ONTOGENEZE Charakteristika dětského věku Růst a vývoj jsou dynamické procesy vlastní živé hmotě, které probíhají od počátku až do dovršení zralosti organismu. Dochází jak ke kvantitativnímu růstu velikosti tělesné hmoty rozmnožováním a zvětšováním buněk, tak i ke kvalitativním změnám diferenciací buněk, tkání i orgánů. To se promítá do změn funkcí jednotlivých částí organismu. Během dětského věku probíhají změny růstu a vývoje organismu dynamicky. Tato biologická vzestupná fáze lidského života probíhá od početí až do dospělosti a zahrnuje přibližně čtvrtinu lidského života. I během dospělosti probíhají biologické transformace, které lze hodnotit jako pokračující zrání v ústupové části životního cyklu. Dětský věk začíná okamžikem narození a končí 15. rokem života. Po něm následuje období adolescence. Člení se na: a) Novorozenecké období, které trvá 28 dnů a je etapou silně se rozvíjejících adaptačních funkcí na samostatnou existenci, které se stabilizují během prvních týdnů života. b) Kojenecké období, které trvá od konce 1. měsíce do konce 1. roku. Je růstově a vývojově
o k první slova. ja a r chůze do ické c) Batolivé období zahrnuje 2. a 3. rok života, kdy se rozvíjí motorika (chůze,oběh, t u og schodů, zlepšují se jemné pohyby) a řeč. a l o m n l vyvinutý d) Předškolní období se vyznačuje značnou pohyblivostí. Dítěe má silně h smysl á s c i a l ter -te sdružovací, touží po dětské společnosti. í h n o a u kke změně psychikyíře o tuku, e) Školní věk. Běžná pohyblivost nedovoluje větší ukládání dochází m c s i š í m e růstová í n s j na podkladě vzdělávání. Před nástupem puberty začíná akcelerace. Dítě je schopné š l seo í di h e a ž c logickou paměť.d án soustředit, udržet pozornost, rozvíjet představivost u stauzdokonalovat o y a áz l ý l e. s o Růst postavy v dětství a její proporcionalita t ov šk z ům ak n a el e z r é k a) tempo růstu, s výjimkou m pubertálníňakcelerace, s postupujícím věkem klesá e č P k j l so v ú u a p k se i zaonepříznivých y biologickýchýmokolností b) růst má snahu uplatnit ar děje se na úkor látek, o o d t V d které již tělo asimilovalo ů in au o j r t k su en u všech ras opodle bostejných pravidel í c) růst T probíhá it hla ž u i diference meziopohlavími; u ouzralosti dosahují dívky dříve než chlapci d) již od porodu existuje d p zs tu s o e h b e ke J nejintenzivnější. Dítě zvládne základní pohybové mechanismy, reaguje na jméno, objevují se
e) zvětšení tělesné výšky do vrcholu pubertální akcelerace představuje hlavně růst dolních končetin, pak roste trup (více do šířky a hloubky), sílí i kosti. Hlavní a koordinující silou růstu je více než z 50 % genetická výbava jedince. Podmínkou je neporušenost a dostatečná vyzrálost nadřazených center v mozkové kůře a suprahypotalamu, která neurohumorálně regulují růst. Jsou kontrolována zpětnou vazbou z periferie. Na růst působí mimo uvedené genetické a neurohumorální podněty i další faktory jako jsou výživa a životospráva dítěte (obohacení bílkovinami), včetně fyzického pohybu i psychické aktivace, dostatečný spánek, hygiena prostředí, sociální faktory, zdravotní stav dítěte i rodičů, léky a pod. Sekulární akcelerace růstu je urychlení růstu a dospívání ve srovnání s předchozími generacemi. Je to důsledek technického pokroku a kultury života člověka, soustředění lidí ve větších centrech, původu rodičů z různých míst, odstranění nedostatku bílkovin, vitaminů, dětské práce, boje proti nemocem, očkování, faktoru světla, sociální úrovně rodiny, sportu atd. To vše přispělo, za delší časové období, ke zvýšení průměrné definitivní výšky mládeže i časnějšímu nástupu sexuálního zrání. Růst se uskutečňuje sice trojrozměrně, ale nejnápadnějším je přibývání tělesné délky. Proto je
o k ja kalendářní věk. é a k r c to a orgánů. gi Během prvních let života existuje nerovnoměrnost růstu jednotlivých systémů u a lo Jiné je růstové tempo mozku a jeho obalů, které rostou rychle hlavně v prvních letech, o m se chová n l e h zatímco například pohlavní orgány dorůstají až v pubertě. Zajímavě lymfatický á s c la teri částečná te regrese. ní aparát, který jeví rychlý růst v dětství a přibližně po 12.hroce nastupuje o do puberty. ře urozdíly seavyrovnávají k o Proporcionalita odpovídající věku se během růstu mění, í s í m ic š e í na s hmotnost jn a jejíem š Souběžně s růstem do výšky se zvětšuje i tělesná přírůstky jsou vázány i l í o a období ž ud chv prvém a druhém n d růstovou rychlost. Váhové přibývání ojeutedy intenzivnější t ly á a s l z . s árovněž o jsou ý krůstu urychleného růstu, kdežto v době váhovémpřírůstky e t rovnoměrného k v z a n o é šfyziologický a i ekonstituční lů z typ dítěte. e khmotnost pravidelné. Kromě růstu ovlivňuje r e č se nevyskytují P typy,úkteré k tělesné mv dětstvílňtři základní j o u V současnosti rozeznáváme ovšem v a p s k r o y m ov přechodných o rozložitý, b) vyvážený většinou přímo, ale a) d formách. t ý V Jsou to somatotypy: d u ů in a o j r t střední, c) štíhlý. o n k su e b í T dítě má obvykleo silnější kostru,žmohutnější it hlasvaly a inklinuje k tvorbě tukového Rozložité u i u ou polštáře. U štíhlých d dětí je tomu naopak. o p zs tu s o e h b e ke J také výška brána za nejcharakterističtější znak celkového růstu s ohledem na přibývající
Hlavní funkční zvláštnosti dítěte ve srovnání s dospělými jedinci jsou vyšší energetická spotřeba, rozdíly ve funkci jednotlivých orgánů, vyšší obsah vody u novorozence a kojence, větší citlivost na poruchy vodního a minerálního hospodářství, větší potřeba plastických bílkovin. Puberta Puberta je biologicky vyvrcholením dětského růstového období a znamená zásadní přeměnu dětského těla v tělo dospělé nejen velikostí, ale i značnými kvalitativními změnami včetně sexuálního dimorfismu. Ten znamená hlavní rozdíly ženské a mužské postavy. Navíc je nutno celosvětově zaznamenat i výsledek sekulární akcelerace, kdy dochází ke zvyšování konečné výšky mladých lidí a zároveň i k jejich časnějšímu uzrávání, maturaci. Začátek vlastní puberty je variabilní a dochází k němu při aktivaci tzv. neurohumorální pubertální osy, to je přibližně mezi 8. až 15. rokem života. Puberta koreluje mnohem více s tzv. kostním biologickým věkem než s kalendářním věkem dítěte a její začátek je tedy různý. Začne-li, pak příslušné biologické změny pokračují v organismu jedince zcela plynule. Nejprve je to pubertální růstová akcelerace. Růstu se zúčastní prakticky všechny struktury těla, tzn. kosti, svaly, orgány. Dospělých rozměrů dosahují v pořadí: hlava, ruce,
o k těla (dle pohlaví) rozšiřováním ramen, pánve a kyčlí, klesá i množství tuku, který se jazačíná a r množství ické ukládat znovu až po ukončení puberty. Podle typologické konstituce jedincůoroste tvyšší systolický g u svalstva a zvyšuje se fyzická síla. U chlapců nacházíme větší srdce, plíce, a lo o krevní tlak, volnější klidový tep. Hormonálně jsou ovlivněny i změny m vlkrevnímhobraze, n e á s c i a uzrávají v příjmu kyslíku a v metabolismu. Objevují i sekundární pohlavní pohlavní a znaky r e l t e í hchlapceatv průměru žlázy. Dívky předbíhají ve zrání a tedy i v nástupu puberty o 1 či spíše 2 en o u o m ick ř í s roky. š í e jn m í s š i e l í Dospívání, které se prezentuje dramatickými a no d ch tělesnými i psychickými ž upubertálními d u t organismus. a zá změnami, znamená přechod dětskéholo jedince vsdospělýly s ý ko ze. m ká t v Dospělost, stárnutí organismu en ko é š Pra čelů e za k v Dospělost m je vysoce ň individuální. j v rozmezí 16 Nástup biologické dospělosti, nastupuje l ú o u a p s k o za střední r y věk. m 22 let; 45 - 59 let je o považováno o d t ý V d u dospělosti získáváme ů činnosti a reprodukce. in V aprůběhu o j r t Období dospělosti je věkem aktivní o n u však postupně klesá. korganismu s e b í další zkušenosti (sociální dospělost), většina funkcí o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J nohy, dále roste a zesiluje i trup a mění se celková konfigurace postavy. Rozšiřují se obrysy
Hranice mezi dospělostí a stářím je ještě méně přesně vyhraněná než ukončení puberty a nástup dospělosti. Může být vymezena plodností nebo schopností aktivní fyzické a psychické činnosti. Rozmezí je velmi široké a je podmíněno vnějšími faktory i geneticky. Jednotnou hranici stáří vymezuje pouze zákon o přiznání starobního důchodu. Stárnutí organismu, stáří, dlouhověkost Kalendářní stáří je možné vymezit, ale nemůže postihnout individuální rozdíly v rámci populace. V současnosti je posouvána arbitrární věková hranice, neboť se prodlužuje očekávaná doba dožití tak jak se zlepšuje zdravotní a funkční stav stárnoucích generací. Členění podle kalendářního věku: a) 60 - 74 let stárnutí, časné stáří b) 75 - 89 let vlastní stáří c) 90 a více let dlouhověkost Během existence lidstva se střední délka života lidí neustále prodlužovala, ale v posledních letech se prodlužování délky života oproti předchozím letům zpomaluje. V současnosti to jsou spíše dny a měsíce než roky. V roce 2000 byla v České republice střední délka života mužů 72 let, žen 78 let. Ve většině zemí existuje rozdílná střední délka života mužů a žen. Tento rozdíl může být
o k a mortality žen bylo dosaženo například snížením úmrtnosti při porodech. Proces jstárnutí é a k c a délka života jsou geneticky podmíněny. Genetické rozdíly asociovanéor s pohlavním i t g u dimorfismem mohou usměrňovat funkce genů, které jsou asocioványa s procesy stárnutí. lo o m estrogeny, n Delší střední délku života žen mohou například positivně ovlivňovat jejichž l e h á s c i ochranu a eženám hladina významně klesá teprve po menopauze. Estrogeny propůjčují r l te proti ní h t o kardiovaskulárním chorobám, jedné z hlavních příčinuúmrtí. a e k o ř m c í s i š Existují rodiny, ve kterých více pokrevních příbuzných let déle než je střední e žijejnoí 20 a více í m s š i dožívajících e se 90 a iavíce l let ao í příbuzných délka života. Rodokmeny s kumulací pokrevních h d ž d án u yc u k dlouhověkosti. t dvojčecí studie ukazují na dědičnou dispozici o a s l ý z l e. s á o t m k Dlouhověkost je s největší pravděpodobností dědičných k az kombinací a n kov é šdeterminována ů l e z r čjedince. e jŠance faktorů a životním stylem, zejména stravou aktělesnouPaktivitou žít do 100 e m ň l ú o u pjiž při narození. v gerontologové a ze statistických s let je z 80ti procent předurčena Současní k r o y m o o t 25%. Ze 75% jsou ý z přibližně V údajů uzavírají, žedgenetickédfaktory předurčují dlouhověkost u n a dědičné složky, která je ji uZnalost to stylu, kteréoserůpodílejí na dlouhověkosti. to faktory životního n k sinformací pro prodloužení střední í zdrojem t a Te s dlouhověkostí,obje velmi důležitým asociovaná i l ž uh u i u délky života. d o so u p t s o ez h e b k Je
částečně vysvětlen předčasným úmrtím mužů v důsledku nehod a válek, zatímco snížení
Studie na úrovni molekulární genetiky dávají do souvislosti produkty několika genů s dlouhověkostí anebo naopak s časnými chorobnými stavy. Uvádíme výčet genů, jejichž vztah k délce života je v současné době nejvíce probádán.
Gen
Název
Lokalizace/Chromosom
APOB
Apolipoprotein B
2p
metabolismus lipidů
REN
Renin
1q
tonus cév
SOD1
Superoxiddismutasa
21q
antioxidant
SOD2
Superoxiddismutasa
6p
antioxidant
TH
Tyrosinhydroxylasa
11p
katecholaminy
Mt DNA
Mitochondriální lokus
HLA-DR
antigen lidských leukocytů
6p
imunita
ACE
Angiotenzin konvertující enzym
17q
tonus cév
APOE
Apolipoprotein E
19q
metabolismus lipidů
PAI-1
Inhibitor plasminogenového aktivátoru
7q
srážlivost
mitochondriální chromosom
Funkce
oxidativní fosforylace
o k ja geny é Několik poznatků založených na rozsáhlých populačních studiích, mimo výše uvedené a k r c asociované se střední délkou života, lokalizuje kandidátní gen determinujícíto extrémní délku gi u a 4). lo života na lidský chromosom 4. Gen byl pojmenován MORF4 (mortality factor o m l n e h á s Koncem 90. let byl popsán gen Klotho pojmenovaný podle starořecké sudičky odvíjející niť c a eri te l - vede u myší ní h aJeho t mutace života a lokalizovaný u člověka na 13. chromosomu u (13q12). o k overexpreseíře o vizmdále),iczatímco s k progerickému syndromu (syndrom předčasného stárnutí, š í m e í n s j š prodlužuje naději dožití. Jeho produkt má pravděpodobně e aktivitu, která l kroměo í di hormonální a h ž c viz Buněčná dsignalizace), n u Factor-1, u Growth jiného inhibuje účinek IGF-1 (Insulin-like t á o y a s z l e. slindukujeý expresikoMn-superoxiddismutasy á aktivuje tím transkripční faktory Fox0, sekzvýšením t m z dále).lů za n kovvolných šradikálůra(viz odolnosti k oxidačnímu stresu e a k působení é e je č P k m ň l žesodlouhověkost ú a v p Stále však je třebaku předpokládat, je spíše rfenomén komplexní o y m o o d Vvlivy epigenetických t Epigenetika). ý sítí (viz d multifaktoriální povahy s významnými u n ji u a rů to Proces stárnutí o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
Stárnutí je kontinuální proces začínající již po početí. Je to důsledek chyb v základních mechanismech udržování homeostázy. Za skutečné projevy stárnutí jsou však považovány poklesy některých funkcí, které nastávají až po dosažení sexuální dospělosti. Stárnutí je plynulý soubor projevů, které souvisejí s narůstajícím chronologickým věkem, ale nemusí s ním korelovat. Projevy stárnutí organismu jsou variabilní a vysoce individuální. Mnoho fyziologických, biochemických a molekulárních procesů se během života mění. Nástup změny funkce se liší i mezi orgánovými systémy. Například ostrost vidění, vnímání tónů s vysokou frekvencí a činnost imunitního systému vykazují časný a narůstající pokles funkce, zatímco úbytek spotřeby kyslíku, snížení pracovního tempa, snížení průtoku krve ledvinami
se
objevují
v kardiovaskulárním
až
systému,
v pozdějším zvyšuje
se
věku. jejich
Stoupající
věk
manifestace
provázejí
změny
a závažnost.
Změny
v kardiovaskulárním systému jsou přisuzovány chronologickému stáří, ale je třeba je odlišit od změn vyvolaných chorobou. Stále dokonalejší diagnostické metody umožňují odlišit proces stárnutí od onemocnění. Problémy, které provázejí stárnutí je možné často připsat nemoci, nevhodnému životnímu stylu nebo rizikovým faktorům životního prostředí ne stárnutí organismu. Poznatky o působení vnějšího prostředí na stav organismu umožňují preventivně ovlivnit potíže, které
o k ja nemocí a zdravotních potíží, ale sám o sobě není chorobou. a r vždy ické Vývoj lidstva byl a stále je významně ovládán evolučními silami. Evolučníoprocesy t u og stanovovaly a budou určovat délku života. Od počátku existence lidstva a se délka života l o m n lidské populace průběžně zvyšuje. e iál ch s a l mechanismy: Rychlost stárnutí a délka života, jsou řízeny dvěma hlavními er o-(a)tegenetickou ní h t a procesy k v organismu,íře složkou, která zajišťuje způsobilost uskutečňovat základní ou biologické m c s i šna í prostředí, e vnějšího které jsou nezbytné pro žití a reprodukci a (b) složkami které působí í n m s j š i přizpůsobit e se vlivůmaprostředí l o í je schopnost h d ž genetickou výbavu jedince. V lidské populaci d án u stu y c o a l a ýrychlost stárnutí z l jednotlivých důležitým činitelem, který ovlivňuje s funkci orgánů a následně . á o e t m kprostředí vstárnutí ša kdélky života z faktory organismu jako celku. Ovlivnění vnějšího a ů o a l en procesu z r stáří.čeFaktoryježivotního stylu, éna průběh k stylu P k ukazuje na nezanedbatelným vliv životního ň l so v ú ra u p k jako je například nedostatek drogy aonadměrná konzumace y kouření,ým o dotělesnéVaktivity, t střední délky života v d u n alkoholu, majíozhoubný vliv na zdraví a délku života. Prodloužení ů ji u a r t o n k lidské populaci dosud nedosahuje maxima, avšak není asnebude nekonečné. í t a ob Te i l ž h u Buněčné aspekty stárnutí i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J se vyskytují ve stáří. Vyšší věk je však největší rizikový faktor pro nástup různých
a) Buněčné dělení Přechody buněk z jednoho stádia buněčného cyklu do dalšího jsou řízeny komplexem proteinů, který tvoří cykliny a na cyklinech závislé proteinkinasy (Cdk - Cyclin-Dependent Protein Kinases). Jedině ve formě komplexu Cdk/cyklin jsou tyto dvě molekuly funkční. Aktivita většiny komplexů Cdk-proteinkinasa/cyklin je regulována dalšími molekulami jako jsou PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) a inhibitory proteinkinas. U standardně probíhajícího buněčného cyklu je průběh a stav DNA kontrolován v tzv. kontrolních bodech. V kontrolních bodech je vnitřními buněčnými mechanismy zajištěno ukončení předcházející fáze buněčného cyklu a je zde časový prostor pro opravy chyb jako jsou poškození DNA, nesprávné vytvoření mitotického vřeténka, špatné napojení chromosomů k vláknům vřeténka atp. (viz Dělení buněk). Schopnost dělit se je u lidských buněk geneticky řízená a u normálních/zdravých buněk je omezená. Po určitém počtu buněčných cyklů se buňky dělit přestávají, buňky zestárnou. Stárnutí celého organismu souvisí se stárnutím buněk v jednotlivých tkáních. Z molekulárně genetických poznatků získaných při výzkumu nádorových buněk je zřejmé, že regulace buněčné proliferace, stárnutí buněk a geneticky programovaná buněčná smrt jsou kontrolovány mnoha různými mechanismy. Zásadní rozdíl mezi normálními buňkami,
o k ja buňkami je právě v regulaci buněčné proliferace. é a k r c b) Telomery i to g u Stárnutí buněk je spojováno s funkcí telomer. Telomery jsou nepostradatelnou součástí a lo o m jsou n DNA jaderných chromosomů eukaryot, tvoří jejich konce. Telomery také klíčové l e h á s c i tpři struktury meiotických chromosomů. U většiny organismůlajsou nezbytné r e synapsi í e h t u dělení,a závisíkona nich procesřen homologních chromosomů v profázi prvního meiotického o m u eukaryot c řeší problém í sa telomerasa i š í rekombinace (viz Meióza, crossing-over). Telomery e í n em s (vizijMolekulární š l í replikace konce chromosomů s lineárním geonomem genetika). a no ž ud ch d u á DNA-polymerasa, vzhledem ke své lschopnosti o stpouze lpřipojovat y . nukleotidya ke 3'ázkonci s o zsekvence ý odstraněné e ůnukleotidů m akprimeru. řetěžce, nemůže na 5' konci vláknat DNA nahradit k v n š o a e rna 5' konci éreplikaci elkratší.je z V důsledku toho je dceřiné vlákno DNAkpo každé č P k m ň l DNA, o jsouvnezbytné úpro celistvost u replikaci a chromosomů, p s Telomery zajišťují kompletní k r o y m o o t ý exonukleasami. V před destrukcí jejich segregacida jejichd ochranu Chromosomy u n ů i o a j r nestabilní ak mohou utvořit abnormální (aberantní) postrádajícínttelomery se stávají o s kruhové útvary nebo je jejich í ltvořit t a ob s jinými chromosomy, Te Mohou fúzovat chromosomy. i ž uh u i u počet zvyšován anebo dělení. d jsou ztraceny během o buněčného o s u p t s o ez h e b k Je buňkami jedinců se syndromy provázenými předčasným stárnutím (viz dále) a nádorovými
Telomery jsou tvořeny sty až tisíci opakujících se nukleotidových sekvencí 5'-TTAGGG-3'. Váží se ke specifickým proteinům. Proteiny chrání telomery před degradačními a reparačními enzymy. Enzym, který vytváří telomerické sekvence se nazývá telomerasa. Telomerasa je ribonukleoprotein s RNA-dependentní-DNA-polymerasovou aktivitou. Telomerasa přidává sekvence telomerických repetic ke 3' konci vlákna DNA. Prodlužováním vlákna telomerické DNA před replikací jsou buňky, které mají aktivní telomerasu, schopny kompenzovat zkracování telomer, ke kterému dochází během replikace DNA. Telomerasa není stejně aktivní ve všech buňkách. Po replikaci upravuje délku telomer syntézou hexanukleotidových sekvencí 5'-TTAGGG-3' de novo v embryonálních buňkách, v buňkách obnovujících se tkání (v lymfocytech, hematopoetických kmenových buňkách, bazálních buňkách epidermis a buňkách intestinálních krypt) a v zárodečných buňkách dospělých mužů. Aktivita telomerasy mizí v diferencovaných somatických buňkách. Telomerické konce chromosomů se v těchto buňkách zkracují po každém dělení buňky. Takto je DNA telomer během každého replikačního cyklu zkracována o 50 - 200 párů nukleotidů. Reaktivace telomerasy se objevuje u většiny nádorových buněk. Zkrácení telomer chromosomů somatických buněk může vyvolat změny struktury a nebo počtu chromosomů, které vedou buď k apoptóze anebo mohou být příčinou vzniku nádorové
o k ja c) Apoptóza a r který ické Apoptóza je geneticky programovaná buněčná smrt. Je to fyziologickýoproces, t u og udržuje rovnováhu mezi buněčným růstem a smrtí buněk. Apoptóza reguluje a počty buněk l opři m n tkání během ontogeneze a postnatálního života. Je to proces, který se uplatňuje e iál ch s a morfogenezi. Vede k odstranění nepotřebných, změněných, l a poškozených er o-tebuněk. Její ní h t základní úlohou je udržování homeostázy v tkáních. e ou ma ick ř í s š í jako Apoptóza může být vyvolána celou škálou různých je poškození DNA e jnsignálů í m s š i reakcemi e imunitníhoasystému, l o í dHIV), zářením, chemickými látkami, infekcí viry ž (například h c dbuněkáodn u u snížením hladiny růstových faktorů,lo poklesemsthladinylyhormonů, odpojením a z . s á o ý e t m substrátu a dalšími faktory. n kov é šk raz elů zak e Imunitní systém se podílí na indukci apoptózyk prostřednictvím cytokinů (vizeImunogenetika) č P m ň j l ú o u v a p s jako je například nádory nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa), interferon alfa/beta (INFk o r y m o o d faktor t Fas receptor/Fas ligand ýkomplex V beta (TGF-beta), d alfa/beta), transformující růstový u n ji u a rů to a některé interleukiny. o n k s b nebo chemické í látkylapoškozují t Te vlivy jako jeozáření DNA, a pokud opravné Nepříznivé i ž h u i u poškozenou u DNA opravit, je zahájena likvidace (reparační) systémydbuňky nejsou schopny o o p zs tu s o e h b e ke J buňky.
buněk apoptózou. Zahájení programované buněčné smrti vychází z podnětů kontrolního bodu mezi G1 a S fází, kde má klíčové postavení gen TP53. Apoptóza úzce souvisí s procesem stárnutí. Schopnost organismu odstraňovat nežádoucí buňky procesem programované buněčné smrti s postupujícím věkem klesá. Příčinou mohou být poruchy ve složitém mechanismu signálních drah. Narušení průběhu programované buněčné smrti tvoří základ mnoha nemocí, u kterých je průvodním jevem předčasné stárnutí. U pacientů s Alzheimerovou, Parkinsonovou a Huntingtonovou chorobou (viz dále) je v postižených oblastech mozku zvýšený počet apoptotických neuronů. U pacientů infikovaných virem HIV dochází k apoptóze CD4 positivních T lymfocytů (Th). Při postižení ledvin, vaskulárních a srdečních buněk je zaznamenávána v buňkách těchto orgánů zvýšená apoptóza. S postupujícím věkem klesá transkripční aktivita genů, které indukují apoptózu. Například zvýšení autoimunitních onemocnění, která provázejí stárnutí, je možno vysvětlit snižující se schopností odstranit apoptózou buňky, které reagují proti vlastním tkáním. Význam apoptózy spočívá v přirozené selekci na buněčné úrovni, odstraňování poškozených nebo preneoplastických buněk dříve, než tyto buňky naruší funkci tkáně. Apoptóza úzce souvisí s výživou. Je zvýšená u jedinců s omezeným přísunem kalorií.
o k ja délku života. é a k r c Molekulární aspekty stárnutí i to g u a) Volné radikály, peroxidace lipidů, antioxidanty a lo o m nepárový n Volné radikály jsou vysoce reaktivní molekuly, které obsahují elektron. l e h á s c i molekul. Existuje celá řada procesů, které se podílejí na vzniku těchtolareaktivních r te Tvoří se ní e h t a kvomitochondriích,ře u pochodech buď jako vedlejší produkty metabolismu nebo při respiračních o m organismu. c V aerobních í s procesy i š í ale jejich vznik může být též vyvolán patologickými e í n em svolnýmiijradikály š l í ) a od něho o buňkách reakce radikálů souvisejí nejčastěji s kyslíku (O a h d ž c n d u u hydroxylové t á ) anebo přechodná odvozenými deriváty, jako jsou například radikály (OH o y a s l ý z l e. s á o t m k stadia molekul kovů. Místem, kde vzniká v jsou mitochondrie. k az radikálů a n ko nejvíceé škyslíkových ů l e z r če j e Mitochondrie a buněčné membrány jsou radikály nejvíceP poškozovány. k m ň l rychle ú rreakcí o dov chemických u velmi a s různými p s Volné radikály vstupují k o y m o o ds nenasycenými t Peroxidy lipidů nejsou ýkyselinami. V mastnými d makromolekulami, například u n a ji řadouu biologicky rů reakce s celou to vyvolávají nežádoucí funkční, naopak důležitých molekul o n k s e b í o kyseliny atd.žNejčastěji T bílkoviny, nukleové jako jsou it hlsanimi vytvářejí velké, nesourodé a u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Zvýšená apoptóza může mít souvislost s pozitivním vlivem omezeného přísunu kalorií na
2
.
.-
chaotické celky tvořené například vlákny nukleových kyselin, bílkovin a tukových látek (lipofuscin). Tyto nefunkční útvary se shromažďují v těle jako buněčný odpad. Lipofuscin je hnědožlutá, autofluorescentní polymerní látka (pigment), která se postupně hromadí zejména v lysosomech nedělících se buněk jako jsou například neurony nebo myocyty srdečního svalu. Hromadění lipofuscinu je průvodní projev fyziologického stárnutí buněk. Hromadění lipofuscinu na lidské dermis se prezentuje jako "stařecké barvivo". Nadprodukce volných radikálů, nebo nedostatečné odstranění nevyužitých volných radikálů při normálních buněčných reakcích, mění činnost enzymů, ovlivňuje, činnost buněčných organel, buněčných membrán, dochází k oxidaci celé řady makromolekul cytoplasmy, které pak už nemohou vykonávat svou původní funkci. Modifikace proteinů oxidativní reakcí je asociována s mnoha patologickými stavy jako je rheumatoidní artritida, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba nebo ateroskleróza. Pro obranu proti škodlivým účinkům reaktivních molekul (radikálů) využívá organismus v zásadě dva mechanismy - rozklad radikálů antioxidačními enzymy a/nebo přirozenými endogenními antioxidanty.
o k transferasa a další. Přirozené endogenní antioxidanty jsou bilirubin, glutathion, melatonin ja a é a k r další. Jsou to chemické látky, které se samy lehce oxidují a proto jsou schopny přednostně c o i t g u reagovat s kyslíkovými radikály. Účinnost antioxidantů, tak jako i jinéaobranné schopnostio l o organismu, závisí na genetické výbavě jedince. m l n e h á s c a erai následkem l V průběhu chronologického stárnutí klesá aktivita superoxiddismutasy te toho se ní h t o a degenerativních uje zrychlení pomaleji rozkládají volné radikály. Konečný důsledek změnře k o m c í s i š í v tkáních. e í s ijn em š l í a Je ntoo h d i s preventivním ž souvisí Ochrana proti volným kyslíkovým radikálům opatřením. c d u u áC yzejména a st stravy, lo ýsložení z l suplementace antioxidantů formou vhodného pak příjem vitamínu . s o ze m ká t k v a (záření, n a E. Jelikož se na tvorbě eradikálů o podílejí iš podmínky a vnějšího lů prostředí z r é k e e záření. č jUV P úpůsobení k nadměrného m prevencí ň omezení kancerogenní látky), je například l o u v a k op ys r m o o Zvýšení účinnostidantioxidačních vliv na kvalitu d obranných t ýmá nezanedbatelný V mechanismů u n i o o sobě jeho střední a jneprodlužuje. rů délku výrazně života, i kdyžtsamo o n u k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je Mezi antioxidační enzymatické systémy patří superoxiddismutasa (SOD), glutathion-S-
b) Mutace Jedna z teorií vysvětluje stárnutí organismu nahromaděním mutací v jaderné DNA. Z hlediska medicíny jsou mutace nežádoucími odchylkami od normy (viz Mutace, Onkogenetika). Za normálních okolností jsou buňky schopné nově vzniklé mutace opravovat reparačními mechanismy. Schopnost opravovat chyby v molekulách DNA je geneticky determinována. Mutace v genech, které se podílejí na reparačních procesech, mohou být příčinou vzniku některých onemocnění souvisejících se zkrácenou délkou života. Poškození mtDNA může být další významnou příčinou stárnutí. Mutacemi může docházet k poruchám produkce energie ve stárnoucích tkáních. Frekvenci mutací ovlivňuje kvalita prostředí. Vysoké je však i endogenní poškození DNA, jako jsou například chyby, které vznikají při replikaci DNA (viz Mutace). Frekvence vzniku mutací sledovaná v souvislosti s věkem ukázala, že pravděpodobnost vzniku mutací s věkem stoupá. Vysoký nárůst nádorových onemocnění u stárnoucích osob je vysvětlitelný právě zvýšeným výskytem a kumulací mutací v somatických buňkách. c) Vápník Vápník (kalcium) je všudypřítomný (ubikvitní) iont, který má nezastupitelný význam pro funkci organismu; pro funkci nervů, svalovou činnost, mineralizaci kostí, kontrolu
o k ja é hormonálními systémy. Množství iontů vápníku v krvi a extracelulárních atekutinách k r c i převyšuje za normálních podmínek až 10000x cytoplasmatickou hladinu. to g u lo Kalcium je adsorbováno střevním epitelem za účasti vitaminu a D, který podněcuje o mkrevníml řečištěm n do e syntézu jeho transportního proteinu. Následně je dopravováno h á s c a kteráejerizásobárnou l te kalcia ní cílových orgánů. V kostech je inkorporováno do kostní hmoty, h t o řečiště se dějeře u kalcia ado krevního k v případě poklesu jeho hladiny v krevním řečišti. Uvolnění o í s í m ic š e opět ve spolupráci s vitaminem D. í s ijn em š l í a mimono d jsou cz hní aktivně uvolňovány cytoplasmě, Kalciové ionty (Ca ), které se nacházejí v ž d u u á y .někdy i doamitochondrií. lo ý st olretikula, z buňku. V buňce jsou ukládány do sendoplasmatického á t ovSignálníškmolekuly,zejako jsou m k Kalcium se podílí na buněčné n signalizaci. neurotransmitery, a a elů z e k r é e na podnět č odpověď P buňkách k vvcílových některé růstové faktory nebo m hormony, ň vyvolávají j l ú o u a p kationtů. s kkalciových r pomocí intracelulárních o y m o o d funkceVvětšiny orgánů.nUýněkterých t orgánů je pokles funkce d u Stárnutí je provázeno snížením ů o ji u a r t o n k asociováne se změnami regulace hladiny sCa . Tím je ovlivněna kaskáda b intracelulární í t o T la neuronech je možné považovat buněčných signalizací u závislá na Ca . Vežistárnoucích h i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J intracelulárních procesů atp. Hladina vápníku v krvi je udržována několika
2+
2+
2+
zhoršení signální kaskády, kterou regulují ionty Ca2+, za jednu z příčin degradace neuronů. Důsledkem je pak pokles mentálních schopností během stárnutí, zhoršená odezva mozkové tkáně na hypoxii, snížená schopnost reagovat na stresové situace. Demence vyvolaná cévní mozkovou příhodou (vaskulární demence) je druhým nejčastějším typem demence po Alzheimerově chorobě. U pacientů po mozkové mrtvici je v neuronech narušená aktivita intraceluláních iontů Ca2+ a to se nepřímo odráží na funkci imunitního systému. Nervový systém komunikuje s imunitním systémem pomocí cytokinů (viz Imunogenetika). Hladina cytokinů u pacientů s ischemickou mozkovou mrtvicí je zvýšená, moduluje aktivitu T lymfocytů a makrofágů a při cerebrovaskulárním postižení podporuje zánětlivou reakci. Kalcium, jako stavební jednotka tkáně, se vyskytuje ve formě krystalů, hlavní typ krystalů v kostech se nazývá apatit. Je to směs krystalů fosfátů kalcia. Někdy se krystaly kalcia tvoří i v jiných tkáních jako jsou šlachy nebo chrupavky. Proces postupuje se stoupajícím věkem. Kalcifikace chrupavek a nebo šlach může být po dlouhou dobu asymptomatická. Jestliže se ale krystaly dostanou do oblasti šlachy nebo chrupavky, na kterou mohou působit mechanismy imunitního systému, pak dochází k zánětlivé reakci. Akutní onemocnění se projevuje u starších osob, je vzácné před šedesátým rokem. Nejčastěji bývá postiženo koleno.
o k ja onemocnění provázené horečkou. é a k r c d) Glykace i to g u Glykace je reakce, která nastává mezi proteiny a glukózou. Je považována za důležitý a lo o mfunkcel buněkha ntkání. mechanismus, který může vyvolat některá s věkem související snížení e cstárnutí. iá příčin asz hlavních Patologické spojení proteinu a cukru se řadí mezi jednu r e l t - souvislost ní h u diabetu te a možná o a u Souvisí s některými chorobami; úzká souvislost je prokázána e o m ick ř í s š je mezi glykací a vznikem nádorů. e j ní m í s š i glukózy e v krvi je podnětem l proo í hladina Glykace závisí na hladině glukózy. Zvýšená a h d ž c následnýchdkrocícháken u poyněkolika u kterástvede patologickou reakci proteinů a glukózy, o a áz l ý l e. s o vzniku nežádoucích konečnýcht produktů (advanced endm product k- AGE). k glycation v z a n š ů o a l e z r é k e Jakmile vzniknou AGE produkty, tvoří sek sousedními proteiny patologická spojení. e č P m ň j l ú o u pjako následek v s glukózou, vyvolává a proto zejména s Postupující modifikacekproteinů, reakce r o y m o o d problémů. ý ut V u diabetiků mnohodzdravotních n i a rů DNA, lipidyka jspouštějí topoškozují proteiny, AGE produkty kaskádu destrukčních procesů o n u e tí lProjevem as modifikovaných proteinů je ob místům nažibuňkách. tím, žeT se těsně váží k vazebným iu tkání. ou ouh například tuhnutí pojivových d p zs tu s o e h b e ke J Vyšší frekvence onemocnění je u žen než u mužů. Iniciací akutního stavu bývá nečastěji
AGE produkty vyvolávají i zánětlivé reakce. Buňky jako jsou makrofágy, monocyty a endoteliální buňky mají membránové receptory, na které AGE produkty se váží. Například vazba AGE produktů s receptory makrofágů podnítí makrofágy k uvolňování cytokinů jako je např. nádory nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa), interleukin-1 (IL-1), faktor stimulující tvorbu kolonií granulocytů a makrofágů (GM-CSF), a insulinu podobný růstový faktor (IGF1). Nepřiměřená produkce těchto cytokinů vyvolává v buňkách cílových tkání chronické zánětlivé reakce. Vazba AGE produktů s buňkami stimuluje tvorbu volných radikálů, jejich navýšení je až 50x. Diabetici mají délku života sníženou na 2/3 délky života celkové populace. Mají vysoký výskyt onemocnění očí, ledvin a vaskulárního systému. U diabetiků tyto problémy přímo souvisí se zvýšenou glykací, kterou vyvolává zvýšení hladiny glukózy v krvi. Zvýšená přítomnost produktů AGE je ale též pozorována u normálních jedinců s postupujícím věkem, avšak dosahuje nižší hladiny ve srovnání s diabetiky. Schopnost omezit patologické spojení proteinů a cukru a nebo vyrovnat se s nežádoucími projevy glykace je s největší pravděpodobností též usměrňována genetickými mechanismy. Faktory ovlivňující zdraví
o k ja é a mechanismy udržení rovnováhy životních pochodů (homeostázy) organismu. rTato definice k c to - tělesné, gi je však příliš úzká. Zdraví, podle expertů WHO, je stavem celkové u pohody a lo o duševní a sociální. Povinností je péče o své zdraví. m l n e h á s c i te Zdravotní Na zdraví (fenotypu) se podílí v různé míře jak genotyp,la tak vlivyrprostředí. e - které jsou ní hsetkatajakt s chorobami, stav má kontinuální charakter. V lidské populaci se můžeme o u e k o které ř m c í s i převážně podmíněny vlivy prostředí, tak s chorobami, jsou podmíněny výlučně š e j ní m í s š ichorob,hpředevším e l o í většinu genotypem. Mezi tyto krajní možnosti lze zařadit s multifaktoriální a d ž c Poruchy zdravíd vedouánke u i prostředí. u genotyp t dědičností, u kterých se prokazatelně podílí o y a áz s l ý l e. s o snížení střední délky života. t ov šk z ům ak n a el e zvztahů mezi r é k a) Ekologie (oikos - řecky sídliště,ňobydlí) k se zabýváPstudiemčvzájemných e m j l so v ú u a p živými soustavami a kjejich prostředím. je člověk r součástí přírody. o VyZ hlediska ekologie m o o d t ý Význam ekologiedvyplývá ze skutečnosti, že další existence ů in aa uzdraví druhu Homo sapiens o j r t o jsou ovlivněny n jako jinýchbdruhů) sapiens (stejně u životního prostředí. Závisí k kvalitou s e í t zdrojů o exhalací žaivyužití T na zvládnutí problému la potravy a surovin při hrozícím například h u i u ou přelidnění planety. d o p zs tu s o e h b e ke J Definice zdraví z medicínského hlediska znamená stav, který umožňuje složitými
Hrozbou pro lidstvo je i přelidnění země. Svět nyní obývá 6,5 miliardy lidí a vývoj počtu obyvatel Země má exponenciální charakter. V současnosti se na celkovém počtu obyvatel nejvíce podílí Čína s více než 1,3 miliardami obyvatel, za ní následuje Indie s necelou 1,1 miliardou obyvatel a africký kontinent s necelou miliardou (0,9) obyvatel. V Číně, která má v současnosti vysoký ekonomický vzestup, a i rozvojových zemích probíhá demografická revoluce, která v rozvinutých zemích proběhla již v minulém století. Vysoká porodnost se snižuje, ale zároveň výrazněji klesá úmrtnost vlivem lepší zdravotní a sociální péče. Budoucnost světové lidské populace závisí na zvládnutí plodnosti v rozvojových zemích. Většina rozvinutých zemí má porodnost blízkou prosté reprodukci nebo i menší rodiče mají v průměru jen 2 děti nebo i méně. Do této skupiny patří i ČR. Počet obyvatel v České republice roku 2005 byl 10.241 138. b) Strava Na změny životního stylu, stravy a prostředí přinášené civilizací, reagují lidé různě, podle individuální genetické predispozice. Mezi poruchy zdraví, které jsou asociovány s příjmem potravy patří (i) stavy vyvolané nedostatečnou výživou (malnutricí) a naopak zdraví ohrožuje stále vzrůstající (ii) počet
o k japříjmu (pojídání velkého množství jídla jako výsledek chorobného pocitu hladu) jsou poruchy é a k r c potravy, které souvisí s psychickým stavem nemocné osoby. i to g u a lo Složení stravy o m l e hn á c Nadměrná konzumace živočišných tuků, ohrožuje zejménaasosoby sidispozicí k obezitě, l ter -te í h hypertenzi, ischemické chorobě srdeční a zejména pak jedince s dědičnou n o a u e o m ick ř í hypercholesterolémií (viz Mendelovská dědičnost). s š e j ní m í s š i he je způsobenaazměnami l o í hypercholesterolemii Vysoká hladina cholesterolu při familiární d ž c n dbýt postiženi u yHomozygoti upro lipoproteiny. t á o struktury nebo počtu buněčných receptorů mohou a s l ý z l e. s á o t m infarktem myokardu již v dětském věku, heterozygoti akvýznamně n kov é škv 45 r- a55zletech.elDieta ů a léky e z snižují hladinu cholesterolum v krvi a tak i rizikokinfarktu myokardu. P úč je ň l o u v a tuky by neměly s energie. Nasycené k dodávatopvíc nežy30% r Tuky v dietě by neměly (živočišné) m o o d dávky.VV potravě by měly t ýbýt preferovány d u n být vyšší než 1/3 přijaté denní tuky nenasycené, ů i o a j r t o n sníženým obsahbcholesterolu. k su respektiveese í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J obézních jedinců a to již od dětského věku. Anorexie (ztráta chuti k jídlu) a bulimie
Sůl byla pro naše předky vzácná a používala se v omezeném množství. Solení ochucuje stravu, ale také se podílí na postižení 15 % osob dospělého věku a až 60 % seniorů vysokým krevním tlakem. Mírná konzumace alkoholu je v současné době spojovaná se snížením chorob kardiovaskulárního systému a celkovým snížením mortality. Alkoholismus (nadměrná konzumace alkoholu) však může být důvodem funkčních a biochemických změn tkání. Například může být příčinou selhání ledvin, alkoholické hepatitidy, alkoholické cirhózy jater nebo se může podílet spolu s genetickou predispozicí na rozvoji obezity, hypertenze atd. U některých jedinců byly prokázané genetické příčiny nesnášenlivosti alkoholu, u jiných lze alespoň část jejich dispozice k návykovosti také vysvětlit genetickými faktory. Geneticky je podmíněna i nesnášenlivost některých potravin. Například nesnášenlivost mouky, respektive proteinové frakce lepku (glutenu), vyvolává zánětlivé postižení tenkého střeva. Onemocnění se vyskytuje 1 : 10 000 porodů. Manifestuje se v dětském věku; 2x častěji u ženského pohlaví. Genetická predispozice je asociována s molekulami HLA-DR3 nebo HLA-B8 anebo HLA-DQ2 (viz imunogenetika). Nedostatek vitamínu B12 a nedostatek kyseliny listové může být jednou z příčin vzniku
o k endogenními příčinami, ale i jejich nedostatečným množstvím v přijímané potravě, zejména ja u é a k r starších jedinců. Má za následek poruchy syntézy DNA zejména v buňkách, které se rychle a c o i t g u trvale obměňují (buňky kostní dřeně, sliznic trávicího ústrojí atp.). a lo o Farmakologické zásahy a úprava výživy mají pozitivní dopad na onemocnění mzávažnost n l e h á s c i kteréte by mohly asociovaných s postupujícím věkem. Poskytují potenciál pro anové směry, r l e - kteří užívají ní hukazují,atže jedinci, oddálit proces stárnutí organismu. Epidemiologické údaje o u e k o vitamin ř m c í s i dostatečné dávky antioxidačních vitaminů, zejména E a C, ve stravě nebo š e j ní m í s š i Chjeevhodnou prevencí l předo í Vitamin v tabletách, mají snížené riziko některých chorob. a d ž cdostatečný přísun dvitaminůánse uU lidí,stukteří mají poškozením DNA kyslíkovými radikály. o y a áz l ý l e. s o například vyskytují v menší míře kardiovaskulárního t nemoci m akPodávání k az lůsystému. v n š o e svákomezeníé a potenciálně znevhodném r čemůže jpři antioxidačních látek má však e P k m ň l so v ú ra u účinky. dávkování vyvolat nežádoucí p k m stylu.to Význam má zejména o stárnutídoje možná ý Vyúpravou životního Modifikace procesu d n au ů i o j r t omezení příjmu o tělesné aktivity. n kalorií a udržování k su e b í t chorob. Redukce prevencíimnoha o T hmotnosti je významnou la Funkce metabolického systému ž h u i mění. Metabolismus u se oadaptuje se s přibývajícím věkem u na uchování zásob energie ve formě d o p zs tu s o e h b e ke J anémie. Nedostatek vitamínu B12 a i nedostatek kyseliny listové může být způsoben
tuků. Redukce hmotnosti souvisí s potlačením chronických nemocí jako je ateroskleróza, diabetes, hypercholesterolemie, hypertenze atp. Mezi účinky omezeného přísunu kalorií na fyzickou zdatnost a délku života má výrazný vliv redukce hladiny glukózy v krvi, která vede k redukci glykace. c) Tělesná aktivita přímo souvisí s pozitivním vlivem na funkci svalů a kardiovaskulárního systému. Úbytek svalové hmoty, který je běžným projevem stárnutí, může být snížen nebo dokonce může být svalová hmota znovu obnovena cvičením. d) Imunitní systém Mezi poruchy zdraví, které jsou vyvolané především faktory prostředí, jsou nejvýznamnější infekce. V prevenci infekcí jsou účinná preventivní opatření zaměřená na celou populaci. Patří k nim dobré hygienické podmínky a návyky, zásobování pitnou vodou a nezávadnými potravinami a očkování celé populace. Naše zdravotnictví zajišťuje očkování dětí (povinně) proti tuberkulóze, dětské obrně, záškrtu, tetanu, černému kašli, spalničkám. Dospívající dívky jsou očkované proti zarděnkám. Lidé odjíždějící do rozvojových zemí jsou očkovaní i proti dalším, pro nás exotickým, chorobám. Funkce imunitního sytému je geneticky determinována. Multigenová rodina hlavního
o k jazvyšují é imunologicky reagovat (viz Imunogenetika). Riziko onemocnění infekční chorobou a k r c i dědičné nebo získané stavy snížené odolnosti - imunodeficity (viz Imunogenetika). to g u a lo e) Genotyp o m l n e h á s dědičnost). U většiny (i) Monogenně děděné choroby (viz klinické projevy - Mendelovská c a eri te l - dědičnost, ní h hraje chorob, u kterých rozhodující úlohu v manifestaci choroby t monogenní o a u kfaktory prostředííře o mneznáme známe mutace, které onemocnění vyvolávají, ale usmnohých c i š í m e Mezi í n s j (léky), které by rozvoj onemocnění ovlivnily. takové choroby patří např. š l o í di h e a ž Huntingtonova chorea. d án u stu y c o a z l e. sl monogenně á o ý S pokrokem poznání byly ze skupiny děděných chorob vyčleněny choroby t m v šk az lů zak n o e ovlivnitelné specifickými faktory prostředí. fenylketonurie é Pjer recesivně k kPříkladem e dědičná e č m ň j l so v Blokování ú přeměny uenzympfenylalaninhydroxylasu. vyvolaná mutací genu k pro a aminokyseliny r o y m o vededk hromadění to poškozování vývoje V fenylalaninunýa postupnému fenylalaninu na tyrosin d u a s minimálním množstvím ji věkuu dietu růod novorozeneckého to jedinci mají CNS. Pokud postižení o n k s fenylalaninu), jejich fyzický i b jejich hydrolyzát í lzbavený t a fenylalninu Te (místo bílkovinodostávají i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je histokompatibilitního komplexu (MHC) má nezastupitelnou úlohu pro schopnost jedince
psychický vývoj je normální. Můžeme předpokládat, že i u dalších dědičných chorob se podaří najít způsob jak je léčit. U některých monogenně děděných chorob existuje genetická predispozice předčasného stárnutí (progerické syndromy), kterou dosud není možné zásadně ovlivnit léčbou. Jsou to například Hutchinson-Gilfordův (progeria) syndrom, Wernerův syndrom, Cockaynův syndrom, Huntingtonova chorea, xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectatica, Fanconiho anémie a Bloomův syndrom (poslední čtyři uvedené monogenně děděné choroby viz Mutace) a další. Ve stručnosti jsou na tomto místě uvedeny ty, které nebyly popsány v jiných kapitolách. Cockaynův syndrom je vzácné autosomálně recesivně podmíněné onemocnění, které provází citlivost na sluneční záření, neurologické problémy (ataxie) a zrychlené stárnutí. Pacienti mají kachektický vzhled a svraštělou kůži v důsledku ztráty podkožního tuku. Často bývají hluší a slepí (atrofie optiku). Pacienti s Cockaynovým syndromem mají nedostatečnou funkci reparačního systému a další nežádoucí změny v genomu, které vedou k progresivním neurodegenerativním projevům. Wernerův syndrom je vzácné autosomálně recesivní onemocnění, pro které je charakteristický časný nástup projevů stárnutí. Vzhled pacientů neodpovídá jejich
o k jaPozději é roce dochází k šednutí vlasů, nástupu aterosklerózy, osteoporózy, očnímu zákalu. a k r c nastupuje diabetes, na končetinách dochází ke sklerodermatickým kožním změnám, to změnám gi u a původu (např. lo utváření obličeje atp. U 10 % pacientů se vyskytují nádory neepiteliálního o ngenu l em Produkt sarkomy měkkých tkání, osteosarkomy, benigní meningiomysatp.). WRN h á c i tpři a molekulou r e replikaci í l usměrňuje aktivitu DNA-polymerasy-delta, která je nezastupitelnou e h t o DNA. řen a se přikreparaci upodílejících DNA a při opravách chyb v DNA a i funkci dalších genů o í s í m ic š e Hutchinson-Gilfordovův syndrom (progeria)s je syndrom í m se předčasným jn vyznačující š i e l í astárnutí.no h předčasného stárnutím. Vývoj postiženého je zastaven v ž dětství přidnástupucprojevů d u u t ldisproporce áse y . ve výskytu a lo ý sExistuje z Je to vzácné, geneticky podmíněné onemocnění. progerie s o ze m ká t opohlaví k v je ve zřetelem na pohlaví. Výskyt u mužského a 1,5 : n š srovnání a s eženským lů pohlavím e k z r é e souvislost č naznačují P úprogerií, k vpostižen 1,0. Rodokmenové studie vm rodinách, ňkdy bylopotomek j l u adominantní mutace pje nejpravděpodobněji s k příčinou r s vyšším věkem otce, sporadická o y m o o d V ý ut d n v zárodečných o buňkách otce. ů ji u a r t o n k Pacienti e s Hutchinson-Gilfordovým syndromem se zdajís být po narození zdraví a teprve b í t o T i retardace la růstu. Syndrom provázejí typické v prvním až druhém roce života se objeví závažná ž h u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J chronologickému věku. Do první dekády života nejsou klinické projevy patrné. Po dvacátém
projevy jako je retardovaný růst, charakteristický vzhled starého obličeje, ztráta vlasů, tvorba podkožního tuku, omezená pohyblivost kloubů, prominující oči a nástup závažné aterosklerózy. Pacienti vylučují močí v nadbytečném množství hyaluronovou kyselinu (nesulfátovaný glykosaminoglykan). Hyaluronová kyselina v organismu udržuje integritu a strukturu kosterního, svalového, kožního a cévního systému. Hladina hyaluronové kyseliny tak může být důležitým faktorem, který se podílí na nástupu a průběhu procesů souvisejících se stárnutím organismu. (ii) Multifaktoriálně podmíněné choroby K nejčastějším poruchám zdraví patří multifaktoriálně dědičné choroby (polygenně děděné znaky), prokazatelně ovlivněné zevními vlivy. Životní styl prokazatelně ovlivňuje vznik kardiovaskulárních chorob (aterosklerózy, infarktu myokardu, mozkové mrtvice, hypertenze) a některých typů nádorových onemocnění (viz kapitola Onkogenetika). Vznik těchto chorob úzce souvisí s vlivy životního prostředí. Kardiovaskulární choroby a nádorová onemocnění lze považovat za nemoci hromadného výskytu. V naší republice jsou kardiovaskulární nemoci příčinou více než 50% úmrtí, objevují se stále v nižším věku. Mezi kardiovaskulární onemocnění patří ateroskleróza (s projevy jako
o k ja é a výživa (např. cholesterol, NaCl), obezita, kuřáctví, nízká tělesná aktivita, stres, faktory k r c i to genetické, dále věk a pohlaví. g u a lo o Onemocnění zhoubnými nádory závisí vysokou měrou na m prostředí (podrobně n viz l e h c nádoru. iá takttypu Onkogenetika). Potvrzují to geografické rozdíly ve výskytuljak asfrekvence r e - nádorových ní hkteré sledují te výskyt Vliv prostředí potvrzují studie na migrantech a studie, o a u e o m ick ř í s onemocnění v závislosti na časových etapách. š e j ní m í s š i 2. typu e - non-insulin dependentní l o íje cukrovka Příkladem choroby vázané ke střednímu věku a h d ž dobézní.ánJe u osobyy scnadváhou a osoby unejčastěji t o a s diabetes mellitus (DM 2), který postihuje sl ý kol e. m káz t v šDM 2. atypu spojen s řadou dalších metabolických z znamená a ztrátu n koodchylek. lů postupnou e z r é e schopnosti buněk reagovatm na inzulín e receptorů pro č buněčných P počtu k snížením ň způsobenou j l ú o u v arelativní nedostatek. p cirkulujícího s k hladinách inzulín. Tak i při vysokých inzulínum vzniká jeho r o y o o d V ý utdispozicí, tak prostředím. d Klinická manifestace závisí na věku. Je ovlivněna jakngenetickou a ji ugenealogických rů hodnotit nakzákladě to o Genetickoundispozici klienta můžeme údajů a výsledků s e b í o rizika závisížzejména T vyšetření. Výše it hnalafrekvenci znaku v populaci, počtu a laboratorních u i u příbuzných u prvního stupně můžeme použít pro závažnosti postiženídpříbuzných. Při postižení o o p zs tu s o e h b e ke J
jsou infarkt myokardu, angina pectoris, srdeční arytmie, mozkové příhody, postižení cév dolních končetin) a dále například hypertenze. Rizikové faktory těchto onemocnění jsou
hodnocení rizika klienta Edwardsovu formuli (viz kapitola Interakce genů). Hodnocení doplňuje zátěžový test (OGTT - orální glukózový toleranční test), při kterém po podání standardizovaného množství glukózy sledujeme hladinu glukózy v krvi a rychlost jejího návratu k normě. U osob s dispozicí pro DM 2. typu jsou zjištěné hodnoty glykémie vyšší (prediabetes). K faktorům prostředí, které prokazatelně ovlivňují vznik DM 2. typu patří nedostatek pohybu, nadměrný příjem potravy a její neadekvátní složení. Kombinace těchto faktorů vede k obezitě, která prokazatelně negativně ovlivňuje riziko onemocnění diabetem. Výskyt má vzestupný trend; na počátku 20. století byl relativně vzácný, roku 1965 byl výskyt 0,9%, dnes je 5%; u žen je vyšší – 5,5%. Popsané rizikové chování je příčinou vzniku i jiných chorob (například chorob krevního oběhu). Je typické pro způsob života odpovídající vyšší ekonomické úrovni společnosti. Vysoká frekvence těchto tzv. civilizačních chorob je proto zejména v rozvinutých zemích. Na příklad výskyt diabetu 2. typu postihuje nyní u nás více než 5% populace. Zvýšený výskyt nemohl být v tak krátkém období (4 generace) vyvolán změnou genofondu populace. Změnil se životní styl většiny populace a v menší míře se podílí i zhoršená kvalita životního prostředí. Po porovnání příčin vzniku diabetu uvádíme i stručnou charakteristiku cukrovky 1. typu
o k ja é a Spouštěcím mechanismem autoimunitní reakce bývají virové infekce spolur s asociací s k c to B buněk gi molekulami HLA-DR4 a DR3 (viz Imunogenetika - asociace s HLA). Su úbytkem a lo o postupně klesá sekrece inzulínu. Dosáhne-li destrukce 80% všech buněk, může dojít m l n e h á s k manifestaci choroby, ta je vyvolána například vyšší fyzickou nebo psychickou zátěží, c a eri te těžším í l h aalet stejněo-často se může n infekčním onemocněním atp. DM 1 postihuje děti a mladistvé, u e k o onemocnění manifestovat až po 40. roce věku. U starších jedinců probíhá méně intenzivně. íř m c s i š í m e jnkteré í s Alzheimerova choroba je jedním z onemocnění, bezprostředně souvisejí š l o í di h e a ž c mezi sedmoud a devátou n s pokročilejším věkem. Symptomy onemocnění u ydostavují u sestvětšinou á o a zže jde l onemocnění . mv případě, slpřípadyýčasnéhokonástupu dekádou života. Byly ale také popsány á e t k v choroby zjasná.lVelmi a š ů o a o jeho familiární formu. Etiologie není pravděpodobné en Alzheimerovy z k ké Pr če je m ň l věk,sofamiliární rizikové faktory jsouu pokročilý výskyt predispozice) ú (genetická v a p k r Alzheimerovy nebo o Parkinsonovy do choroby, to snížený průtok krve, ýmdeprese, Vy poškození nsrdce, d u a rizikové faktory jsou mozková mrtvice, ji Jakou možné růhladina estrogenů. to nevyvážená o n k uvažovány Te i latentní virovéobinfekce. žití hlas iu u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
(inzulín dependentní diabetes mellitus, DM 1). DM 1. typu je charakterizován absolutním nedostatkem inzulínu v důsledku destrukce B buněk pankreatu autoimunitním zánětem.
Nejcharakterističtějším rysem Alzheimerovy choroby je tvorba senilních plaků betaamyloidního peptidu v mozkové tkáni postižených osob. Beta-amyloidní protein, který se objevuje v senilních placích vzniká štěpením většího proteinu (APP - Amyloid precursor protein). APP se nachází v membránách neuronů, kde slouží ke stabilizaci kontaktního místa synapse. Beta-amyloid je degradován na menší molekuly. Jakmile je beta-amyloid degradován, vytváří se ho vzápětí větší množství, které se hromadí. Chorobné procesy nastanou tehdy, když začne nahromaděný protein vytvářet plaky. Následuje zánětlivá reakce. U pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou nalézány poškozené mikrotubuly ve velkých pyramidálních neuronech mozkové kůry a v předním mozku, což jsou oblasti důležité pro schopnost poznání. Se vznikem Alzheimerovy nemoci může být asociováno i ukládání lipofuscinu, který se ve stáří akumuluje i v neuronech. Oxidativní stres je jednou z nejvýznamnějších příčin stárnutí. Poškození molekul volnými radikály může být jednou z dalších příčin vzniku Alzheimerovy choroby, neboť neurony jsou k extrémně citlivé k působení volných radikálů. Osteoporóza je dalším příkladem choroby, která se vyskytuje ve stáří a souvisí s geneticky podmíněnými rizikovými faktory. Onemocnění se vyznačuje redukcí mineralizace kostní
o k ja faktory (potrava, pohybová aktivita) a také faktory genetické. a r projevů ické Poznatky získané při sledování dvojčat ukazují, že za osteoporózu a variabilituojejích t u og jsou ze 70 - 80 % odpovědné genetické faktory. Za mineralizaci kostní hmoty v různých a l oa m n místech kostry odpovídá přibližně 60 genů a tyto geny se též mohou projevit při vzniku e iál ch s a průběhu osteoporózy. Z nich je v současnosti věnována l pozornost te dvěma ní er ozejména h t a akgenům kódujícímře kandidátním genům: genu kódujícímu receptor pro vitamín ou Dm(VDR) c í s i š í alfa 1 řetězec kolagenu I (COLIA1). e í m hmoty s genetickou s ijnstavu kostní š e l í V současné době je nejvíce prostudována souvislost a no ž ud ch d u t vyskytuje á determinací receptoru vitaminu D. Tento se ve zdvou y v.lidské populaci a s lo gen l s á nižší e BBůmají t Boavb.ýŽenyšks ogenotypem m vrozenou k formách, alely jsou značené písmeny z a n e genotypemé bb aPi rpoa menopauze zvětší pokles el jmají densitu kostí ve srovnání s ženami s k e č k m ň l s ženami ú a tak výrazný jako o s genotypem u ve srovnání v p s denzity kostí, i když rozdíl BB již rnení k o Vy m o nízká ofaktor osteoporotických t ý před menopauzou.dProtože d denzita kostí je hlavní rizikový u ů BB budoujins větší apravděpodobností postiženi o jedinci s genotypem r t kostních fraktur, o n k su e b í o může následně T kostí a toto postižení zlomeninami it zkrátit lajejich věk. ž h u i u ou (iii) Farmakogenetika d o p zs tu s o e h b e ke J hmoty a změnami mikroarchitektury kostní tkáně. Na utváření kostní hmoty mají vliv vnější
Existuje celá řada možností, které mohou zlepšit oslabené fyziologické funkce orgánů a i redukovat výskyt onemocnění. Intervence mohou mít účinek buď na jednotlivé orgány anebo mohou mít účinek na organismus jako celek. Přihlédneme-li k faktu, že se s přibývajícím věkem zvyšuje výskyt velkého spektra chorob, je pravděpodobné, že ty faktory, které zlepšují celkové zdraví jedince během života, snižují i míru stárnutí. Zlepšení zdravotního stavu populace by mohlo být podpořeno jednak kvalitou životního stylu a také farmakologickými přípravky, upravením hladiny hormonů a v budoucnu i cílenou genovou terapií. Všechny tyto zákroky závisí na porozumění základním molekulárním procesům v lidském organismu, kdy mimo jiné je třeba vzít v úvahu i věk jedince. I u léků je třeba zvažovat různé, geneticky podmíněné, reakce pacientů na jejich podání. Někteří jedinci mohou být citliví k účinku určitého léku, jiní k němu mohou být rezistentní. Při metabolismu mnoha léků je nezbytná jejich biochemická modifikace, často konjugace s jinou molekulou produkovanou organismem. Kinetika metabolismu téhož léku může být variabilní u jednotlivých pacientů. U několika typů léků byla popsána geneticky podmíněná reakce na použitý lék. Jako příklad uvádíme situaci popsanou při léčbě malárie primachinem. Po zavedení léčby primachinem, se
o k ja é a krvinek (došlo k jejich rozpadu - hemolýze). V některých případech měla hemolýza fatální k r c to glukoso-6- gi důsledky. Příčinou citlivosti na primachin byla u těchto jedinců deficience u enzymu a lo o fosfátdehydrogenasy v červených krvinkách. Jde o recesivní mutaci v genu lokalizovaném na m l n e h á chromosomu X (vysoký polymorfismus - několik desítek alel).sRecesivní homozygoti c a eri te jsou í l - sulfonamidy, n h adále citliví na různá chemická farmaka, jako je výše uvedený primachin, t některé o u k glukoso-6-íře o deficience fenacetin, nitrofurantoin. V našich oblastech sje enzymu m c i š í m e s výskytem í n s j fosfátdehydrogenasy vzácná, častá je v oblastech malárie. Deficience enzymu š l o í di h e a ž n glukoso-6-fosfátdehydrogenasy vede k u částečnétuimunitě c proti plasmodiumdfalciparum á o y a s z l nevyskytuje . sl homozygotů (malariae). Hemolýza se u recesivních pouze v souvislosti á o ý e t m k ki po požití z bobůl(Vitia a š ů ovnavodit a s podáním uvedených léků, může fava) en se uknich z é Pr če je – choroba k m ň favismus. ú ra u pl so v k m to o chorob do Vy ý Možnosti léčby dědičných d ů in au o j r t o n jsou charakterizovány Dědičné choroby chronickým u a progresivním zhoršováním k průběhem s e b í a T stavu. Vývoj omedicíny a zejména it novéhlpoznatky zdravotního genetiky postupně rozšiřují ž u i u a lzeouje úspěšně léčit (včetně genové terapie). d příčiny jsou známé počet chorob, jejichž o p zs tu s o e h b e ke J
ukázalo, že někteří pacienti na léčbu nereagují. Po několika dnech se u nich objevilo velmi tmavé zbarvení moči, žloutenka, klesla koncentrace hemoglobinu a snížil se počet červených
Tabulka 1 uvádí příklady současných
možností léčby dědičných chorob a vad. Pokrok
v poznání dává naději, že možnosti léčby se budou dále rozšiřovat. Příklady metod léčení dědičných chorob ┌──────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ léčba choroba │ ├──────────────────────────────────────────────────────────────┤ │ 1) Genová léčba │ │ transformace klonovanými deficience adenosindeaminasy │ │ geny (těžká kombinovaná imunodefi- │ │ cience) ADA │ │ 2) indukce enzymu léky │ │ barbituráty kongenitální žloutenka │ │ │ │ 3) Náhrada enzymu │ │ substituce enzymu deficience trypsinu │ │ │ │ 4) Substituce proteinu │ │ antihemofilní globulin hemofilie │ │ │ │ 5) Substituce vitamínu │ │ vitamin D vitamín D resistentní rachitis │ │ │ │ 6) Substituce produktu │ │ tyroxin kongenitální hypotyreosa │ │ │ │ 7) Omezení substrátu │ │ v dietě │ │ AMK - fenylalanin fenylketonurie │ │ tuky - cholesterol hypercholesterolemie │ │ │ │ 8) Léky │ │ cholestyramin hypercholesterolemie │ │ │ │ 9) Náhrada orgánu │ │ transplantace ledvin polycystická choroba ledvin │ │ │ │ 10) Odstranění orgánu │ │ kolektomie polypóza tlustého střeva │ └──────────────────────────────────────────────────────────────┘
o k ja é a k r c i to g u a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s í z malémčásti. Podstatněji ísešna e péče jjen Zdravotní stav lidí ovlivňuje kvalita zdravotnické n s š o i e l í a h d ž zdravotním stavu podílí způsob života a životní prostředí. Každý člověk má možnost c d án u u t o y a s z způsobem života, zejména pak životosprávou svůj osud významně l aktivitou, . sl ý a tělesnou á o e t m k k azvloh a ldispozic. v genetických ovlivnit. Předpokladem účinné prevence a š ů en kjeoznalost z é Pr če j e k m ň ú ra u pl so v k m to o do Vy ý d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
