Epidemiológiai modellezés

A polio és a polio elleni védőoltás

Kérdésfeltevés

Epidemiológiai modellezés A közel-keleti polio potenciális európai kockázata

Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu

2014. január 15.

Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu Epidemiológiai modellezés

A járványterjedés modellezése


Kérdésfeltevés


Tartalom 1 A polio és a polio elleni védőoltás

A poliovírus és a járványos gyermekbénulás Vakcinológia 2 Kérdésfeltevés

Tavalyi hírek Problémafelvetés 3 A járványterjedés modellezése

Általában a járványterjedési modellekről A polio esete a potenciális európai kockázat szemszögéből



Kérdésfeltevés








Kérdésfeltevés


A poliovírus és a járványos gyermekbénulás







Kérdésfeltevés



A járványos gyermekbénulás Okozója a poliovírus (Landsteiner–Popper, 1908; de: ragályosság, Wickman 1905) A vírus természetes támadási kapuja a száj, a pharynx vagy a GI nyálkahártyán köt (CD155 receptoron), replikálódik, potenciálisan viraemiát és KIR érintettséget okoz (gerincvelői, agytörzsi vagy motoros kérgi motoneuronokat pusztítja) Transzmisszió: közvetlenül emberről-emberre, a fertőzöttek széklettel (és nasopharyngealisan) ürítik a vírust, elsősorban fecal-oral, vagy oral-oral terjedés Inkubációs idő ált. 6-20 nap Erős szezonalitás Egyetlen ismert rezervoár az ember, nincs tünetmentes hordozó állapot (immunkompetenseknél) Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu Epidemiológiai modellezés


Kérdésfeltevés



A poliovírus

Egyszálú RNS vírus, 7 500 nukleotid Picornaviridae család, Enterovírus genus Három szerotípus (PV1, PV2 és PV3; Burnet–Macnamara, 1931 majd Bodian–Morgan, 1949), minimális keresztimmunitás Leggyakoribb vad vírus a PV1; a vad PV2 valószínűsíthetően már kihalt (a másik kettő genotipikus diverzitása is drámaian csökkent) Transzmisszábilitás: PV1 > PV2, PV3, paralízis: PV1 > PV3 > PV2



Kérdésfeltevés



Klinikum alakulása

Az esetek 95%-a aszimptomatikus Kb. 4-8% enyhe, nemspecifikus betegség, KIR invázió nélkül (URTIszerű + GI + ILIszerű tünetek) Kb. 1-2% nemparalitikus, de KIR érintettségű megbetegedés (aszeptikus meningitis) <1% paralitikus megbetegedés (spinális/bulbáris/bulbospinális)



Kérdésfeltevés



Epidemiológia, globális polio eradikáció

Forrás: Nathanson N, Kew OM. From emergence to eradication: the epidemiology of poliomyelitis deconstructed. Am J Epidemiol. 2010 Dec 1;172(11):1213-29. doi: 10.1093/aje/kwq320.



Kérdésfeltevés




Forrás: Berencsi Gy, Kapusinszky B, Farkas Á, Szomor K, Takács M. A poliovírus 103 éve és a vírusjárvány felszámolásának utolsó eredményei. Egészségtudomány 2013 1:22-37.



Kérdésfeltevés






Kérdésfeltevés


Vakcinológia







Kérdésfeltevés


Vakcinológia

Történelem Korai kísérletek: Brodie (1935, formaldehiddel inaktivált), Kollmer (1935, Na-ricinoleáttal attenuált) Áttörés: John Enders (és Thomas Weller, Frederick Robbins) sikeresen (nem-ideg) szövetkultúrára adaptálja a vírust (1948) Működőképes inaktivált oltás (IPV): Jonas Salk (1953), Mahoney + MEF1 + Saukett törzsek, Vero sejtvonalon, formaldehiddel inaktiválva Továbbfejlesztés 1980-ban (növelt antigénkoncentráció): eIPV Működőképes attenuált oltás (OPV): Hilary Koprowski (1950, 8-11 passzász egér agyban, 1+2 bivalens) és Herald Cox (trivalens), tőlük függetlenül Albert Sabin (1961, bonyolult attenuálási folyamattal elért stabil mutációk), utóbbi vált be Először 1-es és 2-es mOPV, 1962-től tOPV Gyorsan elterjedt a szocialista blokk országaiban (Mihail Csumakov révén), majd az USA-ban is, később a harmadik világ országaiban Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu Epidemiológiai modellezés


Kérdésfeltevés


Vakcinológia

Előnyök és hátrányok Az OPV előnyei: Robusztus immunitást ad (ez fontos lesz, később ld. részletesen) Egyszerűen adminisztrálható Olcsó

DE: mivel élő, ezért elvileg visszanyerheti neurovirulenciáját (kb. 1% a nukleotid divergencia a vad törzsekhez képest), VDPV, VAPP (kb. 1 per 750 ezer az első dózisnál, hazánkban 47 igazolt eset 1961 és 1991 között) Még rosszabb (és még ritkább: a 2000 óta beadott 10 milliárd dózisra 580 ilyen jutott) esetben a ragályosságát is visszanyeri (cVDPV)



Kérdésfeltevés


Vakcinológia

Immunológiai különbségek az OPV és az IPV között

Az IPV és az OPV egyaránt nagyon jó szisztémás immunitást ad: jó védelem a klinikai megbetegedés ellen (90% felett) DE: az IPV csak gyenge mucosualis immunitást ad!! Vulgárisabban: az ellen mindkettő véd, hogy lebénuljon az alany, de hogy elkapja a vírust, az ellen inkább csak az OPV Még más szóval: az IPV kevésbé véd a vírus terjesztése ellen! („az IPV inkább csak az egyénnek jó, az OPV az egyénnek és a társadalomnak is”)



Kérdésfeltevés


Vakcinológia

IPV és OPV hatása a vírus terjesztésére Hogyan vizsgálható? → OPV challange, majd vírusürítés nyomonkövetése:

Forrás: Hird TR, Grassly NC. Systematic review of mucosal immunity induced by oral and inactivated poliovirus vaccines against virus shedding following oral poliovirus challenge. PLoS Pathog. 2012;8(4):e1002599. doi: 10.1371/journal.ppat.1002599. Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu Epidemiológiai modellezés


Kérdésfeltevés


Vakcinológia

IPV és OPV hatása a vírus terjesztésére Hogyan vizsgálható? → OPV challange, majd vírusürítés nyomonkövetése:

Forrás: Hird TR, Grassly NC. Systematic review of mucosal immunity induced by oral and inactivated poliovirus vaccines against virus shedding following oral poliovirus challenge. PLoS Pathog. 2012;8(4):e1002599. doi: 10.1371/journal.ppat.1002599.



Kérdésfeltevés








Kérdésfeltevés


Tavalyi hírek







Kérdésfeltevés


Tavalyi hírek

Közel-keleti hírek: Izrael

IPV 1957-től, IPV/OPV 1990-2004 között, tisztán IPV 2005-től WPV1-re pozitív minták a környezeti surveillance-ból 2013 februártól kezdődően Közvetlen székletminták egy része is pozitív (paralízis nincs; minden eset tisztán IPV-oltott) Már kialakult WPV1 cirkuláció. . . ? Országszinű SIA aug. és okt. között bOPV-vel 10 év alatt Visszavették az OPV-t az immunizációs tervbe



Kérdésfeltevés


Tavalyi hírek

Közel-keleti hírek: Szíria

Polgárháború miatt összeomlott egészségügyi rendszer, Pol3 átoltottság 99 – 91 – 68 % Poliora gyanús AFP 2013. október 17-én, dg.: WPV1 (megelőzően utolsó eset: 1999, utolsó honi: 1995) Esetek többsége 2 év alatt, nem vagy nem megfelelően oltott Eddigi esetek száma: 22 fő Régióra kiterjedő válasz, 22 millió gyermek oltása



Kérdésfeltevés


Problémafelvetés







Kérdésfeltevés


Problémafelvetés

Európai megjelenés kockázata

WHO EUR régió 2002 óta polio mentes Importálás menekültek révén? BÁH: 78 szír menekült 2012. jan.-szept, 659 fő 2013. jan.-szept. (befogadó állomáson ellenőrzik az oltottságot) Miért ne vennénk észre?



Kérdésfeltevés


Problémafelvetés

Miért ne vennénk észre: a surveillance problémái 30 EU/EGT államból 6 országban van csak környezeti surveillance (nálunk nincs) (10 országban kiegészítő enterovírus surveillance (nálunk nincs) ) Észrevétel csak akkor, ha AFP van. . . igen ám, de C = 0,5%: epidemiológiai jéghegy! (Sőt, a helyzet igazából ennél is rosszabb, ld. hamarosan.) Ráadásul. . . 20 országban (köztük nálunk) csak AFP surveillance van, DE: Csak 4-nél van legalább 1 per 100 ezer AFP 15 év alatt (nálunk csak 0,68) Csak 7 gyűjtötte be megfelelően (2 minta 24-48 óra eltéréssel a paralízis kezdetétől számított 14 napon belül) a mintákat az esetek legalább 80%-ában (mi csak 70%-nál) Csak 3-nál van legalább 0,8-as surveillance index (nálunk csak 0,68)

A magyar közegészségügyi rendszer SEMMIBŐL nem üti meg az elvárt minimumot!! Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu Epidemiológiai modellezés


Kérdésfeltevés


Problémafelvetés

Miért ne vennénk észre, második felvonás A probléma az AFP surveillanceszal még annál is rosszabb mint amit a fenti mutat A legtöbb európai ország áttért OPV-ről IPV-re (mi 1992-ben szekvenciálisra, 2006-ban tisztán IPV-re) Egyre több a csak IPV-vel oltott (Magyarországon: 662 ezer fő) Ők ráadásul úgy terjesztik a vírust, alig rosszabbul mint az oltatlanok (!), hogy maguk alig betegednek meg klinikailag valószínűbben mint az OPV-vel oltottak! Pedig az AFP surveillance csak a klinikai megbetegedéseket képes észlelni Azaz: „rejtett terjedés”! Vizsgáljuk ezt modellezéssel Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu Epidemiológiai modellezés


Kérdésfeltevés








Kérdésfeltevés


Általában a járványterjedési modellekről







Kérdésfeltevés


Megközelítések

Alapfogalmak (pl. R0 , ld. mindjárt) Modellek Kompartmentális modellek (SIR, SIS, SEIR stb.) Gráf-modellek Stb.




Kérdésfeltevés



Elemi reprodukciós szám, R0

Egy index eset hány személyt exponál a betegségnek Vigyázat, csupa szuszceptibilis személy veszi körül Természetesen nem csak a betegségre jellemző (szociális struktúra, higiénia stb.)



Kérdésfeltevés



Effektív reprodukciós szám, R

Az előbbi az expozíciót csak „a küldő” oldaláról jelzi. . . . . . a tényleges expozíció „a fogadótól” is függ (elsősorban az immunitásától) Effektív reprodukciós szám: ennek figyelembe vételével hány ember exponálódik Fontos: önfenntartó járvány nyilván csak akkor tud kitörni, ha R > 1



Kérdésfeltevés



Effektív reprodukciós szám, R Tökéletesen hatásos vakcina: R = R0 · (1 − V ) így R <1⇔V >1−

1 R0

VE hatásosságú vakcina: R = R0 · (1 − V ) + R0 · V · (1 − VE ), így R<1⇔V >


1 − 1/R0 VE


Kérdésfeltevés



Elemi reprodukciós ráta néhány nevezetes betegségre

Betegség Kanyaró Szamárköhögés Torokgyík Fekete himlő Polio Rózsahimlő Mumpsz HIV

Terjedés Cseppfertőzés Cseppfertőzés Cseppfertőzés Cseppfertőzés Fecal-oral Cseppfertőzés Cseppfertőzés Szexuális


R0 12-18 12-17 6-7 5-7 5-7 5-7 4-7 2-5

min V [%] 91,7-94,4 91,7-94,1 83,3-85,7 80,0-85,7 80,0-85,7 80,0-85,7 75,0-85,7 50,0-80,0


Kérdésfeltevés


A polio esete a potenciális európai kockázat szemszögéből







Kérdésfeltevés



Elemi reprodukciós szám

Forrás: Fine PE, Carneiro IA. Transmissibility and persistence of oral polio vaccine viruses: implications for the global poliomyelitis eradication initiative. Am J Epidemiol. 1999 Nov 15;150(10):1001-21. Ferenci Tamás [email protected] http://vedooltas.blog.hu Epidemiológiai modellezés


Kérdésfeltevés



Effektív reprodukciós szám

Nem tudható biztosan A mostani modellezéshez (problémafelvetés: miért ne vennénk észre?) a legrosszabb a határeset, 1-nél éppen nagyobb R → ugyanis ekkor terjed, csak nagyon lassan Legyen például R = 1,1



Kérdésfeltevés



Egyéb paraméterek

Eset/fertőzött hányados (már volt róla szó), nyilván az AFP surveillance-s detektálás miatt lesz fontos: C = 0,005 Generációs idő: tgen = 10 nap



Kérdésfeltevés



„Rejtett terjedés” Alapgondolat: a vázolt körülmények között a polio egészen addig észrevétlenül (!) terjedhet, amíg az első AFP be nem következik Csak ezt fogjuk ugyanis észrevenni (jó esetben. . . ), másféle surveillance híján!! De ez mennyi idő? n generáció alatt a fertőzöttek száma: 1 + R + R2 + . . . + Rn = Így a bénulások száma: C·


R n+1 − 1 R −1

R n+1 − 1 R −1


Kérdésfeltevés


„Rejtett terjedés” Mikor vesszük észre? Feltétel a fentiek szerint: C·

R n+1 − 1 =1 R −1

Megoldva az egyenletet n-re: n = logR

R −1 +1 −1 C

Az ehhez szükséges idő tehát: " tgen · logR


# R −1 +1 −1 C



Kérdésfeltevés



„Rejtett terjedés”

És itt jön a baj: behelyettesítve a paramétereket, kapjuk, hogy ez az idő

320 nap!

A polio tehát, ha egyszer bekerül Európába, peches esetben akár EGY ÉVIG is terjedhet anélkül, hogy észrevennénk!! (Természetesen az esetek száma így is 1/C = 200 lesz, csak épp ki fogja már tudni, hogy hol kell őket keresni. . . ) Elvileg lehetne mondani, hogy sebaj (mindaddig amíg az IPV-ket rendesen beadjuk), de a vakcina nem tökéletesen hatásos, 2 hónaposan adjuk először stb. így ez elég veszélyes gondolkodásmód (Hol a hiba a fenti levezetésben?)



Kérdésfeltevés



További gondok

Átoltottság? (szomszédaink közül Ausztria 83%, Ukrajna 74%) OPV készlet vészhelyzet esetére? (Magyarországon jelenleg még csak érvényes forgalombahozatali engedélye sincs OPV vakcinának!)



Kérdésfeltevés



Mit tegyünk?

Szíriai menekültek szoros ellenőrzése? Még intenzifikáltabb AFP surveillance? Szoros átoltottság surveillance (részcsoportokban is)? Utazók oltása? Vészhelyzeti tervek (egyéb surveillance-ok, OPV-vel oltás stb.)? . . . avagy: bízzunk Istenben és tartsuk szárazon a puskaport!?



Kérdésfeltevés


Köszönöm a figyelmet!



Epidemiológiai modellezés

Recommend Documents