SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Risperidon Sandoz 0,5 mg orodispergeerbare tabletten Risperidon Sandoz 1 mg orodispergeerbare tabletten Risperidon Sandoz 2 mg orodispergeerbare tabletten 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet 0,5 mg bevat 0,5 mg risperidon. Elke orodispergeerbare tablet 1 mg bevat 1 mg risperidon. Elke orodispergeerbare tablet 2 mg bevat 2 mg risperidon. Hulpstoffen: aspartaam (E951), sorbitol (E420). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3. FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet. Ronde, licht convexe, roze gemarmerde orodispergeerbare tabletten
4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Risperidon is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie. Risperidon is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden bij een bipolaire stoornis. Risperidon is geïndiceerd voor een kortetermijnbehandeling (tot 6 weken) van persisterende agressie bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige ziekte van Alzheimer die niet reageert op niet-farmacologische maatregelen en als er een risico is dat ze zichzelf of anderen schade berokkenen. Risperidon is geïndiceerd voor een korte symptomatische behandeling (tot 6 weken) van persisterende agressie bij een gedragsstoornis bij kinderen vanaf de leeftijd van 5 jaar en adolescenten met een lager dan gemiddelde intelligentie of geestelijke achterstand gediagnosticeerd volgens de DSM IV-criteria, waarbij het agressieve of storende gedrag zo ernstig is dat een farmacologische behandeling vereist is. De farmacologische behandeling moet integraal deel uitmaken van een breder behandelingsprogramma met ook psychosociale en educatieve maatregelen. Risperidon wordt het best voorgeschreven door een kinderneuroloog of een arts die gespecialiseerd is in psychiatrische aandoeningen bij kinderen en adolescenten, of door artsen die vertrouwd zijn met de behandeling van gedragsstoornissen bij kinderen en adolescenten. 4.2 Dosering en wijze van toediening Schizofrenie Volwassenen Risperidon kan een- of tweemaal per dag worden gegeven.
2
De patiënten moeten starten met 2 mg risperidon/dag. De dosering kan op de tweede dag worden verhoogd tot 4 mg. Daarna kan de dosering hetzelfde blijven of zo nodig verder bij elke patiënt afzonderlijk worden aangepast. De meeste patiënten vinden baat bij een dagdosering van 4 tot 6 mg. Bij sommige patiënten is het beter de dosering trager te verhogen en een lagere start- en onderhoudsdosering voor te schrijven. Het is niet bewezen dat doseringen hoger dan 10 mg/dag doeltreffender zijn dan lagere doseringen en bovendien kunnen die doseringen de incidentie van extrapiramidale symptomen verhogen. De veiligheid van doseringen hoger dan 16 mg/dag werd niet onderzocht en die doseringen worden dan ook niet aanbevolen. Ouderen Een startdosering van 0,5 mg tweemaal per dag wordt aanbevolen. Die dosering kan bij elke patiënt afzonderlijk worden verhoogd met 0,5 mg tweemaal per dag per keer tot 1 tot 2 mg tweemaal per dag. Pediatrische patiënten Bij gebrek aan gegevens over de werkzaamheid wordt risperidon niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar met schizofrenie. Manische episoden bij bipolaire stoornis Volwassenen Risperidon moet eenmaal per dag worden toegediend, te beginnen met 2 mg risperidon. Als een aanpassing van de dosering geïndiceerd is, dient dat te gebeuren na minstens 24 uur en moet de dosering met 1 mg per dag per keer worden verhoogd. Risperidon kan in flexibele doseringen van 1 tot 6 mg per dag worden toegediend om de werkzaamheid en de tolerantie bij elke patiënt afzonderlijk te optimaliseren. Dagdoseringen van meer dan 6 mg risperidon werden niet onderzocht bij patiënten met manische episoden. Zoals met alle symptomatische behandelingen moet verdere toediening van risperidon regelmatig worden geëvalueerd en gewettigd. Ouderen Een startdosering van 0,5 mg tweemaal per dag wordt aanbevolen. Die dosering kan individueel worden verhoogd met 0,5 mg tweemaal per dag per keer tot 1 tot 2 mg tweemaal per dag. Aangezien de klinische ervaring bij ouderen beperkt is, is voorzichtigheid geboden. Pediatrische patiënten Bij gebrek aan gegevens over de werkzaamheid wordt risperidon wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar met een bipolaire manie. Persisterende agressie bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige ziekte van Alzheimer Een startdosering van 0,25 mg tweemaal per dag wordt aanbevolen. Die dosering kan zo nodig individueel worden verhoogd met 0,25 mg tweemaal per dag per keer, maar niet vaker dan om de andere dag. De optimale dosering is bij de meeste patiënten 0,5 mg tweemaal per dag. Sommige patiënten vinden echter baat bij een dosering tot 1 mg tweemaal per dag. Risperidon mag niet langer dan 6 weken worden gebruikt bij patiënten met een persisterende agressie in het kader van een ziekte van Alzheimer. Tijdens de behandeling moeten de patiënten vaak en regelmatig worden geëvalueerd en moet de nood tot verdere behandeling worden geëvalueerd. Gedragsstoornis Kinderen en adolescenten in de leeftijdsgroep van 5 tot 18 jaar
3
Bij patiënten ≥ 50 kg wordt een startdosering van 0,5 mg eenmaal per dag aanbevolen. Die dosering kan zo nodig individueel worden verhoogd met 0,5 mg eenmaal per dag per keer, maar niet vaker dan om de andere dag. De optimale dosering is bij de meeste patiënten 1 mg eenmaal per dag. Sommige patiënten vinden echter baat bij 0,5 mg eenmaal per dag, terwijl andere 1,5 mg eenmaal per dag nodig hebben. Bij patiënten < 50 kg wordt een startdosering van 0,25 mg eenmaal per dag aanbevolen. Die dosering kan zo nodig individueel worden verhoogd met 0,25 mg eenmaal per dag per keer, maar niet vaker dan om de andere dag. De optimale dosering is bij de meeste patiënten 0,5 mg eenmaal per dag. Sommige patiënten vinden echter baat bij 0,25 mg eenmaal per dag, terwijl andere 0,75 mg eenmaal per dag nodig hebben. Zoals met alle symptomatische behandelingen moet verdere toediening van risperidon regelmatig worden geëvalueerd en gewettigd. Aangezien er geen ervaring is bij kinderen jonger dan 5 jaar met die aandoening, wordt risperidon niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 5 jaar. Nier- en leverinsufficiëntie Patiënten met nierinsufficiëntie kunnen de actieve antipsychotische fractie minder goed elimineren dan volwassenen met een normale nierfunctie. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie stijgt de plasmaconcentratie van de vrije fractie van risperidon. Ongeacht de indicatie moeten de startdosering en de verdere doseringen worden gehalveerd en moet de dosering trager worden verhoogd bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van risperidon in die patiëntengroepen. Wijze van toediening Risperidon is voor oraal gebruik. Voedsel heeft geen invloed op de absorptie van risperidon. Open de blisterverpakking pas op het moment van toediening. Trek de blisterverpakking open om de tablet bloot te leggen. Druk de tablet niet door de folie omdat ze dan zou kunnen breken. Haal de tablet met droge handen uit de blisterverpakking. Leg de tablet onmiddellijk op de tong. De tablet zal binnen enkele seconden uiteen beginnen te vallen. Zo gewenst, kan water worden gebruikt. Er mag geen poging worden ondernomen om de tablet te delen. Bij stopzetting wordt een geleidelijke stopzetting aanbevolen. Zeer zelden werden acute stopzettingssymptomen zoals nausea, braken, zweten en insomnia beschreven na plotselinge stopzetting van hoge doses van antipsychotica (zie rubriek 4.8). De psychotische symptomen kunnen ook recidiveren en er zijn gevallen van optreden van onwillekeurige bewegingen (zoals akathisie, dystonie en dyskinesie) gemeld. Overschakeling van andere antipsychotica Indien medisch gepast, wordt aanbevolen de vorige behandeling geleidelijk stop te zetten terwijl de behandeling met risperidon wordt gestart. Indien medisch gepast, moet bij overschakeling van patiënten die nu depotantipsychotica krijgen, de behandeling met risperidon worden gestart in plaats van de volgende geplande injectie. Periodiek moet worden geëvalueerd of het nog nodig is om bestaande antiparkinsonmedicatie voort te zetten. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.3
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Oudere patiënten met dementie 4.4
Totale mortaliteit Bij een meta-analyse van 17 gecontroleerde studies met atypische antipsychotica waaronder risperidon vertoonden demente oudere patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica, 4
een hogere mortaliteit dan de patiënten in de placebogroep. In placebogecontroleerde studies met risperidon in die populatie was de mortaliteit 4,0% bij de patiënten die werden behandeld met risperidon, en 3,1% bij de patiënten die werden behandeld met de placebo. De odds ratio (95% exact betrouwbaarheidsinterval) was 1,21 (0,7-2,1). De gemiddelde leeftijd (spreiding) van de patiënten die waren gestorven, was 86 jaar (spreiding 67-100). Concomitant gebruik met furosemide In de placebogecontroleerde studies met risperidon bij oudere patiënten met dementie werd een hogere mortaliteit waargenomen bij de patiënten die werden behandeld met furosemide plus risperidon (7,3%; gemiddelde leeftijd 89 jaar, spreiding 75-97) dan bij patiënten die werden behandeld met risperidon alleen (3,1%, gemiddelde leeftijd 84 jaar, spreiding 70-96) of furosemide alleen (4,1%; gemiddelde leeftijd 80 jaar, spreiding 67-90). De stijging van de sterfte bij patiënten die werden behandeld met furosemide plus risperidon, werd waargenomen in twee van de vier klinische studies. Concomitant gebruik van risperidon met andere diuretica (hoofdzakelijk thiazidediuretica in lage dosering) ging niet gepaard met soortgelijke bevindingen. Er kon geen pathofysiologisch mechanisme worden achterhaald om die bevinding te verklaren en er werd evenmin een constant patroon van doodsoorzaken waargenomen. Toch is voorzichtigheid geboden en moeten de risico’s en de voordelen van die combinatie of van een gelijktijdige behandeling met andere krachtige diuretica in beschouwing worden genomen voordat wordt beslist om die medicatie te gebruiken. Er werd geen verhoogde mortaliteit waargenomen bij patiënten die andere diuretica innamen samen met risperidon. Ongeacht de behandeling was uitdroging een risicofactor voor sterfte. Uitdroging moet dan ook zorgvuldig worden vermeden bij oudere patiënten met dementie. Cerebrovasculaire bijwerkingen (CVBW) In placebogecontroleerde studies bij oudere patiënten met dementie was er een significant hogere incidentie (ongeveer 3-maal hoger) van CVBW zoals CVA (met inbegrip van fatale gevallen) en transient ischaemic attack bij de patiënten die werden behandeld met risperidon, dan bij de patiënten die werden behandeld met de placebo (gemiddelde leeftijd 85 jaar, spreiding 73 tot 97 jaar). Bij analyse van de samengevoegde gegevens van zes placebogecontroleerde studies bij overwegend oudere patiënten (> 65 jaar) met dementie werd aangetoond dat CVBW (ernstige en niet-ernstige, gecombineerd) zijn opgetreden bij 3,3% (33/1.009) van de patiënten die werden behandeld met risperidon, en bij 1,2% (8/712) van de patiënten die werden behandeld met de placebo. De odds ratio (95% exact betrouwbaarheidsinterval) was 2,96 (1,34-7,50). Het mechanisme van dat verhoogde risico is niet bekend. Een verhoogd risico kan niet worden uitgesloten met andere antipsychotica of in andere patiëntenpopulaties. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van risperidon bij patiënten met risicofactoren voor CVA. Het risico op CVBW was significant hoger bij patiënten met een gemengde of vasculaire dementie dan bij alzheimerpatiënten. Daarom mogen patiënten met een andere vorm van dementie dan de ziekte van Alzheimer niet met risperidon worden behandeld. Artsen krijgen de raad om de risico’s en voordelen van gebruik van risperidon bij oudere patiënten met dementie te evalueren, rekening houdende met factoren die het risico op CVA voorspellen bij elke patiënt afzonderlijk. Patiënten/hulpverleners moeten weten dat ze tekenen en symptomen van mogelijke CVBW zoals plotselinge zwakte of een verdoofd gevoel van het gezicht, de armen of de benen en spraak- of gezichtsproblemen onmiddellijk moeten rapporteren. Meteen moeten alle behandelingsopties worden overwogen met inbegrip van een stopzetting van risperidon. Risperidon mag alleen op korte termijn worden gebruikt bij persisterende agressie bij patiënten met een matig ernstige tot ernstige ziekte van Alzheimer in aanvulling op niet-farmacologische maatregelen die weinig of geen resultaat hebben gegeven en als er een risico bestaat dat ze zichzelf of anderen schade zouden kunnen berokkenen. De patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd en de noodzaak tot verdere behandeling moet worden geëvalueerd. 5
Orthostatische hypotensie Gezien de alfablokkerende werking van risperidon kan (orthostatische) hypotensie optreden, vooral tijdens de initiële periode van verhoging van de dosering. In de postmarketingbewaking werd klinisch significante hypotensie waargenomen bij concomitant gebruik van risperidon en antihypertensiva. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van risperidon bij patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening (bijv. hartfalen, myocardinfarct, geleidingsstoornissen, uitdroging, hypovolemie of cerebrovasculair lijden) en de dosering moet geleidelijk worden verhoogd zoals aanbevolen (zie rubriek 4.2). Als er hypotensie optreedt, moet een verlaging van de dosering worden overwogen. Veneuze trombo-embolie (VTE) Er zijn gevallen van veneuze trombo-embolie gemeld met antipsychotica. Aangezien patiënten die worden behandeld met antipsychotica, vaak verworven risicofactoren voor VTE vertonen, moeten alle mogelijke risicofactoren voor VTE worden opgespoord voor en tijdens behandeling met risperidon en moeten preventieve maatregelen worden genomen. Tardieve dyskinesie/extrapiramidale symptomen (TD/EPS) Geneesmiddelen met dopaminereceptorantagonistische eigenschappen zijn in verband gebracht met het optreden van tardieve dyskinesie gekenmerkt door ritmische onwillekeurige bewegingen, hoofdzakelijk van de tong en/of het gezicht. Het optreden van extrapiramidale symptomen is een risicofactor voor tardieve dyskinesie. Als er tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie verschijnen, moet worden overwogen om alle antipsychotica stop te zetten. Maligne neurolepticasyndroom (MNS) Er zijn gevallen gemeld van optreden van een maligne neurolepticasyndroom, dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierrigiditeit, autonome instabiliteit, bewustzijnsstoornissen en een verhoogde serumspiegel van creatinekinase bij gebruik van antipsychotica. Andere tekenen kunnen zijn myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. In dat geval moeten alle antipsychotica met inbegrip van risperidon worden stopgezet. Ziekte van Parkinson en dementie met Lewylichaampjes De artsen moeten de risico’s tegen de voordelen afwegen bij het voorschrijven van antipsychotica waaronder risperidon bij patiënten met de ziekte van Parkinson of een dementie met Lewylichaampjes. De ziekte van Parkinson kan verergeren met risperidon. Beide groepen lopen een hoger risico op maligne neurolepticasyndroom en zijn ook gevoeliger voor antipsychotica; die patiënten werden in de klinische studies uitgesloten. Die verhoogde gevoeligheid kan zich uiten in verwardheid, beneveling, posturale instabiliteit met frequent vallen en extrapiramidale symptomen. Hyperglykemie en diabetes mellitus Hyperglykemie, diabetes mellitus en exacerbatie van een bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd tijdens behandeling met risperidon. In sommige gevallen werd eerst een stijging van het lichaamsgewicht gerapporteerd, wat een predisponerende factor zou kunnen zijn. Zeer zelden werd een verband met ketoacidose gerapporteerd en zelden met diabetisch coma. Een geschikte klinische monitoring is raadzaam overeenkomstig de richtlijnen voor het gebruikte antipsychoticum. Patiënten die worden behandeld met atypische antipsychotica zoals risperidon, moeten worden gecontroleerd op symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus moeten regelmatig worden gecontroleerd op een verergering van de glucosecontrole. Gewichtstoename Een significante gewichtstoename is gerapporteerd bij gebruik van risperidon. Het gewicht moet regelmatig worden gecontroleerd. Hyperprolactinemie In weefselcultuur werd aangetoond dat de celgroei van humane borsttumoren kan worden gestimuleerd door prolactine. Hoewel er tot nog toe in klinische en epidemiologische studies geen duidelijk verband kon worden aangetoond met toediening van antipsychotica, is voorzichtigheid geboden bij patiënten 6
met een relevante medische voorgeschiedenis. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van risperidon bij patiënten met een vooraf bestaande hyperprolactinemie en bij patiënten met een mogelijke prolactineafhankelijke tumor. QT-verlenging In de postmarketingbewaking werden zeer zelden gevallen van QT-verlenging gemeld. Zoals met andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden als risperidon wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening, een familiale voorgeschiedenis van QT-verlenging, bradycardie of elektrolytenstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) omdat dat het risico op ritmestoornissen kan verhogen, en bij concomitant gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Epilepsie Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van risperidon bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie of andere aandoeningen die de epilepsiedrempel kunnen verlagen. Priapisme Priapisme kan optreden bij behandeling met risperidon gezien zijn alfa-adrenerge blokkerende effecten. Regeling van de lichaamstemperatuur Antipsychotica kunnen de regeling van de centrale lichaamstemperatuur verstoren. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van risperidon aan patiënten die condities zullen vertonen die kunnen bijdragen tot een stijging van de centrale lichaamstemperatuur, bijv. zware inspanning, blootstelling aan extreme warmte, concomitante behandeling met geneesmiddelen met een anticholinerge werking of vatbaarheid voor uitdroging. Kinderen en adolescenten Voor risperidon wordt voorgeschreven aan een kind of een adolescent met een gedragsstoornis, moeten ze volledig worden onderzocht om lichamelijke en sociale oorzaken van het agressieve gedrag zoals pijn of ongeschikte omgevingsvereisten op te sporen. In deze populatie moet het sedatieve effect van risperidon nauwgezet worden gevolgd gezien de mogelijke gevolgen voor het leervermogen. Een verandering van het tijdstip van toediening van risperidon kan de impact van de sedatie op het aandachtsvermogen bij kinderen en adolescenten verbeteren. Bij behandeling met risperidon werd gemiddeld een stijging van het lichaamsgewicht en de body mass index (BMI) waargenomen. De veranderingen van de lichaamslengte in open langetermijnextensiestudies lagen binnen de verwachte normaalwaarden voor de leeftijd. Het effect van een langetermijnbehandeling met risperidon op de seksuele rijping en de lichaamslengte werden niet adequaat onderzocht. Gezien de mogelijke effecten van langdurige hyperprolactinemie op de groei en de seksuele rijping bij kinderen en adolescenten moet een regelmatige klinische evaluatie van de endocrinologische toestand worden overwogen met inbegrip van metingen van de lichaamslengte, het gewicht, de seksuele rijping, monitoring van de menstruele functie en andere mogelijke aan prolactine gerelateerde effecten. Tijdens behandeling met risperidon moet de patiënt ook regelmatig worden onderzocht op extrapiramidale symptomen en andere bewegingsstoornissen. Voor specifieke aanbevelingen voor de dosering bij kinderen en adolescenten zie rubriek 4.2 Hulpstoffen. De orodispergeerbare tabletten bevatten aspartaam. Aspartaam is een bron van fenylalanine, wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.
7
De orodispergeerbare tabletten bevatten sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Zoals met andere antipsychotica, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van risperidon met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, bijv. klasse Ia-antiaritmica (bijv. kinidine, disopyramide, procaïnamide), klasse III-antiaritmica (bijv. amiodaron, sotatol), tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline), tetracyclische antidepressiva (bijv. maprotiline), sommige antihistaminica, andere antipsychotica, bepaalde antimalariamiddelen (bijv. kinine en mefloquine) en geneesmiddelen die elektrolytenstoornissen veroorzaken (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) of bradycardie, of geneesmiddelen die het levermetabolisme van risperidon remmen. Die lijst is indicatief en niet exhaustief. Mogelijk effect van risperidon op andere geneesmiddelen Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van risperidon in combinatie met andere centraalwerkende stoffen, met name alcohol, opiaten, antihistaminica en benzodiazepines, gezien het verhoogde risico op sedatie. Risperidon kan het effect van levodopa en andere dopamineagonisten tegengaan. Als die combinatie noodzakelijk wordt geacht, vooral in een terminaal stadium van de ziekte van Parkinson, moet de laagste effectieve dosering van elke behandeling worden voorgeschreven. In de postmarketingbewaking werd klinisch significante hypotensie waargenomen bij concomitant gebruik van risperidon en antihypertensiva. Risperidon heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lithium, valproaat, digoxine of topiramaat. Mogelijk effect van andere geneesmiddelen op risperidon Carbamazepine verlaagt de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon. Soortgelijke effecten kunnen mogelijk worden waargenomen met bijv. rifampicine, fenytoïne en fenobarbital, die ook het CYP3A4-enzym in de lever en P-glycoproteïne induceren. Als carbamazepine of andere geneesmiddelen die CYP3A4/P-glycoproteïne (P-gp) induceren, worden gestart of stopgezet, moet de arts de dosering van risperidon herzien. Fluoxetine en paroxetine, CYP2D6-remmers, verhogen de plasmaconcentratie van risperidon, maar verhogen de antipsychotische fractie minder. Naar verwachting zullen andere CYP2D6-remmers zoals kinidine eenzelfde effect hebben op de plasmaconcentratie van risperidon. Als een concomitante behandeling met fluoxetine of paroxetine wordt gestart of stopgezet, moet de arts de dosering van risperidon herzien. Verapamil, een remmer van CYP3A4 en P-gp, verhoogt de plasmaconcentratie van risperidon. Galantamine en donepezil hebben geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van risperidon en de actieve antipsychotische fractie. Fenothiazines, tricyclische antidepressiva en bepaalde bètablokkers kunnen de plasmaconcentraties van risperidon verhogen, maar niet die van de actieve antipsychotische fractie. Amitriptyline heeft geen effect op de farmacokinetiek van risperidon of de actieve antipsychotische fractie. Cimetidine en ranitidine verhogen de biologische beschikbaarheid van risperidon, maar verhogen die van de actieve antipsychotische fractie maar weinig. Erytromycine, een CYP3A4-remmer, verandert de farmacokinetiek van risperidon en de actieve antipsychotische fractie niet. Gecombineerd gebruik van psychostimulantia (bijv. methylfenidaat) met risperidon bij kinderen en adolescenten had geen invloed op de farmacokinetiek en de werkzaamheid van risperidon. 8
Zie rubriek 4.4 betreffende de verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie die concomitant furosemide kregen. Concomitant gebruik van risperidon per os met paliperidon wordt niet aanbevolen omdat paliperidon de actieve metaboliet van risperidon is en omdat de combinatie van de twee de actieve antipsychotische fractie zou kunnen verhogen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van risperidon bij zwangere vrouwen. Pasgeborenen die werden blootgesteld aan antipsychotica (waaronder risperidon) tijdens het derde trimester van de zwangerschap, lopen een risico op bijwerkingen waaronder extrapiramidale en/of ontwenningssymptomen, waarvan de ernst en de duur na de bevalling kunnen variëren. Er zijn gevallen gerapporteerd van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, respiratoire distress en voedingsproblemen. Daarom moeten pasgeborenen zorgvuldig worden gevolgd. Risperidon was niet teratogeen in dierstudies, maar er werden andere types van reproductietoxiciteit gezien (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Daarom mag risperidon tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij het duidelijk noodzakelijk is. Als risperidon tijdens de zwangerschap moet worden stopgezet, mag dat niet abrupt gebeuren. Borstvoeding Uit gegevens bij dieren blijkt dat risperidon en 9-hydroxyrisperidon in de moedermelk worden uitgescheiden. Het is bewezen dat risperidon en 9-hydroxyrisperidon ook bij de mens in kleine hoeveelheden in de moedermelk worden uitgescheiden. Er zijn geen gegevens over bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding kregen. Daarom moet het voordeel van borstvoeding worden afgewogen tegen de potentiële risico’s voor het kind. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Risperidon kan een lichte of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen gezien potentiële effecten op het zenuwstelsel en de visus (zie rubriek 4.8). Daarom moeten patiënten de raad krijgen om niet te rijden of machines te bedienen voordat hun individuele gevoeligheid bekend is. Bijwerkingen De frequentste bijwerkingen (incidentie > 10%) zijn: parkinsonisme, hoofdpijn en insomnia. 4.8
Hieronder volgen alle bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies en de postmarketingbewaking. Daarbij worden de volgende termen en frequenties gebruikt: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).. Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in dalende volgorde van ernst. Bijwerkingen volgens de systeem-/orgaanklasse en frequentie MedDRA-systeem-/orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen
Frequentie
Bijwerkingen
Vaak
Pneumonie, influenza, bronchitis, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie
Soms
Sinusitis, virale infectie, oorinfectie, tonsillitis, cellulitis, otitis media, ooginfectie, plaatselijke infectie, acarodermatitis, luchtweginfectie, cystitis, onychomycose
Zelden
Chronische otitis media 9
Soms
Anemie, trombocytopenie
Zelden
Granulocytopenie
Niet bekend
Agranulocytose
Soms
Overgevoeligheid
Zelden
Medicamenteuze overgevoeligheid
Niet bekend
Anafylactische reactie
Endocriene aandoeningen
Zelden
Ongepaste secretie van antidiuretisch hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Verhoogde eetlust, verminderde eetlust
Soms
Diabetes mellitusc, anorexie, polydipsie, hyperglykemie
Zelden
Hypoglykemie
Zeer zelden
Diabetische ketoacidose
Niet bekend
Waterintoxicatie
Zeer vaak
Insomnia
Vaak
Angst, agitatie, slaapstoornis
Soms
Verwardheid, manie, verminderde libido, futloos, zenuwachtigheid
Zelden
Anorgasmie, afgestompte affecten
Zeer vaak
Parkinsonismeb, hoofdpijn
Vaak
Akathisieb, duizeligheid, tremorb, dystonieb, somnolentie, sedatie, lethargie, dyskinesieb
Soms
Geen reactie op prikkels, bewustzijnsverlies, syncope, verlaagd bewustzijnsniveau, cerebrovasculair accident, transient ischaemic attack, dysartrie, aandachtsstoornis, hypersomnia, posturale duizeligheid, evenwichtsstoornis, tardieve dyskinesie, spraakstoornis, abnormale coördinatie, hypesthesie
Zelden
Maligne neurolepticasyndroom, diabetisch coma, cerebrovasculaire aandoening, hersenischemie, bewegingsstoornis
Vaak
Wazig zicht
Soms
Conjunctivitis, hyperaemie van het oog, oogsecretie, zwelling van het oog, droog oog, meer tranen, fotofobie
Zelden
Verminderde gezichtsscherpte, rollen van de ogen, glaucoom
Soms
Oorpijn, oorsuizen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
10
Vaak
Tachycardie
Soms
Atrioventriculair blok, bundeltakblok, voorkamerfibrillatie, sinusbradycardie, hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
Soms
Hypotensie, orthostatische hypotensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu, epistaxis, hoesten, neusstuwing, faryngolaryngeale pijn
Soms
Wheezing, slikpneumonie, longstuwing, respiratoire aandoening, reutels, stuwing van de luchtwegen, dysfonie
Zelden
Slaap-apneusyndroom, hyperventilatie
Vaak
Braken, diarree, constipatie, nausea, buikpijn, dyspepsie, droge mond, maaglast
Soms
Dysfagie, gastritis, fecale incontinentie, fecaloom
Zelden
Darmobstructie, pancreatitis, zwelling van de lippen, cheilitis
Lever- en galaandoeningen
Zelden
Geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Rash, erytheem
Soms
Angio-oedeem, huidletsel, huidaandoening, jeuk, acne, verkleuring van de huid, alopecia, seborroïsche dermatitis, droge huid, hyperkeratose
Zelden
Hoofdroos
Vaak
Gewrichtspijn, rugpijn, pijn in de extremiteiten
Soms
Spierzwakte, spierpijn, nekpijn, gewrichtszwelling, abnormale houding, gewrichtsstijfheid, musculoskeletale pijn in de borstkas
Zelden
Rabdomyolyse
Vaak
Enuresis
Soms
Urineretentie, dysurie, urine-incontinentie, pollakisurie
Soms
Amenorroe, seksuele disfunctie, erectiestoornissen, ejaculatiestoornis, galactorroe, gynaecomastie, menstruatiestoornis, vaginaal verlies
Niet bekend
Priapisme
Vaak
Pyrexie, vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie, pijn in de borstkas
Soms
Oedeem van het gezicht, gangstoornis, zich abnormaal voelen, traagheid, griepachtige ziekte, dorst, ongemak in de borstkas, rillingen
Zelden
Veralgemeend oedeem, hypothermie, ontwenningssyndroom, perifere koude
Vaak
Verhoogde bloedspiegel van prolactinea, verhoogd
Hartaandoeningen
Maag-darmstelselaandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
11
gewicht Soms
Verlengd QT op het elektrocardiogram, abnormaal elektrocardiogram, verhoogde transaminasen, daling van het aantal witte bloedcellen, verhoogde lichaamstemperatuur, verhoogd aantal eosinofielen, gedaald hemoglobinegehalte, verhoogde bloedspiegel van creatinekinase
Zelden
Gedaalde lichaamstemperatuur
a
Hyperprolactinemie kan in sommige gevallen leiden tot gynaecomastie, menstruele stoornissen, amenorroe en galactorroe. b Er kunnen extrapiramidale stoornissen optreden: parkinsonisme (verhoogde speekselsecretie, musculoskeletale stijfheid, parkinsonisme, kwijlen, tandwielrigiditeit, bradykinesie, hypokinesie, mimiekarm facies, spierspanning, akinesie, nekrigiditeit, spierrigiditeit, parkinsongang en abnormale glabellareflex), akathisie (akathisie, rusteloosheid, hyperkinesie en rustelozebenensyndroom), tremor, dyskinesie (dyskinesie, spiertrekkingen, choreoathetose, athetose en myoclonus), dystonie. Dystonie omvat dystonie, spierspasmen, hypertonie, torticollis, onwillekeurige spiercontracties, spiercontractuur, blefarospasme, oculogyratie, verlamming van de tong, gezichtsspasme, laryngospasme, myotonie, opisthotonus, orofaryngeaal spasme, pleurothotonus, tongspasme en trismus. Tremor omvat tremor en parkinsonrusttremor. Het zij vermeld dat een breder spectrum van symptomen wordt beschreven, die echter daarom nog niet van extrapiramidale oorsprong zijn. c In placebogecontroleerde studies werd diabetes mellitus gerapporteerd bij 0,18% van de patiënten die met risperidon werden behandeld, en bij 0,11% in de placebogroep. De totale incidentie in alle klinische studies was 0,43% bij alle met risperidon behandelde proefpersonen.
Hieronder volgt een lijst van verdere bijwerkingen van risperidon die werden gediagnosticeerd als bijwerkingen tijdens klinische studies met de langwerkende, injecteerbare galenische vorm van risperidon, maar die niet werden waargenomen in de klinische studies met risperidon per os. In de tabel worden bijwerkingen die specifiek te wijten zijn aan de galenische vorm of de wijze van toediening (injectie) van langwerkend injecteerbaar risperidon, niet vermeld. Verdere bijwerkingen die werden gerapporteerd met langwerkend injecteerbaar risperidon, maar niet met oraal risperidon volgens de systeem-/orgaanklasse MedDRA-systeem-/orgaanklasse
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Ondersteluchtweginfectie, infectie, gastro-enteritis, subcutaan abces
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie
Psychische stoornissen
Depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie, convulsie
Oogaandoeningen
Blefarospasme
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo
Hartaandoeningen
Bradycardie
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Maag-darmstelselaandoeningen
Tandpijn, tongspasme
12
Huid- en onderhuidaandoeningen
Eczeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn aan de billen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pijn
Onderzoeken
Gedaald gewicht, verhoogde gammaglutamyltransferase, verhoogde leverenzymen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vallen
Klasse-effecten Zoals met andere antipsychotica werden tijdens de postmarketingbewaking zeer zelden gevallen van QT-verlenging gemeld met risperidon. Andere cardiale klasse-effecten die zijn gemeld met antipsychotica die het QT-interval verlengen, zijn ventriculaire ritmestoornissen, ventrikelfibrillatie, ventrikeltachycardie, plotselinge dood, hartstilstand en torsades de pointes. Er zijn gevallen van veneuze trombo-embolie waaronder gevallen van longembolie en gevallen van diepe veneuze trombose gemeld met antipsychotica - frequentie niet bekend. Gewichtstoename Bij analyse van de samengevoegde gegevens van placebogecontroleerde studies van 6 tot 8 weken werd het percentage volwassen patiënten met schizofrenie dat voldeed aan het criterium van gewichtstoename ≥ 7% van het lichaamsgewicht, vergeleken bij behandeling met risperidon en de placebo. De incidentie van gewichtstoename was statistisch significant hoger met risperidon (18%) dan met de placebo (9%). Bij analyse van de samengevoegde gegevens van placebogecontroleerde studies van 3 weken bij volwassen patiënten met een acute manie was de incidentie van gewichtstoename ≥7% op het einde van de studie vergelijkbaar in de risperidongroep (2,5%) en de placebogroep (2,4%) en die incidentie was licht hoger in de groep die het actieve controleproduct kreeg (3,5%). In langetermijnstudies bij een populatie van kinderen en adolescenten met antisociale en andere disruptieve gedragsstoornissen steeg het gewicht met gemiddeld 7,3 kg na 12 maanden behandeling. De verwachte gewichtstoename bij normale kinderen in de leeftijdsgroep van 5-12 jaar is 3 tot 5 kg per jaar. In de leeftijdsgroep van 12-16 jaar stijgt het gewicht bij meisjes verder met 3 tot 5 kg per jaar en bij jongens met ongeveer 5 kg per jaar. Aanvullende informatie over speciale populaties Hieronder worden bijwerkingen beschreven die met een hogere incidentie werden gemeld bij oudere patiënten met dementie of pediatrische patiënten dan in volwassen populaties: Oudere patiënten met dementie Transient ischaemic attack en cerebrovasculair accident waren bijwerkingen die in klinische studies bij demente bejaarden werden gemeld met een frequentie van respectievelijk 1,4% en 1,5%. Voorts werden bij demente ouderen de volgende bijwerkingen gemeld met een frequentie ≥ 5% en minstens tweemaal vaker dan bij andere volwassenen: urineweginfectie, perifeer oedeem, lethargie en hoest. Pediatrische patiënten De volgende bijwerkingen werden bij pediatrische patiënten (5 tot 17 jaar) gemeld met een frequentie ≥ 5% en minstens tweemaal vaker dan in klinische studies bij volwassenen: slaperigheid/sedatie, vermoeidheid, hoofdpijn, meer eetlust, braken, bovensteluchtweginfectie, neusstuwing, buikpijn, duizeligheid, hoest, pyrexie, tremor, diarree en enuresis. 4.9 Overdosering
13
Symptomen De gemelde tekenen en symptomen konden over het algemeen worden toegeschreven aan een toename van de bekende farmacologische effecten van risperidon. Die omvatten sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie en extrapiramidale symptomen. Bij een overdosering werden QT-verlenging en convulsies gemeld. Torsades de pointes werd gemeld bij een gecombineerde overdosering van risperidon en paroxetine. In geval van een acute overdosering moet de mogelijkheid van inname van meerdere geneesmiddelen in overweging worden genomen. Behandeling De luchtwegen openmaken en -houden en zorgen voor een adequate oxigenatie en ventilatie. Maagspoeling (na intubatie als de patiënt bewusteloos is) en toediening van actieve kool met een laxeermiddel mogen alleen worden overwogen als het geneesmiddel minder dan één uur voordien werd ingenomen. Er moet onmiddellijk worden gestart met cardiovasculaire monitoring met o.m. continue elektrocardiografische monitoring om mogelijke ritmestoornissen op te sporen. Er bestaat geen specifiek antidotum voor risperidon. Daarom moeten geschikte ondersteunende maatregelen worden gestart. Hypotensie en circulatoire collaps moeten worden behandeld met geschikte maatregelen zoals intraveneus vocht en/of sympathicomimetica. In geval van ernstige extrapiramidale symptomen moet een anticholinergicum worden toegediend. Nauwgezette medische supervisie en monitoring moeten worden voortgezet tot de patiënt herstelt. 5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code: N05AX08 Werkingsmechanisme Risperidon is een selectieve monoaminerge antagonist met unieke eigenschappen. Het heeft een hoge affiniteit voor serotonerge 5-HT2- en dopaminerge D2-reeptoren. Risperidon bindt zich ook aan alfa1-adrenerge receptoren en met een lagere affiniteit aan H1-histaminerge en alfa2- adrenerge receptoren. Risperidon heeft geen affiniteit voor cholinerge receptoren. Hoewel risperidon een krachtige D2-antagonist is, waardoor het de positieve symptomen van schizofrenie zou verbeteren, onderdrukt het de motorische activiteit minder en veroorzaakt het minder catalepsie dan klassieke antipsychotica. Een gebalanceerd centraal serotonine- en dopamineantagonisme kan de kans op extrapiramidale bijwerkingen verminderen en de therapeutische activiteit uitbreiden tot de negatieve en affectieve symptomen van schizofrenie. Farmacodynamische effecten Schizofrenie De werkzaamheid van risperidon bij een kortetermijnbehandeling van schizofrenie werd onderzocht in vier studies van 4 tot 8 weken bij meer dan 2.500 patiënten die voldeden aan de DSM IV-criteria voor schizofrenie. In een placebogecontroleerde studie van 6 weken waarin de dosering van risperidon werd verhoogd tot hoogstens 10 mg/dag verdeeld over twee giften, had risperidon een beter effect op de totale BPRS-score (Brief Psychiatric Rating Scale) dan de placebo. In een placebogecontroleerde studie van 8 weken met vier vaste doseringen van risperidon (2, 6, 10 en 16 mg/dag verdeeld over twee giften) hadden de vier doseringen van risperidon alle een beter effect op de totale PANSS-score (Positive and Negative Syndrome Scale) dan de placebo. In een dosisvergelijkingsstudie van 8 weken met vijf vaste doseringen van risperidon (1, 4, 8, 12 en 16 mg/dag verdeeld over twee giften per dag) hadden de doseringen van 4, 8 en 16 mg/dag een beter effect op de totale PANSS-score dan de dosering van 1 mg. In een placebogecontroleerde dosisvergelijkingsstudie van 4 weken met twee vaste doseringen van risperidon (4 en 8 mg eenmaal per dag) hadden beide doseringen van risperidon een beter effect op meerdere PANSS-metingen waaronder de totale PANSS en een maat van respons (> 20% daling van de totale PANSS-score) dan de placebo. In een langere studie werden ambulante volwassen patiënten die merendeels voldeden aan de DSM-IV-criteria voor schizofrenie en die sinds minstens 4 weken klinisch 14
stabiel waren met een antipsychotische medicatie, gerandomiseerd naar risperidon 2 tot 8 mg/dag of haloperidol gedurende 1 tot 2 jaar voor observatie op relaps. De tijd tot optreden van een relaps was significant langer bij de patiënten die risperidon kregen, dan bij de patiënten die haloperidol kregen. Manische episoden van bipolaire stoornis De werkzaamheid van risperidon in monotherapie bij de acute behandeling van manische episoden in het kader van een type I bipolaire stoornis werd aangetoond in drie dubbelblinde, placebogecontroleerde studies met risperidon in monotherapie bij ongeveer 820 patiënten met een type I bipolaire stoornis volgens de DSM IV-criteria. In de drie studies had risperidon 1 tot 6 mg/dag (startdosering 3 mg in twee studies en 2 mg in één studie) een significant sterker effect op het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt, zijnde de verandering van de totale YMRS-score (Young Mania Rating Scale) ten opzichte van de beginwaarde, na 3 weken, dan de placebo. Secundaire uitkomstmaten van werkzaamheid waren doorgaans consistent met de primaire uitkomstmaat. Het percentage patiënten met een daling van de totale YMRS-score ≥ 50% na 3 weken ten opzichte van de beginwaarde was significant hoger met risperidon dan met de placebo. Eén van de drie studies omvatte een haloperidolgroep en een dubbelblinde onderhoudsfase van 9 weken. De werkzaamheid bleef gehandhaafd tijdens de onderhoudsbehandeling van 9 weken. De totale YMRS bleef verder verbeteren ten opzichte van de beginwaarde en was na 12 weken vergelijkbaar met risperidon en haloperidol. De werkzaamheid van risperidon in aanvulling op stemmingsstabilisatoren bij de behandeling van acute manie werd aangetoond in één van de twee dubbelblinde studies van 3 weken bij ongeveer 300 patiënten die voldeden aan de DSM IV-criteria voor type I bipolaire stoornis. In een studie van 3 weken had risperidon 1 tot 6 mg/dag (startdosering van 2 mg/dag) in combinatie met lithium of valproaat een sterker effect op het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt, zijnde de verandering van de totale YMRS-score na 3 weken ten opzichte van de beginwaarde, dan lithium of valproaat alleen. In een tweede studie van 3 weken verlaagde risperidon 1 tot 6 mg/dag (startdosering van 2 mg/dag) in combinatie met lithium, valproaat of carbamazepine de totale YMRS-score niet meer dan lithium, valproaat of carbamazepine alleen. Een mogelijke verklaring voor de negatieve uitkomst van die studie was inductie van de klaring van risperidon en 9-hydroxyrisperidon door carbamazepine leidende tot subtherapeutische spiegels van risperidon en 9-hydroxyrisperidon. Als de carbamazepinegroep werd uitgesloten bij een post-hocanalyse, verlaagde risperidon in combinatie met lithium of valproaat de totale YMRS-score meer dan lithium of valproaat alleen. Persisterende agressie bij dementie De werkzaamheid van risperidon bij de behandeling van gedrags- en psychologische symptomen bij dementie (BPSD) waaronder gedragsstoornissen zoals agressiviteit, agitatie, psychose, activiteit en affectieve stoornissen, werd aangetoond in drie dubbelblinde, placebogecontroleerde studies bij 1.150 oudere patiënten met een matig ernstige tot ernstige dementie. Eén studie werd uitgevoerd met vaste doseringen van risperidon (0,5, 1 en 2 mg/dag). De twee studies met flexibele doseringen werden uitgevoerd met risperidon in een dosering van respectievelijk 0,5 tot 4 mg/dag en 0,5 tot 2 mg/dag. Risperidon legde een statistisch significante en klinisch belangrijke werkzaamheid aan de dag bij de behandeling van agressie en minder consistent bij de behandeling van agitatie en psychose bij demente oudere patiënten (gemeten met de Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] en de Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Het behandelingseffect van risperidon hing niet af van de MMSE-score (Mini-Mental State Examination) (en dus van de ernst van de dementie), van de sedatieve eigenschappen van risperidon, van het al dan niet bestaan van een psychose of van het type dementie (alzheimer-, vasculaire of gemengde dementie (zie ook rubriek 4.4). Gedragsstoornis De werkzaamheid van risperidon bij de kortetermijnbehandeling van storend gedrag werd aangetoond in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde studies bij ongeveer 240 patiënten van 5 tot 12 jaar met een DSM IV-diagnose van disruptieve gedragsstoornissen en borderline intellectueel functioneren of lichte of matige geestelijke achterstand/leerstoornis. In de twee studies had risperidon 0,02 tot 0,06 mg/kg/dag een significant sterker effect op het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt, zijnde de verandering in de subschaal van gedragsproblemen van het Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) na 6 weken, dan de placebo. 15
5.2 Farmacokinetische eigenschappen Risperidon orodispergeerbare tabletten zijn bio-equivalent aan risperidon filmomhulde tabletten. Risperidon wordt gemetaboliseerd tot 9-hydroxyrisperidon, dat eenzelfde farmacologische activiteit heeft als risperidon (zie Biotransformatie en Eliminatie). Absorptie Risperidon wordt na orale toediening volledig geabsorbeerd en de piekplasmaconcentraties worden bereikt binnen 1 tot 2 uur. De absolute orale biologische beschikbaarheid van risperidon is 70% (CV=25%). De relatieve orale biologische beschikbaarheid van risperidon in tabletvorm is 94% (CV=10%) in vergelijking met een drank. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel en dus kan risperidon met of zonder maaltijd worden gegeven. De evenwichtstoestand van risperidon wordt bij de meeste patiënten binnen 1 dag bereikt. De evenwichtstoestand van 9-hydroxyrisperidon wordt bereikt na 4-5 dagen behandeling. Distributie Risperidon wordt snel gedistribueerd. Het distributievolume is 1-2 l/kg. In het plasma wordt risperidon gebonden aan albumine en alfa1-zure glycoproteïne. De plasma-eiwitbinding van risperidon is 90% en die van 9-hydroxyrisperidon 77%. Biotransformatie en eliminatie Risperidon wordt door CYP2D6 gemetaboliseerd tot 9-hydroxyrisperidon, dat eenzelfde farmacologische activiteit heeft als risperidon. Risperidon plus 9-hydroxyrisperidon vormen de actieve antipsychotische fractie. CYP2D6 is onderhevig aan genetisch polymorfisme. Sterke CYP2D6-metaboliseerders zetten risperidon snel om in 9-hydroxyrisperidon, terwijl zwakke CYP2D6-metaboliseerders het veel trager omzetten. Hoewel sterke metaboliseerders lagere risperidon- en hogere 9-hydroxyrisperidonconcentraties hebben dan zwakke metaboliseerders, is de farmacokinetiek van risperidon en 9-hydroxyrisperidon samen (dus de actieve antipsychotische fractie) na eenmalige en herhaalde toediening vergelijkbaar bij sterke en zwakke CYP2D6-metaboliseerders. Een andere metabole weg van risperidon is N-desalkylering. In in-vitrostudies met humane levermicrosomen werd aangetoond dat risperidon in een klinisch relevante concentratie het metabolisme van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-iso-enzymen waaronder CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 en CYP 3A5, niet wezenlijk remt. Eén week na toediening is 70% van de dosis geëxcreteerd in de urine en 14% in de feces. In de urine zijn risperidon plus 9-hydroxyrisperidon goed voor 35-45% van de dosis. De rest zijn inactieve metabolieten. Na orale toediening aan psychotische patiënten wordt risperidon geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer 3 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van 9-hydroxyrisperidon en van de actieve antipsychotische fractie is 24 uur. Lineariteit Binnen de therapeutische doseringen zijn de plasmaconcentraties van risperidon evenredig aan de dosering. Ouderen, lever- en nierinsufficiëntie In een studie met één enkele dosis waren de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie gemiddeld 43% hoger bij ouderen; de halfwaardetijd was 38% langer en de klaring van de actieve antipsychotische fractie was 30% lager. Bij patiënten met nierinsufficiëntie werden hogere plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie gemeten en was de klaring van de actieve antipsychotische fractie gemiddeld 60% lager. De plasmaconcentraties van risperidon waren normaal bij patiënten met leverinsufficiëntie, maar de gemiddelde vrije fractie van risperidon in het plasma was ongeveer 35% hoger. Pediatrische patiënten De farmacokinetiek van risperidon, 9-hydroxyrisperidon en de actieve antipsychotische fractie bij kinderen is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
16
Geslacht, ras en rookgewoonte Bij een populatiefarmacokinetische analyse werd aangetoond dat het geslacht, het ras of de rookgewoonte geen duidelijk effect hebben op de farmacokinetiek van risperidon of de actieve antipsychotische fractie. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies van (sub)chronische toxiciteit waarin de toediening werd gestart bij seksueel onrijpe ratten en honden, werden dosisafhankelijke effecten gezien op de tractus genitalis van de mannetjes en de wijfjes en op de borstklieren. Die effecten waren gerelateerd aan de verhoogde serumprolactinespiegels als gevolg van de dopamine D2-receptorblokkerende activiteit van risperidon. In weefselcultuurstudies werd bovendien vastgesteld dat de celgroei van humane borsttumoren door prolactine zou kunnen worden gestimuleerd. Risperidon was niet teratogeen bij ratten en konijnen. In reproductiestudies met risperidon bij ratten werden er bijwerkingen gezien op het paargedrag van de ouderdieren en op het geboortegewicht en de overleving van de jongen. Bij ratten ging intra-uteriene blootstelling aan risperidon gepaard met cognitieve deficits op volwassen leeftijd. Andere dopamineantagonisten veroorzaakten bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten op het aanleren en de motorische ontwikkeling bij de jongen. In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten werden een verhoogde sterfte bij de jongen en een tragere lichamelijke ontwikkeling waargenomen. In een studie van 40 weken bij jonge honden verliep de seksuele rijping trager. Bij honden werd de groei van de lange beenderen niet beïnvloed bij toediening van doseringen die een AUC gaven die 3,6-maal hoger was dan de maximale blootstelling bij humane adolescenten (1,5 mg/dag); er werden wel effecten op de lange beenderen en de seksuele rijping waargenomen bij 15 keer de maximale blootstelling bij humane adolescenten. In een testbatterij is risperidon niet genotoxisch gebleken. In carcinogeniciteitsstudies met risperidon per os bij ratten en muizen werd een toename van het aantal hypofyseadenomen (muizen), adenomen van het endocriene pancreas (ratten) en adenomen van de borstklieren (beide species) gezien. Deze tumoren kunnen gerelateerd zijn aan het langdurige D2-dopamineantagonisme en hyperprolactinemie. De relevantie van die bevindingen qua tumoren bij knaagdieren voor de mens is niet bekend. In vitro en in vivo werd in diermodellen aangetoond dat risperidon in hoge doseringen een verlenging van het QT-interval kan veroorzaken, wat in verband werd gebracht met een theoretisch verhoogd risico op torsade de pointes bij patiënten.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen Mannitol Basisch gebutyleerd metacrylaatcopolymeer Povidon K25 Microkristallijne cellulose Weinig gesubstitueerde hydroxypropylcellulose Aspartaam (E951) Crospovidon Rood ijzeroxide (E172) Groenemuntsmaak (bevat met name sorbitol (E420)) Pepermuntsmaak (bevat met name sorbitol (E420), Levomenthol ) Calciumsilicaat Magnesiumstearaat 6.1
Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.2
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
17
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking (opa/aluminium/pvc/aluminium). Risperidon Sandoz 0,5 mg orodispergeerbare tabletten Verpakkingsgrootten met 10, 20, 28, 30, 56, 60, 98 en 100 orodispergeerbare tabletten. Risperidon Sandoz 1 mg orodispergeerbare tabletten Risperidon Sandoz 2 mg orodispergeerbare tabletten Verpakkingsgrootten met 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98 en 100 orodispergeerbare tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Zie rubriek 4.2.
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz nv/sa, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Risperidon Sandoz 0.5 mg orodispergeerbare tabletten: BE305846 Risperidon Sandoz 1 mg orodispergeerbare tabletten: BE305855 Risperidon Sandoz 2 mg orodispergeerbare tabletten: BE305864
9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
03/2012
18
