regering gegeven antwoorden (nrs 1254 en 1255). Tweede Kamer. Aanhangsel van de Handelingen, vergaderjaar 1999-2000: 2811-5. Den Haag: SDU Uitgeverij, 2000.

Tom96

Tomochika Y, Okuda F, Tanaka N, e.a. Improvement of atherosclerosis and stiffness of the thoracic descending aorta with cholesterol-lowering therapies in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16: 955-62.

Tyb98

Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Meinertz H, e.a. Association of mutations in the apolipoprotein B gene with hypercholesterolaemia and the risk of ischemic heart disease. N Engl J Med 1998; 338: 1577-84.

Ulr00

Ulrich S, Hingorani AD, Martin J, e.a. What is the optimal age for starting lipid lowering treatment? A mathematical model. Br Med J 2000; 320: 1134-40.

Uma99

Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, Scheerder RLJM, e.a. Opsporing van patiënten met familiaire hypercholesterolemie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 1157-61.

55

Literatuur

Uma01

Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, Sijbrands EJG, e.a. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. Lancet 2001; 357: 165-8.

VDB96

Vandenbroucke JP. Screening op familiaire hypercholesterolemie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 944-8.

Ver95

Verschuren WMM, Kromhout D. Total cholesterol concentration and mortality at relatively young age: Do men and women differ? Br Med J 1995; 311:779-93.

Wad01

Wade DP, Owen JS. Regulation of the cholesterol efflux gene, ABCA1. Lancet 2001; 357: 161-3

Wat96

Waters D, Pedersen TR. Review of cholesterol-lowering therapy: coronary angiographic and events trials. Am J Med 1996; 101 (supl 4A): 34S-39S.

Web01

Weber W. Drugfirm withdraws statin from the market. Lancet 2001; 358: 568.

Wen93

Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Atherosclerotic changes in the femoral and carotid arteries in familial hypercholesterolemia. Ultrasonopgraphic assessment of intima-media thickness and plaque occurrence. Arterioscler Thromb 1993; 13: 1404-11.

Wik90

Wiklund O, Angelin B, Olofsson S-O, e.a. Apolipoprotein(a) and ischaemic heart disease in familial hypercholesterolaemia. Lancet 1990; 335: 1360-3.

Wil86

Williams RR, Hasstedt SJ, Wilson DE, e.a. Evidence that men with familial hypercholesterolemia can avoid early coronary death. An analysis of 77 gene carriers in four Utah pedigrees. JAMA 1986; 255: 219-24.

Wil93

Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, e.a. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolaemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993; 72:171-6.

Win97

Winder AF, Day LB, Butowski PF, e.a. Premature corneal arcus in familial hypercholesterolaemia is characteristic but not a marker of individual coronary risk. Atherosclerosis 1997; 134: 45.

Yam89

Yamamoto A, Kamiya T, Yamamura T, e.a. Clinical features of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1989; (Suppl I) 9: I-66-I-74.

ZON01

Zorgonderzoek Nederland (ZON), Evaluatie Wet op de medische keuringen. Reeks evaluatie regelgeving: deel 6. Den Haag: ZON MW, 2001.

56


A

De adviesaanvraag

B

De commissie

Bijlagen

57

58


Bijlage

A De adviesaanvraag

Op 15 september 2000 schreef de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport onder meer aan de Voorzitter van de Gezondheidsraad (brief kenmerk GZB/GZ 2.105.122): Naar aanleiding van onderzoek van Marang - van de Mheen e.a. (MC 2000; 55: 360-2) verzoek ik u mij te adviseren over de aard van de ziekte familiaire hypercholesterolemie (FH). Ik ontvang graag uw advies over de volgende vragen: 1

Is familiaire hypercholesterolemie naar de stand van de wetenschap aan te merken als een ernstige onbehandelbare ziekte in de zin van artikel 3, tweede lid, onder a, van de Wet op de medische keuringen.

2

Hoe is de levensverwachting van mensen met FH die daarvoor worden behandeld.

Met vriendelijke groet, de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, w.g. dr E Borst-Eilers

59

De adviesaanvraag

60


Bijlage

B De commissie

dr WG van Aken, voorzitter emeritus hoogleraar biomedische technologie; Amstelveen mr JKM Gevers hoogleraar gezondheidsrecht; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam dr ir LM Havekes biochemicus; TNO Preventie en Gezondheid, Leiden, en hoogleraar lipoproteïnemetabolisme; Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden dr JJP Kastelein internist; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam dr NJ Leschot hoogleraar klinische genetica; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam mr LF Markenstein gezondheidsjurist; KNMG, Utrecht dr AFH Stalenhoef hoogleraar atherogenese; Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen mr ir JR Storm, adviseur Ministerie van VWS, Den Haag mr A Bood, secretaris Gezondheidsraad, Den Haag WA van Veen, arts, secretaris Gezondheidsraad, Den Haag

61

De commissie

Familiaire hypercholesterolemie en de Wet op de medische keuringen

Recommend Documents