SZABADALMI IGÉNYPONTOK
l.
Izolált atorvasztatin epoxi dihidroxi (AED), amely az alábbi
képlettel rendelkezik:
13
2.
Az l. igénypont szerinti AED, amely az alábbiak közül vá-
lasztott adatokkal jellemezhető: lHNMR spektrum, amely hidrogén kémiai eltolódással rendelkezik az 1,20, 1,21, 2,37, 4,31, 6,032, 7, 7,067,29, 7,3, 7 ,39, 7,41 és 7 ,56 ppm-es értékek környékén; 13CNMR spektrum, amely szén kémiai eltolódással rendelkezik a 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61 és 163,23 ppm-es értékek környékén; MS (ESI+)spektrum , amely csúcsokkal rendelkezik az m/z=472(MNa )+, 454(MNa-H20 )+, 432(MH-H20)+ és 344 (FPhCOC(Ph)= =C-CONHPh)+ értékek környékén.
2
3.
A 2. igénypont szerinti AED, azzal jellemezve, hogy a 2. áb-
rán bemutatott l HNMR spektrummal rendelkezik. 4.
A 2. igénypont szerinti AED, azzal jellemezve, hogy a 3. áb-
rán. bemutatott 13CNMR spektrummal rendelkezik. 5.
A 2 . igénypont szerinti AED, azzal jellemezve, hogy a 4. áb-
rán bemutatott MS spektrummal rendelkezik. 6.
Eljárás az l. igénypont szerinti AED elöállítására, azzal jel-
lemezve, hogy az eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában: (a) atorvasztatin kalcium sót és poláros szerves oldószert vagy annak vízzel alkotott keverékét egymással elegyítünk; (b) a kapott oldatot 2-1 O órán át besugározzuk; (c) kinyerjük az AED-t . 7.
A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol szerves oldószerként
1-4 szénatomos alkoholt vagy nitrilt alkalmazunk. 8.
A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként metanolt vagy etanolt alkalmazunk. 9.
A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol nitrilként acetonitrilt
alkalmazunk.
10.
A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben aceto-
nitril és víz keverékét alkalmazzuk.
ll.
A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben kapott
oldat besugárzását oxigén vagy
levegő
jelenlétében végezzük.
3
12.
A 6 . igénypont szerinti eljárás, ahol sugárforrásként volf-
rámszálas izzólámpát, UV lámpát vagy napfényt használunk.
13.
A 12. igénypont szerinti eljárás, ahol sugárforrásként volf-
rámszálas izzólámpát használunk. 14.
A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott nyers AED-t
kromatográfiás módszerrel, szilikagél oszlopon tisztítjuk 15.
A 14. igénypont szerinti eljárás, ahol eiuensként vízzel nem
elegyedő
poláris szerves oldószert vagy egy poláris szerves oldószer és
5 -8 szénatomos alifás szénhidrogén keverékét alkalmazzuk.
16.
A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel nem
elegyedő
poláris szerves oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. 17.
A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szetves oldó-
szerként etil-acetátot alkalmazunk.
18.
A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol 5-8 szénatomos alifás
szénhidrogénként hexánt alkalmazunk.
19.
A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisz-
tított nyers AED-t vízzel nem elegyedő poláris oldószerből vagy poláris szerves oldószer és 5- 1 O szénatomos alifás szénhidrogén történő
keverékéből
lecsapatással tisztítjuk tovább.
20.
A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel nem elegyedő
poláris oldószerként diklór-metánt alkalmazunk.
4
21.
A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldó-
szerként etil-acetátot alkalmazunk.
22 .
A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol5-10 szénatomos alifás
szénhidrogénként hexánt alkalmazunk. előállított
AED.
23.
A 6-22 . igénypontok bármelyike szerinti
24.
Eljárás AED szint meghatározására atorvasztatin kaldun-
ban, azzal jellemezve, hogy az eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában: (a) ismert mennyiségü AED-t tartalmazó referenciamintában HPLC módszerrel mérjük azAED-nek
megfelelő
csúcs alatti területet,
(b) atorvasztatin kalciumotésAED-t tartalmazó mintában HPLC módszerrel mérjük azAED-nek
megfelelő
csúcs alatti területet,
(c) az (a) és a (b) lépésekben mért területek összehasonlításával meghatározzuk az AED mennyiségét. 25.
A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol atorvasztatin kalcium-
ként nyers atorvasztatin kalciumot vagy az atorvasztatin kalcium bármely formáját alkalmazzuk.
26.
A 25. igénypont szerinti eljárás, ahol atorvasztatin kalcium-
ként az l, II, IV, V, VI, mát alkalmazzuk.
VI~
VIII, IX, X, XI, XII formát vagy az amorf fer-
5
27. vagy
A 24. igénypont .szerinti eljárás, ahol az (a) vagy (b) lépésben
mindkettőben
végrehajtott HPLC-s mérés az alábbi lépéseket fog-
lalja magában: (a) egy atorvasztatin kalcium mintát kb. 60:5:35 arányú acetonitril:tetrahidrofurán:v íz keverékkel elegyítjük, és így oldatot állítunk
elő,
(b) az (a) lépésben kapott oldatot 250X4,6mm KR 100 5C- 18 (vagy ha-
sonló) oszlopra töltjük, (c) a standarctot vagy a mintát az oszlopról 50 percig eluáljuk; eiuensként acetonitril:tet rahidrofurán:p uffer elegyet (31 :9:60) és acetonitril:pufferelegy (75:25) keveréket alkalmazva, (d) UV detektor segítségével a standardban vagyamintáb an mérjük az
AED szintet. 28.
A 27. igénypont szerinti eljárás, ahol az UV hullámhossz
kb. 254 nm. 29.
HPLC eljárás atorvasztatin kalcium meghatározás ára amely
az alábbi lépéseket foglalja magában: (a) egy atorvasztatin kalcium mintát kb. 60:5:35 arányú acetonitril:tetrahidrofurán: víz keverékkel elegyítjük, és így oldatot állítunk elő, (b) az (a) lépésben kapott oldatot 250X4,6mm KR 100 SC 18 (vagy hasonló) oszlopra töltjük, (c) a standarclot vagy a mintát az oszlopról 50 percig eluáljuk, eiuensként acetonitril:tet rahidrofurán: puffer elegyet (31 :9:60) és acetonitril:pufferelegy (75:25) keveréket alkalmazva, (d) UV detektor segítségével a standardban vagyamintáb an mérjük az
AED szintet. 30.
A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol az UV hullámhossz
kb. 254 nm.
6
31. jú,
A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol a puffer kb. 5-ös pH-
0,05M
koncentrációjú vizes NaHP04 oldatot és ammónium-
hidrmddot tartalmaz.
32.
A 31. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett vizes
NaHP04 oldat és az ammónium-hidroxid aránya kb. 1:4. 33.
A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol a pufferelegy a 31.
igénypont szerinti puffert és tetrahidrofuránt tartalmaz. 34.
A 33. igénypont szerinti eljárás, ahol a említett, 31. igény-
pont szerinti puffer és a tetrahidrafurán aránya l :6,67.
35.
Eljárás valamely O, 10 tömeg %-nál kevesebb AED-t tartal-
mazó atorvasztatin kalcium forma elöállítására, amely az alábbi létéseket foglalja magában: (a) egy vagy több atorvasztatin kalcium sarzsból egy vagy több mintát veszünk, (b) az (a) lépésben vett mintákban meghatározzuk az AED-szintet, (c) kiválasztjuk azt az atorvasztatin kalcium sarzsot, amelyben a (b) lépésben végrehajtott mérések során HPLC-vel O, 10 tömeg 0/o-nál alacsonyabb AED-szintet mértünk, és (d) a
(c) lépésben kiválasztott sarzsot a fent emlitett valamely
atorvasztatin kalcium forma
36.
előállítására felhasználjuk.
A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben vett
atorvasztatin kalcium mintában a HPLC-vel meghatározott AED-szint kisebb mint 0 ,05 tömeg%.
7
37.
A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett valamely
atorvasztatin kalcium forma az I, Il, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII forma vagy az amorf forma.
38.
A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol, amennyiben az (a) lé-
pésben vett atorvasztatin kalcium mintában a HPLC-vel meghatározott AED-szint magasabb mint 0,10 tömeg%, amintát a (c) lépés végrehajtása előtt tisztíthatjuk 39.
A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben vett
atorvasztatin kalcium mintában tisztítás utáni, HPLC-vel meghatározható AED-szintje alacsonyabb mint O, 10 tömeg o/o. 40.
A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben vett
atorvasztatin kalcium mintában tisztítás utáni, HPLC-vel meghatározható AED-szintje alacsonyabb mint 0,05 tömeg%. 41
A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol a tisztítást szerves ol-
dószerből, vízből
vagy ezek
keverékéből történő
kristálya:dtással végez-
zük. 42 .
Eljárás AED-szint csökkentésére atorvasztatin kalcium
mintában amelynek során az atorvasztatin kalcium kiválasztott formáját szerves oldószerben, vízben vagy ezek keverékében oldjuk, és az oldatot kristályosítva csökkentett AED-szinttel kalciumot állítunk
43.
rendelkező
atorvasztatin
elő.
A 42 . igénypont szerinti eljárás, ahol a tisztítás után kapott
atorvasztatin kalcium HPLC-vel meghatározottAED-tartalma kevesebb mint O, 10 tömeg o/o.
8
44.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a tisztítás után kapott
atorvasztatin kalcium HPLC-vel meghatározottAED- tartalma kevesebb mint 0,05 tömeg 0/o.
45.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalci-
um kiválasztott formája az I, Il, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII foma vagy az amorf forma.
46.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalci-
um kiválasztott formája az amorf forma, és ahol a kristályos ítást észter és 5 - 1 O szénatomos ciklikus vagy alifás szénhidrogén
keverékéből
vé-
gezzük.
4 7.
A 46 . igénypont szerinti eljárás, ahol észterként etil-acetátot
alkalmazunk.
48.
A 46. igénypont szerinti eljárás, ahol 5-10 szénatomos cik-
likus vagy alifás szénhidrogénként hexánt alkalmazunk. 49.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalci-
um kiválasztott formája az amorf forma, és a kristályosítást poláris aprotikus szerves
50.
oldószerből
végezzük.
A 49. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldó-
szerként ketont vagy nitrilt alkalmazunk.
51.
Az 50 igénypont szerinti e ljárás, ahol ketonként acetont al-
kalmazunk.
9
52.
Az 50. igénypont szerinti eljárás, ahol nitrilként acetonitrilt
alkalmazunk.
53 .
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalci-
um kiválasztott formája az amorf forma, és a kristályosítást 6-1 O szénatomos aromás szénhidrogén és egy poláris szerves oldószer keverékéből
végezzük.
54.
Az 53. igénypont szerinti eljárás, ahol 6- 10 szénatomos
aromás szénhidrogénként toluolt alkalmazunk. 55.
Az 53. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldó-
szerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. 56. előállitott
57.
A 47-54. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium amorf. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalci-
um kiválasztott formája az I forma, és a kristályosítást poláris szerves oldószer és víz
keverékéből
végezzük.
58. Az 57. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldószerként egy 1-4 szénatomos alkohol és egy éter keverékét alkalmazzuk. 59.
Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként metanolt alkalmazunk.
60.
Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol éterként metil-terc-
-butil étert alkalmazunk.
10
61.
Az 57. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott atorvasztatin
kalcium I formájú atorvasztatin kalcium. 62.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalci-
um kiválasztott formája a II forma, és a kristályosítást vízzel szerves oldószer és víz 63.
keverékéből
elegyedő
végezzük.
A 62. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
elegyedő
szerves
oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk. 64.
A 63. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként metanolt alkalmazunk. 65.
A 62. igénypont szerinti eljárás, ahol az
előállított
atorvasz-
tatin kalcium II formájú atorvasztatin kalcium. 66.
A 42.
igénypont szerinti eljárás,
ahol a
kiválasztott
atorvasztatin kalcium forma a IV forma, és ahol a kristályosítást vízzel elegyedő
67.
szerves
oldószerből, vízből
vagy ezek keverékeiből végezzük.
A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
elegyedő
szerves
oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk. 68.
A 67. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként metanolt, etanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk.
69.
A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
oldószer és víz keverékét alkalmazzuk.
elegyedő
szerves
11
70.
A 69. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
elegyedő
szerves
oldószerként etanolt alkalmazunk. 71.
A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol az
előállitott
atorvasz-
tatin kalcium IV formájú atorvasztatin kalcium. 72.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott ator-
vasztatin kalcium forma elegyedő
73.
az V forma, és ahol a kristályosítást vízzel
szerves oldószer és víz
keverékéből
végezzük.
A 72. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
elegyedő
szerves
oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk. 74 .
A 73. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként etanolt alkalmazunk. 75. A 72. igénypont szerinti eljárás, ahol az
előállított
atorvasz-
tatin kalciu m V formájú atorvasztatin kalcium. 76.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalci-
um kiválasztott formája a VI forma, és a kristályosítást poláris sztrVes oldószer és víz
keverékéből
végezzük.
77. A 76. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris szerves oldószerként ketont alkalmazunk. 78.
A 77. igénypont szerinti eljárás, ahol ketonként aceton t al-
kalmazunk.
12
79.
A 76. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott atorvasztatin
kalcium VI formájú atorvasztatin kalcium. 80. A 42 . igénypont szerinti eljárás, ahol az atorvasztatin kalcium kiválasztott formája a VII forma, és a kristályosítást 1-4 szénatomos alkoholból végezzük. 81.
A 80. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként etanolt alkalmazunk. 82.
A 80. igénypont szerinti eljárás, ahol a kapott atorvasztatin
kalcium VII formájú atorvasztatin kalcium. 83.
A
42.
igénypont
szerinti
eljárás,
ahol a
kiválasztott
atorvasztatin kalcium forma a VIII forma, és ahol a kristályosítást zel
elegyedő
szerves
oldószerből, vízből
vagy ezek
keverékeiből
VÉ-
végez-
zük. 84.
A 83. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
elegyedő
szerves
oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk. 85.
A 84. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként metanolt, etanolt, izopropanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk. 86.
A 83. igénypont szerinti eljárás, ahol az
előállitott
atorvasz-
tatin kalcium VIII formájú atorvasztatin kalcium. 87.
A 42. igénypont szerinti
eljárás,
ahol a
kiválasztott
atorvasztatin kalcium forma a IX forma, és ahol a kristályosítást vzzel
13 elegyedő vízből
szerves
vagy ezek
88.
oldószerből,
keverékeiből
5-l O szénatomos alifás
szénhidrogénből,
végezzük.
A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
elegyedő
szerves
oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk.
89.
A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként etanolt, izopropanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk. 90.
A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol5-10 szénatomos alifás
szénhidrogénként hexánt alkal.mazunk.
91.
A 87. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállított atorvasz-
tatin kalcium IX formájú atorvasztatin kalcium.
92.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott ator-
vasztatin kalcium forma a X forma, és ahol a kristályosítást vízzel e1egyedő
szerves oldószer és víz keverékéből végezzük.
93.
A 92. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel elegyedő szerves
oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk.
94.
A 93. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alko-
holként etanolt alkalmazunk.
95. A 92. igénypont szerinti eljárás, ahol az előállított atorvasztatin kalcium X formájú atorvasztatin kalcium.
14
96.
A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott ator-
vasztatin kalcium forma a XI forma, és ahol a kristályosítást poláris aprotiki.ts szerves 97.
oldószerből
végezzük.
A 96. igénypont szerinti eljárás, ahol poláris aprotikus szer-
ves oldószerként ketont alkalmazunk. 98.
A 96 . igénypont szerinti eljárás, ahol ketonként metil-etil-
-ketont alkalmazunk. 99.
A 42. igénypont szerintí eljárás, ahol a kiválasztott ator-
vasztatin kalcium forma a XI forma, és ahol a kristályosítást vízzel elegyedő
szerves
oldószerből
végezzük.
100. A 99. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel
elegyedő
szerves
oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk. 101. A 100. igénypont szerinti eljárás, ahol
előnyös
1-4 szénato-
mos alkoholként ízopropanolt alkalmazunk. 102. A 96 - 101. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az előállitott
atorvasztatin kalcium XI formájú atorvasztatin kalcium.
103. A 42. igénypont szerinti eljárás, ahol a kiválasztott atorvasztatin kalcium forma a Xll forma, és ahol a kristályosítást vízzel elegyedő
szerves oldószer és víz keverékéből végezzük.
104. A 103. igénypont szerinti eljárás, ahol vízzel ves oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt alkalmazunk.
elegyedő
szer-
15
105. A 104. igénypont szerinti eljárás, ahol 1-4 szénatomos alkoholként etanolt alkalmazunk.
106. A 103. igénypont szerinti eljárás, ahol az elöállított atorvasztatin kalcium XII formájú atorvasztatin kalcium.
