ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS

6. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM – 2010. FEBRUÁR

Journal

of

Clinical Oncology

EREDETI

KÖZLEMÉNY

Az elôrehaladott stádiumú emlôrák gyakorisága és az emlôrák mortalitása a mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos, kontrollos klinikai vizsgálatokban Philippe Autier, Clarisse Héry, Jari Haukka, Mathieu Boniol és Graham Byrnes Epidemiology and Biostatistics Cluster, International Agency for Research on Cancer, Lyon, Franciaország. Közlésre benyújtva: 2009. február 21-én; elfogadva: 2009. július 27-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. november 2-án jelent meg a www.jco.org honlapon. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Philippe Autier, MD, International Agency for Research on Cancer, 150 Cours Albert Thomas, F-69372, Lyon Cedex 08, France; e-mail: [email protected]. © 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/09/2735-5919/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.22.7041

ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Megvizsgáltuk, hogyan változott az elôrehaladott stádiumú emlôrák incidenciája és az emlô rák mortalitása a mammográfiás szûréssel kapcsolatos 8 véletlen besorolásos, kontrollos klinikai vizsgálatban. Betegek és módszerek A közzétett adatok alapján az elôrehaladott stádiumú emlôrák definíció szerint a következô eseteket foglalta magában: > 20 mm-es tumorkiterjedés (négy vizsgálat), legalább II. stá dium (négy vizsgálat), illetve > egy nyirokcsomó daganatos érintettsége (egy vizsgálat). Mindegyik vizsgálat esetében kiszámítottuk az emlôrák mortalitására, illetve az elôrehaladott stádiumú emlôrák kórismézésére vonatkozó, az intervenciós és a kontrollcsoport összeha sonlításával kapott becsült relatív kockázat (RR, relative risk) és a hozzá tartozó 95%-os megbízhatósági tartomány (CI, confidence interval) értékeit. Regressziós metaanalízissel a log(RR-mortalitás) értékét közelítettük a log(RR-elôrehaladott stádiumú emlôrák) értékhez, minden vizsgálatot a mortalitásra vonatkozó log(RR) értékhez tartozó szórás négyzetének reciprok értékével súlyozva az elemzésben. Eredmények Az elôrehaladott stádiumú emlôrák kórismézésére vonatkozó RR legkisebb értéke 0,69-nak (95% CI, 0,61–0,78) adódott a svéd Two-County Trial, míg legnagyobb értéke 0,97-nak (95% CI, 0,97–1,25) bizonyult a kanadai National Breast Screening Study-1 (NBSS-1) vizsgálat adatai alapján. Az elôrehaladott stádiumú emlôrákra vonatkozó log(RR) értékek nagymérték ben elôrevetítették a mortalitásra vonatkozó log(RR) értékeket (R2 = 0,95; p < 0,0001), és a tengelymetszetet az origóhoz illesztve a regressziós egyenes meredeksége 1,00-nak (95% CI, 0,76–1,25) adódott. A meredekség alig változott, ha a svéd Two-County vizsgálatot és a kanadai NBSS-1 és NBSS-2 tanulmányokat kizártuk az elemzésbôl. Következtetések Az emlôrákszûréssel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban az elôrehaladott stádiumú emlôrák incidenciájának egységnyi csökkenése az emlôrák okozta mortalitás ugyanolyan mérté kû csökkenésével társult. Az elôrehaladott stádiumú emlôrák incidenciájának figyelése információt adhat arról, hogyan befolyásolja jelenleg az emlôrákszûrés a betegség mortali tását az átlagpopulációban. J Clin Oncol 27:5919–5923. © 2009 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS

Az emlőrák okozta halálesetek többségé nek oka az előrehaladott stádiumú beteg ség, mely a kórismézés időpontjában már nyirokcsomó- vagy távoli áttétet ad. Az

emlőrákszűrés alapjául szolgáló feltéte lezés szerint a szűréssel még korai stádi umban, azaz az áttétképzés megindulása előtt felfedezhetők a potenciálisan élet veszélyes daganatok. Ebből logikusan következik, hogy a szűrésnek várhatóan

25

Downloaded from jco.ascopubs.org on June 15, 2016. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2009 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

Autier és mtsai

1. táblázat. A mammográfiás szûréssel kapcsolatos vizsgálatok elemzésünkhöz felhasznált adatainak forrása Vizsgálat Greater New York Health Insurance Plan (HIP), Egyesült Államok Two-County Trial (TCT), Svédország* Malmo Mammography Screening Trial (MMST), Svédország Stockholm vizsgálat, Svédország Goteborg vizsgálat, Svédország National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), Kanada National Breast Screening Study-2 (NBSS-2), Kanada 40 éves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat, Egyesült Királyság

Az emlôrák kórismézéskor fennálló stádiumával kapcsolatos adatok forrása Chu et al, 19885 Duffy et al, 20049† Andersson et al, 198811 Frisel et al, 199713 Bjurstam et al, 200315 Miller et al, 200216‡ Miller et al, 200017‡ Moss et al, 200518

Az emlôrák okozta elhalálozásra vonatkozó relatív kockázattal kapcsolatos adatok forrása Gøtzsche and Nielsen, 20063 Tabár et al, 200010 Andersson et al, 199512 Nyström et al, 200214 Bjurstam et al, 200315 Miller et al, 200216 Miller et al, 200017 Moss et al, 200619

*A Two-County Trialnak otthont adó két megye Ostergotland és Dalarna (korábbi nevén Kopparberg) volt. †A legutóbb nyilvánosságra hozott eredményeket nem megyék szerinti bontásban adták közre. ‡A kontrollcsoportban kórismézett emlôdaganatok között nem tettek különbséget aszerint, hogy a klinikai emlôvizsgálat kimutatta-e ôket vagy sem.

mérsékelnie kell az előrehaladott stádiumú daganatos betegség incidenciáját és következésképpen az emlőrák mortalitását. A mammográfiás vizsgálatot alkalmazó, szervezett emlő rákszűrő programok az emlőrák okozta mortalitás csökken tésének egyetlen olyan eszközei, amelyek létjogosultságát véletlen besorolásos vizsgálatok és ezek metaanalízisei1–3 támasztják alá. A mammográfiás szűréssel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányok többségében közzétet ték, hogyan változott a daganatos terjedés gyakorisága az intervenciós és a kontrollcsoportban. A svéd Two-County Trial résztvevői körében csökkent a legalább II. stádiumú emlőrák incidenciája az intervenciós csoportban, két évvel később pedig már az emlőrák mortalitása is csökkenni kezdett.4 Az előrehaladott stádiumú daganatos betegség gyakorisága és az emlőrák mortalitása közötti kapcsolat formálisabb feltáró elemzésére csak a Greater New York Health Insurance Plan (HIP) tanulmány5 és a Two-County Trial6 esetében került sor. A betegség progressziójára vo natkozó modelleket is alkalmaztak annak érdekében, hogy a kórismézéskor fennálló tumorstádium7 vagy közvetlenül a szűrés érzékenysége8 alapján előre jelezzék a halálozást. Mindazonáltal sosem került még sor annak empirikus becs lésére, hogy a mammográfiás szűréssel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányok minden rendelkezésre álló adatát figyelembe véve milyen kapcsolatban áll az előrehala dott stádiumú emlőrák kórismézési esélyének változása az emlőrák okozta halálozás változásával. Vizsgálatunkban ennek elemzését tűztük ki célul. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

A 2002 és 2006 között megjelent jelentősebb áttekintő írá sok1–3 alapján módszertani szempontból megfelelő minő ségűnek ítélt nyolc vizsgálatot (1. táblázat), valamint egy az Egyesült Királyságban, 40 éves kort betöltött nők bevonásá val végzett véletlen besorolásos tanulmányt19 dolgoztunk fel.

26

Az említett áttekintő írásokból kihagyták a svédországi Malmo Mammography Screening Trial (MMST) II vizs gálatot (amelynek felépítése nem egyértelmű és mindössze néhány eredményét tettek közzé), valamint az Edinburgh tanulmányt, amelyben a véletlen besorolás menete nem mentes a torzítástól. Tanulmányunk középpontjában az in vazív emlőrák áll, ezért az in situ emlőtumorokra vonatkozó adatokat figyelmen kívül hagytuk az elemzés során. Emellett az intervenció időszakában kórismézett emlődaganatokra fordítottunk kiemelt figyelmet, azaz azokra a tumorokra, amelyeket az idő alatt diagnosztizáltak, amikor az interven ciós csoportba sorolt nőknek felajánlották a szűrés lehetősé gét, a kontrollcsoportba tartozóknak viszont nem. Az adatok kigyûjtése a mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányokból

Az 1. táblázatban ismertetjük azokat a szakirodalmi köz leményeket, amelyekből az elemzésünkben feldolgozott ada tok származnak. A 2. táblázatban a vizsgálatunkban szereplő véletlen besorolásos tanulmányok főbb jellemzőit foglaltuk össze. Az intervenciós és a kontrollcsoportba tartozó nők összehasonlításában az előrehaladott stádiumú emlőrák kórismézésére vonatkozó relatív kockázat (RR, relative risk) arra az időszakra vonatkozik, amely alatt kizárólag az inter venciós csoport tagjainál végeztek emlőrákszűrést. Az emlő rák okozta halálozásra vonatkozó RR értékek a legfrissebb szakirodalmi adatok szerinti mutatók, az intervenció idősza kát meghaladó követési idő mellett számítva. A feldolgozott tanulmányok mindegyike esetében a daganat kiterjedésére, a nyirokcsomóstátusra és az invazív emlőrák stádiumára, vala mint az emlőrák okozta mortalitásra vonatkozó legfrissebb adatokat használtuk az elemzéshez. Nem minden vizsgálatban jelezték, fennálltak-e távoli metasztázisok az emlőrák kórismézésekor. Négy tanul mányban16–18,20,21 a daganat kiterjedését, másik négy vizsgá latban15,18,20–23 a tumor által érintett nyirokcsomók számát, négy további tanulmányban4,5,9,11,13 pedig az intervenciós

Journal of Clinical Oncology


Az elôrehaladott stádiumú emlôrák gyakorisága mammográfiás szûréssel kapcsolatos vizsgálatokban

2. táblázat. A mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos vizsgálatok összesített eredményei Az elôrehaladott Az elôrehaladott stádiumú emlôrák Relatív kockázat az intervenciós stádiumú kumulatív csoportban a kontrollcsoporthoz Az elemzésbe emlôrákkal incidenciája viszonyítva bevont vizsgálati diagnosztizált 1000 fôre alanyok száma betegek száma vonatkoztatva† Az elôre- Meg- Az elôre- Az emlôrák Vizsgálat

A vizsgálat jelenési haladott haladott okozta Életkor a vizsgálat Inter- medián arány, stádium Inter- Inter- stádiumú halálozásra kezdetén venciós Kontroll- idôtartama elsô emlôrák venciós Kontroll- venciós Kontroll- emlôrákra vonat(év) csoport csoport (év)* kör (%) definíciója csoport csoport csoport csoport vonatkozóan† 95% CI kozóan‡ 95% CI

Greater New York Health Insurance Plan (HIP), 40–64 30 239 30 256 5 67 Egyesült Államok Two-County Trial (TCT), Svédország 40–74 77 080 55 985 8 85 Malmo Mammographic Screening Trial 14 74 (MMST), Svédország 45–70 21 088 21 195 Stockholm vizsgálat, 39–65 40 318 19 943 5 82 Svédország Goteborg vizsgálat, Svédország 39–59 21 650 29 961 4,8 84 (a 40–49 éves korcsoportban); 7,0 (az 50–59 éves kor csoportban) Negyvenéves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat, Egyesült Királyság 39–41 53 884 106 956 7 68§ National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), Kanada 40–49 25 214 25 216 5 86 National Breast Screening Study-2 50–59 19 711 19 694 5 87 (NBSS-2), Kanada

II. stádium+ 160

188

5,29

6,21

0,85

0,69–1,05 0,83 0,70–1,00

II. stádium+ 524

555

6,80

9,91

0,69

0,61–0,78 0,68 0,59–0,80

II. stádium+ 190

231

9,01

10,90

0,83

0,68–1,00 0,82 0,67–1,00

II. stádium+ 172

97

4,27

4,86

0,88

0,68–1,12 0,91 0,65–1,27

85

144

3,93

4,81

0,80

0,61–1,05 0,77 0,60–1,00

Tumorméret 171 > 20 mm

386

3,17

3,61

0,88

0,73–1,05 0,83 0,66–1,04


115

4,40

4,56

0,97

0,74–1,25 0,97 0,74–1,27


136

5,78

6,91

0,84

0,65–1,07 1,02 0,78–1,33

> egy nyirokcsomó érintett

*Az az idôtartam, amely alatt az intervenciós csoport tagjainak felajánlották a szûrôvizsgálat lehetôségét, a kontrollcsoport tagjainak pedig nem; a követés évekkel tovább is tarthatott. †A relatív kockázat és a hozzá tartozó 95% CI értékeit magunk számítottuk ki, kivéve a Goteborg vizsgálatot, amelyre vonatkozóan a Bjurstam és munkatársai15 közleményében szereplô értékeket vettük figyelembe. ‡A relatív kockázat megadását lásd a Betegek és módszerek címû fejezetben. Az emlôrák okozta halálesetek számához minden vizsgálat esetében 13–18 éves követést vettünk figyelembe. §Összességében a nôk 81%-a jelent meg legalább egy körben mammográfiás szûrésen.

időszakban diagnosztizált emlődaganatok stádiumát adták meg. Elemzésünkben az emlőrák kiterjedésének helyettesítő mutatójaként első helyen a tumorméretet vettük számításba, mivel a méret szoros korrelációban áll a nyirokcsomóérintettséggel és a stádiummal,17,24 és a méret megadása viszonylag konstans alapokon történt a különböző időben és más-más intézményekben végzett vizsgálatokban. A 20 mm-t elérő vagy meghaladó tumorméret nem feltétle

nül jelent előrehaladott stádiumot, a méret növekedésével azonban nő a betegség előrehaladott voltának valószínű sége. Elemzésünkhöz a 20 mm-es mérethatárt választottuk küszöbértéknek a korai és az előrehaladott stádiumú emlő rákos esetek elkülönítéséhez, mivel ez az a mérethatár, ami alapján az újonnan kórismézett emlődaganatok leírásakor a TNM és az American Joint Committee on Cancer (AJCC) szerinti stádiummeghatározási rendszer is különbséget tesz a

27

www.jco.org


Log RR, emlôrák okozta halálozás

Autier és mtsai

0,05

NBSS-2

0,00

NBSS-1

S

-0,05 -0,10 -0,15

HIP

-0,20

Y

MMST-1

-0,25 G

-0,30 -0,35 -0,40 -0,45 -0,40

TCT -0,35

-0,30

-0,25

-0,20

-0,15

-0,10

-0,05

-0,00

Log RR, elôrehaladott stádiumú emlôrák 1. ábra. A mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos vizs gálatok intervenciós és kontrollcsoportjainak összehasonlítása. Az emlôrák okozta halálozásra vonatkozó relatív kockázat (RR) logaritmikusan transz formált értékének változása az elôrehaladott stádiumú emlôrák kórismézé sére vonatkozó relatív kockázat (RR) logaritmikusan transzformált értéke változásának függvényében, az egyes becsült kockázatok varianciájával súlyozva. A regressziós egyenes meredeksége 1,00 (95% CI, 0,76–1,25). NBSS-2, National Breast Screening Study-2 (Kanada); S, Stockholm vizsgálat (Svédország); NBSS-1, National Breast Screening Study-1 (Kanada); HIP, Greater New York Health Insurance Plan (Egyesült Államok); Y, negyvenéves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat (Egyesült Királyság); MMST, Malmo Mammographic Screening Trial (Svédország); G, Goteborg vizsgálat (Svédország); TCT, Two-County Trial (Svédország).

T1 és a T2 stádium között.25,26 Ha a tumorméretre vonatkozó információ nem állt rendelkezésre, a kórismézéskor fennálló stádiumot vettük figyelembe, melyet a daganat mérete, a nyirokcsomóstátus és a távoli áttétek jelenléte alapján hatá roznak meg. Megjegyzendő, hogy a közzétett tanulmányok ban gyakrabban hiányzott a stádiumra és a nyirokcsomóérintettségre, mint a tumorméretre vonatkozó információ. A Two-County Trial esetében a 2003-ban közzétett9 stá diumadatokat dolgoztuk fel, tekintve, hogy ez az informá ció naprakészebb volt, mint az 1992-ben a tumorméretre vonatkozóan publikált20 adatok. A kanadai National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), illetve NBSS-2 vizsgálatok16,17 esetében a mammográfiás és/vagy klinikai emlővizsgálattal felfedezett előrehaladott stádiumú emlődaganatokat vettük figyelembe. Az emlőrák okozta halálozásra vonatkozó RR értékeket az emlőrák miatti elhalálozással kapcsolatosan legújabban közzétett RR értékek alapján adtuk meg, mert jellemzően ez tükrözte a vizsgálatokban részt vevő nők leg hosszabb követésével nyert információkat. Statisztikai elemzés

Kiszámítottuk, mekkora az intervenciós és a kontrollcso portban kórismézett előrehaladott stádiumú emlődaganatok incidenciaaránya. A mammográfiás szűréssel felfedezett előrehaladott stádiumú emlőtumorokra vonatkozó RR érté kek egyedül a Goteborg tanulmányban15 szerepeltek, ezért a fennmaradó vizsgálatok esetében mi végeztük el az RR és a hozzá tartozó 95% CI értékek becslését, Poisson-féle regressziószámítást alkalmazva.

28

Regressziós metaanalízissel megvizsgáltuk, milyen kapcsolatban áll az előrehaladott stádiumú emlőrák koc kázata a betegség mortalitásának kockázatával. Az emlő rák mortalitására vonatkozóan az egyes vizsgálatokban kapott log(RR) értékeket közelítettük az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó log(RR) értékekhez. Minden vizsgálatot a mortalitásra vonatkozó log(RR) értékhez tartozó szórás négyzetének reciprok értékével súlyoztunk. A regressziós egyenest úgy illesztettük, hogy az origóban metssze a tengelyt, azaz azt feltéte leztük, hogy a mortalitásra vonatkozó relatív kockázat értéke akkor 1,0, ha az előrehaladott stádiumú emlőrák incidenciájára vonatkozó relatív kockázat értéke is 1,0. Annak érdekében, nehogy néhány hibás eredmény alap ján hibás következtetéseket vonjunk le, a feldolgozott vizsgálatok különböző kombinációinak kihagyásával végzett szenzitivitási elemzést követően újra illesztettük a regressziós egyenest. EREDMÉNYEK

A vizsgálatunkban szereplő véletlen besorolásos tanul mányok főbb jellemzőit a 2. táblázatban foglaltuk össze. Az egyes vizsgálatokban az emlőrák miatti elhalálozás kockázata a teljes követés alatt szoros kapcsolatot muta tott az előrehaladott stádiumú emlőrák intervenciós időszak alatti kórismézésének csökkenő kockázatával (1. ábra). A regressziós egyenes meredeksége 1,00 (95% CI, 0,76–1,24), ami azt jelzi, hogy az előrehaladott stádiumú emlőrák kisebb kockázata és az emlőrák okozta mortali tás kisebb kockázata közel azonos arányú. Mindemellett, az R2 érték alapján az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó log(RR) érték 95%-ban magyarázta az emlő rák okozta mortalitásra vonatkozó log(RR) érték vizsgá latok közötti varianciáját. Hét vizsgálatban az elhalálozásra vonatkozó és az előre haladott stádiumú emlőrákra vonatkozó RR értékek hánya dosa 0,94 és 1,04 között mozgott. E tendenciától egyedül az NBSS-2 vizsgálat tért el jelentősebb mértékben (arányszám: 1,22), ami azt fejezte ki, hogy az előrehaladott stádiumú emlőrák kórismézése kockázatának számottevő mérséklő dése nem nyilvánult meg az emlőrák okozta mortalitás egy idejű csökkenésében. Érzékenységi elemzést végeztünk, amely során a vizsgált tanulmányok köréből lépésenként kizártuk azokat, ame lyek a leginkább kiugró eredményeket adták a mortalitás tekintetében, vagyis amelyekben nem mutattak ki válto zást (NBSS-1 és NBSS-2), illetve amelyikben a legnagyobb mértékű változást írták le (Two-County Trial) (3. táblázat). A 95%-os megbízhatósági tartomány minden esetben magában foglalta az 1,0 értéket, jóllehet a vizsgálatok lépésenkénti kizárásával nőtt az egyenes becsült meredek sége. Az R2 érték a három vizsgálat kizárása után is 0,98 felett maradt.




3. táblázat. Érzékenységi elemzés az elôrehaladott stádiumú emlôrák relatív kockázata és az emlôrák miatti elhalálozás relatív kockázata közötti összefüggésre vonatkozóan, a mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos vizsgálatok alapján

A regressziós modellbe beépített vizsgálatok (a lineáris regressziós modell száma)

Vizsgálat Greater New York Health Insurance Plan (HIP), Egyesült Államok Two-County Trial (TCT), Stockholm Malmo Mammographic Screening Trial (MMST), Svédország Stockholm vizsgálat, Svédország Goteborg vizsgálat, Svédország Negyvenéves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat, Egyesült Királyság National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), Kanada National Breast Screening Study-2 (NBSS-2), Kanada Meredekség 95% CI R2

1

2

3

4

Igen Igen Igen Igen Igen Igen Igen Igen 1,00 0,76–1,25 0,95

Igen Igen Igen Igen Igen Igen Igen Nem 1,06 0,96–1,16 0,99

Igen Igen Igen Igen Igen Igen Nem Nem 1,06 0,94–1,18 0,99

Igen Nem Igen Igen Igen Igen Nem Nem 1,14 0,92–1,35 0,98

Azokban az emlőrákszűréssel kapcsolatos véletlen besorolá sos tanulmányokban, amelyekben az emlőrák mortalitásá nak mérséklődését figyelték meg, csökkent annak a kocká zata, hogy a szűrés előrehaladott stádiumú emlődaganatra derít fényt. Az előrehaladott stádiumú daganatos betegség kockázatának csökkenése gyakran már évekkel a követés lezárta előtt kimutatható volt, és közel egyenes arányban állt az emlőrákkal összefüggő mortalitás követés alatt megfigyel hető csökkenésével. Mindebből az következik, hogy az elő rehaladott stádiumú betegség incidenciájának változása első számú indikátora lehet egy szűrőprogram hatékonyságának. Mindemellett – tekintve, hogy a diagnózis elvben független a kezeléstől – az előrehaladott stádiumú betegség incidenciáját jellemző tendencia elemzése segíthet a szűrés és a hatéko nyabbá váló kezelési módok kihatásainak elkülönítésében. A véletlen besorolásos tanulmányokban mindazonáltal az előrehaladott stádiumú betegség gyakorisága nem helyet tesítheti a betegségspecifikus mortalitást mint elsődleges végpontot.

meghatározása standard módszerek szerint történt az idők folyamán, szemben a nyirokcsomó-érintettség megítélé sével, amely a sebészeti kezelési gyakorlat – így például az eltávolított hónalji nyirokcsomók számának – változásá val és a kimetszett nyirokcsomók szövettani feldolgozásá nak átalakulásával párhuzamosan változáson ment át.27,28 A TNM-stádium valószínűleg konstansabb mutató maradt az idők során, mint a nyirokcsomóstátus, a stádium megha tározásának ugyanis nélkülözhetetlen eleme a tumorméret. Egy áttekintő közleményben a nyirokcsomóáttétet adó emlőrák véletlen besorolásos vizsgálatok alapján megha tározott kockázata alapján adják meg az emlőrák okozta elhalálozásra vonatkozó RR értéket (az elemzésből kihagyták azt az Egyesült Királyságban lefolytatott véletlen besorolásos vizsgálatot, amelyben 40 éves kort betöltött nők vettek részt, és nem adták meg az RR-hez tartozó CI értékeit).29 Mivel a CI-értékek nem álltak rendelkezésre, nem volt lehetősé günk megbecsülni, mennyire erős az összefüggés a morta litás és a nyirokcsomó-státus között, feltételezzük azonban, hogy gyengébb, mint a mortalitás és a tumorméret vagy a TNM-stádium közötti kapcsolat.

Korlátok

Erôsségek

Ideális lenne, ha az előrehaladott stádiumú emlőráknak egyetlen definíciója létezne, amely az elemzésbe bevont vizsgálatok mindegyikére alkalmazható lenne. Ténylegesen azonban a különböző vizsgálatokban az előrehaladott stá diumú betegség különféle mutatóit adták közre. Ha egynél több ilyen marker állt rendelkezésre, akkor a daganat mére tét vettük figyelembe, hiszen régóta ismert, hogy e jellemző előrevetíti a hónalji nyirokcsomókat érintő áttétek való színűségét.17,24 Másodsorban, az emlőrákszűrés elvi alapja, hogy a még kicsiny daganatokat kell felfedezni (azaz a szűrés révén csökkenteni kell a kezelésre kerülő emlődaganatok méretét). Harmadszor fontos, hogy a daganat méretének

Minden olyan vizsgálat adatait feldolgoztuk, amelyeket a szakértők által készített összefoglaló tanulmányokban módszertanilag megfelelő minőségűnek ítéltek.1–3 Az elő rehaladott stádiumú daganatos betegségre és az emlőrák mortalitására vonatkozó RR érték között általunk kimutatott kapcsolat nemcsak, hogy szignifikáns: az előrehaladott stá diumú emlőrákra vonatkozó relatív kockázat ráadásul leg alább 95%-ban magyarázza az emlőrák okozta mortalitásra vonatkozó relatív kockázat vizsgálatok közötti varianciáját. Az előrehaladott stádiumú betegségre vonatkozó RR érték így tehát kiváló helyettesítője lehet a betegségspecifikus mor talitásra vonatkozó RR értéknek.

MEGBESZÉLÉS

29

www.jco.org


Autier és mtsai

Következtetések

A halálozás valamely helyettesítő mutatójának előnye jellemzően az, hogy a helyettesítő végpont rövidebb idő alatt elérhető vagy nagyobb statisztikai erővel bír, jelen esetben azonban nem is ez a fontos, nem valószínű ugyanis, hogy a közeljövőben újabb véletlen besorolásos vizsgála tokra kerülne sor a mammográfiás szűréssel kapcsolatosan. Az a tény azonban, hogy a kezelést megelőzi a betegség előrehaladott vagy nem előrehaladott stádiumúként való kategorizálása, lehetőséget ad arra, hogy megvizsgáljuk a néhány vizsgálat kapcsán felvetődő módszertani kérdéseket, különösképpen az eltérő kezelési mód vagy a halálok meg határozásának hátterét. Az emlőrákszűréssel kapcsolatos vizsgálatokban részt vevő nők mindegyike esetében ismert volt a besorolás, ezért a kezelés intenzitása eltérhetett a különböző csoportok ban – például a szűrésen részt vevők körében gyakrabban alkalmazhattak kemoterápiát vagy hormonkezelést, mint a szűrővizsgálatra nem kerülő nők csoportjában. Ez azon tanulmányok esetében a leginkább kézenfekvő, amelyek ben klaszterek alapján történt a besorolás – ilyen például a Two-County Trial. Noha az említett tanulmányban leírták, milyen kezelési módokat alkalmaztak annak megfelelően, hogy az intervenciós vagy a kontrollcsoport tagja volt-e az adott beteg,30 a vizsgálat 1977 és 1985 között folyt, amikor még csak elvétve használtak adjuváns hormonkezelést és kemoterápiás sémákat. Hasonlóképpen szólni kell arról, hogy a klaszter szerinti randomizáció felveti a halálok téves megjelölésének lehetőségét. A Two-County Trial esetében mindazonáltal hasonlóak a betegségspecifikus mortalitás és az előrehaladott stádiumú emlőrák kórisméjére vonatkozó relatív kockázat értékei, ami az ilyen jellegű torzítások fellé pése ellen szól. Továbbra is rejtély, mi lehet az oka, hogy az NBSS-2 vizs gálatban az előrehaladott stádiumú emlőrák kockázatának 16%-os csökkenését nem követte a mortalitás ugyanilyen arányú csökkenése. Az NBSS vizsgálatok a mammográ fia fizikális emlővizsgálathoz viszonyított előnyeit voltak hivatva feltárni. Lehetséges magyarázat például, hogy valójá ban igen csekély a mammográfia fizikális vizsgálathoz viszo nyított előnye. Figyelembe véve azonban, hogy vélhetően mindkét szűrési módszer hatással van a stádiumok gyako riságának eltolódására, e hipotézis szerint nem lenne szabad nyilvánvaló különbségnek lennie az előrehaladott stádiumú betegség kockázatában. A CI széles tartománya arra csá bít, hogy az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó RR értéket a véletlennek tulajdonítsuk. Ugyanakkor, ha az előrehaladott stádiumú betegség incidenciája a mintavé tel változékonyságának köszönhetően alakult kedvezőbben az intervenciós csoportban, akkor nehezen elképzelhető, hogy ugyanazon nők esetében valamiféle kompenzatorikus balszerencse játszott közre az emlőrák kórismézése és a halál bekövetkezése között. A mammográfia és a fizikális emlővizsgálat viszonylagos érzékenysége alapján előze

30

tesen a mortalitás mindössze 1%-os csökkenését várták, ami valóban nem áll távol a megfigyelt eredményektől, ez viszont arra enged következtetni, hogy az előrehaladott stá diumú emlőrákra vonatkozó RR értéket hibásan adták meg.8 A MISCAN mikroszimulációs programmal végzett modelle zés alapján leírták, hogy a szűrés nélküli állapothoz képest a mammográfia klinikai emlővizsgálat nélkül hozzávetőlege sen 13,6–34,1%-kal csökkentené az emlőrák mortalitását.31 E tanulmány szerzői azt is felvetették, hogy az NBSS-2 vizsgálatban – legalábbis részben – talán azért nem javult az emlőrák okozta halálozás, mert ekkorra már elterjedten alkalmaztak adjuváns kezelést és hormonterápiát az emlőda ganatos betegek ellátásában, míg a HIP és a svéd vizsgálatok idején ezek még ritka eljárásnak számítottak. Egy másik lehetséges magyarázat, hogy a kutatók esetlegesen hibásan értékelték a szövettani eredményeket, és az előrehaladott stá diumú emlődaganatos eseteket korai stádiumú daganatként jelölték, egyetlen olyan adatot sem találtunk azonban, amely alátámasztaná e feltételezést. Ha a kipróbált mammográfiás emlőrákszűrés az e témával kapcsolatos vizsgálatok többsége által jelzettnek megfelelően csökkenti a betegség mortalitását, és nagy a szűrésen részt vevők aránya, akkor az előrehaladott stádiumú emlődaga natok kórismézési gyakoriságának csökkenésében is meg kell nyilvánulnia a szűrés kedvező hatásának. Mivel a szűrés egyik előnye, hogy a daganatra korábban fény derül, a halá lozási arány csökkenésének elsődlegesen a szűrésen megje lenő korcsoportokban vagy az ennél alig idősebbek körében kell egyértelműen tükröződnie. E korcsoportokban tehát az előrehaladott stádiumú emlőrák incidenciájának figyelése alkalmas a mammográfiás szűrőprogramok kedvező hatása inak követésére. Fontos ugyanakkor az óvatosság, hiszen az NBSS-2 vizsgálat azt jelzi, hogy az előrehaladott stádiumú betegség gyakoriságának csökkenését nem feltétlenül követi a mortalitás kedvezőbb alakulása. NYILATKOZAT

A szerzők kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ

A vizsgálat ötlete és megtervezése: Philippe Autier Adminisztratív segítség: Philippe Autier, Clarisse Héry A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Philippe Autier, Clarisse Héry Adatgyűjtés és -rendszerezés: Philippe Autier, Clarisse Héry Adatelemzés és az eredmények értékelése: Philippe Autier, Jari Haukka, Mathieu Boniol, Graham Byrnes A kéziratot elkészítette: Philippe Autier, Graham Byrnes A kézirat végső jóváhagyása: Philippe Autier, Clarisse Héry, Jari Haukka, Mathieu Boniol, Graham Byrnes




HIVATKOZÁSOK 1. Vainio H, Bianchini F (eds): IARC Handbooks of Cancer Prevention. Volume 7. Breast Cancer Screening. Lyon, France, IARC Press, 2002 2. US Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: Recommendations and rationale. Ann Intern Med 137:344-346, 2002 3. Gøtzsche PC, Nielsen M: Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 4:CD001877, 2006 4. Tabár L, Fagerberg CJ, Gad A, et al: Reduction in mortality from breast cancer after mass screening with mammography: Randomised trial from the Breast Cancer Screening Working Group of the Swedish National Board of Health and Welfare. Lancet 1:829-832, 1985 5. Chu KC, Smart CR, Tarone RE: Analysis of breast cancer mortality and stage distribution by age for the Health Insurance Plan clinical trial. J Natl Cancer Inst 80:1125-1132, 1988 6. Day NE, Williams DR, Khaw KT: Breast cancer screening programmes: The development of a monitoring and evaluation system. Br J Cancer 59:954- 958, 1989 7. Day NE: Surrogate measures in the design of breast cancer screening trials, in Miller AB, Chamberlain J, Day NE, et al (eds): Cancer Screening. New York, NY, Cambridge University Press, 1990, pp 391-403 8. Lee SJ, Zelen M: Modelling the early detection of breast cancer. Ann Oncol 14:11991202, 2003 9. Duffy SW, Tabar L, Vitak B, et al: The relative contributions of screen-detected in situ and invasive breast carcinomas in reducing mortality from the disease. Eur J Cancer 39:1757-1760, 2003 10. Tabár L, Vitak B, Chen HH, et al: The Swedish Two-County Trial twenty years later: Updated mortality results and new insights from long-term follow-up. Radiol Clin North Am 38:625651, 2000

11. Andersson I, Aspegren K, Janzon L, et al: Mammographic screening and mortality from breast cancer: The Malmömammographic screen ing trial. BMJ 297:943-948, 1988 12. Andersson I, Nystrom L: Mammography screening. J Natl Cancer Inst 87:1263-1264, 1995 13. Frisell J, Lidbrink E, Hellström L, et al: Followup after 11 years: Update of mortality results in the Stockholm mammographic screening trial. Breast Cancer Res Treat 45:263-270, 1997 14. Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, et al: Long-term effects of mammography screening: Updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 359:909-919, 2002 15. Bjurstam N, Björneld L, Warwick J, et al: The Gothenburg Breast Screening Trial. Cancer 97:2387- 2396, 2003 16. Miller AB, To T, Baines CJ, et al: The Ca nadian National Breast Screening Study-1: Breast cancer mortality after 11 to 16 years of follow-up— A randomized screening trial of mammography in women age 40 to 49 years. Ann Intern Med 137:305-312, 2002 17. Miller AB, To T, Baines CJ, et al: Canadian National Breast Screening Study-2: 13-Year results of a randomized trial in women aged 50-59 years. J Natl Cancer Inst 92:1490-1499, 2000 18. Moss S, Waller M, Anderson TJ, et al: Randomised controlled trial of mammographic screening in women from age 40: Predicted mor tality based on surrogate outcome measures. Br J Cancer 92:955-960, 2005 19. Moss SM, Cuckle H, Evans A, et al: Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years’ follow-up: A randomised controlled trial. Lancet 368:20532060, 2006 20. Tabár L, Fagerberg G, Day NE, et al: Breast cancer treatment and natural history: New insights from results of screening. Lancet 339:412-414, 1992 21. Tabár L, Fagerberg G, Duffy SW, et al: Update of the Swedish two-county program

of mammographic screening for breast cancer. Radiol Clin North Am 30:187-210, 1992 22. Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Selection, follow-up, and analysis in the Health Insurance Plan Study: A randomized trial with breast cancer screening. Natl Cancer Inst Monogr 67:65-74, 1985 23. Shapiro S, Venet W, Strax P, Venet L: Current results of the breast cancer screening randomized trial: The health insurance plan (HIP) of greater New York study, in Day NE, Miller AB (eds): Screening for Breast Cancer. Toronto, Ontario, Canada, Hans Huber, 1988, pp 3-15 24. Cutler SJ, Black MM, Mork T, et al: Further observations on prognostic factors in cancer of the female breast. Cancer 24:653-667, 1969 25. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual (ed 6). New York, NY, Springer, 2002, pp 171-180 26. International Union Against Cancer (UICC): TNM Classification of Malignant Tumours (ed 6). New York, NY, Wiley-Liss, 2002 27. Petrik DW, McCready DR, Sawka CA, et al: Association between extent of axillary lymph node dissection and patient, tumor, surgeon, and hospital factors in patients with early breast cancer. J Surg Oncol 82:84-90, 2003 28. Schaapveld M, Otter R, de Vries EG, et al: Variability in axillary lymph node dissection for breast cancer. J Surg Oncol 87:4-12, 2004 29. Smith RA, Duffy SW, Gabe R, et al: The randomized trials of breast cancer screening: What have we learned? Radiol Clin North Am 42:793-806, 2004 30. Tabar L, Chen HH, Duffy SW, et al: Primary and adjuvant therapy, prognostic factors and sur vival in 1053 breast cancers diagnosed in a trial of mammography screening. Jpn J Clin Oncol 29:608-616, 1999 31. Rijnsburger AJ, van Oortmarssen GJ, Boer R, et al: Mammography benefit in the Canadian National Breast Screening Study-2: A model eva luation. Int J Cancer 110:756-762, 2004

nnn

31

www.jco.org


ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS

Recommend Documents