Samenvatting van de productkenmerken

Samenvatting van de productkenmerken

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cymevene, 500 mg poeder voor infusievloeistof. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Cymevene flacons bevatten 543 mg steriel gelyofiliseerd ganciclovirnatrium, overeenkomend met 500 mg ganciclovir. Na reconstitutie bevat de oplossing 500 mg per 10 ml (50 mg/ml). 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor infusievloeistof. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1.

Therapeutische indicaties

Behandeling van ernstige gezichtsbedreigende cytomegalovirusretinitis bij AIDS-patiënten. Preventie van levens- of gezichtsbedreigende cytomegalovirus-infecties, zoals CMV-pneumonie, bij patiënten die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan en die een asymptomatische CMV-infectie (met CMV-uitscheiding) hadden voor de toediening van ganciclovir. 4.2.

Dosering en wijze van toediening

Dosering CMV-retinitis bij AIDS-patiënten De aanbevolen dosering, frequentie of infusiesnelheid dient niet te worden overschreden. Initiële inductiebehandeling: 5 mg/kg per intraveneus infuus met constante snelheid over 1 uur om de 12 uur (10 mg/kg/dag) gedurende 14 tot 21 dagen voor patiënten met normale nierfunctie. Langdurige onderhoudsbehandeling: 6 mg/kg per dag gedurende 5 dagen per week of 5 mg/kg per dag gedurende 7 dagen per week kan worden gebruikt. Zie echter rubriek 4.5. Indien progressie van het ziektebeeld optreedt, dient re-inductie plaats te vinden. Preventie van CMV-infecties na beenmergtransplantatie Alvorens een profylactische behandeling met ganciclovir bij de desbetreffende patiënten begonnen wordt moet de aanwezigheid van asymptomatische CMV-infectie en het aanslaan van het transplantaat vast staan. Binnen 72 uur hierna kan begonnen worden met de ganciclovir profylaxe. De aanbevolen dosering, frequentie of infusiesnelheid dient niet te worden overschreden. Initiële inductiebehandeling: 5 mg/kg per intraveneus infuus met constante snelheid over 1 uur om de 12 uur (10 mg/kg/dag) gedurende 7 dagen voor patiënten met normale nierfunctie.

Langdurige onderhoudsbehandeling: 5 mg/kg per dag gedurende 7 dagen per week tot 100 dagen na transplantatie. Zie echter rubriek 4.5. Speciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie De serumcreatininespiegel of de creatinineklaring dient nauwgezet gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt het doseringsschema gebruikt zoals aangegeven in de onderstaande tabel. Een geschatte creatinineklaring (ml/min) kan worden gerelateerd aan het serumcreatinine door de volgende formule: mannen =

(140 - leeftijd [jaren]) x (lichaamsgewicht [kg]) (72) x (0,011 x serumcreatinine [micromol/l])

vrouwen = 0,85 x waarde voor mannen IV INDUCTIE IV ONDERHOUDSDOSERING _______________________________________________________________________________ Creatinineklaring Dosis Doseringsinterval Dosis Doseringsinterval (ml/min/1,73 m²) (mg/kg) (in uren) (mg/kg) (in uren) _______________________________________________________________________________ ≥ 70 5,0 12 5,0 24 50-69 2,5 12 2,5 24 25-49 2,5 24 1,25 24 10-24 1,25 24 0,625 24 <10 1,25 3x per week 0,625 3x per week _______________________________________________________________________________ Bij hemodialysepatiënten dient de aangepaste dosering à 1,25 mg/kg dan wel 0,625 mg/kg direct na de hemodialyse te worden toegediend. Patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie en pancytopenie Zie rubriek 4.4 alvorens met de behandeling te beginnen. Als er een aanmerkelijke verslechtering van bloedcelaantallen optreedt tijdens de behandeling met Cymevene, dient een behandeling met hematopoëtische groeifactoren en/of onderbreking van de toediening overwogen te worden (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Wijze van toediening Cymevene dient uitsluitend per intraveneus infuus te worden toegediend. Directe intraveneuze toediening moet worden vermeden evenals intramusculaire en subcutane toediening. Dit vanwege respectievelijk een kans op grotere toxiciteit als gevolg van excessieve plasmaspiegels en ernstige weefselirritatie door de hoge pH (9-11) van gancicloviroplossingen. Zie rubriek 6.6 voor instructies voor het bereiden van de infuus. Het hanteren van Cymevene dient met voorzichtigheid te geschieden (zie rubriek 6.6). 4.3.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor ganciclovir of valganciclovir.

- Blad 2 – augustus2010

Tengevolge van de overeenkomst in de chemische structuur van Cymevene en die van aciclovir en valaciclovir is een kruisovergevoeligheid tussen deze geneesmiddelen mogelijk. Daarom is Cymevene gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor aciclovir en valaciclovir. Cymevene is gecontraïndiceerd bij borstvoeding (zie rubriek 4.6). 4.4.

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Alvorens met de ganciclovirbehandeling te beginnen, dienen de patiënten op de mogelijke risico’s voor de foetus gewezen te worden. Uit dierstudies is gebleken dat ganciclovir mutageen, teratogeen, aspermatogeen en carcinogeen is en de fertiliteit bij de vrouw onderdrukt. Daarom moet Cymevene bij de mens als potentieel teratogeen en carcinogeen beschouwd worden met de mogelijkheid dat het geboortedefecten en kanker veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Het wordt ook als aannemelijk beschouwd dat Cymevene tijdelijk of permanent de spermatogenese remt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden tijdens de behandeling effectieve contraceptie toe te passen. Mannen moet aangeraden worden een condoom te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende tenminste 90 dagen daarna, tenzij het zeker is dat de vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie rubrieken 4.6, 4.8 en 5.3). Ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie en aplastische anemie zijn waargenomen bij met ganciclovir behandelde patiënten. Als het absolute neutrofielenaantal minder is dan 500 cellen/μl of als het trombocytenaantal minder is dan 25.000/μl of als het hemoglobinepeil minder is dan 8 g/dl, dient de therapie niet te worden ingesteld (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Ganciclovir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een vooraf bestaande hematologische cytopenie, met een hematologische cytopeniereactie op andere geneesmiddelen in de anamnese en bij patiënten die blootgesteld zijn geweest aan geneesmiddelen, chemicaliën of straling, waarvan bekend is dat ze toxisch zijn voor het beenmerg. Het risico van neutropenie is niet voorspelbaar op grond van het aantal neutrofielen voor behandeling. Neutropenie komt gewoonlijk voor gedurende de eerste of tweede week van de inductietherapie en bij toediening van een cumulatieve dosis van ≤ 200 mg/kg. Het aantal cellen normaliseert gewoonlijk binnen 2 tot 5 dagen na discontinueren van het geneesmiddel of verminderen van de dosis. Gezien het frequent optreden van neutropenie en leukopenie bij patiënten die ganciclovir krijgen, wordt aanbevolen tijdens de eerste 14 dagen van de toediening van ganciclovir om de twee dagen witte bloedceltellingen uit te voeren. Dit dient dagelijks te geschieden bij patiënten die tevoren leukopenie kregen op ganciclovir en bij patiënten die bij het begin van de behandeling minder dan 2000 cellen per kubieke millimeter hebben. Tijdens het verdere verloop van de behandeling dient de hematologische functie elke 2 weken gecontroleerd te worden. Bij patiënten bij wie ganciclovir of andere nucleoside analogen reeds eerder resulteerden in een leukopenie, of bij wie het aantal neutrofielen kleiner is dan 1.000/mm3 bij het begin van de behandeling, moet minstens eenmaal per week een telling van het aantal neutrofielen uitgevoerd worden. Trombocytopenie (< 50.000/mm³) werd waargenomen bij een belangrijk aantal van de patiënten behandeld met ganciclovir. Patiënten met iatrogene immunosuppressie als gevolg van behandeling met immunosuppressieve geneesmiddelen bleken meer kans te hebben op een vermindering van het aantal trombocyten dan patiënten met AIDS. Patiënten met minder dan 100.000 trombocyten per ml hebben een verhoogd risico van deze toxiciteit van ganciclovir. Het wordt aanbevolen om bij patiënten die een ernstige leukopenie, neutropenie, anemie en/of trombocytopenie ontwikkelen, behandeling met hematopoietische groeifactoren en/of onderbreking van de toediening te overwegen (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is een doseringsaanpassing, gebaseerd op de creatinineklaring, vereist (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De renale functie moet elke 2 weken gecontroleerd worden (zie rubriek 4.2).


Bij patiënten die tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir gebruiken, zijn convulsies gemeld. Cymevene dient niet gelijktijdig met imipenem-cilastatine te worden gebruikt tenzij de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.5). Patiënten die behandeld worden met Cymevene en (a) didanosine, (b) geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. zidovudine), of (c) middelen die de nierfunctie beïnvloeden, dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op tekenen van additieve toxiciteit (zie rubriek 4.5). In klinische studies is de profylactische effectiviteit van oraal ganciclovir alleen aangetoond voor CMVretinitis in asymptomatische CMV-seropositieve patiënten. De voordelen van profylaxe dienen te worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s van bijwerkingen zoals leukopenie, anemie en diarree. Resistentie tegen ganciclovir na orale profylactische toediening is tot nu toe in ongeveer 1% van de patiënten opgetreden (zie rubriek 5.1). Ganciclovir dient met zorg te worden toegepast bij patiënten met psychose of denkstoornissen in de anamnese en bij patiënten die psychologische of neurologische toxiciteit hebben ontwikkeld op andere geneesmiddelen. Toepassing van Cymevene bij kinderen vergt een buitengewoon zorgvuldige afweging in verband met de potentiële carcinogeniteit en de reproductie-toxiciteit. Toediening aan kinderen dient uitsluitend te geschieden na zorgvuldige evaluatie en alleen indien de arts van mening is dat de potentieel heilzame behandeling zwaarder weegt dan de aanzienlijke risico's. In klinische studies met ganciclovir bedroeg de maximum dosis 6 mg/kg per intraveneus infuus over een periode van 1 uur. Hogere doses of snellere infusie zullen waarschijnlijk meer toxiciteit opleveren. Toediening van ganciclovir per intraveneus infuus dient vergezeld te gaan van adequate hydratie, aangezien ganciclovir door de nieren wordt uitgescheiden. Indien de nierfunctie verminderd is, dient de dosis te worden aangepast op geleide van een geschatte creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Cymevene-oplossingen hebben een hoge pH (9-11) en kunnen phlebitis en/of pijn op de plaats van het intraveneus infuus veroorzaken. Er moet voor worden gezorgd dat ganciclovir-oplossingen uitsluitend worden geïnfundeerd in venen met adequate doorbloeding om een snelle verdunning en verdeling te bereiken. Het risico dat sneller progressie van CMV-retinitis optreedt bij het gebruik van orale Cymevene is groter dan bij gebruik van de intraveneuze vorm. Geadviseerd wordt regelmatig (2-wekelijks) deze progressie te controleren en als progressie onaanvaardbaar snel optreedt over te schakelen naar een onderhoudsbehandeling met de intraveneuze vorm, nadat eerst een reïnductiebehandeling is toegepast. Cymevene mag uitsluitend worden voorgeschreven door terzake deskundige specialisten. Diagnostiek Adequate laboratoriumtesten dienen te worden uitgevoerd om de diagnose CMV-infectie te bevestigen. Deze diagnose dient niet alleen gebaseerd te zijn op de aanwezigheid van CMV-antilichamen, aangezien veel personen CMV-antilichamen hebben zonder een actieve CMV-infectie. De aanwezigheid van CMV dient te worden bevestigd door een viruskweek, identificatie van CMV-antigeen, met gebruikmaking van CMVspecifieke immunochemische reagentia (bijv. specifieke antilichamen tegen CMV) of CMV-specifieke DNA-hybridisatie reagentia. Bij afwezigheid van een bevestigende test voor een actieve CMV-infectie dient voorzichtigheid te worden betracht bij het stellen van de diagnose CMV-infectie enkel op grond van histologische bevindingen, zoals virus-inclusies in biopten, of op grond van klinische symptomen. De diagnose CMV-retinitis dient primair te worden gesteld met behulp van indirecte ophthalmoscopie door de oogarts. In de differentiaaldiagnose dienen candidiasis, toxoplasmose en cotton wool spots te worden


betrokken, aangezien deze een op CMV gelijkend retinaal beeld kunnen geven. Het is daarom essentieel dat de diagnose CMV wordt bevestigd door een oogarts die bekend is met de verschijnselen in de retina van deze ziekten. Een CMV-kweek uit urine, bloed, keel, weefsel of lichaamsvloeistoffen kan de diagnose ondersteunen. Een negatieve CMV-kweek sluit cytomegalovirus-retinitis echter niet uit. 4.5.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op ganciclovir Imipenem-cilastatine Bij patiënten aan wie tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir worden toegediend, zijn convulsies gemeld. Deze geneesmiddelen dienen niet tegelijkertijd te worden toegediend tenzij de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.4). Probenecide Co-medicatie van probenecide en oraal ganciclovir resulteerde in een statistisch significante vermindering van de renale ganciclovirklaring (20 %) hetgeen leidde tot een statistisch significant toegenomen blootstelling (40 %). Deze veranderingen waren in overeenstemming met een interactiemechanisme waarbij competitie op het vlak van de renale tubulaire uitscheiding optreedt. Daarom dienen patiënten die probenicide en ganciclovir gebruiken nauwgezet gecontroleerd te worden op ganciclovirtoxiciteit. Effecten van ganciclovir op andere geneesmiddelen Zidovudine Bij co-medicatie van zidovudine en oraal ganciclovir was er een kleine (17 %) maar statistisch significante toename van de AUC van zidovudine. Er was ook een trend naar lagere ganciclovirconcentraties bij gelijktijdige toediening met zidovudine ofschoon dit niet statistisch significant was. Omdat echter zowel zidovudine als ganciclovir potentieel neutropenie en anemie kunnen veroorzaken, kunnen sommige patiënten wellicht niet de volledige dosering van deze co-medicatie verdragen (zie rubriek 4.4). Didanosine Er werd vastgesteld dat de plasmaconcentraties van didanosine consistent verhoogd waren wanneer het tegelijkertijd met ganciclovir (zowel intraveneus als oraal) werd toegediend. Bij orale doses ganciclovir van 3 en 6 g/dag werd een toename van de AUC van didanosine waargenomen, variërend van 84 tot 124 % en op gelijke wijze werd bij intraveneuze doses van 5 en 10 mg/kg/dag een toename van de AUC van didanosine waargenomen, variërend van 38 tot 67 %. Er was geen klinisch significant effect op de ganciclovirconcentratie. Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op didanosinetoxiciteit (zie rubriek 4.4). Mycofenolaat-mofetil Op grond van enerzijds de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses oraal mycofenolaat-mofetil (MMF) en i.v. ganciclovir en anderzijds van de bekende effecten van een verminderde nierwerking op de farmacokinetiek van ganciclovir en MMF, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die potentieel competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van het fenolglucuronide van mycofenolzuur (MPAG) en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van mycofenolzuur (MPA) wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van MMF is niet vereist. Bij patiënten met verminderde nierwerking, aan wie MMF en ganciclovir samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosis van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Omdat zowel MMF als ganciclovir neutropenie en leukopenie kunnen veroorzaken, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op additieve toxiciteit. Zalcitabine Er werden geen klinisch significante farmacokinetische veranderingen waargenomen na gelijktijdige toediening van ganciclovir en zalcitabine. Zowel valganciclovir als zalcitabine veroorzaken mogelijk perifere neuropathie en patiënten dienen op dergelijke gebeurtenissen gecontroleerd te worden.


Stavudine Er werden geen klinisch significante interacties waargenomen bij co-medicatie van stavudine en oraal ganciclovir. Trimethoprim Er werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening van trimethoprim en oraal ganciclovir. Verhoogde toxiciteit is echter mogelijk omdat van beide geneesmiddelen bekend is dat ze myelosuppressief zijn en daarom dienen deze geneesmiddelen uitsluitend in combinatie gebruikt te worden als de mogelijke voordelen opwegen tegen de risico’s. Andere antiretrovirale middelen Bij klinisch relevante concentraties is het onwaarschijnlijk dat er een synergistisch of antagonistisch effect is op de remming van HIV bij aanwezigheid van ganciclovir of van CMV bij aanwezigheid van een verscheidenheid van antiretrovirale middelen. Metabole interacties met bijvoorbeeld proteaseremmers en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), zijn onwaarschijnlijk omdat P450 niet is betrokken bij het metabolisme van valganciclovir of ganciclovir. Andere potentiële geneesmiddeleninteracties Toxiciteit kan verhoogd zijn wanneer ganciclovir wordt toegediend samen met of onmiddellijk voor of na andere geneesmiddelen die de replicatie remmen van snel delende celpopulaties zoals in beenmerg, testes en kiemlagen van de huid en de gastro-intestinale mucosa. Voorbeelden van dit type geneesmiddelen zijn: dapson, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, doxorubicine, amfotericine B, trimethoprim/sulfa combinaties, nucleoside analoga en hydroxycarbamide. Omdat ganciclovir via de nier wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.2) kan de toxiciteit ook verhoogd zijn tijdens de co-medicatie van ganciclovir en geneesmiddelen die de renale klaring van ganciclovir zouden kunnen verlagen met als gevolg een verhoogde blootstelling aan ganciclovir. De renale klaring van ganciclovir kan door twee mechanismen worden geremd: (a) nefrotoxiciteit, veroorzaakt door geneesmiddelen als cidofovir en foscarnet en (b) door competitieve remming van de actieve tubulaire secretie in de nier door bv. andere nucleoside analoga. Daarom dienen al deze geneesmiddelen alleen in overweging te worden genomen voor gecombineerd gebruik met ganciclovir als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.4). Deze geneesmiddelen dienen uitsluitend tezamen met Cymevene te worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de risico's en bespreking van de voor- en nadelen met de patiënt. 4.6.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ganciclovir bij zwangere vrouwen. Ganciclovir passeert gemakkelijk de humane placenta. Op grond van het farmacologisch mechanisme en de waargenomen reproductietoxiciteit in dierstudies met ganciclovir (zie rubriek 5.3) bestaat er een theoretisch risico op teratogeniteit bij mensen. Cymevene dient tijdens de zwangerschap niet gebruikt te worden tenzij het therapeutisch voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico op teratogene schade voor het kind. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden tijdens de behandeling effectieve contraceptie toe te passen. Mannelijke patiënten moet geadviseerd worden een condoom te gebruiken tijdens de behandeling met Cymevene en gedurende tenminste 90 dagen na de behandeling met Cymevene, tenzij het zeker is dat de vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Het is niet bekend of ganciclovir in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar de mogelijkheid dat ganciclovir wordt uitgescheiden in de moedermelk en ernstige bijwerkingen bij de zuigeling veroorzaakt, kan niet buiten beschouwing worden gelaten. Daarom is het geven van borstvoeding gecontraïndiceerd tijdens behandeling met Cymevene (zie rubriek 4.3).


4.7.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Slaperigheid, duizeligheid of andere verschijnselen die het bewustzijn kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.8) kunnen voorkomen bij patiënten die behandeld worden met Cymevene. Als deze verschijnselen optreden, kunnen ze de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloeden. 4.8.

Bijwerkingen

De meest vermelde bijwerkingen na toediening van ganciclovir zijn neutropenie, anemie en diarree. Vergeleken met i.v. ganciclovir gaan de orale formuleringen, valganciclovir en ganciclovir, gepaard met een grotere kans op diarree. Bovendien gaat vergeleken met oraal ganciclovir, valganciclovir gepaard met een groter risico op neutropenie en leukopenie. Bij patiënten met CMV-retinitis die behandeld worden met valganciclovir, wordt ernstige neutropenie (< 500 ANC/μl) vaker gezien dan bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan en die valganciclovir of oraal ganciclovir krijgen. De frequentie van in de klinische studies gemelde bijwerkingen worden in onderstaande tabel weergegeven. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 <1/10), soms (≥1/1.000 < 1/100), zelden (≥1/10.000 <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Deze studies hadden betrekking op valganciclovir, oraal ganciclovir of intraveneus ganciclovir en de bijwerkingen werden gemeld bij AIDS-patiënten die een inductie- of onderhoudstherapie bij CMV-retinitis kregen of bij lever-, nier- of harttransplantatiepatiënten die profylactisch werden behandeld voor CMV-infectie. Uit de klinische studies kwamen geen bijwerkingen met de frequenties zelden en zeer zelden naar voren. Systeem

Zeer vaak (≥1/10)

Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen * Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen

Oogaandoeningen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen

neutropenie, anemie

Vaak (≥1/100 <1/10) orale candidiasis, sepsis (bacteriëmie, viremie), cellulitis, urineweginfectie trombocytopenie, leukopenie, pancytopenie

Soms (≥1/1000 < 1/100)

beenmergdepressie anafylactische reactie

verminderde eetlust, anorexie depressie, angst, verwardheid, abnormaal denken hoofdpijn, slapeloosheid, dysgeusie (smaakstoornis), hypesthesie, paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid (vertigo uitgezonderd), convulsies maculair oedeem, loslaten van het netvlies, glasvochtstrengetjes, pijn in het oog oorpijn

agitatie, psychotische aandoening tremor

visusstoornis, conjunctivitis doofheid aritmie


Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Lever- en galaandoeningen

Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel-, bindweefselen botaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Onderzoeken

hypotensie dyspnoe

hoesten

diarree

misselijkheid, braken, buikpijn, pijn in de bovenbuik, dyspepsie, obstipatie, flatulentie, dysfagie (ernstig) abnormale leverfunctie, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd aspartaataminotransferase dermatitis, nachtelijk zweten, pruritus rugpijn, myalgie, artralgie, spierkrampen verminderde creatinineklaring, verminderde nierwerking

opgezette buik, mondulceraties, pancreatitis verhoogd alanineaminotransferase

alopecia, urticaria, droge huid hematurie, nierfalen onvruchtbaarheid bij de man

vermoeidheid, koorts, rillingen, pijn, pijn op de borst, malaise, astenie, reactie op de plaats van injectie gewichtsverlies, verhoogd bloedcreatinine

* zie rubriek 4.4 4.9.

Overdosering

Ervaring met overdosering na intraveneuze toediening van ganciclovir Overdosering met intraveneus ganciclovir is gemeld in klinische studies en na het in de handel brengen. In sommige gevallen werden geen bijwerkingen gemeld. Bij de meeste patiënten traden één of meer van de volgende bijwerkingen op: • Hematologische toxiciteit: pancytopenie, beenmergdepressie, medullaire aplasie, leukopenie, neutropenie, granulocytopenie • Levertoxiciteit: hepatitis, leverfunctiestoornis • Niertoxiciteit: verergering van de hematurie bij een patiënt met een reeds bestaande verminderde nierfunctie, acuut nierfalen, verhoogd creatinine • Maagdarmtoxiciteit: buikpijn, diarree, braken • Neurotoxiciteit: gegeneraliseerde tremor, convulsies Een volwassen patiënt die een buitensporig hoog volume intraveneuze ganciclovir oplossing toegediend kreeg via intravitreale injectie, ervaarde voorbijgaand gezichtsverlies en occlusie van de centrale retinaarterie als gevolg van de verhoogde intraoculaire druk veroorzaakt door de hoeveelheid geïnjecteerde vloeistof. Ervaring met overdosering met valganciclovir Eén volwassen patiënt ontwikkelde een fatale beenmergdepressie (medullaire aplasie) na verscheidene dagen een dosis te hebben gebruikt die tenminste tienmaal hoger was dan de aanbevolen dosis voor de mate van verminderde nierfunctie (verminderde creatinineklaring) bij deze patiënt.


Behandeling van overdosering Hemodialyse en hydratie kunnen van waarde zijn bij het verlagen van de bloedspiegels bij patiënten die overgedoseerd zijn met orale ganciclovir (zie rubriek 5.2). 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: systemische antiviruspreparaten, nucleosiden en nucleotiden, exclusief reverse transcriptaseremmers, ATC code: J05A B06. Werkingsmechanisme: Ganciclovir is een synthetisch analoog van 2'-deoxyguanosine en remt de replicatie van herpes virussen in vitro en in vivo. Gevoelige humane virussen omvatten cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 en 2 (HSV-1 en HSV-2), humaan herpes virus-6, -7 en -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) en hepatitis B virus. In CMV-geïnfecteerde cellen wordt ganciclovir allereerst gefosforyleerd tot ganciclovirmonofosfaat door een viraal proteïnekinase, UL97. Verdere fosforylering door cellulaire kinasen resulteert in ganciclovirtrifosfaat dat dan langzaam intracellulair wordt gemetaboliseerd. Het is aangetoond dat het trifosfaatmetabolisme plaatsvindt in HSV- en HCMV-geïnfecteerde cellen met halfwaardetijden van respectievelijk 18 uur en tussen 6 en 24 uur na de verwijdering van het extracellulair ganciclovir. Omdat de fosforylering in grote mate afhankelijk is van het virale kinase, vindt de fosforylering van ganciclovir preferentieel in virusgeïnfecteerde cellen plaats. De virustatische activiteit van ganciclovir is het resultaat van de remming van de virale DNA-synthese door: (a) competitieve remming van de incorporatie van deoxyguanosinetrifosfaat in DNA door viraal DNA-polymerase en (b) beëindiging of sterke beperking van de verdere virale DNA-elongatie door de incorporatie van ganciclovirtrifosfaat in viraal DNA. Virusresistentie: Na chronische toediening kunnen resistente virussen tegen ganciclovir ontstaan door selectie van mutaties in het virale kinasegen (UL97), dat verantwoordelijk is voor de monofosforylering van ganciclovir en/of in het virale polymerasegen (UL54). Virussen met mutaties in het UL97-gen zijn alleen resistent tegen ganciclovir, terwijl virussen met mutaties in het UL54-gen resistent zijn tegen ganciclovir maar kruisresistentie kunnen vertonen tegen andere antivirale middelen die ook de virale polymerase tot doel hebben. Behandeling van CMV-retinitis: Een genotypische analyse van CMV, aanwezig in polymorfonucleaire leucocyten (PMNL) isolaten, afkomstig van 148 patiënten met CMV-retinitis, betrokken bij één klinische studie, heeft aangetoond dat 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % en 15,3 % UL97-mutaties bevatten na respectievelijk 3, 6, 12 en 18 maanden behandeling met valganciclovir. Preventie van CMV-aandoening bij transplantatie: Resistentie werd onderzocht door genotypische analyse van CMV in PMNL-monsters die genomen werden 1) op dag 100 (het einde van profylaxestudie) en 2) tot 6 maanden na transplantatie bij van CMV verdachte gevallen. Van de 245 patiënten in de valganciclovirgroep waren 198 Dag 100 monsters beschikbaar om te worden getest en er werden geen mutaties waargenomen die resistent waren voor ganciclovir. Bij de 103 geteste monsters in de vergelijkende ganciclovir arm werden daarentegen 2 voor ganciclovir resistente mutaties (1,9%) aangetroffen. Bij de 245 patiënten in de valganciclovirgroep werden monsters van 50 patiënten, verdacht van CMVaandoening, getest en er werden geen resistente mutaties waargenomen. Bij de 127 patiënten in de vergelijkende ganciclovir arm werden monsters van 29 patiënten, verdacht van CMV-aandoening, getest waarbij twee voor ganciclovir resistente mutaties werden aangetroffen hetgeen een resistentie-incidentie van 6,9 % betekent. - Blad 9 – augustus2010

5.2.

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie De AUC0-24h na een intraveneus infuus van 5 mg/kg ganciclovir over één uur in HIV+/CMV+ patiënten of in volwassen AIDS-patiënten varieerde van 21 tot 26 μg.h/ml. Gemiddelde maximale plasmaconcentraties (Cmax) werden gemeten van 7,6 - 9,0 μg/ml. De farmacokinetiek is lineair over de doseringsrange van 1,6 - 5 mg/kg. Verdeling Het verdelingsvolume van intraveneus toegediende ganciclovir is gecorreleerd aan het lichaamsgewicht; Vss varieerde van 0,54 tot 0,87 l/kg. De plasma eiwitbinding is laag (1-2%). Ganciclovir penetreert in het cerebrospinaal vocht, waarbij concentraties zijn waargenomen van 24 - 67% van de plasmaconcentraties. Ganciclovir kan de placenta passeren. Metabolisme Ganciclovir wordt niet gemetaboliseerd. Uitscheiding De eliminatie van ganciclovir geschiedt voornamelijk door renale uitscheiding via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie van onveranderd ganciclovir. Bij patiënten met normale nierfunctie wordt ongeveer 90% van het i.v. toegediende ganciclovir onveranderd in de urine teruggevonden. De gemiddelde systemische klaring varieerde van 2,6 tot 4,5 ml/min/kg, de renale klaring van 2,6 tot 3,5 ml/min/kg en de eliminatiehalfwaardetijd van 2,7 tot 4,0 uur. Farmacokinetiek in speciale populaties Patiënten met een verminderde nierfunctie Patiënten met een verminderde nierfunctie hebben een toegenomen eliminatiehalfwaardetijd en afhankelijk van de nierfunctie varieerde deze van ongeveer 6 tot 17 uur. De klaring van ganciclovir is lineair gecorreleerd met de creatinineklaring. In patiënten met een mild, matig en ernstig verminderde nierfunctie werden gemiddelde systemische klaringen waargenomen van 2, 1,1 en 0,3 ml/min/kg. Patiënten onder behandeling met hemodialyse Hemodialyse leidt tot een verlaging van ganciclovir plasmaconcentraties van circa 50% na zowel intraveneuze als orale toediening (zie rubriek 4.9). Tijdens intermitterende hemodialyse, varieerde de geschatte klaring van ganciclovir van 42 tot 92 ml/min, met bijbehorende intradialytische halfwaardetijden van 3,3 tot 4,5 uur. De geschatte klaring van ganciclovir bij continue dialyse was lager (4,0 tot 29,6 ml/min), maar resulteerde in aanzienlijkere verwijdering van ganciclovir gedurende één doseringsinterval. Bij intermitterende hemodialyse, varieerde de hoeveelheid ganciclovir die verwijderd werd tijdens één dialysesessie van 50% tot 63%. Kinderen De farmacokinetiek van ganciclovir in neonaten en kinderen komt overeen met die bij volwassenen. De farmacokinetiek van ganciclovir werd onderzocht bij 27 neonaten van 2 tot 49 dagen oud bij intraveneuze doseringen van 4 mg/kg (n=14) en 6 mg/kg (n=13). De gemiddelde Cmax was bij de lagere en hogere dosering respectievelijk 5,5±6 µg/ml en 7,0±1,6 µg/ml. Gemiddelde waarden voor Vss (0,7 l/kg) en systemische klaring (3,15±0,47 ml/min/kg bij 4 mg/kg en 3,55±0,35 ml/min/kg bij 6 mg/kg) waren vergelijkbaar met de waarden voor volwassenen met een normale nierfunctie. De farmacokinetiek van ganciclovir werd ook onderzocht bij 10 kinderen met normale nierfunctie in de leeftijd van 9 maanden tot 12 jaar. De farmacokinetische eigenschappen van ganciclovir waren hetzelfde na enkele en meervoudige (q12h) intraveneuze doseringen (5 mg/kg). Gemiddelde AUC∞, Cmax en Vss waarden na enkelvoudige dosering waren respectievelijk 19 µg.h/ml, 7,6 µg/ml en 0,68 l/kg. De systemische klaring


was 4,7 ml/min/kg, de renale klaring (0 - 12 h) 3,5 ml/min/kg en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd 2,5 h. Ouderen Er is geen onderzoek uitgevoerd bij volwassenen boven de 65 jaar. 5.3.

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Ganciclovir was mutageen in muizenlymfoomcellen, genotoxisch in een micronucleustest bij de muis en clastogeen in zoogdiercellen. Dergelijke resultaten zijn in overeenstemming met de positieve resultaten van een carcinogeniciteitsstudie met ganciclovir in muizen. Ganciclovir is mogelijk een carcinogeen. De bevindingen van preklinische veiligheidsstudies waren gonadotoxiciteit (testiculair celverlies) en nefrotoxiciteit (uremie, celdegeneratie) die irreversibel waren, myelotoxiciteit (anemie, neutropenie, lymfocytopenie) en gastro-intestinale toxiciteit (celnecrose in de mucosa) die reversibel was. Ganciclovir veroorzaakt verminderde fertiliteit, embryotoxiciteit en teratogeniciteit bij dieren (zie rubriek 4.4). Op basis van dieronderzoek waarin aspermatogenese geïnduceerd werd bij systemische blootstelling aan subtherapeutische hoeveelheden ganciclovir, wordt aannemelijk geacht dat ganciclovir een remming van spermatogenese bij de mens zou kunnen veroorzaken. Gegevens verkregen uit een ex vivo humaan placentamodel laten zien dat ganciclovir de placenta passeert, waarbij eenvoudige diffusie het meest waarschijnlijke passagemechanisme is. De passage was niet verzadigbaar bij een concentratie van 1 tot 10 mg/ml en vond plaats door middel van passieve diffusie. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.

Lijst van hulpstoffen

Geen. 6.2.

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing 6.3.

Houdbaarheid

3 jaar. De gereconstitueerde oplossing in de flacon is gedurende 12 uur houdbaar bij kamertemperatuur (15-25°C). Een ganciclovirbevattende infusie-oplossing is gedurende 24 uur houdbaar bij kamertemperatuur (15-25°C), maar het verdient aanbeveling de oplossing koel te bewaren. Niet laten bevriezen. Indien reconstitutie / bijmenging niet onder strikt aseptische voorwaarden plaatsvindt, moet de houdbaarheid van het gereconstitueerde product uit microbiologisch oogpunt worden beperkt tot maximaal 24 uur bij 2-8ºC. 6.4.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Cymevene dient bij kamertemperatuur (15-25°C) bewaard te worden. Vermijd overmatige warmte. 6.5.

Aard en inhoud van de verpakking

Doos à 5 helder glazen flacons van 10 ml, bevattende 500 mg ganciclovir in de vorm van steriel gelyofiliseerd natriumzout.


6.6.

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Wijze van hanteren en vernietigen van Cymevene: Omdat Cymevene wordt beschouwd als een potentieel teratogeen en carcinogeen bij mensen, dient het hanteren en vernietigen van Cymevene met voorzichtigheid te geschieden (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Cymevene oplossingen hebben een hoge pH (9-11). VERMIJD INNAME, INHALATIE OF DIRECT CONTACT MET DE HUID OF SLIJMVLIEZEN. Indien Cymevene contact maakt met huid of slijmvliezen dan dient deze direct grondig met zeep en water te worden gereinigd. Bij contact met de ogen zorgvuldig met steriel water spoelen, of indien dit niet aanwezig is, met kraanwater. Lokale procedures met betrekking tot het vernietigen van (resterende hoeveelheden) Cymevene dienen te worden opgevolgd. Cymevene dient bij mensen als potentieel teratogeen en carcinogeen te worden beschouwd. Reconstitutie: Iedere 10 ml flacon van helder glas bevat het equivalent van 500 mg van de vrije base vorm van ganciclovir. De inhoud van de flacon dient op de volgende manier voor toediening te worden gereed gemaakt: 1. Gelyofiliseerd ganciclovir dient te worden gereconstitueerd door 10 ml steriel water voor injectie in de flacon te spuiten. 2. Schud de flacon om het geneesmiddel op te lossen. 3. De gereconstitueerde oplossing dient te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes voor toevoeging aan infusievloeistof. 4. De gereconstitueerde oplossing in de flacon is gedurende 12 uur houdbaar bij kamertemperatuur (15-25ºC). Het moet niet in de koelkast bewaard worden. Bereiding van de infuusoplossing: Gebaseerd op het gewicht van de patiënt en de therapeutische indicatie dient het geschikte, berekende volume te worden opgenomen uit de flacon en toegevoegd aan een acceptabele infusievloeistof (doorgaans 100 ml) voor toediening over een periode van 1 uur. De volgende infusievloeistoffen zijn chemisch en fysisch verenigbaar gebleken met ganciclovir: natriumchloride 0,9% g/v, glucose 5% g/v, Ringer-infusieoplossing, Ringer-lactaat-infusieoplossing. N.B. Elke ganciclovirbevattende infusie-oplossing dient binnen 24 uur na bereiding te zijn gebruikt, om de kans op bacteriële verontreiniging te verminderen. Het restant van de gereconstitueerde oplossing in de flacon dient na 12 uur te worden weggegooid. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a 3446 GR Woerden Nederland 8.

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 13007 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

25 oktober 1988 - Blad 12 – augustus2010

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste volledige herziening: 9 april 2010 Laatste gedeeltelijke herziening: 9 december 2010 betreft rubriek 2:


Samenvatting van de productkenmerken

Recommend Documents