Přehledy-názory-diskuse

··

23 3 2013

Přehledy-názory-diskuse Lékové poškození jater. Jsou léky vždy příčinou? MUDr. Václav Hejda Oddělení gastroenterologie a hepatologie, 1. interní klinika, LF UK a FN Plzeň

Souhrn Hejda V. Lékové poškození jater. Jsou léky vždy příčinou? Remedia 2013; 23: 186–192. Lékové poškození jater (drug-induced liver injury – DILI) je častým nežádoucím účinkem léčiv. Klinicky může tento stav však imitovat jakýkoliv typ jaterního onemocnění a neexistuje žádný specifický test (včetně histologického vyšetření jaterní tkáně), který by umožňoval přesnou diagnostiku. Stanovení diagnózy DILI je tedy v době narůstajícího množství používaných léků včetně jejich polypragmazie velmi obtížné. S přihlédnutím k širokému využití léků a rozšiřujícímu se spektru potenciálně hepatotoxických léčiv je zřejmá tendence přisoudit známky jaterního poškození, které nemá jiné zjevné vysvětlení, lékové toxicitě. Tato potenciálně zjednodušující diagnostika však ohrožuje pacienta opomenutím jiné (v době hospitalizace skryté či méně časté) příčiny onemocnění jater a současně nesprávným označením konkrétního léku za příčinu onemocnění, a tím jeho vyloučením z dalšího použití (což může být problematické u různých diagnóz s omezenou možností náhrady konkrétního léku). Tato problematika má proto velký klinický význam a zdůrazňuje nutnost co nejpřesnější diagnózy jaterního onemocnění v době hospitalizace či během následujícího ambulantního sledování. Řadu testů je nutné během sledování opakovat, či znovu analyzovat anamnézu lékovou nebo anamnézu potravinových doplňků. Ve svém sdělení popisuji složitost stanovení přesné diagnózy DILI a vlastní zkušenosti s méně častými diagnózami elevace jaterních testů, které byly původně označeny za DILI. Klíčová slova: lékové poškození jater – hepatitida E – hepatitida C – herbální produkty – elektronické cigarety.

Summary Hejda V. Drug-induced liver injury. Is medication always the cause? Remedia 2013; 23: 186–192. Drug-induced liver injury (DILI) is a frequent adverse event of drugs or medication. From a clinical point of view, this situation can mimic any type of liver disease and there is no specific test (incl. histological examination of liver tissue) enabling precise diagnose. Therefore, in an era when many different drugs are used, diagnosis of DILI is very difficult. Because of high drug use in medicine and the increasing amount of potentially hepatotoxic drugs, a high proportion of cases of liver injury are being ascribed to drug liver toxicity. However, this potential simplification of diagnostics can harm the patient by overlooking other (hidden or less frequent at the time of hospitalization) causes of liver disease and by selecting as the causal agent the wrong drug, which is then no longer administered to the patient (this can be problematic in diagnoses with a limited possibility of substituting one drug with another). That is why this topic is of great clinical importance and demonstrates the need for precise diagnosis of liver disease during in-patient care or the follow-up period. Many tests must be repeated and the drug or food supplement history must be revised. In my paper, I describe the difficulties of correct DILI diagnosis and our own experiences with less frequent causes of liver test elevation, originally incorrectly diagnosed as a DILI. Key words: drug-induced liver injury – hepatitis E – hepatitis C – herbal supplements – electronic cigarettes.

Význam a epidemiologie

Á

H

186

Lékové poškození jater. Jsou léky vždy příčinou?

IA

ED

EM

R

LE

DILI představuje velmi častý nežádoucí účinek léků. V USA je DILI nejčastější příčinou akutního selhání jater [2, 3] a nejčastější příčinou stažení léku z trhu [2, 4].

Jedná se zejména o antimikrobiální léky a léky neurologické [5]. DILI je příčinou až 30 % akutních hepatitid [6, 7]. Roční incidence DILI způsobená schválenými farmaky je odhadována na 1 : 10 000 – 100 000, v některých studiích až na 14 : 100 000 obyvatel [8–10]. V recentní nejpřesnější studii z Islandu se udává incidence 19,1 případu na 100 000 obyvatel a tato incidence stoupá s věkem a s počtem preskribovaných léků [11]. DILI může imitovat jakýkoliv jiný typ jaterního poškození (rozlišení dle klinického

D

jiné (ev. vzácnější) příčiny onemocnění jater; • jako příčina DILI je chybně označen potřebný lék, čímž je navždy vyloučen z medikamentózního armamentaria konkrétního pacienta, přestože jej potřebuje a vlastní příčinou DILI nebyl.

N

Lékové poškození jater (drug-induced liver injury – DILI) je jaterní postižení způsobené léčivy (vázanými na předpis či volně prodejnými) či jinými chemickými produkty včetně přírodních léčivých produktů [1]. Vlastní přesná diagnostika DILI je obtížná a jako DILI může být chybně interpretována řada jiných nozologických jednotek (vedoucích k elevaci hodnot jaterních testů), což může vést ke dvěma závažným důsledkům: • označení nevysvětlené elevace jaterních testů za DILI a možnost opomenutí

··

23 3 2013

Tab. 1 NEJČASTĚJŠÍ TYPY POLÉKOVÉHO JATERNÍHO POSTIŽENÍ S UVEDENÍM TYPICKÝCH KAUZÁLNÍCH LÉČIV akutní jaterní poškození

chronické jaterní poškození

hepatocelulární léze akarbóza acetaminofen allopurinol amoxicilin-klavulanát kyselina acetylsalicylová bupropion diklofenak ethanol fluoxetin halothan isoniazid ketokonazol lisinopril losartan methyldopa paroxetin fenytoin rifampicin sertralin statiny tetracyklin trazodon

steatohepatitida amiodaron ethanol tamoxifen valproát

cholestáza inhibitory ACE amoxicilin-klavulanát anabolické steroidy azathioprin klopidogrel erythromycin estrogeny irbesartan

fibrotizující onemocnění jater ethanol methotrexát methyldopa

smíšená jaterní léze amitriptylin azathioprin klindamycin enalapril ibuprofen trazodon

chronická hepatitida diklofenak methyldopa nitrofurantoin trazodon

granulomatózní hepatitida amiodaron allopurinol karbamazepin hydralazin penicillamin fenytoin prokainamid rosiglitazon sulfonamidy

ED

peliosis hepatis anabolické steroidy

IA

venookluzivní onemocnění cyklofosfamid azathioprin

D

R

EM

autoimunitní hepatitida nitrofurantoin statiny

nádorová onemocnění anabolické steroidy, kontracepce

LE

podle [1] – Chang, Schiano, 2007

mikrovezikulární steatóza ethanol methotrexát tetracyklin valproát

H

Akutní jaterní poškození Akutní DILI je příčinou asi 10 % všech akutních hepatitid [14]. Změny mohou být charakteru hepatocelulárního poškození, cholestatického či smíšeného charakteru a vzácněji charakteru akutní steatózy. Celosvětově je velmi častou příčinou akutní hepatitidy jako manifestace DILI

Diagnóza

Diagnostika DILI je tedy velmi obtížná, poněvadž neexistuje naprosto žádný specifický marker nebo známka či test, že se jedná právě o DILI. Celá řada pacientů je asymptomatických a zvýšení aktivity jaterních enzymů je náhodně zjištěno při vyšetření z jiných důvodů. Pokud jsou určité symptomy přítomny, jsou podobné jako při jiných jaterních onemocněních (např. při virových hepatitidách či onemocnění biliárního systému). Jediným přesnějším symptomem může být přítomnost známek hypersenzitivní reakce (teploty, kožní rash, eozinofilie). Pro diagnózu není zásadním přínosem ani jaterní histologie. Jaterní biopsie může v diagnóze pomoci, histologický nález může být suspektní (některé histologické

Á

Subklinické DILI Tato forma je zřejmě nejčastější manifestací poškození jater, kterou může způsobit velká řada léčiv. Jedná se o asymptomatickou elevaci jaterních testů (především ALT), která je definována jako zvýšená aktivita ALT do trojnásobku normy [13]. Tuto elevaci mohou typicky způsobit různá antibiotika, antidepresiva či hypolipidemika.

Chronické poškození jater Podobně i zde může DILI připomínat chronické onemocnění jater jiné etiologie (např. autoimunitní hepatitidu či alkoholické onemocnění jater). Známky chronické jaterní léze většinou regredují po vysazení léku, nicméně stav může i poté progredovat do pokročilé fibrózy či cirhózy (u 5–10 % těchto typů jaterní léze) [15]. Hlavním problémem tohoto typu jaterního poškození je fakt, že může imitovat po všech stránkách autoimunitní hepatitidu, včetně tvorby typických autoprotilátek (ANF – antinukleární faktor, SMA – protilátky proti hladkým svalům, smooth muscle antibodies), elevace hladin gamaglobulinů při elektroforéze (ELFO) bílkovin séra

a včetně velice podobného nálezu v jaterní histologii [16] v podstatě nerozlišitelného od autoimunitní hepatitidy. Tento typ DILI může mít i extrahepatální projevy (artralgie, rash, eozinofilie atd.).

N

Klinická manifestace

DILI se může manifestovat jakýmkoliv známým typem jaterní léze, a může tedy připomínat (imitovat) jakékoliv jiné onemocnění jater včetně některých sérologických atributů (tvorba autoprotilátek, elevace hladin gamaglobulinů v séru atd.). Klinická manifestace se může lišit v celém možném spektru od asymptomatické elevace jaterních testů (náhodně zjištěné) až po perakutní jaterní selhání. Přítomnost elevace koncentrace bilirubinu (vyšší než dvojnásobek horní hranice normy) v kombinaci se zvýšenou aktivitou aminotransferáz – především ALT (vyšší než trojnásobek horní hranice normy) – je spojena s horší prognózou než v případě izolované elevace aktivity ALT a tato kombinace je známa jako Hy´s law [12] (podle Hy Zimmermana). Klinickou manifestaci DILI můžeme rozdělit na tři základní skupiny: • subklinická forma, • akutní jaterní poškození, • chronické jaterní poškození. V tab. 1 jsou uvedeny jednotlivé typy jaterního postižení včetně typických léčiv.

amoxicilin-klavulanát [11, 15]. Klinické i laboratorní projevy akutní hepatitidy, akutní steatózy či cholestatického jaterního onemocnění se naprosto shodují s jinými příčinami tohoto typu jaterního poškození a neexistuje možnost je klinicky či laboratorně odlišit [2, 16, 17].

Přehledy-názory-diskuse

a laboratorního obrazu je v podstatě nemožné). Přesná diagnostika je velmi obtížná, někdy nemožná (včetně histologického vyšetření), a to z těchto příčin: • indukce tvorby autoprotilátek, které je možné detekovat v séru (tedy může imitovat autoimunitní hepatitidu); • jeden lék může indukovat různý typ jaterního postižení u různých pacientů; • k rozvoji lékové toxicity může dojít až za 90 dní po podání léku, tedy teoreticky i několik týdnů po možném vysazení léku (omezení možnosti lék kauzálně identifikovat); • pacienti mohou mít současně jiné, konkomitantně probíhající onemocnění jater (např. metabolickou steatózu či abúzus alkoholu).


187

··

188


IA

ED

Kazuistiky Muž, narozený 1947. Přijat pro náhodně zjištěnou zvýšenou aktivitu aminotransferáz (ALT 42 μkat/l) a subikterus při kontrole na onkologii (Ca prostaty). Léková polypragmazie (escitalopram, antihypertenziva, atorvastatin). Propuštěn po vyloučení jiných příčin s diagnózou akutní poléková hepatitida. Následně zjištěna pozitivita anti-HEV IgM i IgG a vysoká viremie HEV RNA.

H

LE

Akutní hepatitida E V poslední době ve vyspělých zemích stoupá incidence akutní hepatitidy E (příčinou je nejspíše skutečný vzestup incidence i větší pozornost věnovaná této diagnóze). Hepatitida E je akutní zánět jater způsobený jednovláknovým RNA virem (HEV, hepatitis E virus) [23]. V naší oblasti má význam především HEV genotypu 3 (genotypy 1 a 2 se vyskytují převážně v Asii, Africe a Střední Americe [23]). Genotyp 3 může infikovat jak člověka, tak celou řadu zvířat (především prasata domácí i divoká, dále jeleny, mořské měkkýše a řadu různých hlodavců) [24]. Řada studií detekovala HEV RNA v běžně prodávaných potravinářských produktech z masa těchto zvířat (např. vepřová játra či vepřové párky) či v produktech kontaminovaných sekrety těchto zvířat [25–27].

EM

Zkušenosti z praxe

Na základě retrospektivní analýzy klinického vývoje pacientů, kteří byli hospitalizováni na našem pracovišti (1. interní klinika FN Plzeň) s ikterem či signifikantní elevací jaterních testů a byli propuštěni s diagnózou možného DILI (včetně histologické diagnózy), jsme během ambulantního sledování dospěli k odlišné definitivní diagnóze. Tyto diagnózy mohou svým průběhem imitovat DILI a být za něj zaměněny. Jednalo se o následující diagnózy: • Akutní hepatitida E • Akutní hepatitida C • Poškození jater herbálními produkty a potravinovými doplňky • Poškození jater inhalací elektronických cigaret.

R

Terapie

Hlavní strategií léčby DILI je samozřejmě vysazení léku, který k tomuto stavu vedl. Většina pacientů, zvláště vyššího věku, užívá řadu potenciálně hepatotoxických přípravků v kombinacích a určení kauzálního léku může být obtížné. Většinou si stav (zvláště s ikterem) vyžádá ukončení terapie pokud možno všemi potenciálně hepatotoxickými léky, což však může mít negativní vliv na průběh jiných onemocnění (kardiovaskulární, neurologické, onkologické apod.). Eventuální ukončení léčby musí být proto velmi dobře zváženo. Kontroverzní možností léčby je podávání kortikoidů. Jejich přínos v případě běžného DILI není prokázán a jejich podání je spojeno s jasným rizikem výskytu nežádoucích účinků [22]. Pozitivní efekt mohou mít jen u DILI s klinickými symptomy hypersenzitivity (včetně extrahepatálních projevů).

Přenos HEV ze zvířat na člověka je významnou a nikoliv vzácnou cestou přenosu HEV genotypu 3 a zřejmě je nejčastější příčinou autochtonních hepatitid E v rozvinutých zemích. Z informací českého Epidatu vyplývá vzestup incidence akutní hepatitidy E mezi roky 2010 a 2012 ze 72 na 258 případů. V roce 2012 dosáhla incidence akutní hepatitidy E v podstatě úrovně hepatitidy A (která je obecně považována za častější a běžnější), která měla incidenci 284 případů. HEV je poměrně citlivý na vyšší teplotu (je inaktivován při teplotě přesahující 70 °C [28]) a přenosu HEV kontaminovanou potravou lze zabránit dostatečnou tepelnou úpravou (především masa či vnitřností). Nejlepší cestou v prevenci nákazy, především u rizikových skupin osob (imunosuprimovaných či s chronickým jaterním onemocněním), je vyloučit z jídelníčku nedostatečně tepelně upravené potraviny, zejména maso. Diagnostika onemocnění spočívá v detekci protilátek anti-HEV IgM a IgG a následně (či u imunokompromitovaných osob přímo) detekcí HEV RNA metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) [29]. Klinicky se u většiny běžné populace infekce HEV manifestuje laboratorním obrazem akutní hepatitidy (především s elevací aktivity ALT), která je většinou klinicky němá či s mírnými nespecifickými symptomy (lehká nauza, nevůle, zvracení). Je vysoce pravděpodobné, že u pacientů, kteří jsou akutně přijati pro náhodně zjištěnou elevaci jaterních testů či pro známky akutní hepatitidy, je po vyloučení jiných běžných příčin onemocnění jater diagnostikována z rozpaků toxická poléková jaterní léze (DILI). V několika recentních publikacích ale bylo prokázáno, že řada suspektních DILI je ve skutečnosti způsobena akutní hepatitidou E. Ve Velké Británii z celkem 47 pacientů s diagnózou DILI mělo 6 pacientů (13 %) ve skutečnosti akutní hepatitidu E genotypem 3 [30]. Tento závěr byl podpořen podobnými výsledky z USA, kde 9 pacientů z 318 (3 %), u nichž bylo původně diagnostikováno DILI, mělo ve skutečnosti akutní hepatitidu E [31]. Diagnóza DILI by neměla být považována za definitivní (pokud nejde o klinicky naprosto jasný případ) bez vyloučení akutní hepatitidy E.

D

onemocnění jater, které během úvodní diagnostiky ještě mohly být skryté.

Á

rysy jsou častější u DILI než u jiných diagnóz), může vyloučit jiné příčiny onemocnění jater (především nádorovou infiltraci), ale není specifická a histologický obraz se překrývá s jinými onemocněními jater (včetně autoimunitní hepatitidy, jak bylo již uvedeno) [16]. Tento problém nabývá na významu zvláště v současné době, kdy většina pacientů, kteří přijdou do kontaktu se zdravotnickým zařízením, užívá více druhů léků v různých kombinacích a přesně určit kauzální vztah k jednomu z nich je obtížné. Vlastní diagnóza je proces, který spočívá na třech základních pilířích, jež by měly vést k určení kauzality: • pečlivá farmakologická anamnéza (často připomínající detektivní práci) s časovými vztahy užívání různých léků [18] a klinických potíží, • korelace typu a charakteru jaterní léze se známým charakterem DILI suspektního léku, • vyloučení jiných příčin onemocnění jater (sérologicky diagnostikovatelných) včetně eventuálních jiných příčin toxicity (potravinové doplňky, herbální produkty). Ideálním způsobem určení kauzálního vztahu by byl pokus s novou expozicí suspektnímu léčivu. Tento postup je však neetický a potenciálně nebezpečný, neboť opakovaná reakce (zvláště imunologicky zprostředkovaná) může být rychlejší a především daleko intenzivnější. Z výše uvedených důvodů byla vypracována řada skórovacích systémů, které mají pomoci k lepšímu určení kauzálního vztahu některého z léků k eventuálnímu jaternímu poškození. V současné době nejpoužívanějším systémem je CIOMS RUCAM scale [19]. Tento skórovací systém byl sice validován v několika studiích, ale je složitý a v podstatě nepoužitelný v rutinní klinické praxi „u lůžka“ nemocného. Je možné získat hodnotu zadáním informací do online kalkulátoru (http:// farmacologiaclinica.info/scales/CIOMSRUCAM/). V USA byla v roce 2004 vytvořena webová aplikace DILIN (Drug Induced Liver Injury Network), která umožňuje jednak registraci suspektních DILI a dále umožňuje zadat klinické údaje pacienta se suspekcí na DILI a tyto parametry jsou hodnoceny nezávisle třemi specialisty (hepatology) v kombinaci s RUCAM skóre a s vyjádřením o možné kauzalitě [20]. Složitost této problematiky (určení kauzality DILI) podtrhují nedobré výsledky shody expertů u 50 různých případů DILI. Shoda dvou, tří a čtyř expertů činila 99 %, respektive 74 %, respektive pouze 37 % u čtyř expertů [21]. Diagnóza DILI není nikdy definitivní a je nutné pacienta dále sledovat a z klinického vývoje a eventuálním opakováním specifických testů opakovaně eliminovat jiné příčiny

N


23 3 2013

··

N

Kazuistiky Muž, narozený 1984, hospitalizovaný na psychiatrické klinice pro toxickou psychózu při i.v. užívání drog. Během

190


IA

ED

EM

R

Toxicita herbálních přípravků a prostředků alternativní medicíny Poškození jater prostředky doplňkové či alternativní medicíny (complementary and alternative medicine – CAM, herbal induced liver injury – HILI) je reálným problémem, neboť tato oblast farmakoterapie není vůbec regulována a není nijak standardizována. CAM, které mohou zahrnovat „bylinky“ či „zdravé potraviny“ či dietní doplňky, mohou být významnou příčinou poškození jater, aniž by byly spolehlivě detekovány či určeny. Využití těchto přípravků je stále častější v kontextu s tím, jak si současná medicína neumí „jednoduše poradit s řadou onemocnění“, jako je např. nadváha či obezita až po léčbu onkologických onemocnění. Řada pacientů má rovněž oprávněné výčitky týkající se vlastního postoje ke svému zdraví (nedostatek pohybu, nezdravá dieta apod.), které se snaží řešit využitím „dietních doplňků“. Důležitým problémem

D

Akutní hepatitida C Akutní hepatitida C je zánětlivé onemocnění jater, které je diagnostikováno do 6 měsíců od předpokládané expozice viru HCV (hepatitis C virus) [32]. Diagnostika akutní hepatitidy C je poměrně obtížná, neboť velký počet pacientů je zcela asymptomatických či mají mírné nespecifické symptomy. Ikterickou formou probíhá asi 50 % nákaz [32]. Pacienti, kteří patří do skupiny nemocných nejvíce ohrožených přenosem HCV a rozvojem akutní hepatitidy C (intravenózní narkomani), svému zdravotnímu stavu či mírným klinickým potížím v době závislosti na i.v. drogách pozornost nevěnují. Riziko nákazy jiným způsobem než i.v. aplikací drog, tetováním apod. je v současné době velmi nízké až zanedbatelné. Proto nepředpokládáme tuto nákazu u pacientů, kteří nepatří do rizikové skupiny. Standardní diagnostikou HCV infekce je však sérologické vyšetření protilátek anti-HCV, které je provedeno u všech pacientů s elevací jaterních testů či s akutní hepatitidou. K jejich objevení se v séru dochází však za 12–16 týdnů po nákaze, a proto v této době je akutní nákaza HCV sérologickými testy neprokazatelná.

této kapitoly je i fakt, že řada pacientů se snaží v léčbě svých onemocnění nahradit léky s prokázanou účinností (např. kortikosteroidy při léčbě autoimunitní hepatitidy) „přírodními“ (tedy pocitově zdravějšími) přípravky, dochází k relapsu a progresi základního onemocnění. Řada pacientů užívání těchto produktů před lékařem z různých důvodů zatajuje, což možnost detekce poškození jater tímto způsobem zhoršuje a komplikuje. Prodej a celkový finanční obrat tohoto sektoru farmakoterapie neustále narůstá (užívání připouští 18,9 % pacientů, v některých skupinách až 47 % pacientů) a celkový roční obrat jen v USA činí asi 180 miliard dolarů [33]. V oblastech s delší tradicí užívání přírodních léčiv a orientální medicíny (především východní Asie) je užívání CAM daleko častější a např. v Koreji je herbální medikace nejčastější příčinou DILI, a to ve 27,5 %. Teprve poté následují běžné léky (ať už vázané na předpis, či volně prodejné) – ve 27,3 %, dále dietní suplementy – ve 13,7 %, medicínsky zpracované byliny jsou příčinou DILI v 9,4 %, lidové léčivé přípravky v 8,6 % a smíšené poškození v 8,2 % [34]. Systém DILIN v USA považuje kolem 10 % všech DILI za indukované CAM [9]. Klinický obraz HILI může být velmi podobný DILI včetně charakteru jaterní léze (hepatocelulární, cholestatická či smíšená). Zásadní bezpečnostní aspekty užívání CAM a HILI [35–40]: • Pacienti zatajují užívání CAM ošetřujícímu lékaři (až 40 % přijatých pacientů). • Pacienti nevěnují bezpečnostním otázkám CAM pozornost (považováno za „zdravou“ léčbu či doplňky). • Probíhá tzv. self-medikace – bez informování ošetřujícího lékaře, hrozí neomezený přístup k přípravkům, překračování doporučených dávek výrobcem. • Chybí jakákoliv regulace či kontrola složení tzv. dietních doplňků. • Obsah účinných látek není standardizován a může se velmi lišit (a to i ve stejných šaržích). • Liší se skutečné složení CAM od údajů na obalu, některé látky nejsou uvedeny (zvláště pokud jde o složité čaje míchané z velké řady bylin). • Řada CAM obsahuje těžké kovy či je mikrobiálně kontaminovaná. • Některé CAM obsahují tajně složky běžných léků ve snaze zvýšit účinnost (acetaminofen, kyselina acetylsalicylová, steroidy). • Hrozí riziko ukončení či nahrazení účinné medikace.

LE

Všichni tito tři pacienti byli po propuštění ambulantně sledováni a u všech došlo k rychlé spontánní (bez léčby) úzdravě v horizontu 4–6 týdnů.

hospitalizace se jeho stav komplikoval bronchopneumonií, která byla léčena amoxicilin-klavulanátem. Během několika dní se objevil ikterus a významná elevace aktivity aminotransferáz a stav byl uzavírán jako léková toxicita antibiotické terapie (v této době měl 2krát negativní sérologické vyšetření na HCV). Stav se postupně upravil. Po třech měsících byl vyšetřen na psychiatrické klinice znovu (v té době jen mírná elevace aktivity ALT) a v sérologickém profilu byla zjištěna pozitivita anti-HCV, která byla potvrzena pozitivitou PCR HCV RNA. Jednalo se tedy o akutní hepatitidu C a nikoliv o lékovou toxicitu. Žena, narozená 1936, která s ikterickou formou hepatitidy (bilirubin až 571 μmol/l a ALT 43 μkat/l) a s pracovní diagnózou DILI (návaznost na terapii statiny) byla přeložena z okresní nemocnice. V anamnéze nebyl prokázán žádný rizikový faktor pro přenos HCV (kromě endoskopií s odběrem histologie v okresní nemocnici). Během hospitalizace byly vyšetřeny dvakrát (s odstupem 3 týdnů) sérologicky virové hepatitidy s negativním nálezem. Během hospitalizace došlo k ústupu ikteru a poklesu hodnot jaterních testů a stav byl uzavřen jako DILI při zahájení léčby statiny. Nemocná byla dále sledována v hepatologické ambulanci, kde byla za 3 měsíce prokázána pozitivita anti-HCV a vysoká viremie HCV RNA (genotyp 1b). Zjevně došlo k nákaze v okresní nemocnici, stav byl šetřen Krajskou hygienickou službou. Je proto zjevné, že u pacientů s akutní hepatitidou nesmí být opomenuto vyšetřit znovu anti-HCV protilátky v doporučeném odstupu 12 týdnů po primárním vyšetření. Stav může být jinak zaměněn za lékovou toxicitu.

H

Žena, narozená 1966. Vyšetřována pro bolesti hlavy, náhodně zjištěna významně zvýšená aktivita aminotransferáz (ALT 32 μkat/l) a subikterus. Užívala paracetamol, sumatriptan a vyšší dávky nesteroidních antiflogistik (ibuprofen, diklofenak) a ofloxacin na uroinfekci a z psychiatrických důvodů trazodon a venlafaxin. Histologický nález akutní hepatitidy, nejspíše polékové etiologie. S touto diagnózou (buď analgetika či trazodon) dimitována. Po dimisi zjištěny pozitivní anti-HEV IgM a slabě pozitivní anti-HEV IgG. Muž, narozený 1965. Tento nemocný přijat pro krátce trvající nauzeu, zvracení a bolesti v epigastriu s nálezem výrazně zvýšené aktivity aminotransferáz (ALT 27 μkat/l) a se subikterem (bilirubin 54 μmol/l). V anamnéze recentní terapie klarithromycinem a následně užívání řady neznámých čajů nakoupených na internetu. Pacient nebyl bioptován pro rychlou úpravu stavu a byl propuštěn s diagnózou akutní hepatitidy toxické etiologie. Následně zjištěna pozitivita anti-HEV IgM i IgG a vysoká viremie HEV RNA.

Á


23 3 2013

Kazuistiky Muž, narozený 1984, byl přijat pro ikterus s významně zvýšenou aktivitou ALT.

··

23 3 2013

Toxický efekt elektronických cigaret Systémy elektronických cigaret jsou stále více populární ze dvou zásadních důvodů: • snaha minimalizovat toxický efekt složek hoření běžných cigaret (e-cigarety neobsahují oxid uhelnatý a ani žádný z 50 nejčastějších toxinů z cigaretového kouře [42]); • snaha umožnit postupné snižování dávky nikotinu a snižovat a omezovat tuto závislost s cílem abstinence nikotinu. Tyto cigarety obsahují elektronický systém, který umožňuje produkovat aerosol s nikotinem obsaženým v oleji v zásobníku. Tento olej by měl obsahovat daleko méně toxických substancí než běžný kouř z klasické cigarety vzniklý hořením tabáku. Elektronické cigarety ale obsahují různou dávku nikotinu (není standardizováno množství ani výroba) [43]. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA – Food and Drug Administration) v roce 2009 potvrdil, že elektronické cigarety obsahují stopová množství škodlivých látek jako diethylenglykol a nitrosaminy [44]. Oblast e-cigaret zůstává rovněž bez zásadní regulace, náplně lze koupit v kamenných obchodech i na internetu zcela bez omezení. Vzhledem k velkému a rostoucímu obratu a počtu výrobců je logické, že přesné složení těchto náplní do elektronických cigaret je nejasné. Jaterní poškození po užití elektronických cigaret v literatuře zatím popisováno není. Kazuistiky Muž, narozený 1974, který během sedmi dní od zahájení inhalace e-cigaret pociťoval nauzeu, nechutenství, zvracel a měl bolesti břicha a posléze se objevil ikterus (bilirubin 160 μmol/l, ALT 30 μkat/l). Byly vyloučeny jiné příčiny onemocnění jater (včetně hepatitidy E), pacient nedostával žádnou konkomitantní medikaci. Jaterní biopsie prokázala akutní hepatitidu nejasné etiologie. Během hospitalizace došlo k velmi rychlé úpravě biochemismu. Po

reexpozici byly vyvolány podobné klinické potíže a byl diagnostikován nový vzestup hodnot jaterních testů. Žena, narozená 1951, začala inhalovat e-cigarety ve snaze snížit množství běžných cigaret. V době zahájení inhalace měla prokazatelně normální výsledky jaterních testů. Asi po třech měsících inhalace byly náhodně zjištěny zvýšené hodnoty jaterních testů (ALT 12,42 μkat/l). Opět byly vyloučeny jiné příčiny a konkomitantní medikace byla dlouhodobě (roky) stabilní bez potenciálně hepatotoxických léčiv. Jaterní biopsie diagnostikovala toxické změny v jaterním parenchymu (bez hepatitidy a bez steatózy). Poté, co se pacientka užívání e-cigaret vzdala, došlo k plné úpravě hodnot jaterních testů a po reexpozici byl reprodukován identický stav. Při vyloučení inhalace e-cigaret již 18 měsíců jsou výsledky jaterních testů normální.


Na základě klinického průběhu byla vyslovena suspekce na akutní autoimunitní hepatitidu (stav ale nesplňoval veškeré atributy této diagnózy) a zahájena léčba kortikosteroidy. Po roce trvale normálních výsledků jaterních testů a normální hodnoty gamaglobulinů v séru byla ukončena léčba kortikoidy. Během této léčby pacient nenavštěvoval posilovnu (dříve ano). Po dalších 6 měsících byl pacient přijat znovu s ikterem. Teprve nyní byla zjištěna opakovaná expozice práškovému přípravku prodávanému v posilovně, který byl vyroben v USA a měl obsahovat doplňkové proteiny. Přesnou značku se nepodařilo zjistit. Dva pacienti (muž a žena narození v roce 1971 a 1968) byli vyšetřeni pro významnou elevaci jaterních testů (především ALT a subikterus). U obou byla necílenou reexpozicí (návrat k původním dietním doplňkům) po stabilizaci základního onemocnění prokázána příčina v užívání dietních suplementů (na posílení imunity a druhý přípravek obsahoval řadu minerálů a stopových prvků) běžně dostupných v lékárnách. Stav po reexpozici se zcela shodoval s předchozí manifestací. Žena, narozená 1966, léčící se s roztroušenou sklerózou a užívající řadu léků z této indikace, včetně velmi rizikového interferonu β (dále mirtazapin, sumatriptan, antidepresiva, trazodon). Stav se manifestoval ikterickou formou akutní hepatitidy. Původně jsme soudili na toxický efekt celé řady potenciálně rizikových léčiv. Užívání všech těchto přípravků bylo ukončeno a pacientka byla ponechána dočasně bez medikace (uvažováno o imunostimulační léčbě). Po dimisi se však tato situace opakovala (pacientka bez farmakologické léčby) a podrobnou anamnézou byl identifikován komplexní čajový přípravek typu ayurvédské medicíny obsahující embelin (popisováno poškození jater v laboratorním experimentu na krysách [41]) vyráběný v Nepálu a dovážený do ČR.

Závěr

V současné době naprostá většina pacientů užívá nějaký lék či potravinový doplněk. DILI je proto častou (s věkem i počtem preskribovaných léků jeho incidence roste) a závažnou komplikací farmakologické léčby. Diagnóza je však obtížná a někdy nemožná a často diagnóza DILI (která se nezřídka nabízí a kterou nemůžeme nikdy zcela jednoznačně vyloučit) slouží jako určité východisko z „diagnostické nouze“. Z uvedených případů je však patrné, že DILI může imitovat celou řadu jiných specifických diagnóz, které v době hospitalizace nebyly zřejmé či byly skryté. Všichni pacienti, u kterých nebyla diagnóza DILI naprosto zřetelná, by měli být dále sledováni v hepatologické ambulanci s opakovaným přezkoumáním alternativních příčin onemocnění jater. Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806). Supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization (Faculty Hospital in Pilsen – FNPl, 00669806).

Literatura

ED

IA

[11] Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology 2013; 144: 1419–1425.

EM

[12] Reuben A. Hy’s law. Hepatology 2004; 39: 574–578.

R

[13] Watkins PB, Seeff LB. Drug-induced liver injury: summary of a single topic clinical research conference. Hepatology 2006; 43: 618–631.

D

[14] Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73–96.

LE

[6] Galan MV, Potts JA, Silverman AL, et al. The burden of acute nonfulminant drug-induced hepatitis in a United States tertiary referral center [corrected]. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 64–67. [7] Shapiro MA, Lewis JH. Causality assessment of drug-induced hepatotoxicity: promises and pitfalls. Clin Liver Dis 2007; 11: 477–505. [8] Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 2002; 22:145–155. [9] Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008; 135: 1924–1934. [10] Bell LN, Chalasani N. Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis 2009; 29: 337–347.

Á

H

[15] Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129: 512–521.

N

[1] Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1135–1151. [2] Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137: 947–954. [3] Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42: 1364–1372. [4] Xu JJ, Diaz D, O’Brien PJ. Applications of cytotoxicity assays and pre-lethal mechanistic assays for assessment of human hepatotoxicity potential. Chem Biol Interact 2004; 150: 115–128. [5] Fontana RJ, Watkins PB, Bonkovsky HL, et al. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct. Drug Saf 2009; 32: 55–68.


191

··

23 3 2013 [16] Ramachandran R, Kakar S. Histological patterns in drug-induced liver disease. J Clin Pathol 2009; 62: 481–492. [17] Farrell GC. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2002; 22: 185–194.


[18] Barritt AS, Lee J, Hayashi PH. Detective work in drug-induced liver injury: sometimes it is all about interviewing the right witness. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 635–637. [19] Maria VA, Victorino RM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997; 26: 664–669. [20] Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology 2010; 51: 2117–2126. [21] Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323–1330. [22] Marino G, Zimmerman HJ, Lewis JH. Management of drug-induced liver disease. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3: 38–48. [23] Purcell RH, Emerson SU. Hepatitis E: an emerging awareness of an old disease. J Hepatol 2008; 48: 494–503. [24] Meng XJ. Recent advances in Hepatitis E virus. J Viral Hepat 2010; 17: 153–161.

[27] Tei S, Kitajima N, Takahashi K, et al. Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings. Lancet 2003; 362: 371–373. [28] Emerson SU, Arankalle VA, Purcell RH. Thermal stability of hepatitis E virus. J Infect Dis 2005; 192: 930–933. [29] Legrand-Abravanel F, Thevenet I, Mansuy JM, et al. Good performance of immunoglobulin M assays in diagnosing genotype 3 hepatitis E virus infections. Clin Vaccine Immunol 2009; 16: 772–774. [30] Dalton HR, Fellows HJ, Stableforth W, et al. The role of hepatitis E virus testing in drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 1429–1435. [31] Davern TJ, Chalasani N, Fontana RJ, et al. Acute hepatitis E infection accounts for some cases of suspected drug-induced liver injury. Gastroenterology 2011; 141: 1665–1672. [32] Blackard JT, Shata MT, Shire NJ, et al. Acute hepatitis C virus infection: a chronic problem. Hepatology 2008; 47: 321–331. [33] Reinert A, Rohrmann S, Becker N, et al. Lifestyle and diet in people using dietary supplements: a German cohort study. Eur J Nutr 2007; 46: 165–173. [34] Suk KT, Kim DJ, Kim CH, et al. A prospective nationwide study of drug-induced liver injury in Korea. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1380–1387. [35] Kaplowitz N. Hepatotoxicity of herbal remedies: insights into the intricacies of plant-animal

warfare and cell death. Gastroenterology 1997; 113: 1408–1412. [36] Kales SN, Christophi CA, Saper RB. Hematopoietic toxicity from lead-containing Ayurvedic medications. Med Sci Monit 2007; 13: CR295-CR298. [37] Saper RB, Phillips RS, Sehgal A, et al. Lead, mercury, and arsenic in US- and Indian-manufactured Ayurvedic medicines sold via the Internet. JAMA 2008; 300: 915–923. [38] Stickel F, Droz S, Patsenker E, et al. Severe hepatotoxicity following ingestion of Herbalife nutritional supplements contaminated with Bacillus subtilis. J Hepatol 2009; 50: 111–117. [39] Huang WF, Wen KC, Hsiao ML. Adulteration by synthetic therapeutic substances of traditional Chinese medicines in Taiwan. J Clin Pharmacol 1997; 37: 344–350. [40] Ernst E. Toxic heavy metals and undeclared drugs in Asian herbal medicines. Trends Pharmacol Sci 2002; 23: 136–139. [41] Prakash A. Short term toxicity of embelin in female rats. Phytotherapy Research 2006; 8: 257–264. [42] Laugesen. http://www.fda.gov/downloads/ drugs/Scienceresearch/UCM173250.pdf (accessed June 4 2013). [43] Trtchounian A, Williams M, Talbot P. Conventional and electronic cigarettes (e-cigarettes) have different smoking characteristics. Nicotine Tob Res 2010; 12: 905–912. [44] http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/Safety-Information/SafetyAlertsforHumanMedical-Products/ucm173327.htm (accessed June 4 2013).

N

Á

H

LE

D

R

EM

ED

IA

[25] Wenzel JJ, Preiss J, Schemmerer M, et al. Detection of hepatitis E virus (HEV) from porcine livers in Southeastern Germany and high sequence homology to human HEV isolates. J Clin Virol 2011; 52: 50–54.

[26] Colson P, Borentain P, Queyriaux B, et al. Pig liver sausage as a source of hepatitis E virus transmission to humans. J Infect Dis 2010; 202: 825–834.

192


Přehledy-názory-diskuse

Recommend Documents