ESETISMERTETÉS: BIOKÉMIAI HYPERTHYREOTIKUS KRÍZIS? Toldy Erzsébet 1,5, Kneffel Pál2, Lıcsei Zoltán3, Cooke Justin4 , Kovács L.Gábor6 Vas Megye és Szombathely MJV Markusovszky Kórháza, Központi Laboratórium1, Szülészeti és Nıgyógyászati Osztály2, Általános Belgyógyászati Osztály 3, Pathologiai Osztály4, és PTE ETK Diagnosztikai és Menedzsment Intézet Gyakorlati Diagnosztikai Tanszék5 Szombathely, PTE ÁOK Laboratóriumi Medicina Intézete6
MLDT 2006. Szeged
A beteg lelete Beteg: Tjné Életkora: 37 éves Mintavétel ideje: 2006. Február 06. Beküldı: Nıgyógyászati Osztály Eredmény TSH <0,012 Szabad T4 66,3 Szabad T3 24,2 hCG 2 691 000
Ref. Tartomány 0,27-4,20 12,0-22,0 4,0- 6,8 ???????
???
Egység mU/l pmol/l pmol/l IU/l
Intakt hCG+béta alegység medián (IU/l)
A hCG szint változása a gestációs hetek múlásával normál terhességben 350 000 95%-os percentilis
300 000 Ikerterhesség , hyperemesis gravidarium:
250 000
TSH szuppresszió gyakoribb.
200 000 150 000
Ideális érték
100 000 50 000 0
5%-os percentilis
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Gesztációs hét
ol a
0
hy da ch tid no orio osa n n se -ca pa m pa . cr i no ea nc sa re m a as de sz no ig ca et . se jte gy s ca om . ov or ar ca. iu m m a m ca m . a ca . m áj ca se . m vé ino ko m ny a bé lc a. ve se ca .
m
Prevalencia (%)
Emelkedett hCG szintek prevalenciája betegs é gekben 120
100 Minimum Maximum
80
60
40
20
Kórelızmény krónikus betegség nem szerepel, normál idıre, spontán szüléssel 6 gyermeknek
adott életet. 7. terhességével a területileg illetékes nıgyógyászati szakrendelésen jelentkezett, ahol az ultrahang vizsgálata során mola hydatidosa-t (MH) diagnosztizáltak. A progresszív ellátás keretében a beteg a megyei kórház nıgyógyászati osztályára került.
Mola hydatidosa Jellemzıje: • Rapid uterus növekedés, mely a 2. trimesterre eléri a normál szüléskori méretet • Ultrahanggal a magzat nem látható • hCG >500 000, de alacsonyabb érték nem zárja ki a betegséget • AFP, HPL –alacsony a gestaciós héthez viszonyítva
Patogenezise: Nem ismert, rossz szociális körülmények között gyakoribbnutritiv faktor?
Cytogenetikája: 46XX , 46XY-ritkább Gyakorisága : 0,5-1 /1000 terhes (USA, Magyarország) 5 /1000 terhes (Ázsia, Közép-Amerika)
Mola hydatidosa típusai, komplikációi • Benignus • Nem invazív, a kapilláris strukturák normál mikroszkóppal nem lelhetık fel, csak elektronmikroszkóppal.
• Invazív mola (destruktiv) - az uterus falát is involválja • Malignus • Chorion carcinoma - a leggyakoribb (2,5%) rosszindulatú komplikáció -ennek legmegbízhatóbb monitorozása a hCG titer ellenırzése- a növekvı titer a trophoblastok növekedését jelzi. -A trophoblast sejtek több hónapon keresztül perzisztálnak– ilyenkor a hCG nagyon lassú csökkenése tapasztalható.
Mola hydatidosa típusainak differenciálása • A szövettan, illetve a trophoblast anaplasztikus változásának foka alapján, csak csekély prognosztikus értékkel bír. • Sokkal fontosabb terápiás döntést hordoz a hCG titer rendszeres ellenırzése a mola eltávolítása után.- Fontos a legkorábbi titernövekedés igazolása – a módszer érzékenysége meghatározó.
Kórtörténet Rutin
klinikai laboratóriumi leletei a fiziológiás terhességnek megfelelıek voltak. A szérumában mért rendkívül magas hCG szintje is a mola terhességet igazolta. Rövid altatásban, vákuummal befejezték a terhességét. Szövettan: vizenyıs, érmentes chorionbolyhok a MH diagnózisát megerısítették. Az abrasiot követı 4. napon végzett hüvelyi ultrahang lelet: 14 mm-es endometriumot és üres uterust igazolt, így otthonába bocsátották.
hCG szintek változása az abráziót követıen Abrasio
10 000 000 2 691 000 Otthonába 1 000 000 bocsátják
Log U/L hCG
100 000
Újra kórházi felvétel és
⇓
⇓
10 000
2 997
6 417
1 000
reabrasio, exstirpatio
⇓
25 000 6 622 466
1 504 1 528
100
1. hét
5. hét
10 1 0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 A mola diagnosztizálásától eltelt idı (nap)
hCG biológiai féléletidı: 24-36 h
Kórlefolyás az abrasiot követı 5. héttıl hCG: 25 000 IU/l Ultrahang lelet: Nagyobb uterus őrben vegyes echogenitású képlet. Vastag (18 mm) nyálkahártya, retenció gyanú. Ismételt abrasio:
a rendkívül puha uterus falonon a küretkanál átfut, ezért uterus eltávolítást végeztek. Szövettan:
Invazív, agresszív mola hydatidosa érbetöréssel. A choriocarcinoma diagnózisa biztonsággal nem zárható ki !
Invazív mola hydatidosa szövettani képe
Uterus falát is érinti érbetöréssel, hydatidiform villussal
Differenciálása a choriocarcinomától
eredeti mola érinti a villust, mialatt a trophoblastok rendkívül aktívak
metastasis
Összefüggés a különbözı terhességek és a chorioadenoma illetve choriocarcinoma kialakulása között
Mivel monitorozhatjuk a chorio ca. kialakulását?
hCG szintek mőtét utáni monitorozása Mőtét
Log IU/L hCG
100 000⇓ 25 000
10 000 1 000
6. Nap: 466 IU/L a choriocarcinoma ellen szól
100 10
18 3,7
1
2,2
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60
A mőtét után eltelt napok száma
Choriocarcinoma metastasisok Haematogén metastasisok tüdı 60% vagina 40% agy 12% máj 16% vese 13% - A choriocarcinomák jól reagálnak a kemoterápiára. - A nagyon magas hCG szint kedvezıtlen prognosztikus lelet. Oka ? A rendkívül magas hCG szint következtében az immunválasz-csökkenése tehetı ezért felelıssé.
A hCG biokémiája • Glycoprotein: két alegység Alfa-alegysége homológiát mutat a TSH, LH, FSH-val Béta-alegysége felelıs a biológiai aktivitásért, hormonhatásért. • Termelıdése: - Fıként placentában: syncytiotrophoblast termeli és nem a cytotrophoblast - Csekély mennyiségben más szövetben is: pl. a hypophysis elülsı lebenyében - Trophoblastos és nem trophoblastos tumorok • Eltérı cirkuláló formák: immunreaktivitás⇔biológiai aktivitás • Biológiai féléletideje 20-36 óra.
A keringı hCG –molekula formák A
terhes nık plazmájában fıként az intact hCG kering. (Cole LA. Immunoassay of human chorionic gonadotropin, its free subunits and metabolites, Clin Chem. 1997; 43)
hCG átlag IU/l
Két módszer összevetése
160 000 140 000 120 000 100 000 80 000 60 000 40 000 20 000 0 0
Béta alegység Mérési tartomány:0-1 000 IU/l
Intakt hCG+beta alegység Mérési tartomány: 0-10 000 IU/l 2
4
6
8
10
gesztációs hetek
12
14
16
HCG, MINT BIOMARKER A Choriocarcinoma diagnosztikában és terápia monitorozásban klinikai szenzitivitása: 20-100%
OKA ? Eltérı módszerek: • szenzitivitás • referencia tartományok • antitestek • méréstechnikák • méréstartományok
Miként értékeljük a thyreotoxikózisra utaló hormonleleteket? A kezelıorvos véleménye szerint:
- a beteg klinikailag euthyreosisos volt. Miért kérte a p.m. hormonvizsgálatokat? -
A pajzsmirigy hormonok vizsgálatára a hCG struminogén hatásának ellenırzése miatt került sor.
- A thyreotoxikózisra utaló leletek ellenére az anaestesiológus konzílium után az altatásban végzett beavatkozásoknak nem volt kontraindikációja.
Pajzsmirigy funkciós markerek változása a plazmában a mola terhesség végleges megszüntetése után Hormonszintek logaritmusa
100 fT4 pmol/l fT3 pmol/l
10
1 0
10
20
30
0,1
0,01
0,001
TSH mU/l
40
50
60
70
80
ELLENBEN: a hosszabb altatást is kiválóan viselte, narkózis
jegyzıkönyvében komplikáció (pulzusa: 78-86/perc és EKG normál) nem szerepelt. A hCG és pajzsmirigy hormonok ellenırzése folytatódott.
A hCG és a pajzsmirigy funkció összefüggése 1.) Normál terhességben 2.) Hyperemesis gravidariumban 3.) Trophoblasticus betegségekben
Pajzsmirigy funkció normál terhességben PLACENTA Kontroll
PITUITER Kontroll
Alkalmazkodási fázis
In vivo equilibrium
TBG
T4
„PTS” HCG TSH
FT4 (equilibrium)
FT4 (in vivo)
1. trimester
2. trimester
3. trimester
Gesztációs idı
„PTS” = placentalis thyroid stimulator
Pajzsmirigy funkció hyperemesis gravidariumban Klinikum: •Gyakori hányás a korai terhességben, •5% súlyvesztés •Ketonuria •hCG szint a mediánt meghaladja, de nem minden esetben • 1-2/3 esetben gestaciós thyreotoxikózis biokémiailag igazolható, de csak pár esetben áll fenn klinikai hyperthyreosis. • Biokémiai ok: a hCG molekula variánsában áll.
Pajzsmirigy funkció gestációs trophoblastikus megbetegedésben I. Nisula BC., Taliadouros GS.: Thyroid function in gestational trophyoblastic neoplasia: Evidence that the thyrotropic activity of chorionic gonadotropin mediates the thyrotoxicosis of chorioncarcinoma Am.J. Obstet Gynecol. 1980. –
20 gestációs trophoblasticus neoplasiában (GTN) szenvedı beteg p.m. funkcióját vizsgálták. Csak két beteg volt klinikailag is thyreotoxikózisos - mindkettınek metasztázisa is volt. Free T4 és hozzá tartozó hCG szintjeik: fT4: 214 ng/dl hCG: 3 220 000 IU/ml fT4: 277 ng/dl hCG: 6 720 000 IU/ml Egér pajzsmirigyen végzett biossay-vel igazolták a hCG p.m. stimuláló aktivitását, mely kiválóan korrelált a hCG titerrel.
Pajzsmirigy funkció gestációs trophoblastikus megbetegedésben II./A Desai RK., Norman RJ. Jialal I. Joubert SM: Spektrum of thyroid function abnormalities in gestational trophoblastic neoplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 1988. – Dél Afrika
Non thyroid illness Egészséges gravida 18% 35% Graves Basedow GTN 19% 28%
GTN –ben szenvedık három csoportot alkottak: 1.) Hyperthyreoid: biokémiai adatokon kívül a p.m. stimuláció foka is növekedett. 2.) NTI: magas fT4 szindróma, a p.m. szintén stimulált. 3.) Euthyreoid : klinikailag és biokémiailag is.
Pajzsmirigy funkció gestációs trophoblastikus megbetegedésben II./B Desai RK., Norman RJ. Jialal I. Joubert SM: Spektrum of thyroid function abnormalities in gestational trophoblastic neoplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 1988. –Dél Afrika
Mindhárom csoportban, a TBG szignifikánsan emelkedettebb volt. Következtetésük, hogy a p.m. stimuláció foka egyedenként változik, mivel egyik oldalról a terhesség ,mint állapot, másik oldalról, mint súlyos betegség az NTI befolyásolja.
⇓ A klinikai kép, illetve biokémia markerek eredményei mindezek eredıjeként jutnak érvényre.
Pajzsmirigy funkció gestációs trophoblastikus megbetegedésben III. Kato K. Mostafa MH, Mann K, et al : The human chorionic gonadotropin molecule from patients with trophoblastic diseasee has a high thyrotropic activity but is less active int he ovary. Gynecol Endocrinol, 2004 . May 18- Essen
Vizsgált betegek:
85 normál terhes 30 vesicularis mola 12 chorio carcinoma • GTN-ben gyakrabban találtak szupprimált TSH-t. • Bioassay vizsgálataik eredményeként megállapították, hogy: -a trophooblastikus betegségben keletkezett hCG molekula idézi elı a legkifejezettebb thyrotropin aktivítást, - míg a luteotrop aktivitása nem olyan kifejezett, mint a normál terheseké.
Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./A Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol. 50.
11 Mola hydatidosa esetet vizsgáltak a mola eltávolítása után és elıtt. Kontroll: egészséges terhes és nem terhes. Vizsgált paraméterek: a p.m. hormonok és TBG-t és TBPA kötıkapacitás, Kötıfehérjék elektroforézise vizeletbıl a metabolikus aktivitás: pigment (urochrom)/creatinin I - 131 felvétel Szérum proteinek jódfelvétele Bioassay: TSH-Ab jelenlétében
Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./B Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol. 50.
A p.m. funkcióra utaló paraméterekkel kapcsolatos eredményeik : A nyilvánvalóan magas T4 ellenére a betegek többsége nem volt thyreotoxikózisos. Az összes T4 szabad %-a szignifikánsan alacsonyabb volt, de az abszolút fT4 szignifikánsan magasabb volt.- A mola eltávolítása után 4 hét után normalizálódott. fT4 értékek: 11-bıl 6-nak volt magas, néhánynak inkább alacsony volt. Az izotóp jódfelvétel magasabb volt a mola eltávolítása elıtt, mint után Pigment/kreatinin – molaban szignifikánsan magasabb volt. TSH-Ab jelenlétében is megmaradt a molás szérumok thyreotrop aktivítása.
Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./C Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol. 50.
Megfigyeléseik a kötıfehérjékkel kapcsolatban : Individuálisan eltérı emelkedés a TBG szintekben. A TBG kötıkapacitás növekedett molában, de nem minden
esetben, csak ritkán érte el a normál terhes értékeket. Az fT4 és a TBG kötıkapacitása között negatív korreláció. A TBPA kötıkapacitás nem tért el szignifikánsan a nem terhes kontrolltól, de szignifikánsan alacsonyabb volt a normál terhesek értékeitıl. A mola eltávolítása után, viszont magasabb lett. A TBG és a TBPA elektroforetikus elemzésekor kiderült, hogy nem kötnek meg T4-et, hanem a albuminal képeznek komplexet !
Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./D Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol. 50.
Következtetéseik: molaban
az emelkedett I-131 felvétel és a Pigment/kreatinin hányados erıs bizonyítéka a p.m. hyperfunkciójának a fokozott proteinhez kötött jód mennyisége igazolja a fokozott szerves jóddá alakulást molában, s ezzel nyilvánvaló a fokozott T4 produkció is. Mola terhességben több szempontból megváltozik a p.m. hormonok mennyisége, hasonló tendenciával, de sokkal markánsabban, mint a normál terhesség elsı trimestrében, mert: - sokkal emelkedettebb a szérumfehérjék I-felvétele, a pajzsmirigy stimulátor a mola szövetbıl származhat, s nem azonos teljesen, a normál placenta által termelt thyroid stimulátorral, a TSH-nál magasabb molekulatömegő.
A labor miként járjon el a rendkívül magas hCG és thyreotoxikózisra utaló hormonleletek esetén?
1.) A kezelıorvost figyelmeztetni köteles szóban: - mivel
a hyperthyreotikus krizis nem zárható ki a biomarkerek alapján. -a
rendkívül magas hCG szint miatt, fel kell hívnunk a figyelmet a félévig történı hCG monitorozásra, mely csak azonos immunanalitikai módszer alkalmazása esetén lehetséges egy adott beteg esetében.
A labor miként leletezze a rendkívül magas hCG és thyreotoxikózisra utaló hormonleleteket? 2.) A leletet írásban egészítse ki a következıvel: A pajzsmirigy funkcióra utaló paraméterek mérése a hCG szint normalizálódása után ismételten javasolt.
Mennyi idıvel ??? • TSH: 5-7 hét • T4, T3: 1- 4 hét
Következtetés I. A
hCG mérés nélkülözhetetlen a MH terápia monitorizálásában, valamint a MH és a choriocarcinoma differenciáldiagnosztikájában. A
ritka esetünk jó példa arra, hogy a biokémiailag manifeszt hyperthyreosisnak tőnı hormoneredmények nem jelent feltétlenül klinikai tünetekkel járó hyperthyreosist is.
Következtetés II. Mola
terhességben csak akkor kell megmérni a p.m. hormonokat, ha klinikailag felmerül a hyperthyreosis. Ha hyperthyreosisra utaló leletet kapunk, indikált lehet a I-131 felvétel elvégzése. Csak ezek együttes értékelésének lehet terápiás konzekvenciája.
Következtetés III. További kutatások szükségesek annak eldöntéséhez, hogy a p.m. homeostasis megbomlása és a klinikai kép közötti eltérés oki tényezıi közül mely faktorok, érvényesülése játszik döntı szerepet: Non-Thyroid-Illness? Kötıfehérjék? Hormontranszport? Matrix effektus? Hormonreceptorok down-regulációja?
