Poliszubsztituált furánok β-ketoészterekből történő ezüstkatalizált előállításának mechanizmusvizsgálata

 Tudományos Diákköri Dolgozat 

PÓTI ÁDÁM LEVENTE

Poliszubsztituált furánok β-ketoészterekből történő ezüstkatalizált előállításának mechanizmusvizsgálata

Témavezető: Dr. Novák Zoltán egyetemi adjunktus

 Eötvös Loránd Tudományegyetem   Természettudományi Kar   Budapest, 2013  1

Tartalom 2.Irodalmi áttekintés ................................................................................................................... 4 2.1.Szubsztituált furánszármazékok jelentősége .................................................................... 4 2.2.Furán szintézis .................................................................................................................. 4 2.3.Szubsztituált furánok előállítása....................................................................................... 4 2.4.Szubsztituált furánok ezüstkatalizált előállítása ............................................................... 5 3.Célkitűzés .............................................................................................................................. 11 4.Saját Eredmények .................................................................................................................. 11 4.1.Feltételezett Mechanizmus ............................................................................................. 11 4.2.α-helyzetben deuterált β-ketoészterek előállítása........................................................... 12 4.3.Többszörösen deuterált β-ketoészterek előállítása ......................................................... 13 4.4.Deuterált fenilacetilén előállítása ................................................................................... 14 4.5.Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállítása ...................................................... 14 4.6.Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállításának mechanizmus vizsgálata ........ 15 5.Kísérleti rész .......................................................................................................................... 31 5.1.Felhasznát anyagok és eszközök .................................................................................... 31 5.2.Elvégzett reakciók .......................................................................................................... 31 6.Összefoglalás ......................................................................................................................... 43 7.Irodalomjegyzék .................................................................................................................... 44

2

1.Bevezetés A különböző furán származékok rendkívül fontos képviselői a heterociklusos kémiának, mivel számos biológiai aktivitással bíró természetes vegyület, valamint több gyógyszermolekula fontos építőkövei. Többszörösen szubsztituált furánok előállításának számos lehetősége van, közülük a legrégebben alkalmazott két módszer a Paal-Knorr és a Feist-Bénary szintézis. Az 1

elmúlt

évtizedekben

az

átmenetifém

(Ni,

Pd,

Rh,

Ru)

, valamint a nemesfém (Ag, Au, Pt) 2katalizált szerves reakciók jelentős teret hódítottak,

ezzel kiterjesztve a mai szintetikus kémia határait. Átmenetifémeket alkalmaznak keresztkapcsolási, C-H aktiválásos és több gyűrűzárási reakció során. Az utóbbi időben egyre nagyobb figyelmet kapnak az olyan szerves kémiai átalakítások, amelyekben Lewis savakkal aktiválják a különböző funkciós csoportokat (pl. karbonil, imin, alkén, alkin).3 Ezek közül nagy jelentőségű az alkin-csoport arany és platina komplexekkel valamint ezüst sókkal történő aktiválása, mivel ez a lépés számos gyűrűzárási, cikloizomerizációs és cikloaddíciós reakció kulcs momentuma. A különböző ezüst sók egyre nagyobb szerepet kapnak a szerves kémiai átalakításokban, mivel áruk jelentősen alacsonyabb, mint a legtöbb átmeneti- és nemesfémé. Ilyenek például a cikloaddíciós, a cikloizomerizációs, allilezési, aldol és C-H aktiválásos reakciók. A reakciómechanizmusok mélyebb megértésének rendkívül fontos szerepe van a reakciókörülmények megtervezésénél. Az új utak, és intermedierek ismerete lehetővé teszi a reakciók finomhangolását, ezáltal gyorsabbá és gazdaságosabbá téve őket.

3

2.Irodalmi áttekintés

2.1.Szubsztituált furánszármazékok jelentősége A furán fontos képviselője a heterociklusos molekuláknak, mivel sok a természetben előforduló jelentős vegyület, valamint több gyógyszermolekula építőköve4. Számos organizmusból sikeresen izoláltak különböző furán származékokat5, amelyeket szerkezetük alapján három nagy csoportba lehet sorolni. Ilyenek a furanoterpenoidok, a furanokumarinok és a zsírsavak furán származékai. Beszámoltak több az izoflavonoidok családjába tartozó vegyület fungicid, antibakteriális és antivirális, továbbá néhány szeszkviterpén lakton citotoxikus és antitumor hatásáról6. Emellett nagy jelentőséggel bír a Salvia miltiorrhiza (vörös gyökerű zsálya) gyökeréből izolálható hatóanyag, a tanshindiol, ami a tradicionális kínai orvoslás, meghatározó alapanyaga7. De megemlíthető az izomlazító hatású dantrolene, valamint az antibiotikus hatású monensin és lasalocin8. A kéntartalmú furánszármazékok fontos képviselői az aroma anyagoknak. A pirított dió a sült hús vagy akár a pörkölt kávé jellegzetes ízét is részben ezek a vegyületek okozzák.9

2.2.Furán szintézis A furánt hagyományosan furfurol (2-formilfurán, furán-2-karbaldehid) gázfázisú dekarbonilezésével állítják elő.10 A furfurol növényi maradványok kénsavas hidrolízisekor keletkezik (pentózok alakulnak át hidratálódással), elsősorban zabpehely és kukoricapehely gyártása során. Furfurolt először 1831-ben állítottak elő, neve a latin furfur szóból származik, ami korpát jelent

2.3.Szubsztituált furánok előállítása A legszélesebb körben alkalmazott módszer szubsztituállt furánok előállítására az 1,4dikarbonil vegyületek 1 ciklizációs reakciói11. A Paal-Knorr szintézis során 1,4-dikarbonil vegyületből Brønsted sav hatására vízkilépéssel képződik furángyűrű. A reakció során sav 4

hatására az egyik karbonil csoport protonálódik, az így kialakult enol-forma oxigénje kapcsolódik össze a másik karbonil-csoport C-atomjával.

1.ábra Paal-Knorr szintézis

Egy másik jelentős eljárás furán gyűrű kialakítására a bázis jelenlétében lejátszódó Feist-Benary

szintézis,

melynek

során

1,3-dikarbonil

vegyületek

(2)

reagálnak

halogéntartalmú karbonil vegyületekkel (3).12 A Feist-Benary szintézis során először aldol kondenzáció történik a halogén tartalmú karbonil vegyület (2–halo-karbonil) karbonil szenén, majd ezt követően az a halogén kilépésével egyidőben az oxo-csoport oxigénje nemkötö elektronpárjával beköt, végül vízkilépéssel képződik a kívánt vegyület.

2.ábra Feist-Benary szintézis

3.ábra Feist-Benary szintézis feltételezett mechanizmusa

2.4.Szubsztituált furánok ezüstkatalizált előállítása Az utóbbi időben egyre nagyobb figyelmet kapnak az olyan szerves kémiai átalakítások, amelyekben Lewis savakkal (koordinációjának segítségével) aktiválják a különböző funkciós csoportokat (pl. karbonil, imin, alkén, alkin). Az alkin csoportok arany és platina komplexekkel történő aktiválása, számos szerves kémiai átalakítás kulcs momentuma. 5

Ilyenek például a gyűrűzárási, cikloizomerizációs és cikloaddíciós reakciók. Manapság elfogadott nézet, hogy bizonyos Lewis savak (főcsoport halogenidek), mint például AlX3, BX3 erősebb komplexet képeznek heteroatomokkal (O és N), mint többszörös szén-szén kötésekkel (σ-elektrofil Lewis-savak). Ezzel szemben a nemesfém sók (AuLn, AgLn, CuLn, és Pt sók) sokkal erősebben koordinálódnak szén-szén többszörös kötésekhez (π-elektrofil Lewis-savak). Az utóbbi évtizedekben a zöldkémia térnyerésének köszönhetően a nemesfémek (réz, ezüst és az arany) jelentős szerephez jutottak a szerves kémiai szintézisekben13. Az ezüst és az arany katalizátorok előnyös tulajdonsága, hogy nem toxikusak az emberi szervezet számára. Habár az ezüst alkalmazása hosszú múltra tekint vissza a szerves kémiában, korábban csak sztöchiometrikus mennyiségben használták, oxidációs reakciókban, vagy egyes reakcióban halogének megkötésére. Több keresztkapcsolási és gyűrűzárási reakcióban átmeneti fémekkel (Pd, Cu, Rh, Ru) együtt alkalmazzák.3 Azonban az utóbbi pár évben ugrásszerűen megnőtt az olyan publikációk száma, amelyben ezüst-sót alkalmaznak az átalakítási reakciók során. Az ezüst(I)-komplexek Lewissavasságuknak köszönhetően alkalmasak különböző kémiai átalakítások katalizálására. Számos kémiai reakcióban alkalmaztak sikeresen ezüst sókat, ilyenek például a cikloaddíciós, a cikloizomerizációs, allilezési, aldol és C-H aktiválásos reakciók. A cikloizomerizációs reakciókat a nukleofil és az elektrofil csoportok alapján különböztetjük meg. Magukban foglalják a klasszikus én-in (C=C, C≡C) reakciókat, valamint az ide kapcsolódó heterociklizációs reakciókat, amelyeknél a telítetlen rendszer heteroatomot tartalmaz.

4.ábra Cikloizomerizációs reakciók általános mechanizmusa

Ezekben, a reakciókban gyakran használnak ezüst-sókat, mivel gyorsan képződik belőlük a nagyon reaktív fém kation, amely rendkívül hatékonyan katalizálja az ilyen típusú átalakításokat.

6

5.ábra Triszubsztituált furán előállítása allenin-1,6-diol-ból

Sikeresen állítottak elő például triszubsztituált furánt allenin-1,6-diol-ból (5) AgOTf katalizátor jelenlétében (5.ábra).14 Azt találták, hogy 15 mol % katalizátor jelenlétében szelektíven csak a kívánt termék képződik. Feltételezhető, hogy a reakció során az iniciáló lépés, az ezüst kation koordinációja az alkinil csoporthoz, majd ezt követi a homoallenil alkohol addíciója az ezüst-alkinil komplexre. A reakció során az elektronküldő és -szívó csoportok (Cl, MeO-, Ac-) nem voltak hatással a szelektivitásra és a hatékonyságra. A feltételezett mechanizmus során az acetilén csoport szelektív aktiválását követően ciklizáció történik, majd az izomerizációt követően az ezüst új katalitikus kört indít.

6.ábra teraszubsztituált furánok előállítása AgBF4-el

Gevorgyannak és munkatársainak sikerült tetraszubsztituált furánokat előállítaniuk alkinil ketonokból (6) AgBF4 jelenlétében15. Munkájuk során különböző aciloxi, foszfatiloxi és toziloxi csoportokat tartalmazó alkinil ketonokat vizsgáltak. A reakciókat minden esetben szobahőmérsékleten hajtották végre, s minden esetben a kívánt 2,3,4,5 helyzetben szubsztituált furánokat kapták, 80 % fölötti kitermeléssel. Vizsgálataik kimutatták, hogy a cikloizomerizációs reakciók során az aciloxi, foszfatiloxi és toziloxi-csoportok 1,2-migrációja is végbemegy az allenil rendszeren. A 7.ábra az allén (7) kialakulásának feltételezett mechanizmusát ábrázolja16.

7

7.ábra 1,2 migráció feltételezett mechanizmusa

8.ábra szubsztituált furánok előállítása elektronhiányos alkinekből

Jiang-nak és munkatársainak sikerült elektronhiányos alkinek (8) és 2-in-1-olok (9) egy-üst gyűrűzárási reakciójával többszörösen szubsztituált furánokat előállítani17. A módszer nagy előnye, hogy DABCO (1,4-Diazabiciklo[2.2.2]oktán) hatására az elektronhiányos alkinek és 2-in-1-olok 10 intermedierré kapcsolódnak össze. A kapott intermedier tisztítás nélkül tovább alakítható 5 mol % AgOAc és 10 mol % PPh3 jelenlétében a kívánt furán származékká (cikloizomerizációs reakcióban). A reakciót megismételték, különböző Pd, Au, Ru és Ag sókkal is. Ezüst sók jelenlétében kapták a legmagasabb hozamokat, ezek közül is a leghatékonyabbnak az AgOAc bizonyult. Különböző elektronban gazdag aril és elektronszívó csoportokat tartalmazó 2-in-1-olokat reagáltattak elektronhiányos alkinekkel, s minden estben jó termelést értek el. Ezen eredményekből arra következtettek, hogy a reakciót nem befolyásolják 2-in-1-olokon elhelyezkedő szubsztituensek.

9.ábra Éninon tipusú vegyületek reakciói aminokkal

Chen és munkatársai megfigyelték, hogy amikor éninon tipusú kiindulási vegyületet (11)

(pl.

(E)-3-feniletinil-4-fenilbut-3-én-2-on-t)

reagáltattak

anilinnel

(12)

AgOTf

18

jelenlétében 2,3,5 pozícióban szubsztituált furánt kaptak . Amikor a reakciót megismételték különböző 2-(1-alkinil)-2-alkén-1-on-okkal különböző aromás aminok jelenlétében, minden esetben a kívánt triszubsztituált furánt kapták jó kitermeléssel. Ezen módszer jelentősége, hogy a cikloizomerizációs reakcióval egy időben intermolekulárisan beépíthető az aminocsoportot tartalmazó vegyület. 8

10.ábra fenilacetilén reakciója 1,3-dikarbonil vegyületekkel

Lei és munkatársai az elmúlt évben beszámoltak egy új, rendkívül szelektív, ezüstkatalizált, többszörösen szubsztituált furán keletkezésével járó reakcióról.19 Az eljárás során 1,3-dikarbonil vegyületeket (14) reagáltattak terminális acetilénekkel (13). A módszer nagy előnye, hogy egy lépésben lehet olcsó, könnyen beszerezhető reagensekből többszörösen szubsztituált furánokat előállítani. Vizsgálataik során különböző ezüst sókat (Ag2CO3, AgI, AgOAc, Ag2O) és bázisokat (K2CO3, Cs2CO3, KOAc) próbáltak ki. Ag2CO3 és a KOAc együttes alkalmazása bizonyult a leghatékonyabb katalizátorrendszernek, mert csak ebben az esetben értek el 100 %-os konverziót. A megfelelő katalizátorrendszer ismeretében különböző elektronszívó és –küldő csoportokat tartalmazó aril terminális alkineket reagáltattak etilacetoacetáttal. Azt tapasztalták, hogy a reakciót nem befolyásolja a terminális acetilén aril részén lévő szubsztituensek elektronküldő vagy –szívó jellege. Lei és munkatársai feltételezése szerint a mechanizmus során C(sp)-C(sp3) kötés jön létre a karbonil vegyület C(sp3)-H és a terminális acetilén C(sp)-H kötésének funkcionalizálása után.

11.ábra Fenilacetilén 1,3-dikarbonil vegyületekkel történő reakciójának feltételezett lépése

Elképzelésük szerint a fenilacetilén C(sp)-H kötésének funkcionalizálása ezüst-fenilacetilid (15) képződése révén történik. A feltevés igazolásának céljából ezüst-fenil-acetilidet reagáltattak etil-acetoacetáttal (16) KOAc jelenlétében. Ebben az esetben alacsony hozammal (14 %-os konverzió) képződött a kívánt furán származék. A kísérletet megismételték úgy is, hogy 2 ekvivalens Ag2CO3-ot adtak a rendszerhez. Ebben az esetben 55 %-os konverziót

9

értek el. Ezen eredmény arra utal, hogy az ezüstnek a katalízis során az eüst-fenil-acetilid képződésén kívül más szerepe is van.

12.ábra Ezüst-fenilacetilid reakciója etil-acetoacetáttal

10

3.Célkitűzés Munkám során célul tűztem ki fenilacetilén β-ketoészterekkel történő ezüstkatalizált reakciójának Stirling András és munkatársai által feltételezett mechanizmusának a vizsgálatát. Az átalakulásra MTA TTK Elméleti Kémiai kutatócsoportjában kvantumkémiai számítások segítségével javasoltak reakciómechanizmust, amelyet kísérleti úton terveztem alátámasztani. Munkám során igazolni kívántam különböző gyökfogók alkalmazásával a reakció gyökös mechanizmusát. Annak eldöntésére, hogy a reakció során a fenilacetilén terminális hidrogénje, vagy a β-ketoészterek α-helyzetű hidrogénjei épülnek-e be a képződött furángyűrűbe, deutrált kiindulási alapanyagok előállítását tűztem ki célul. A kutatás második felében az általam előállított deuterált reagensekből kiindulva számos poliszubsztituált furánszármazék előállítását kívántam megvalósítani, és a termékek deutérium tartalmának meghatározásának segítségével a javasolt reakciómechanizmust alátámasztani.

4.Saját Eredmények

4.1.Feltételezett Mechanizmus Stirling

András

és

kutatócsoportja

fenilacetilén

β-ketoészterekkel

történő

ezüstkatalizált reakcióit vizsgálta. Különböző elméleti kémiai számításokat végeztek a legmegfelelőbb reakció utak megtalálásának érdekében. Az általuk javasolt mechanizmust a 13.ábra tartalmazza.

11

13.ábra Fenilacetilén β-ketoészterekkel történő reakciójának feltételezett mechanizmusa

Első lépésben a β-ketoészterek α-helyzetben deprotonálódnak, majd ezüst(I)-ion hatására gyök képződik belőlük. Az így létrejött gyökhöz kapcsolódik hozzá az ezüst(I)-ionok hatására fenilacetilénből képződött ezüst-acetilid és keletkezik az 13.ábrán bekeretezett intermedier. A kapott inetmedier ezüst(I)-ion hatására deprotonálódik, majd ezt követően egy ciklizációs reakció során ezüst-furanil képződik. Az ezüst furanilból proton hatására képződik a kívánt poliszubsztituált furánszármazék.

4.2.α-helyzetben deuterált β-ketoészterek előállítása

14.ábra Deuterált β-ketoészterek előállítása

α-helyzetben deuterált β-ketoésztereket poliszubsztituált furánok szintézisének mechanizmus vizsgálatához állítottam elő. A különböző β-ketoésztereket 18 órán keresztül, szobahőmérsékleten nehézvízben kevertettem, 0,025 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében. A 18 óra leteltével CDCl3-al extraháltam a nehézvizes oldatokat. Az 1H-NMR vizsgálatok azt mutatták, hogy a savas α-helyzetű hidrogének minden esetben teljes mértékben lecserélődtek deutériumra. A metil-acetoacetát esetén a 2,20 ppm-nél jelet adó ketocsoport melletti 12

metilcsoport hidrogénjei is 10 %-ban lecserélődtek deutériumra (azaz a kapott NMR spektrumban a metilcsoport csúcsának relatív területaránya 10 %-al kevesebb volt a kiindulási metil-acetoacetátéhoz képest). Az előállított vegyületeket kitermeléssel együtt az 15.ábra tartalmazza. Minden esetben színtelen folyadék volt a termék.

15.ábra Előállított α-helyzetben deuterált β-ketoésztereket

4.3.Többszörösen deuterált β-ketoészterek előállítása

16.ábra Többszörösen deuterált β-ketoészterek előállítása

A

többszörösen

deuterált

β-ketoésztereket

szintén

poliszubsztituált

furánok

kialakulásának mechanizmus vizsgálatának céljára állítottam elő. A β-ketoésztereket nehézvízben kevertettem 20 órán keresztül 0,4 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében. CDCl3-os extrakció után, a GC-MS vizsgálatok azt mutatták, hogy etil-acetoacetát esetén 91,2 %-ban a kívánt, és 8,8 %-ban az eggyel kevesebb deutériumot tartalmazó termék keletkezett. Etil-propionilacetát esetén 94,2% és 5,8 % volt ez az arány. Az 1H-NMR vizsgálatok azt 13

mutatták, hogy a képződött termék tartalmazott olyan észtereket amelyeken nem cserélődtek le teljesmértékben β-ketocsoport melletti alkil-láncon a protonok deutériumra.

4.4.Deuterált fenilacetilén előállítása

17.ábra deuterált fenilacetilén előállítása

A deuterált fenilacetilén (25) előállítására azért volt szükség, hogy megvizsgálhassam beépül-e a deutérium a keletkező poliszubsztituállt furánba, amikor β-ketoészterrel reagáltatom Ag2CO3 jelenlétében. A fenilacetilén THF-os (tetrahidrofurán) oldatához rendkívül erős Lewis bázist n-BuLi (n-butillítium) hexános oldatát csepegtettem, amelynek segítségével deprotonáltam a kiindulási anyagot és Li-fenilacetilid keletkezett. Második lépésben a keletkezett Li-organikus vegyület oldatához D2O-t (nehézvizet) csepegtettem, melynek hatására deuterált fenilacetilén keletkezett. A feldolgozás után 1H-NMR és GC-MS vizsgálatok is azt mutatták, hogy a terminális-acetilén hidrogénje teljes mértékben lecserélődött deutériumra. A deuterált fenilacetilént 91 % -os hozammal sikerült előállítanom.

4.5.Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállítása

A szintézisek során különböző 1,3-dikarbonil vegyületeket kapcsoltam fenilacetilénnel. A gyűrűzárási reakciókat 2 ekvivalens Ag2CO3 és 2 ekvivalens KOAc jelenlétében, Ar atmoszféra alatt, absz. DMF-ben 80 °C-on végeztem. A reakcióelegyeket minden esetben 18 órán keresztül kevertettem. A 18 óra leteltével a reakciókat 2 M-os sósav oldattal

kvencseltem.

Az

etil-acetátos

extrakciót

követően

a

termékeket

oszlopkromatográfiásan tisztítottam. A kapott furán származékokat GC-MS-sel és 1H-NMRrel vizsgáltam. Az előállított anyagokat a 18.ábra tartalmazza. A képletek alatt feketével a 14

reakciók konverzióját, pirossal az izolált kitermeléseket jelöltem. A fenilacetilén metilacetoacetáttal történő reakciója esetén kaptam a legnagyobb hozammal (90 %) a kívánt 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó poliszubsztituállt furánt. A 2-es helyzetben etilcsoportot 85 %-os, az izopropil-csoportot 78 %-os, a terc-butil-csoportot 77 %-os, míg a fenilcsoportot tartalmazó furánszármazékot 70 %-os hozammal sikerült előállítani. A konverziók és a kitermelések alapján látható, hogy az oxovegyületeknél a ketocsoport melleti alkilszubsztituens méretének növelésével csökkennek a hozamok. Aril-csoport esetén még alacsonyabb kitermeléssel sikerült előállítani a kívánt furánszármazékot.

18.ábra Előállított poliszubsztituált furánok

4.6.Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállításának mechanizmus vizsgálata Az elméleti kémiai számítások alapján feltételezett gyökös mechanizmus igazolásának céljából kétféle gyökfogót adtam a fenil-acetilén etil-acetoacetáttal történő ezüstkatalizált oxidatív ciklizációs reakciójához. A reakciókat 2 ekvivalens Ag2CO3 és KOAc jelenlétében, Ar atmoszféra alatt, absz. DMF-ben 80 °C-on végeztem. 15

19.ábra Gyökös mechanizmus vizsgálata

10 mol % TEMPO (33) ((2,2,6,6-Tetrametil-piperidin-1-yl)oxyl) hozzáadására a tesztreakcióban elért 94%-os helyett 72,5%-os, 1 ekvivalens gyökfogó hozzáadásara 14,5%os konverzitót tapasztaltam. Amikor 10 mol % 2,6-di-terc-butil-4-metilfenolt (34) mértem be, akkor 25 %-os volt a konverziócsökkenés. 1 ekvivalens hozzáadása esetén egyáltalán nem keletkezett a kívánt termék, csak a homokapcsolt fenilacetilén és a 2,6-di-terc-butil-4metilfenol volt megfigyelhető. Abból, hogy mindkét estben csökkentek a konverziók valamint, hogy nem volt kimutatható az észter jelenléte arra következtethetünk, hogy az észterből gyökös intermedier képződik, amivel reagálnak a gyökfogók. A

reakciómechanizmus

mélyebb

megértésének

céljából

deuterált

kiindulási 1

anyagokból állítottam elő a különböző poliszubsztituállt furánokat. GC-MS-sel és H-NMRrel vizsgáltam, hogy beépül e a termékekbe a deutérium.

20.ábra Fenilacetilén reakciója α-helyzetben deuterált β-ketoészterekkel

16

A fenil-acetilént különböző, α-helyzetben deuterált β-ketoészterekkel reagáltattam. A kapott termékelegyek százalékos összetételét (GC-MS vizsgálatok alapján) a 21.ábra tartalmazza. Az ábra azoknak a termékeknek a képletét tartalmazza, amelyek feltételezésem szerint keletkeztek. Ahhoz, hogy ténylegesen eldönthessem, hogy ezek a termékek keletkeztek a későbbiekben 1H-NMR vizsgálatokra volt szükség.

M 216 217 218

% 25,9 48,0 26,1

M 230 231 232

% 25,7 45,2 29,1

M 244 245 246

% 31,9 49,7 18,4

17

M 258 259 260

% 56,2 39,8 4,0

M 272 273

% 64,4 35,6

21.ábra Az előállított furánszármazékok deutériumtartalma

A táblázatok adataiból látszik, hogy minden esetben keletkezett egymás mellett deutériumot nem és 1 deutériumot tartalmazó furánszármazék is. A 2-es helyzetben tBucsoportot tartalmazó furánszármazékot leszámítva, mindegyik termékből képződött olyan, amely 2 db deutériumot tartalmaz. A 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó termékelegyekben 26,1 % és 29,1 %, míg az etil- és izopropil-csoportot tartalmazóakban 18,4 illetve 4 % volt a 2 db deutériumot tartalmazó szubsztituált furánok százalékos aránya. Elmondható, hogy minél több elágazást tartalmaz a furángyűrűn lévő alkillánc annál kevesebb a termékelegyben a 2 deutériumot tartalmazó termékek aránya. Az 1 db deutériumot tartalmazó termékek aránya nagyságrendileg azonos volt minden termékelegyben. A GC-MS vizsgálatok nem nyújtanak lehetőséget arra, hogy pontosan megállapítsam, hogy a deutériumok melyik pozícióba milyen arányban épültek be ezért

1

H-NMR-mérések

segítségével határoztam meg az előállított vegyületek szerkezetét. Az NMR vizsgálatok eredményeit a 22.ábra szemlélteti. Az ábrán ahol csak „D˝ (ami a deutérium tartalomra utal) szerepel ott az NMR spektrum adott molekula részletében 100% a deuteráltság foka a képletnek megfelelő sztöchiometriának megfelelően. Ahol százalékosan van megadva a deutérium tartalom ott a deuterálatlan és a deuterált alapanyagból előállított 18

termékek megfelelő molekularészletéhez tartozó csúcsok relatív terület arányainak a százalékban kifejezett különbsége értendő alatta.

22. ábra Az előállított furánszármazékok deutériumtartalma

A

1

H-NMR-t szemléltető ábrát vizsgálva megállapítható, hogy a GC-MS-hez

hasonlóan ez a módszer is termékelegyek jelenlétét mutatta ki. Egyik esetben sem sikerült kizárólagosan olyan furánszármazékot előállítanom, amely 4-es helyzetben deutériumot tartalmaz. A 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó termékelegyekben 21 % és 24 %, míg az etil- és izopropil-csoportot tartalmazóakban 3 % illetve 35 % volt a 4-es helyzetben deutériumot tartalmazó szubsztituált furánok százalékos aránya. A terc-butil-csoportot 19

tartalamzó furánszármazék termékelegye is csak 43 %-ban tartalmazott a furángyűrűn deutériumot tartalmazó terméket. Az α-helyzetben deuterált β-ketoészterekből képződött furánszármazékok 2-es helyzetű metil- és etil-csoportjainak 1H-NMR spektrumban szereplő csúcsainak integrál értéke 1 egésszel kisebbnek adódott, mint a nem deuterált kiindulási anyagból képződött termékek metil- és etil-csoportjainak az integrál értéke. Izopropil-csoport esetén ez az értékcsökkenés csak 24%-os volt, azaz a képződött termékek 24 %-a tartalmazott deutériumot az alkil-csoporton. A kapott eredmények alapján elmondható, hogy ha a kiindulási α-helyzetben deuterált β-ketoészter tartalmaz a β-oxocsoport melletti alkilláncon savas protont akkor képződik belőle a 2-es helyzetben deutériumot tartalmazó poluszubsztituált furán. Azonban ezen kísérletek alapján nem állapítható meg, hogy már a kiindulási β-ketoészteren a reakció bázikus körülményei között megtörténik az alkil-csoportokon a deutérium csere, vagy csak a mechanizmus során következik be. Esetleg a képződött furánszármazékon is végbemehet a reakció körülményei között az alkil-csoportokba a deutérium beépülés. Ezen kérdések eldöntése végett a későbbiekben további kísérleteket folytattam. Kísérleteket végezetem annak eldöntésére, hogy ha a fenilacetilén a deuterált kiindulási anyag, akkor is képződik e deuterált furánszármazék.

23.ábra Deuterált fenilacetilén reakciója etil-acetoacetáttal

6 ekvivalens deuterált fenil-acetilént (25) (azért 6 ekvivalens, hogy ugyanakkora mennyiségű deutérium legyen a rendszerben, mint amikor az etil-acetoacetát van deuterálva) reagáltattam etil-acetoacetáttal (16) 12 ekvivalens Ag2CO3 és 12 ekvivalens KOAc jelenlétében. A nagy ezüst feleslegre azért volt szükség, mert a feltételezett mechanizmus alapján a fenilacetilénen kívül a β-ketoészter aktiválásához is szükség van Ag+ ionokra. GCMS vizsgálat során kapott izotóp arányokat az 1. táblázat tartalmazza.

20

M

%

230

19,3

231

49,0

232

31,7 1. táblázat

A 1.táblázatban szereplő százalékos izotóparányokat összehasonlítva látszik, hogy a képződött termékelegy három különböző molekulatömegű furánszármazékot tartalmaz. Legnagyobb

mértékben

a

231-es

molekulatömegű

1db

deutériumot

tartalmazó

poliszubsztituált furán képződött. Azonban emellett keletkezett deutériumot nem tartalmazó 230-as és 2 db deutériumot tartalmazó 232-es molekulatömegű termék is. A 232-es poliszubsztituált furán a deuterált fenilacetilén nagy feleslegének köszönhetően keletkezett. A 230-as tömegű termék jelenléte arra utal, hogy a nagy deutérium felesleg mellett is jelentős protonforrás van a reakcióelegyben. A kapott eredmények alapján megállapítható, hogy ebben a reakcióban is ugyanazon molekulatömegű termékek keletkeztek, mintha a β-ketoészter tartalmazott volna α-helyzetben deutériumokat. Azért, hogy megállapíthassam, hogy nagyobb deutérium felesleg mellett sikerül e elérnem azt, hogy csak olyan poliszubsztituált furán keletkezzen, amely 4-es helyzetben deutériumot tartalmaz, deuterált fenilacetilént reagáltattam többszörösen deuterált etilacetoacetáttal. A 24.ábrán a furánszármazék a korábban alkalmazott jelölésekkel a 1H-NMR vizsgálat eredményeit szemlélteti. Az 2.táblázat a kapott termékelegy százalékos összetételét tartalmazza a GC-MS vizsgálatok alapján.

24.ábra Deuterált fenilacetilén reakciója többszörösen deuterált etil-acetoacetáttal

21

M

%

230 (D 0)

0,2

231 (D 1)

4,7

232 (D 2)

25,1

233 (D 3)

49,6

234 (D 4)

20,4 2.táblázat

Az 1H-NMR vizsgálat alapján a termékelegy csak 53 %-ban tartalmazott olyan furánszármazékot, amelyen 4-es helyzetben deutérium van. A korábbi esetekhez hasonlóan itt is a 2-es helyzetű metil-csoport jelének relatív területe két egésszel volt kisebb, mint a deutériumot nem tartalmazó kiindulási anyagokból képződött furánszármazék esetén. Ez azt jelenti, hogy a metil csoport átlagosan 2 deutérium atomot és 1 hidrogént tartalmaz. A GC-MS vizsgálat alapján képződött termékelegy 0,2 %-ban deuterálatlan, 4,7 %-ban 1 db, 25,1 %-ban 2 db, 49,6 %-ban 3 db, míg 20,4%-ban 4 db deutériumot tartalmazó furánszármazékból áll. A 4 darab deutériumot tartalmazó termék alacsony 20,4 %-os aránya arra utal, hogy a reakcióelegy ismeretlen protonforrást tartalmaz, mivel ebben az esetben a βoxo-csoport melletti metil-csoport is deuterálva volt. Annak eldöntésére, hogy utólag is beépülhet e a deutérium a reakció körülményei között a képződött termékbe, a 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó poliszubsztituállt furánt 3 ekvivalens α-helyzetben deuterált etil-acetoacetát, 2 ekvivalens Ag2CO3 és 2 ekvivalens KOAc jelenlétében kevertettem, DMF-ben, argon atmoszféra alatt, 80°C-on, 2 napon keresztül.

25.ábra Utólagos deutérium beépülés vizsgálata

A GC-MS vizsgálatok eredményei alapján 2 nap elteltével sem történt deutérium beépülés a már korábban kialakított furángyűrűbe, azonban a bázikus körülmények között az 22

etil-acetoacetáton az α-helyzetű deutériumok teljes mértékben lecserélődtek protonra. A kísérletet megismételtem úgy is, hogy az etil-acetoacetát helyett 3 ekvivalens D2O-t (nehézvizet) használtam deutérium forrásként. Azonban a GC-MS vizsgálatok ebben az esetben sem mutatták ki deutérium beépülését a furánszármazékba. Annak érdekében, hogy sikerüljön 4-es helyzetben kizárólag deutériumot tartalmazó poliszubsztituállt furánszármazékot előállítanom, deuterált fenilacetilént reagáltattam αhelyzetben deutériumokat tartalmazó etil-4,4-dimetil-3-oxovaleráttal (26.ábra). Azért az etil4,4-dimetil-3-oxovalerátot választottam reagensként, mivel itt a β-oxo-csoport melletti alkilláncon nincsenek savas protonok, amelyek lecserélődhetnének deutériumra. Így feltételezésem szerint a deutériumok a furángyűrűn csak 4-es helyzetbe épülhetnek be.

26.ábra Deuterált fenilacetilén reakciója α-helyzetben deutériumokat tartalmazó etil-4,4-dimetil-3oxovaleráttal

M

%

272

54,1

273

45,9 3.táblázat

A 1H-NMR vizsgálat azt mutatták ki, hogy csak 47 %-ban keletkezett a deuterált furánszármazék. A GC-MS vizsgálat is azt mutatta, hogy csak 46 %-ban keletkezett a kívánt termék. A két érték közti különbség valószínűleg a mérések hibájából adódott. Felmerült bennünk, hogy a feldolgozásnál a sósavas kvencselés során cserélődik le a deutériumok egy része protonra. Ezért a reakciót megismételtem és a feldolgozás során DCl(D2O)-el kvencseltem a reakcióelegyet. A kapott terméket GC-MS-el vizsgáltam. A vizsgálat eredményét a 4.táblázat tartalmazza. M

%

272

53,9

273

46,1 4.táblázat

23

A GC-MS vizsgálat azt mutatta, hogy a DCl-es kvencselés mellett is csak 46,1 %-ban tartalmazott a termékelegy deuterált furánszármazékot. Azaz elmondható, hogy a termékelegy deutérium tartalma független a feldolgozástól. Azon célból, hogy kiderítsem, van e deutérium csere a különböző reagensek között a reakció közben, 1,5 ekvivalens deuterált és nem deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátot és 1,5 ekvivalens deuterált és deuterálatlan metil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátot reagáltattam 1 ekvivalens deuterált és nem deuterált fenilacetilénnel. A vizsgálatokhoz két párhuzamos reakciót indítottam. A feldolgozás során az egyik reakcióelegyet 2 M-os HCl-el a másikat 2M-os DCl-el kvencseltem.

HCl-es kvencselés 258 87,9 272 259 12,1 273 konv. 39,5 konv.

DCl-es kvencselés 87,3 258 88,2 272 12,7 259 11,8 273 41,3 konv. 36,9 konv.

86,7 13,3 38,5

HCl-es kvencselés 258 88,4 272 259 11,6 273 konv. 32,3 konv.

DCl-es kvencselés 87,0 258 88,5 272 13,0 259 11,5 273 35,0 konv. 33,4 konv.

87,1 12,9 35,9

24

HCl-es kvencselés 258 65,6 272 259 30.4 273 konv. 29,4 konv.

258 259 konv.

HCl-es kvencselés 82,7 272 17,3 273 42,5 konv.

DCl-es kvencselés 65,6 258 64,3 272 30,4 259 35,7 273 31,9 konv. 28,6 konv.

64,1 35,9 31,4

DCl-es kvencselés 85,4 272 14,6 273 40,0 konv.

85,2 14,8 45,3

84,2 258 15,8 259 46, 5 konv.

25

HCl-es kvencselés 258 84,7 272 259 15,3 273 konv. 40,3 konv.

DCl-es kvencselés 83,0 258 85,4 272 17,0 259 14,6 273 46,5 konv. 39,9 konv.

85,0 15,0 46,2

HCl-es kvencselés 258 55,3 272 259 44,7 273 konv. 38,3 konv.

DCl-es kvencselés 55,2 258 59,0 272 44,8 259 41,0 273 45,4 konv. 40,6 konv.

59,1 40,9 43,6

27.ábra Deutérium csere vizsgálata

Az

27.ábrán

oxopentanoátból

szereplő

illetve

táblázatok

adataiból

látszik,

metil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátból

hogy etil-4,4-dimetil-3közel

azonos

arányban

képződtek a megfelelő poliszubsztituált furánszármazékok. Ha összeadtam a két termék táblázatokban szereplő konverzió értékeit 80 % körüli számot kaptam, amely közel azonos a korábban kapott (18.ábrán látható) 82 %-os konverzió értékkel amit akkor kaptam, amikor kizárólag

etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátot

reagáltattam

fenilacetilénnel.

Ezen

felül

megállapítható, hogy függetlenül attól, hogy melyik reagens volt α-helyzetben deuterálva, mindkét termék elegy közel azonos arányban tartalmazott egyszeresen deuterált furánszármazékot.

Továbbá

elmondható,

hogy a

termékelegyek

deutériumtartalmát

befolyásolja a reagensek összes deutérium tartalma, azaz minél több deutériumot tartalmaznak a kiindulási reagensek annál több épül be a furánszármazékokba. Azonban amikor minden reagens deuterálva volt akkor is 45 % százalékban képződtek a deuterált termékek. A GC-MS vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a 18 óra elteltével a még el nem reagált kezdetben deuterált kiindulási anyagok egyik esetben sem tartalmaztak deutériumot. Különböző kísérleteket végeztem annak eldöntésére, hogy a α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáton a reakció körülményei között (DMF vagy DMSO) 80°C-os 26

forralás hatására lecserélődnek e a deutériumok. A GC-MS vizsgálatok azt mutatták ki, hogy minden esetben teljes mértékben megtörtént a deutériumok protonra való lecserélődése. A reakció körülmények között mindkét oldószer esetén teljes volt a lecserélődés. Ezen eredmények fényében arra a következtetésre jutottunk, hogy ténylegesen protonforrás van a reakcióelegyben. Annak kiderítésére, hogy az oldószer e a protonforrás különböző kísérleteket végeztem. Két feltételezés fogalmazódott meg bennünk az egyik, hogy a Sigma-Aldrich-tól vásárolt száraz szeptumos DMF esetlegesen vizet tartalmaz (és innen származnak a protonok), vagy a DMF 80°C-on történő bomlásából származnak a protonok. Deuterált fenilacetilén α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoát reakcióját különböző mennyiségű és minőségű oldószerekben tettem fel. Minden reakció 80°C-on 18 órán keresztül ment. Annak eldöntése érdekében hogy a DMF hőbontásából származnak e a protonok az általam választott teszreakciót feltettem DMSO-ban (dimetil-szulfoxid) és deuterált DMF-ben.

DMF referencia 272 56,1 % 273 43,9 % konv. 85,1 %

d7 DMF 272 80.0 % 273 20,0 % konv. 86,7 %

DMSO 272 54.9 % 273 39.3 % konv. 81,7 %

28.ábra Különböző oldatokban képződött furánszármazék deutérium tartalma

Az 28.ábra táblázataiban található GC-MS vizsgálatok eredményeit összehasonlítva megállapítható, hogy DMF-ben, deuterált DMF-ben (d7 DMF-ben) valamint DMSO-ban hasonlóan jó, 80 % körüli konverzióval játszódott le a reakció. A képződött termékelegyek százalékos összetételét összehasonlítva, elmondható, hogy nem a DMF hőbomlásából származnak a prototnok, mivel a deuterált furánszármazék aránya alacsonyabb volt a deuterált DMF-ben és a DMSO-ban végrehajtott reakciók esetén. Ha a DMF hőbomlása lenne a protonforrás az alapreakció esetén, akkor a deuterált DMF-ben végrehajtott reakcióban csak 4-es helyzetben deuterált furánszármazék keletkezhetett volna. 27

Az esetleges víztartalom (mint protonforrás) szerepét vizsgálva a korábban ismertetett tesztreakciót megismételtem az eredeti DMF mennyiség felében, valamint molekulaszita jelenlétében is. Azért végeztem el a reakciót az eredeti tesztreakcióban használt DMF mennyiségének a felében, mert feltételeztem, hogy ezáltal a fele annyi víz szennyezés (protonforrás) lesz a reakcióban. Ettől a kísérlettől azt vártam, hogy legalább 25%-al nőni fog a termékelegyben a deuterált furánszármazék aránya. A GC-MS vizsgálatok alapján kapott eredményeket a 5.táblázat tartalmazza.

Molekulaszita 272 93,0 % 273 7,0 % konv. 22,9 %

½ V DMF 272 45,3 % 273 54,7 % konv. 77,0 %

5.táblázat

A molekulaszitát tartalmazó reakcióelegyben 22,9 %-ra csökkent a konverzió és emellett csak 7 %-ban keletkezett a deuterált furánszármazék. Az eredeti tesztreakcióhoz képest fele térfogatú DMF-ben elvégzett kísérletben 77,0 %-os konverzió mellett 54,7 %-ban képződött az egyszeresen deuterált termék. Az 54,7 %-os deuterált furán tartalom 10,8 %-al nagyobb, mint a tesztreakcióban kapott 43,7 %-os, azonban ez is elmaradt a várt 70 % körüli értéktől. Annak eldöntésére, hogy a víz szennyezés e a protonforrás a reakcióelegyben, a későbbiekben további kísérletekre van szükség. Munkám során vizsgáltam a deuterált reagensek deutérium tartalmának az időbeli változását DMF-ben. Deuterált fenilacetilént DMF-ben (adalékok nélkül) kevertettem 80°Con. Mintát vettem amikor az oldat elérte a 80°C-ot majd 1 óra, 18 óra és 42 óra után. A mintákat GC-MS-el vizsgáltam. A deuterált fenil-acetilének arányát a következő táblázatok mutatják.

28

M 102 103

0 óra 4.3 % 95.7 %

1 óra 30.3 % 69.7 %

18 óra 46.9 % 53.1 %

42 óra 55.0 % 45.0 %

6.táblázat

A 6.táblázat adataiból látszik, hogy egy óra alatt a deuterált fenilacetilén közel 30 %-a protonálódik. Azonban ez a folyamat az idő előrehaladtával lassul, 48 óra elteltével is csak a fenilacetilének 55 %-án cserélődött le a deutérium prtotonra. A kísérletet megismételtem α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáttal is.

A deuterált észtert DMF-ben (adalékok nélkül) kevertettem 80°C-on. Mintát vettem

amikor az oldat elérte a 80°C-ot majd 1 óra, 18 óra és 42 óra után. A mintákat GC-MS-el vizsgáltam. A deuterált fenil-acetilének arányát a következő táblázatok mutatják.

M 172 173 174

0 óra 1.2 % 15.4 % 83.4 %

1 óra 9.8 % 42.4 % 47.8 %

18 óra 24.5 % 44.9 % 30.6 %

42 óra 31.5 % 50.1 % 18.4 %

7.táblázat

Az 7.táblázatban szereplő eredmények alapján, megállapítható, hogy a deuterált fenilacetilénhez hasonlóan ebben az esetben is az első 1 órában gyors protonálódás történik, az észterek 42,4 %-ban már csak egy deutériumot tartalmaznak. Azonban ez a folyamat az idő előrehaladtával lassul. A deuterált reagensek protonálódásának lassulásából a protonforrás fogyására lehet következtetni. Deuterált fenilacetilént DMF-ben, katalizátor és bázis jelenlétében 80°C-on 18 órán keresztül kevertettem, majd mintát vettem. A mintavétel után 3 ekvivalens deuterált észtert mértem be. A kapott reakcióelegyet tovább kevertettem 18 órán keresztül. A fenil-acetilén és a termék deutérium tartalmát a következő 8.ábra tartalmazza.

29

M 102 103

18 óra 99.5 % 0.5 %

M 272 273

18 óra 69.1 % 30,9 %

8.táblázat

Az 8.táblázat adataiból látszik, hogy a reakció körülményei között a deuterált fenilacetilénen 18 óra elteltével a deutériumok teljesen lecserélődnek protonra. A három ekvivalens α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoát hozzáadásának hatására 18 óra elteltével 30,9 %-ban képződött a kívánt deuterált furánszármazék. Deuterált észtert DMF-ben, katalizátor és bázis jelenlétében 80°C-on 18 órán keresztül kevertettem, majd mintát vettem. A mintavétel után 3 ekvivalens deuterált fenil-acetilént mértem be. A kapott reakcióelegyet tovább kevertettem 18 órán keresztül. A 18 óra letelte után mintát vettem. A GC-MS vizsgálatok azt mutatták, hogy nem keletkezett a kíván termék. Az első 18 órás kevertetés után a deuterált észter arányát a következő táblázat tartalmazza. A két deutériumot tartalmazó észter nem volt kimutatható. 18 óra 92.4 % 7.6 %

M 144 145

9.táblázat

30

5.Kísérleti rész 5.1.Felhasznát anyagok és eszközök A reakciókban felhasznált anyagokat vagy saját magam állítottam elő, vagy kereskedelmi forgalomból származnak és további tisztítás nélkül használtam fel őket. A VRK-s elemzésekhez 0,25 mm-es Kieselgel 60, F254 bevonattal ellátott, Merck DC VRKlapokat használtam. Futtatóelegyként mindig hexán és etil-acetát meghatározott arányú elegyét használtam. A GC-MS méréseket Agilent 6890N gázkromatográf (30m hosszú 0,25mm belső átmérőjű kolonna 0,25 μm HP-5MS bevonattal, He vivőgáz alkalmazása mellet) és Agilent 5973 tömegspektrométer (Ionforrás: EI+, 70eV, 230°C; interface: 300°C) kombinált készülék segítségével végeztem. A 1H-NMR spektrumokat Bruker Avance 250MHz PFT spektrométeren vettem fel deuterált kloroformban. A kémiai eltolódások ppm-ben, a csatolási állandók Hz-ben vannak megadva. A szinguletteket s-el, a dubletteket d-vel, a tripletteket t-vel, a multipletteket m-el jelöltem.

5.2.Elvégzett reakciók α-helyzetben deuterált β-ketoészterek előállítása

Egy 25-ml gömblombikba bemértem 28 mg (0,2 mmol, 0,025 ekv.) K2CO3-ot, 7,2 ml D2O-t, valamint (9,4 mmol, 1 ekv.) β-ketoésztert. Miután a lombikot szeptummal lezártam a kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A 18 óra elteltével a reakcióelegyet 2x5ml deuterált kloroformmal extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott terméket 1H-NMR-el vizsgáltam.

31

α-helyzetben deuterált metil-acetoacetát

Átlátszó folyadék, Termelés: 977 mg, 88 %, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 3.68 (s, 139H), 3.39 (s, 6H), 2.20 (s, 122H), 1.89 (s, 13H). α-helyzetben deuterált etil-acetoacetát

Átlátszó folyadék, Termelés: 1055 mg, 85 %, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H). α-helyzetben deuterált etil-propionilacetát

Átlátszó folyadék, Termelés: 1180 mg, 86 %, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H). α-helyzetben deuterált etil-izobutirilacetát

Átlátszó folyadék, Termelés: 1293 mg, 86 %, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

32

α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxovalerát

Átlátszó folyadék, Termelés: 1472 mg, 90 %, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 4.8 Hz, 4H). Többszörösen deuterált etil-acetoacetát előállítása

Egy 25-ml gömblombikba bemértem 552 mg (4 mmol, 0,4 ekv.) K2CO3-ot, 7,2 ml D2O-t, valamint 1,2 ml (9,4 mmol, 1 ekv.) β-ketoésztert. Miután a lombikot szeptummal lezártam a kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A 20 óra elteltével a reakcióelegyet 2x5ml deuterált kloroformmal extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott terméket 1H-NMR-el és GC-MS-el vizsgáltam. Sárgás átlátszó folyadék, Termelés:1176 mg, 85 %, GC-MS: 135-ös tömegű termék 91,2 %ban keletkezett, 134-es tömegű 8,8%-ban, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.22 – 4.03 (m, 1H), 3.43 – 3.30 (m, 1H), 2.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

33

Többszörösen deuterált etil-propionilacetát előállítása

Egy 25-ml gömblombikba bemértem 552 mg (4 mmol, 0,4 ekv.) K2CO3-ot, 7,2 ml D2O-t, valamint 1,3 ml (9,4 mmol, 1 ekv.) β-ketoésztert. Miután a lombikot szeptummal lezártam a kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A 20 óra elteltével a reakcióelegyet 2x5ml deuterált kloroformmal extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott terméket 1H-NMR-el és GC-MS-el vizsgáltam. Sárgás átlátszó folyadék, Termelés:1141 mg, 77 %, GC-MS: 148-as tömegű termék 94,2 %ban keletkezett, 147-es tömegű 5,8%-ban, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 2.60 – 2.44 (m, 1H), 1.35 – 1.16 (m, 2H), 1.12 – 0.97 (m, 1H). Deuterált fenilacetilén előállítása

Egy 50 ml-es kihevített gömblombikot szeptummal láttam el és argon atmoszféra alá helyeztem, majd bemértem 11 ml abszolút THF-et és 1,6 ml (14,6 mmol, 1 ekv.) fenilacetilént. Az így kapott oldatot 0°C-ra hűtöttem, majd 6,9 ml nBuLi 2,5 M-os hexános oldatát (17,3, 1,2 ekv.). A kapott reakcióelegyet 30 percig kevertettem 0°C-on, majd hagytam szobahőmérsékletre melegedni és újabb 30 percig kevertettem. Ezt követően az oldatot visszahűtöttem 0°C-ra és hozzá csepegtettem 1,9 ml (105 mmol, 7,2 ekv.) D2O-t. A kapott reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertettem 0°C-on. A kapott oldatot rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott bepárlási maradékot dietil-éterrel extraháltam. Az

34

egyesített szerves fázisokat berotáltam. A kapott terméket

1

H-NMR-el és GC-MS-el

vizsgáltam. Átlátszó sárga folyadék, Termelés:1208 mg, 81 %, GC-MS: m/z (%): 103(100%); 77(20%); 63(5%); 51(10%) 1H NMR δ (250 MHz, CDCl3): 7.52-7.49 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H) ppm; Poliszubsztituált furánok előállítása

Egy 20 ml-es barna csavaros üvegbe bemértem 551,5 mg (2 mmol,2 ekv.) Ag2CO3-ot és 196,5 mg (2 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 0,11 ml fenilacetilént és (3 mmol, 3 ekv.) 1,3 dikarbonil vegyületet mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80°C-on kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem. Az így kapott oldatokat 2x10 ml etil-acetáttal extraháltam, majd az egyesített szerves fázisokat MgSO4-on szárítottam, szűrtem, majd berotáltam. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Az eluens minden esetben hexán:etil-acetát meghatározott arányú elegye volt. A kész termékeket GCMS-el és 1H-NMR-el vizsgáltam.

Metil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 194,4 mg, 90%, GC-MS: m/z (%): 216(100%); 201(90%); 185(22%); 157(20%); 128(22%); 115(25%); 105(30%); 77(25%); 51(15%), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.54 (s, 2H).

35

Etil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 197,8 mg, 86 %, GC-MS: m/z (%): 230(58%); 201(100%); 185(20%); 157(14%); 128(20%); 115(25%); 105(30%); 77(27%); 63(5); 51(12%), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

Etil-2-etil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 204,7 mg, 85%, GC-MS: m/z (%): 244(58%); 229(10%); 25(100%); 201(35%); 197(12%); 185(5%); 171(10%); 141(10%); 128(21%); 115(25%); 105(26%); 77(25%); 55(10%); 51(11%), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 3H).

Etil-2-izopropil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 201,2 mg, 78 %, GC-MS: m/z (%): 258(90%); 243(80%); 229(100%); 211(48%); 197(30%); 185(10%); 170(14%); 141(12%); 128(12%); 115(25%); 105(32%); 77(22%); 55(5%), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 4H).

36

Etil- 2-terc-butil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 201,3 mg, 74 %, GC-MS: m/z (%): 272(35%); 257(65%); 227(15%); 211(100%); 184(12%); 169(10%); 155(8%); 141(8%); 128(8%); 115(35%); 105(45%); 77(48%); 57(30%); 51(5%), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.42 (s, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

(2,5-difenilfurán-3-yl)(fenil)metánon

Sárga szilárd anyag, Termelés:226,8 mg, GC-MS: m/z (%): 324(90%); 247(30%); 191(28%); 105(100%); 77(95%); 51(20%), 1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.717.66 (m, 4H), 7.44-7.23 (m, 9H), 6.84 (s, 1H); deuterált poliszubsztituált furánok előállításának

Egy 20 ml-es barna csavaros üvegbe bemértem 551,5 mg (2 mmol,2 ekv.) Ag2CO3-ot és 196,5 mg (2 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 0,11 ml fenilacetilént és (3 mmol, 3 ekv.) α-helyzetben deuterált β-ketoésztert

mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80°C-on

kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem. Az így kapott oldatokat 2x10 ml etil-acetáttal extraháltam, majd az egyesített szerves fázisokat 37

MgSO4-on szárítottam, szűrtem, majd berotáltam. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Az eluens minden esetben hexán:etil-acetát meghatározott arányú elegye volt. A kész termékeket GC-MS-el és 1H-NMR-el vizsgáltam. deuterált metil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga folyadék, Termelés: 191,6 mg, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.59 – 7.49 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.58 – 2.46 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H). GC-MS: M:216 (25,9%), M:217 (48,0%), M:218 (26,1%) deuterált etil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga folyadék, Termelés: 199,1 mg, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.59 – 7.49 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.58 – 2.46 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H). GC-MS: M:230 (25,7%), M:231 (45,2%), M:232 (29,1%)

38

deuterált etil-2-etil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga folyadék, Termelés: 186,9 mg, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.20 – 2.99 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 16.4, 7.1 Hz, 3H). GC-MS: M:244 (31,9%), M:245 (49,7 %), M:246 (18,4%) deuterált etil-2-izopropil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 198,8 mg, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H). GC-MS: M:258 (56,2%), M:259 (39,8 %), M:260 (4,0 %) deuterált etil-2-terc-butil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 199,2 mg, 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 5H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H). GC-MS: M:272 (64,4%), M:273 (36,6%)

39

Deuterált fenilacetilén reakciója deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáttal

Egy 20 ml-es barna csavaros üvegbe bemértem 551,5 mg (2 mmol,2 ekv.) Ag2CO3-ot és 196,5 mg (2 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 0,11 ml fenilacetilént (1mmol, 1 ekv.) és 0,53 ml (3 mmol, 3 ekv.) α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáttal mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80°C-on kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem. Az így kapott oldatokat 2x10 ml etil-acetáttal extraháltam, majd az egyesített szerves fázisokat MgSO4-on szárítottam, szűrtem, majd berotáltam. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Az eluens minden esetben hexán:etilacetát meghatározott arányú elegye volt. A kész termékeket GC-MS-el és 1H-NMR-el vizsgáltam. deuterált etil-2-terc-butil-5-fenilfurán-3-karboxilát

Sárga olaj, Termelés: 200,9 mg, GC-MS: M:272 (54,1%), M:273 (45,9%) 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 7.59 – 7.52 (m, 4H), 7.30 (t, J=7.5, 4H), 7.22 – 7.15 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.23 (q, J=7.1, 4H), 1.43 (s, 17H), 1.30 (t, J=7.1, 6H). Gyökös mechanizmus vizsgálata

Egy 4 ml-es csavaros üvegbe bemértem 91,8 mg (0,33 mmol,2 ekv.) Ag2CO3-ot, 33,1 mg (0,33 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot és 2,7 mg (0,017 mmol, 10 mol %) TEMPO-t, majd argon 40

atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 19 µl fenilacetilént (0,17mmol, 1ekv) és 89 µl (0,5 mmol, 3 ekv.) etil-acetoacetátot mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80°C-on kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem, majd mintát vettem. GC-MS: 72,5 %-os konverzió A reakciót megismételtem 27 mg TEMPO jelenlétében is. GC-MS: 14,5 %-os konverzió

Egy 4 ml-es csavaros üvegbe bemértem 91,8 mg (0,33 mmol,2 ekv.) Ag2CO3-ot, 33,1 mg (0,33 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot és 3,7 mg (0,017 mmol, 10 mol %) 2,6-di-terc-butil-4metilfenolt, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMFet, 19 µl fenilacetilént (0,17mmol, 1ekv) és 89 µl (0,5 mmol, 3 ekv.) etil-acetoacetátot mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80°C-on kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem, majd mintát vettem. GC-MS: 69,0 %-os konverzió A reakciót megismételtem 37 mg 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol jelenlétében is. GC-MS: nem keletkezett furánszármazék, homokapcsolt fenilacetilén 61,6%-ban és a 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol 30,4 %-ban volt megfigyelhető. További kísérletek során alkalmazott reakció

Egy 4 ml-es csavaros üvegbe bemértem 91,8 mg (0,33 mmol,2 ekv.) Ag2CO3-ot, 33,1 mg (0,33 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 19 µl fenilacetilént (0,17mmol, 1ekv) és 89 µl (0,5 mmol, 3 ekv.) etil-acetoacetátot mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80°C-on 41

kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem, majd mintát vettem. Ezen reakció paramétereit a 4.6.Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállításának mechanizmus vizsgálata című fejezetben leírt módon változtattam

42

6.Összefoglalás Munkám során fenilacetilén β-ketoészterekkel történő ezüstkatalizált reakcióinak mechanizmus vizsgálatával foglalkoztam. Stirling András kutatócsoportja által javasolt reakciómechanizmus szerint a furán gyűrű keletkezése gyökös reakcióban valósul meg. A gyökös lépés jelenlétét két különböző gyökfogó TEMPO valamint 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol alkalmazásával igazoltam. Kísérleteket végeztem annak eldöntésére, hogy a reakció során beépül-e a fenilacetilén terminális hidrogénje, vagy a β-ketoészterek α-helyzetű hidrogénjei a képződött furángyűrűbe. Ehhez első lépésben sikeresen előállítottam különböző α-helyzetben, illetve többszörösen deuterált β-ketoésztereket, valamint deuterált fenilacetilént. Kísérleteim során, amikor az általam előállított deuterált reagenseket használtam azt tapasztaltam, hogy mind deuterált fenilacetilén mind deuterált β-ketoészter alkalmazása esetén képződik deutériumot tartalmazó furángyűrű. Azonban mindkét esetben olyan termékelegyet kaptam, amelyben mind a deuterált mind a deuterálatlan furánszármazék jelen volt. Kísérleteim során azokban az esetekben is termékelegyeket kaptam, amelyekben mindkét kiindulási anyag deuterálva volt. Ezen kísérleti eredmények alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy protonforrás van a reakcióelegyekben. Feltételezésünk szerint a protonok vagy az oldószerként használt dimetilformamid hőbomlásából vagy az esetlegesen jelenlévő víz szennyezőből származtak. Vizsgálataim során oldószer cserével megbizonyosodtam arról, hogy a furángyűrűbe beépülő protonok nem a dimetil-formamid hőbomlásából származnak. Számos kísérletet végeztem a víz szerepének tisztázásához, valószínűsíthetően tényleg ez a protonforrás, azonban a jövőben további kísérletekre van szükség ezen feltevés egyértelmű igazolásához.

43

7.Irodalomjegyzék 1

G Tímári Magyar Kémiai Folyóirat 2005 111. évfolyam 4. szám 177-184.

2

R. Skouta, C.-J. Li , Tetrahedron , 2008, 64, 4917–4938

3

Y. Yamamoto, I. D. Gridnev, N. T. Patild, T. Jinab, Chem. Commun., 2009, 5075–5087

4

F. E. King and T. J. King, J. Chem. Soc., 1953, 4158-4168

5 J. G. Ferry, Methanogenesis: Ecology, Physiology, Biochemistry & Genetics, 1993 6

B. Marchand, H.M. Behl, Eloy Rodrigez, Journal of Cromathography, 1983, 265, 94-104

7

Junning Lee, Jia-He Li, Shunichi Oya, and John K. Snyder, J. Org. Chem. 1992, 57, 5301-

5312 8

David E. Cane, Walter D. Celmer, and John W. Westley, Journal of the American Chemical

Society, 1983 105 (11), 3594-3600 9

D. D. Rovira, Dictionary of Flavors, Wiley & Sons, 2008.

10

John A. Joule, Keith Mills, Heterocyclic Chemistry Fifth Edition, 2010, A John Wiley & Sons, Ltd., Publication 11 Amarnath , V. and Amarnath , K. , J. Org. Chem. , 1995 , 60 , 301 . 12

Ranu , B. C. , Adak , L. and Banerjee , S. , Tetrahedron Lett. , 2008 , 49 , 4613 .

13

M. Harmata, Silver In Organic Chemistry, 2010, John Wiley ans Sons

14

Sundae Kima and Phil Ho Lee, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 547 – 551

15 16

A. W. Sromek, A. V. Kel'in, V. Gevorgyan, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2280 –2282 T. Schwier, A. W. Sromek, D. M. L. Yap, D. Chernyak, V. Gevorgyan, J. Am. Chem. Soc.,

2007, 129, 9868-9878 17 18

H. Cao, H. Jiang, R. Mai, S. Zhu, C. Qia, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 143–152 W.-L. Chen, J Li, Y.-H. Zhu, L-T Ye, W. Hu, W.-M. Mo, ARKIVOC, 2011, 381-392

19

C. He, S. Guo, J. Ke, J. Hao, H. Xu, H. Chen, A. Lei, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5766−5769

44

Köszönetnyilvánítás Ezúton köszönetet mondani témavezetőmnek, Dr. Novák Zoltánnak a folyamatos útmutatásáért, a hasznos szakmai és gyakorlati tanácsokért, és munkám türelmes irányításáért. Továbbá köszönetet szeretnék mondani Stirling Andrásnak, Daru Jánosnak és Benda Zsuzsannának a mechanizmus feltérképezésében nyújtott munkájukért, valamint hasznos tanácsaikért

45