Dozimetria, sugárhatások
Varga József
Debreceni Egyetem Nukleáris Medicina Intézet
2013
Sugárbiológia
2
Kollektív effektív dózis összetevői, 2006
Atomfegyver kísérletek
CT (orvosi) 24% Intervenciós fluoroszkópia (orvosi) 7%
Nukleáris medicina (orvosi) 12%
Földkérgi (háttér) 3% Belsı (háttér) 5%
Hagyományos radiológia, fluoroszkópia (orvosi) 5%
Világőr (háttér) 5%
Fogyasztói 2% Foglalkozási < 0.1%
Ipari < 0.1%
Radon, toron (háttér) 37%
Magyarországon a csapadék összes béta aktivitásának változása az ATOMKI mérése alapján 2013
Sugárbiológia
(Forrás: NCRP #160) 3
A kozmikus sugárzás változása a tengerszint feletti magassággal 8km-en, de 10 km-en már 10 µSv/h
2013
Sugárbiológia
4
A radon épületbe jutásának forrásai
Kozmikus sugárzás: galaxisokból, Napból
Átlagos radon koncentráció a lakásokban: 40 Bq/m3 Míg a szabadban: 5-10 Bq/m3 2013
Sugárbiológia
5
2013
Sugárbiológia
6
7
2013
Sugárbiológia
8
USA adatok: Radiológiai vizsgálatok száma:
1950→2006
10 *
1980
0,53 mSv
2006
3,0 mSv
Évi orvosi eredetű sugárterhelés:
2013
Sugárbiológia
Fizikai dózisfogalmak • Elnyelt dózis:
D=
dE ; dm
• (Elnyelt) dózisteljesítmény:
D′ =
dD ; dt
gyakorlatban:
µGy/h
Detektor-típusok
[D ] = 1 gray (Gy) = 1 [D ′] = 1 Gy = 1 s
J kg
J kg ⋅ s
Detektálás elve
Berendezés típusa
Alkalmazások
Levegő (vagy más gáz) ionizálása, elektronsokszorozással a detektorban
Ionizációs kamra (IC)
Dózis és dózisintenzitás közvetlen mérése, minimális energiafüggéssel
Geiger-Müller (GM)
Egyedi becsapódások érzékelése (alfa, béta, másodlagos elektron) aktivitásmérés céljából (mintákban és felületen)
Proporcionális számláló (PC)
Alacsony intenzitású röntgen- és gammasugárzás detektálása, dózismérés
(mGy/h)
Félvezető ionizálása
2013
Sugárbiológia
9
2013
Sugárbiológia
Detektor-típusok – folyt. Berendezés típusa
Alkalmazások
Ionizálást és gerjesztést követő fénykibocsátás
Szcintillátorok
Egyedi becsapódások érzékelése
- szilárd - NaI (Tl) - fotonok; energiaspektrometria
Gamma
Béta
Röntgen
Kadmium
- ZnS (Ag) – alfa-részecskék; csak detektálás
Réz
- folyadék - Alacsony energiájú béta-sugárzók mérése, szcintillátor-folyadékkal összekeverve Fotó-film
10
Tipikus filmdoziméter
Detektálás elve
AgBr ionizálása
Félvezető-dióda Fotonok és részecskék detektálása és energiájának mérése, főleg laboratóriumban.
Alumínium
Személyi dozimetria
Béta-ablak
Autoradiográfia
Feketedési mintázatok
nyomdetektor Kristály gerjesztése; fénykibocsátás felmelegítés hatására
Termolumineszcens detektor (TLD)
2013
Személyi és környezeti dózismérés
Sugárbiológia
11
2013
Sugárbiológia
Különböző fajtájú sugárzás biológiai hatása különbözik:
Termolumineszcens dózismérő
adott szervre
Egyenérték-dózis:
Vezetési sáv
TL foton Lyuk-csapda Vegyértéksáv
Fűtés hatására a csapda kiürül, egy TL fotont kibocsátva. A példában az elektron-csapda a kibocsátás központja.
2013
Sugárbiológia
13
2,5-20
p
2
α
20
LET érték (keV/µm) 3.5-7 7-23 23-53 53-175
wR 1 1-2 5-10 10-20
2013
Sugárbiológia
14
Neutron-sugárzás energiafüggő súlytényezője ICRP 103
fotonok
1
1
elektronok, müonok
1
1
protonok (nem visszaszórt)
5
protonok, töltött pionok
2
alfa részecskék, hasadási termékek, nehéz magok
2013
n
LET-érték és minőségi tényező összefüggése
Minőségi tényező (wR) ICRP 60
Neutronok:
1
Mértékegység: 1 Sv = 1 J/kg
Sugárzási súlytényezők Részecske
β, γ, rtg.
adott típusú sugárzásból
H T ; R = DT ; R ⋅ wR
W R : sugárzási súlytényező
Elektron-csapda
Ionizáló sugárzásnak kitéve
12
20
20 Folytonos görbe a neutron-energia függvényében
<10keV; >20MeV
5
10-100 keV; >2MeV-20MeV
10
> 100 keV-2MeV
20
Sugárbiológia
15
2013
Sugárbiológia
16
A szövetek, szervek sugárérzékenysége különbözik Testszövet vagy szerv
wT (1991)
wT (2007)
Vörös csontvelő
0.12
0.12
Vastagbél (alsó szakasz)
0.12
0.12
Tüdő
0.12
0.12
Gyomor
0.12
0.12
Emlő
0.05
0.12
Ivarszervek
0.20
0.08
Hólyag
0.05
0.04
Máj
0.05
0.04
Nyelőcső
0.05
0.04
Pajzsmirigy
0.05
0.04
Bőr
0.01
0.01
Csontfelszín
0.01
0.01
Egységes mérőszám: Effektív dózis a) Külső sugárzás: H T ; R = DT ; R ⋅ wR
Egyenérték-dózis: W R : sugárzási súlytényező
E = ∑ wT ⋅ H T
Effektív dózis:
b) Belső (szervezetbe
bekerült radioizotóptól származó) sugárzás: τ
Lekötött egyenérték dózis:
Lekötött effektív dózis:
0.01
Nyálmirigye k Maradék (14 szerv átlaga) 2013
H T (τ ) = ∫ H T′ (t ) dt 0
0.01
Agy
T
W T : szöveti súlytényező
E (τ ) = ∑T wT ⋅ H T (τ )
0.12
0.05
17
Sugárbiológia
2013
Sugárbiológia
18
Korai sugárkárosodás dózisfüggése Determinisztikus sugárhatás
Akut dózis (Sv)
• Kromoszóma-elváltozások és • átmeneti fehérvérsejtszám-csökkenés egyeseknél. • Semmi más megfigyelhető hatás.
0,75-2
• Hányás a személyek 5-50%-ánál néhány órán belül, fáradtsággal és étvágyvesztéssel. • Mérsékelt vérkép-elváltozások. • Gyógyulás legtöbb tünetből néhány héten belül.
III. fokú
II. fokú
2-6
determinisztikus
6-10
Az emberi szervek és szövetek nem sztohasztikus sugárkárosodásának küszöbdózisa 2,5-20 Sv közé esik. 2013
Sugárbiológia
19
IV. fokú
Jellemzői: • nem jelenik meg a küszöbértéknél kisebb dózisok esetén • a küszöbérték feletti dózisok esetén a létrejövő biológiai hatás súlyossága arányos a dózissal. Pl.: nem malignus bőrsérülések, hályog, sejtszám csökkenés a csontvelőben.
Várható korai hatás
0,05-0,75
I. fokú
Az ionizáló sugárzás azon biológiai hatásait, amelyek kivétel nélkül minden egyes besugárzott egyeden megjelennek, amennyiben a dózis meghaladja az adott egyedre és adott biológiai hatásra jellemző küszöbértéket, determinisztikus sugárhatásnak nevezzük.
Akut sugárbetegség klinikai tünetei
Minimális halálos dózis (LD1/60) • Hányás mindenkinél 2 órán belül. • Súlyos vérkép-elváltozások, vérzés, fokozott fogékonyság fertőzésre. • 3 Sv felett hajhullás 2 hét után. ~4 Sv: félhalálos dózis, LD50/60 : 50% meghal 60 napon belül. • Alacsonyabb dózisoknál legtöbb személy 1-12 hónap után gyógyul. • A magasabb dózisokat csak kb. 20% éli túl.
• • • •
~ 7Sv: min. abszolút halálos Hányás 1 órán belül. Súlyos vérkép-elváltozások, vérzés, fertőzés, hajhullás. A betegek 80-100%-a 2 hónapon belül elpusztul, a túlélőknél hosszú betegeskedés.
2013
dózis (LD99/60)
Sugárbiológia
20
Akut sugárbetegség (ASB) lefolyása 1.
Kezdeti v. prodromális szak: 1-2
napig,
Alaptünetek: étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradság, gyengeség
A sugárbetegség tünetei a kezdeti szakban: Kimerültség, bőrpír, Kötőhártyagyulladás Verejtékezés, láz Hányinger, hányás Hasmenés, étvágytalanság
2013
Sugárbiológia
Forrás: Köteles Gy.: Sugáregészségtan. Medicina, 2002.
21
2013
ASB 2. fázis: Latencia
Légszomj, szenvtelenség, Levertség, ingerlékenység, Mozgáskoordinációs zavar
Sugárbiológia
22
ASB 3. fázis
• 10-20 napig is lehet
• Betegség fő vagy kritikus szakasza:
• tünetszegény vagy tünetmentes
• Dózistól függően többféle szindróma lehet. Étvágytalanság, Bágyadtság, Kimerültség, Gyengeség, Hasmenés fogyás
2013
Sugárbiológia
23
2013
Fertőzések Láz Vérzések, Bőrpír Bőrpigmentáció Szőrzet kihullás
Sugárbiológia
Shock Mozgáskoordináció zavar Hánykolódás Tájékozódás hiánya Görcsök Ileus kóma 24
ASB 4. fázis: kimenetel
Akut sugárbetegség kezelési lehetőségei
• Lábadozás vagy halál.
• Specifikus terápia nincs! • Intézeti kezelés >1Gy-nél indokolt. • Tüneti kezelés: nyugtatás, fertőzések elhárítása, steril körülmények • Transzfúzió, infúzió • Korrekt tájékozatás – gondozás, ápolás
2013
Sugárbiológia
25
2013
Sugárbiológia
Determinisztikus késői hatások
Idült sugárártalmak klinikai megjelenési formái •
Determinisztikusak
•
26
• Chr. sugárdermatitis (> 10 Gy kumulált dózis)
Stohasztikus késői hatások Nincs küszöbdózis!
KÜSZÖBDÓZIS!!
Minál nagyobb dózis, annál súlyosabb a megjelenő kórkép!
A dózis növekedésével az előfordulási valószínűség nő. Karcinogén hatás: nem specifikus!!!
• Katarakta (a szemlencsében kialakuló homályosság): >15 Gy (a latencia-idő dózisfüggő)
2013
Sugárbiológia
27
2013
28
Sztohasztikus hatások valószínűsége a teljes lakosságra (% / Sv)
Sztohasztikus sugárhatások • Küszöbdózis nincs. • Megjelenésük statisztikus törvényszerűségeket mutat, tehát egy besugárzott populációban várható gyakoriságuk nő a dózissal, nem pedig a betegség súlyossága.
Rák
A sztohasztikus hatások csak néhány egyeden lépnek fel, látszólag véletlenszerűen. Lineáris görbe extrapolálása a nagy dózisból Kis dózisnál nagyobb kockázat?
Örökletes
Együtt
Teljes populáció
6,0*
→
5,5
1,3
→
0,2
7,3
→
6,0
Felnőttek
4,8
→
4,1
0,8
→
0,1
5,6
→
4,0
Vastagított értékek: ICRP 103, 2007. *
Kis dózis hatása könnyebben helyreállítható? Kis dózis akár hasznos is lehet?
Kockázat
Sugárbiológia
Végzetes kimenetelű rosszindulatú daganat
5
Nem végzetes rosszindulatú daganat
1
Előny 2013
Sugárbiológia
29
2013
Sugárbiológia
30
Az elnyelt energia és a biológiai hatások közötti eltérésekért felelős főbb tényezők
Sugárzás hatása: fizikai
• hőhatás • ionizáció • gerjesztés
• Az energia abszorpció és az azt követő elemi történések térbeli inhomogenitása.
kémiai
• A sugárzással szemben fokozottan érzékeny biológiai targetek léte és sejten belüli eloszlása
biológiai:
• A sugárhatást felerősítő szabadgyökös mechanizmusok
• a víz radiolízise • molekula-szerkezeti változások • morfológiai • funkcionális • sejtélettani változás időben elnyújtva.
Biológiai hatása csak a mintában elnyelt energiának van!
2013
Sugárbiológia
31
2013
Sugárbiológia
32
Sejtszintű következmények Elváltozás
Kimutatás
Sejtelhalás
mitózisban interfázisban programozott (apoptózis)
Túlélő sejtekben
kromoszóma aberrációk
-
mutációk (szomatikus és genetikai hatások) rosszindulatú átalakulás
- HPRT-mutáció vizsgálata - onkogének vizsgálata
- sejt-túlélés vizsgálata in vitro sejttenyészetben, ill. kolónia képzéssel
karyogramm, SCE mikronukleusz gyakoriság FISH Comet-assay
“legyengülés” 2013
Sugárbiológia
33
Szöveti, szervi és szervezeti következmények
2013
Sugárbiológia
Szervek
34
Sugárérzékenység
A parenchimális hypoplasia fő mechanizmusa
Nagy
Elsősorban az őssejtek és differenciálódó intermitotikus sejtek pusztulása
Nyirokszervek Csontvelő, Gonádok Vékonybél
Elváltozás
Bőr Szaruhártya, lencse GI-szervek: garat, nyelőcső, gyomor, végbél
Kimutatás
-funkciózavar, ill. kiesés Szöveti, szervi, szervezeti
- Akut sugárbetegségszindrómák: - csontvelő, - gastrointestinális, - központi idegrendszeri
Viszonylag nagy
A chondroblasztok pusztulása
Növekvő porcok
- klinikai, hematológiai kép - on-line esetösszehasonlítás (nemzetözi számítógépes adatbázis - Ulm)
Hajszálerek
Közepes
Endotelsejtek károsodása Kötőszöveti sejt, chondroblaszt és oszteoblaszt pusztulás
Növekvő csontok Kifejlett porc és csont, tüdő, vese, máj, hasnyálmirigy, mellékvese, agyalapi mirigy
A többrétegű hám osztódó vagy differenciálódó intermitótikus sejtjeinek destrukciója
Viszonylag kicsi
A hipoplázia a hajszálerek és kötőszöveti elemek sérülésének másodlagos következménye, a parenchyma különböző fokú direkt sérülésével
Izm ok Agy
A hipoplázia a hajszálerek és kötőszöveti elemek sérülésének másodlagos következménye, a parenchyma kisfokú direkt sérülésével
Kicsi
Gerincvelő
2013
Sugárbiológia
35
Sejttúlélési dózis-hatás görbe
2013
Sugárbiológia
Az ember sugárérzékenységére jellemző dózis-hatás összefüggés Sugárdózis (Gy) 0.15 -0.2 > 0.5 > 0.8 0.8 - 2.0
Kémiai
Az akut sugárbetegség klinikai tüneteinek küszöbdózisa Enyhe (I. fokú) akut sugárbetegség Középsúlyos (II. fokú) akut sugárbetegség
kb. 4.0
LD50/60 (a sugársérültek fele 60 napon belül meghal) Súlyos (III. fokú) akut sugárbetegség Rendkívül súlyos (IV. fokú) akut sugárbetegség LD99/60 (Minimális abszolút letális dózis)
2013
Sugárbiológia
38
Hogyan károsítja az ionizáló sugárzás a szervetünket?
A sugárzás hatását módosító tényezők Fizikai
Hematológiai vizsg. módszerekkel detektálható sugársérülés küszöbdózisa
Minimális halálos dózis (LD1/60)
kb. 7.0 37
A legérzékenyebb citogenetikai módszerekkel kimutatható sugársérülés küszöbdózisa
kb. 2.0
> 6.0 Sugárbiológia
Biológiai hatás
2.0 -4.0 4.0 - 6.0
2013
36
Biológiai
sugárzás fajtája
oxigénhatás
sejtciklus állapota
dózisteljesítmény
víztartalom
sejtbiológiai képességek
dózisfrakcionálás
sugárvédő vegyületek
alkalmazkodási válasz
hőmérséklet
szabad gyökfogók
életkor
tiol reaktív vegyületek
nem antioxidáns kapacitás
Sok-sok sejthalál
Elegendő génállománybeli változás
antioxidánsok
Sugárbetegség 2013
Sugárbiológia
39
2013
Daganat Sugárbiológia
40
A DNS a legfontosabb molekula, amelyet a sugárzás megváltoztathat
A sugárkárosodás új elmélete alacsony dózisoknál
DNS-károsodás hatásai: Kémiai „helyreállítás”
Enzimatikus DNS helyreállítás
( ion recombinán sok )
A fehérjetermelő szignál megváltozhat: lehet védő vagy károsító
2013
Ionizáció (szabad gyökök, stb.)
Génmutáció Néha a specifikus gén megváltozik, és képtelen a megfelelő fehérjét termelni.
Néha a károsító hatás az egész kromoszómát érinti, annak törését, megváltozását idézve elő.
Magzati rendellenességek
Kevés sejthalál Késői hatás
x
Kromoszóma aberrációk
G én e xpressz xpresszió
A szövet egészséges marad
DNS Károsodás
Korai hatás sugárbetegség
(csak nagy dózisoknál )
Sejtpusztulás
Gén instabilitás Néha a DNSkárosodás eredménye később jelentkezik, amely daganat kialakulásához vezethet.
A károsodott DNS apoptózist indukálhat. Ha csak kevés sejt érintett, ez megelőzi a károsodott DNS reprodukcióját, és megvédi a szövetet.
Tanulmányok azt mutatják, hogy a legtöbb sugárzássugárzás indukálta DNSDNS-károsodás kijavítódik a szervezetben. Sugárbiológia
Stabil DNS mutáció
Ionizáló Sugárzás
Örökletes betegségek
x
örökletes
x
szomatikus
(Malignus transzformáció)
Szöveti mikrokörnyezet
daganat
( nagy dózis; kis dózis? )
(véd alacsony dózisoknál) < 1 sec 41
percek-órák
napok
2013
hetek
hónapok
évek
generációk
Sugárbiológia
42
Alacsony dózisok biológiai hatását alakító jelenségek
Védő mechanizmusok, melyeket a kis LET-értékű sugárzások indukálnak: • DNS helyreállítás / apoptózis (programozott sejthalál) • Apoptózis magában • Immunrendszer stimulálás
2013
Sugárbiológia
Súlyosbító
43
A nagy dózisú sugárzás különböző biológiai válaszokat okozhat •
megnövekedett sejtproliferáció
•
gyulladás
•
sejtpusztulás
•
DNS károsodás
•
kromoszóma-aberrációk
•
mutációk
•
gén-instabilitás
•
sejttranszformáció
•
daganat
2013
Gén instabilitás
Alkalmazkodási válasz
szövetkultúrán: sok (akár 40-50) generáció után nőhet a mutációk száma
kis dózist követő nagy dózis kevesebb kárt okoz
Közelhatás (by-stander)
Hormesis
a találatot kapott sejt szomszédja is sérül
kis dózis akár kedvező hatású is lehet
2013
44
Determinisztikus hatások küszöbdózisa
100 - 200 mSv
Értelmi fogyatékosság
40 % /Sv
Rák, leukémia 10 éves kor alatt
2 % /Sv
egész élettartam alatt
15 % /Sv
Örökletes hatások Sugárbiológia
45
2013
A MIRD rendszer a belső elnyelt dózis számolására •
MIRD - Medical Internal Radiation Dosimetry kifejlesztő: Society of Nuclear Medicine (USA)
•
A radionuklidot tartalmazó szervet forrásszervnek nevezzük
•
A célszerv elnyelt dózisát akarjuk számolni
•
A forrás- és célszerv ugyanaz is lehet
•
Ismerni kell, hogy a forrásszervből kiinduló sugárzás milyen hányada éri el a célszervet
2013
Sugárbiológia
Sugárérzékenység korai terhességben
apoptózis (programozott sejthalál)
•
Csökkentő
Sugárbiológia
1 % /Sv Sugárbiológia
46
Az elnyelt hányad meghatározása
47
2013
•
A sugárzás a forrásból véletlenszerűen indul bármely irányba
•
Egyes fotonok elhagyják a testet anélkül, hogy kölcsönhatásba lépnének
•
A fotonok egy része fotoelektromos kölcsönhatásban adja át az energiáját
•
Mások Compton-szórást szenvednek
Sugárbiológia
48
A MIRD általános egyenlete • •
•
A standard MIRD dozimetria feltevései
Ha A a forrás aktivitása,
•
Teljes szervek a forrás- és célterületek
a kumulatív aktivitás: Ã a forrásban bekövetkezett magátalakulások száma a vizsgált időtartam alatt összegezve
•
A sugárelnyelés egy-egy szervben homogén
•
Az aktivitás egyenletesen oszlik el a szervben
•
A tömeg állandó
•
A széli effektusok elhanyagolhatóak
Ekkor a forrás által kibocsátott összes energia: ahol:
~ A ⋅n⋅ E
– E a részecske (foton, elektron) átlagos energiája – n a bomlásonként kibocsátott részecskék száma
•
Az elnyelt dózis:
Egyedi dózisszámolás ~ D = A ⋅ n ⋅ E ⋅Θ m
•
A MIRD modell a standard ember-fantomra adja meg a szervdózisok és effektív dózis becslését. Ez a diagnosztikus radiofarmakonokra elegendő közelítés.
•
A radioizotóp-terápiához betegenként egyedileg kell a tumor és nem tumoros szövetek dózisát meghatározni.
– θ a sugárzásnak a célszervben elnyelt hányada – m a célszerv tömege
2013
Sugárbiológia
49
2013
Sugárbiológia
50
