SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tramadol UNO Sandoz 200 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén tablet met verlengde afgifte bevat 200 mg tramadolhydrochloride. Hulpstof: 112,4 mg lactose/tablet met verlengde afgifte Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM Tablet met verlengde afgifte Witte, platte, ronde tablet met facetten
4.
KLINISCHE EIGENSCHAPPEN
4.1
Therapeutische indicaties Behandeling van matige tot ernstige pijn
4.2
Dosering en wijze van toediening De dosering moet worden aangepast volgens de intensiteit van de pijn en de gevoeligheid van de patiënt. Doorgaans moet de laagste efficiënte dosering voor pijnstilling worden geselecteerd. Dit geneesmiddel is bestemd om ingezet te worden als lagere doses (bv. 150 mg) niet voldoende pijnverlichting verschaffen. Kinderen (< 12 jaar) Niet aanbevolen (zie rubriek 4.3). Volwassenen en adolescenten (≥12 jaar) 200 mg tramadolhydrochloride eenmaal daags. Als een hogere dosering nodig is, mag het doseringsinterval niet korter zijn dan 8 uur. In principe moet de kleinste analgetisch werkzame dosis gekozen worden. Dagelijkse doses van 400 mg aan werkzaam bestanddeel mogen niet overschreden worden, behalve in speciale medicinale omstandigheden. Geriatrische patiënten Een aanpassing van de dosering is gewoonlijk niet noodzakelijk bij patiënten tot 75 jaar zonder klinisch manifeste lever- of nierinsufficiëntie. Bij patiënten ouder dan 75 jaar kan de eliminatie vertraagd zijn. Daarom moet zo nodig het toedieningsinterval worden verlengd volgens de vereisten van de patiënt. 1/9
Nierinsufficiëntie/dialyse en leverinsufficiëntie Bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie is de eliminatie van tramadol vertraagd. Bij die patiënten moet een verlenging van het toedieningsinterval zorgvuldig worden overwogen naargelang van de vereisten van de patiënt.
Opmerking De aanbevolen doseringen dienen ter oriëntatie. Dosering volgens een vast tijdschema is te verkiezen bij de behandeling van chronische pijn. Methode en duur van de toediening De tabletten met verlengde afgifte mogen niet gekauwd of gedeeld worden en moeten ingeslikt worden met voldoende vloeistof, onafhankelijk van de maaltijden. Tramadol mag nooit voor een langere periode dan therapeutisch noodzakelijk ingenomen worden. Als een langdurige behandeling van pijn met tramadol noodzakelijk lijkt door de aard en ernst van de aandoening, is nauwlettende en regelmatige opvolging met korte tussenpozen nodig (zo nodig door de toediening te onderbreken). Hierbij moet bestudeerd worden of er een medische indicatie is en in welke mate. 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor tramadolhydrochloride of één van de hulpstoffen Acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, analgetica, opiaten en psychotrope geneesmiddelen Patiënten die MAO-remmers gebruiken of MAO-remmers gebruikt hebben in de afgelopen 14 dagen (zie rubriek 4.5) Epilepsie die mogelijk niet voldoende onder controle is door de behandeling Tramadol mag niet toegediend worden tijdens de borstvoeding als de behandeling lang moet duren, dit is langer dan 2 tot 3 dagen (zie rubriek 4.6).
Tramadol mag niet gebruikt worden als substitutie bij drugverslaving. Tramadol is niet geschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tramadol mag alleen toegediend worden na een nauwlettende afweging van de baten t.o.v. de risico's en na het nemen van de passende voorzorgsmaatregelen in gevallen van opiaatafhankelijkheid. bewustzijnsdepressie van onbekende oorsprong, shock. stoornissen van het ademhalingscentrum en ademhalingsfunctie. toestanden met toegenomen hersendruk in geval van hoofdletsels of hersenaandoeningen. verstoorde lever- of nierfunctie. Het geneesmiddel mag alleen met de nodige voorzorgen toegediend worden aan patiënten met een gevoeligheidsreactie op opiaten. Toevallen werden gemeld na inname van tramadol bij de aanbevolen dosering. Toediening van doseringen hoger dan de aanbevolen dagelijkse dosis (400 mg) kan het risico verhogen. In geval van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de toevalsdrempel verlagen, kan tramadol het risico op toevallen verhogen (zie rubriek 4.5). Patiënten met epilepsie of die vatbaar zijn voor toevallen, mogen alleen in dwingende uitzonderlijke gevallen behandeld worden met tramadol. Tramadol heeft een laag afhankelijkheidspotentieel. Langdurig gebruik kan leiden tot de ontwikkeling van tolerantie, psychologische en fysieke afhankelijkheid. Bij patiënten die vatbaar zijn voor geneesmiddelmisbruik of geneesmiddelafhankelijkheid, mag de behandeling met tramadol alleen 2/9
uitgevoerd worden voor een korte periode en onder nauwlettend medisch toezicht. Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, deficiëntie in lactase of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Levensbedreigende interacties die het centrale zenuwstelsel treffen, alsook de ademhalings- en circulatoire functies werden waargenomen bij premedicatie met MAO-remmers binnen de 14 dagen vóór de toediening van het opiaat pethidine. Dergelijke interacties met MAO-remmers kunnen niet uitgesloten worden voor tramadol. Bij gelijktijdige toediening van tramadol en andere stoffen die ook inwerken op het centrale zenuwstelsel, waaronder alcohol, kan verwacht worden dat ze elkaars effecten versterken. Bij gelijktijdige of eerdere toediening van cimetidine (enzymremmer) zijn er geen klinisch relevante interacties te verwachten a.h.v. experimentele farmacokinetische resultaten. Gelijktijdig of eerder toegediend carbamazepine (enzyminductor) kan het analgetische effect verminderen en de werkingsduur verkorten. Het is niet raadzaam om gemengde agonisten/antagonisten (bv. buprenorfine, nalbufine, pentazocine) en tramadol te combineren, omdat theoretisch de mogelijkheid bestaat dat de analgetische werking van een zuivere agonist verzwakt wordt onder deze omstandigheden. Tramadol kan convulsies veroorzaken en kan de kans verhogen dat selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), serotonine-en-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s), tricyclische antidepressiva, antipsychotica en andere geneesmiddelen die de epilepsiedrempel verlagen, (zoals bupropion, mirtazapine, tetrahydrocannabinol) convulsies veroorzaken. Gelijktijdig therapeutisch gebruik van tramadol en serotoninerge middelen zoals selectieve serotonineheropnameremmers(SSRI’s), serotonine-en-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s), MAO-remmers (zie rubriek 4.3), tricyclische antidepressiva en mirtazapine kan serotoninetoxiciteit veroorzaken. Een serotoninesyndroom is waarschijnlijk als één van de volgende wordt waargenomen: spontane clonus induceerbare clonus of clonus van de ogen met agitatie of zweten tremor en hyperreflexie hypertonie en lichaamstemperatuur > 38 °C en induceerbare clonus of clonus van de ogen Stopzetting van de serotoninerge geneesmiddelen geeft gewoonlijk snel een verbetering. De behandeling hangt af van het type en de ernst van de symptomen. Paroxetine, een SSRI, inhibeert de door CYP2D6 gemedieerde vorming van actieve tramadolmetabolieten en dit kan dan het analgetische effect van tramadol verzwakken. Als tramadol en cumarinederivaten (bv. warfarine) gelijktijdig worden toegediend, moeten de patiënten onder nauwlettend toezicht gehouden worden, omdat toegenomen INR waarden en ecchymoses werden waargenomen bij sommige patiënten. Andere CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en erytromycine kunnen het metabolisme van tramadol (o-demethylatie) inhiberen en mogelijk ook dat van de actieve o-gedemethyleerde metaboliet. De klinische significantie van deze interactie is niet bekend. In een beperkt aantal onderzoeken verhoogde pre-operatieve en postoperatieve toediening van de antiemetische 5-HT3 antagonist ondansetron de behoefte aan tramadol bij patiënten met postoperatieve pijn. Hoewel dit niet getest werd, kan er verwacht worden dat andere 5-HT3-receptorantagonisten op dezelfde manier interageren met tramadol. 3/9
4.6
Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Tramadol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij duidelijk noodzakelijk. Bij mensen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid van tramadolgebruik bij zwangere vrouwen adequaat te evalueren. Net als andere opiaatanalgetica dringt tramadol door de placentabarrière. kan chronisch gebruik van tramadol bij elke dosering ontwenningssyndroom induceren bij pasgeborenen. kunnen aan het einde van de zwangerschap hoge doseringen zelfs bij een kort durende behandeling ademhalingsdepressie induceren bij de pasgeborene. Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogeen effect getoond, maar bij hoge doses trad foetotoxiciteit op als gevolg van maternotoxiciteit (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Tramadol en de metabolieten werden in kleine hoeveelheden gedetecteerd in humane moedermelk. Een baby zou 0,1% van de eenmalige dosis die de moeder inneemt kunnen binnenkrijgen. Eenmalige toediening van tramadol vereist gewoonlijk geen onderbreking van de borstvoeding. Als herhaaldelijke toediening gedurende een aantal dagen nodig is, dus meer dan 2 tot 3 dagen, moet de borstvoeding gestopt worden. Als langdurige behandeling na de geboorte noodzakelijk is, is borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Tramadol heeft een lichte of matige invloed op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. Tramadol kan het reactievermogen veranderen zelfs als het genomen wordt volgens de instructies en dit zozeer dat het vermogen om aan het verkeer deel te nemen of machines te bedienen of te werken in een onveilige houding verstoord kunnen zijn. Dit geldt nog meer in het begin van de therapie en bij het overstappen tussen preparaten en als het samen met andere centraal werkende geneesmiddelen en vooral in combinatie met alcohol wordt ingenomen.
4.8
Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling met tramadol zijn misselijkheid en duizeligheid, die vaker optreden dan bij 1 op de 10 patiënten. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen opgegeven in dalende volgorde van ernst. Zeer vaak ( 1/10)
Vaak ( 1/100 tot 1/10)
Psychische stoornissen (zie ook hieronder) Zenuwstelse Duizeligheid laandoening en (zie ook hieronder)
Hoofdpijn Slaperigheid
Soms ( 1/1.000 tot 1/100)
Zelden Zeer zelden ( 1/10.000 tot ( 10.000) 1/1.000) Hallucinaties Verwardheid Slaapstoornissen Nachtmerries Veranderde eetlust Paresthesie Tremor Verminderde ademhaling 4/9
Epilepsieachtige toevallen Troebel zicht
Oogaandoen ingen Hartaandoen ingen
Invloeden op de circulatoire regulatie (palpitaties, toegenomen hartslag, aanvallen van zwakte en circulatoire collapse), vooral bij het staan en lichamelijke inspanning.
Maagdarmst Misselijkheid Braken elselaandoe Constipatie ningen Xerostomie
Bradycardie Bloeddrukstijgin g
Braakneigingen Diarree Maagklachten (bv. druk op de maag, vol gevoel)
Lever- en galaandoeni ngen Huid- en onderhuidaa ndoeningen Skeletspierst elsel- en bindweefsel aandoeninge n Nier- en urinewegaan doeningen Algemene aandoeninge n en toedieningsp laatsstoornis sen
Verhoogde transaminase waarden Diaforese
Huidreacties (bv. jeuk, exantheem, roodheid) Verminderde spierkracht
Verstoorde mictie of verminderd diurese Allergische reacties (bv. dyspneu, wheezing, huidzwelling) Shockreacties (plotse cardiovasculaire collaps)
Psychische stoornissen Psychologische klachten kunnen optreden na de behandeling met tramadol met interindividuele verschillen in intensiteit en aard (afhankelijk van de persoon en gebruiksduur). Het kan gaan om 5/9
stemmingsschommelingen (meestal euforie, soms ook dysforie), veranderde activiteit (meestal depressie, soms versterking) en veranderingen in cognitieve en sensorische vermogens (veranderde gevoelswaarneming en onderscheidingsvermogen die kunnen leiden tot fouten in het beslissingsgedrag). Afhankelijkheid kan ontstaan. Zenuwstelselaandoeningen Als de aanbevolen farmaceutische hoeveelheden overschreden worden of als andere farmaca met een onderdrukkend effect op de hersenen gelijktijdig gebruikt worden, kan de ademhaling verzwakken. Epilepsieachtige toevallen traden overwegend op na gebruik van hoge tramadoldoseringen of na gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een eigen vermogen om toevallen te veroorzaken of die de toevalsgrenswaarde verlagen. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Dyspneu en exacerbatie van astma werden gemeld, maar er kon geen causaal verband bevestigd worden met het werkzame bestanddeel. 4.9
Overdosering Symptomen In principe zijn vergelijkbare symptomen als met andere centraal werkende analgetica (opiaten) te verwachten bij intoxicaties met tramadol. Vooral miose, braken, circulatoire collaps, depressie van het bewustzijn tot comateuze toestand, spasmen en ademhalingsdepressie tot ademhalingsparalyse zijn te verwachten. Therapie De algemene noodmaatregelen zijn het open houden van de ademhalingswegen (aspiratie!), het behoud van de ademhalings- en circulatoire functies volgens de symptomatologie. Naloxon kan als antidotum gebruikt worden in geval van ademhalingsdepressie. In experimenteel onderzoek bij dieren was naloxon ondoeltreffend bij spasmen. In dit geval moet diazepam intraveneus toegediend worden. Tramadol wordt minimaal uit het serum verwijderd door hemodialyse of hemofiltratie. Daarom is behandeling van acute intoxicatie met tramadol met hemodialyse of hemofiltratie alleen niet geschikt voor detoxificatie. Maaglediging is nuttig om ongeabsorbeerd geneesmiddel te verwijderen, vooral als een toedieningsvorm met een verlengde afgifte werd ingenomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: analgetica, overige opiaten ATC-code: NO2AX02 Tramadol is een centraal werkend opiaatanalgeticum. Het is een niet-selectieve zuivere agonist van de , - en -opiaatreceptoren met grotere affiniteit voor -receptoren. Andere mechanismen die bijdragen tot de analgetische werking zijn inhibitie van de neuronale noradrenalineheropname alsook een toename van de serotonine-afgifte. Tramadol werkt tegen hoest. In tegenstelling tot morfine heeft tramadol geen onderdrukkend effect op de ademhalingswegen in een breed analgetisch dosisbereik. De gastro-intestinale motiliteit wordt ook niet beïnvloed. De effecten op het hart- en vaatstelsel zijn vrij klein. De intensiteit van tramadol werd gerapporteerd als 1/10 tot 1/6 die van morfine. 6/9
5.2
Farmacokinetische eigenschappen Tramadol wordt na orale toediening meer dan 90 % geabsorbeerd. De absolute biobeschikbaarheid is gemiddeld rond 70 % - ongeacht gelijktijdige voedselinname. Het verschil tussen de hoeveelheid geabsorbeerd tramadol en die beschikbaar in ongemetaboliseerde vorm wordt toegeschreven aan een laag firstpass-metabolisme. Het firstpass-metabolisme bedraagt op het hoogtepunt 30 % na orale toediening. Na orale toediening (100 mg) in vloeibare vorm, is de maximale plasmaconcentratie na 1,2 uur (berekend) Cmax = 309 90 ng/ml en bij dezelfde dosis als vaste orale vorm is na 2 uur Cmax = 280 49 ng/ml. Tramadol vertoont een sterke weefselaffiniteit (Vdß = 203 40 l). Het bindt voor ongeveer 20% aan plasmaproteïnen. Tramadol dringt door de bloed-hersenbarrière en de placenta. Het wordt teruggevonden in de moedermelk, samen met de o-demethylderivaat in heel lage hoeveelheden (respectievelijk 0,1% en 0,02% van de toegediende dosis). Ongeacht de toedieningsvorm is de eliminatiehalfwaardetijd (T 1/2ß) ongeveer 6 uur. Deze kan met een factor 1,4 verlengd worden bij patiënten ouder dan 75 jaar. Tramadol wordt bij mensen voornamelijk gemetaboliseerd door N- en O-demethylatie alsook via conjugatie van de O-demethylatieproducten met glucuronzuur. Alleen O-demethyltramadol is een farmacologisch actieve metaboliet. Er zijn aanzienlijke interindividuele kwantitatieve verschillen voor de andere metabolieten. Er werden tot op heden in de urine 11 metabolieten teruggevonden. Dierenexperimenten tonen aan dat O-demethyltramadol een factor 2-4 keer sterker is dan de moedermolecule. De halfwaardetijd T1/2ß (6 gezonde patiënten) is 7,9 uur (bereik 5,4 tot 9,6 uur) en van dezelfde grootteorde als die van tramadol. De inhibitie van de isozymen CYP3A4 en CYP2D6, betrokken bij de biotransformatie van tramadol, kan de plasmaconcentratie van tramadol of de actieve metaboliet veranderen. Tramadol en de metabolieten worden bijna volledig uitgescheiden via de nieren. De cumulatieve uitscheiding via de urine staat in voor 90% van de totale radioactiviteit van de toegediende dosis. Een kleine verlenging van de halfwaardetijd moet worden verwacht bij patiënten met verstoorde lever- en nierfunctie. De terminale halfwaardetijden van 13,3 4,9 uur (tramadol) en 18,5 9,4 uur (Odemethyltramadol) werden bepaald voor patiënten met levercirrose, en in extreme gevallen werden respectievelijke waarden van 22,3 uur en 36 uur gevonden. De waarden waren respectievelijk 11 3,2 en 16,9 3 uur voor patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 5 ml/min), en in extreme gevallen werden respectievelijk waarden van 19,5 en 43,2 uur gevonden. Tramadol vertoont een lineair farmacokinetisch profiel in het therapeutische dosisbereik. Het verband tussen de serumconcentraties en de analgetische werking is dosisafhankelijk, maar er zijn grote afwijkingen in geïsoleerde gevallen. Een serumconcentratie van 100 ng/ml tot 300 ng/ml is gewoonlijk doeltreffend.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens tonen geen speciaal risico voor klinisch gebruik op basis van de acute toxiciteit, toxiciteit bij herhaalde doses, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductieve toxiciteitsonderzoeken. Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogeen effect getoond, maar bij hoge doses trad foetotoxiciteit op als gevolg van maternotoxiciteit.
7/9
Bij ratten veroorzaakten tramadoldoses hoger dan of gelijk aan 50 mg/kg/dag toxische effecten in drachtige dieren en een stijging in neonatale mortaliteit. Groeivertragingen in de vorm van abnormale ossificatie en vertraagde vaginale en oculaire opening werden waargenomen bij de nakomelingen. De vruchtbaarheid van mannelijke dieren werd niet verstoord. Na toediening van hogere doses (≥ 50mg/kg/dag) vertoonden vrouwelijke dieren een verminderd drachtpercentage. Bij konijnen waren er toxische effecten bij de moeders en skeletafwijkingen in de nakomelingen bij doses boven 125 mg/kg. Parameters die wijzen op een mutageen effect werden gevonden in sommige in vitro tests, maar in vivo onderzoek leverde dergelijke effecten niet op. Steunend op de bevindingen tot op heden kan tramadol worden beschouwd als een niet mutagene stof. Er werden onderzoeken uitgevoerd bij ratten en muizen naar het carcinogene vermogen van tramadolhydrochloride. Het onderzoek bij ratten leverde geen aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van tumoren die in verband konden worden gebracht met het werkzame bestanddeel. In het onderzoek op muizen werd er een hogere frequentie van hepatocellulaire adenomen waargenomen bij mannelijke dieren (niet significante dosisafhankelijke toename van 15 mg/kg) en een toename in longtumoren bij vrouwelijke dieren voor alle doseringsgroepen (significante maar niet dosisafhankelijke toename).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen calciumwaterstoffosfaat dihydraat natriumzetmeelglycolaat (type A) microkristallijne cellulose hypromellose lactosemonohydraat magnesiumstearaat maïszetmeel povidon K 25 gehydrogeneerde ricinusolie colloïdaal watervrij silica
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid 3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Het geneesmiddel vereist geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking PP/aluminium blisterverpakkingen Verpakkingsgrootten: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100 en 100x1 tabletten met verlengde afgifte Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 8/9
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE296651
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: Datum van laatste hernieuwing:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Goedkeuringsdatum:03/2010
9/9
