Inhoud
Startpagina
Nitrosaminen
013–1
Nitrosaminen
Nitrosaminen zijn de laatste jaren herhaaldelijk en soms zeer nadrukkelijk in het nieuws gekomen, doordat zij ten dele sterk kankerverwekkend zijn en zijn aangetroffen in voedingsmiddelen, leefen werkmilieu. De term nitrosaminen wordt vaak kortheidshalve gebruikt om de zeer omvangrijke groep van de N-nitroso-verbindingen aan te duiden. Deze verbindingen kenmerken zich doordat zij een stikstofatoom (N) bevatten, waaraan een nitroso-groep (NO) is gekoppeld. De algemene formule voor N-nitroso-verbindingen is dan ook: R1R2NNO. (De betekenis van de groepen R1 en R2 zal in de volgende paragraaf worden toegelicht). Bevolkingsstatistieken laten zien dat ongeveer een kwart van alle Nederlanders aan kanker overlijdt. Voor het ontstaan van kanker zijn onder andere virussen, hormonale en erfelijke factoren, en ook bepaalde fysische invloeden (röntgenstraling, ultraviolette straling) als mogelijke oorzaak aan te wijzen. Maar het wordt allengs duidelijker, dat ook individuele chemische stoffen of mengsels, ongeacht of zij synthetisch bereid of van natuurlijke herkomst zijn, kanker kunnen veroorzaken. De nitrosaminen vormen een steeds beter bestudeerde groep stoffen, waaraan de mens op allerlei manieren blootgesteld kan zijn, en die mogelijk eveneens een rol spelen bij het ontstaan van kanker. De grote aandacht van gezondheidsautoriteiten, consumenten, werknemers en nieuwsmedia voor deze groep verbindingen is dan ook alleszins begrijpelijk.
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
013–2
Nitrosaminen
Eigenschappen van nitrosaminen Voorbeelden van belangrijke N-nitroso-verbindingen zijn: 0869-010
CH3
CH2
CH2
N–NO CH3 N-nitrosodimethylamine
HOCH2
CH2
N–NO CH2
CH2
N-nitrosopyrrolidine
CH3 N–NO
HOCH2
CH2
N-nitrosodiethanolamine
N–NO
NH2CO N-nitrosomethylureum
Van alle N-nitroso-verbindingen wordt nitrosodimethylamine (NDMA) in het menselijk leefmilieu het vaakst aangetroffen. Nitrosopyrrolidine (NPYR) staat ook regelmatig in de belangstelling, maar is minder wijd verbreid. Deze verbindingen zijn onder andere door destillatie (met stoom of in vacuüm) uit een produkt te isoleren en staan bekend als vluchtige nitrosaminen. NMDA kookt bij 152 °C, NPYR bij 214 °C. Beide zijn goed in water oplosbaar. N-nitroso-diethanolamine (NDELA) heeft een ander karakter, onder andere door zijn zeer geringe vluchtigheid; deze stof is niet door destillatie uit een produkt te isoleren zonder dat ontleding optreedt. N-nitroso-methylureum is in het geheel niet vluchtig. Deze verbinding staat hier model voor een uitgebreide verzameling van stoffen, zoals N-nitrosamiden, N-nitroso-guanidinen, N-nitroso-urethanen en N-nitroso-aminozuren, die theoretisch denkbaar zijn en waarvan er diverse ook in werkelijkheid in het leefmilieu voorkomen of in het laboratorium gesynthetiseerd zijn. Bepalingen van nitrosaminen Vluchtige nitrosaminen kunnen worden bepaald met behulp van gaschromatografie, gekoppeld met een massaspectrometer of een Thermal Energy Analyzer (TEA). Voor de bepaling van niet-vluchtige N-nitroso-verbindingen zijn nog nauwelijks isolatiemethoden beschikbaar. Modelstoffen kunnen vaak met vloeistofchromatografie (HPLC) en TEA worden bepaald. Het is denkbaar dat door het ontbreken van isolatiemethoChemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Nitrosaminen
013–3
den een belangrijk deel van de N-nitroso-verbindingen in het leefmilieu zich nog aan het oog onttrekt. Om dit enigszins te ondervangen is er een methode ontwikkeld waarmee het totale N-nitroso-gehalte van een produkt kan worden bepaald. Aan deze methode kleven echter nog technische problemen. De toxicologische betekenis van het aldus bepaalde totaal-Nnitroso-gehalte staat trouwens nog onvoldoende vast. Vorming en voorkomen Voor de vorming van een N-nitroso-verbinding zijn twee reactiepartners nodig, en wel een nitroserende stof enerzijds, zoals nitriet (NO2) in zuur milieu of salpeterigzuur (HNO2); stikstofoxiden (NO2 of NOx), of nitrosylchloride (NOCI); en een nitroseerbare stof anderzijds, zoals sommige aminen, amiden, guanidinen, ureum- en urethaanverbindingen. De nitrosaminevorming kan in principe teruggedrongen of voorkomen worden door één van de reactiepartners weg te nemen, met name door toepassing van nitrietvangers. Vooral vitamine C en ook vitamine E lijken goede remmers van de reactie. Stikstofverbindingen die nitrosaminen kunnen vormen (nitroseerbare stoffen) zijn in belangrijke mate aanwezig in onder andere mout, vis, tabaksrook, specerijen, vlees, geneesmiddelen, cosmetica, pesticiden, metaalbewerkingsvloeistoffen („snijolie”) en in hulpstoffen die gebruikt worden bij de leer- en rubberfabricage. Men kan zeggen dat deze verbindingen alom tegenwoordig zijn. Nitroserende stoffen komen ook regelmatig, gewild of ongewild, in het leefmilieu voor. Nitriet is aanwezig in houdbaar gemaakte vleeswaren en kan daarin vooralsnog niet gemist worden wegens het anders dreigende gevaar van vergiftigingen door bacteriële besmetting (Clostridium botulinum). Nitriet vindt verder uitgebreide toepassing als anticorrosiemiddel in produkten die in contact komen met metaaloppervlakken. Stikstofoxiden komen vooral voor in tabaksrook, in uitlaatgassen en in daarmee verontreinigde lucht. Produkten waarin nitroseerbare en nitroserende stoffen gelijktijdig Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
013–4
Nitrosaminen
aanwezig kunnen zijn en waarin dan ook nitrosaminen zijn aangetroffen, zijn (in volgorde van afdalende nitrosamineconcentraties): metaalbewerkingsvloeistoffen, pesticiden, cosmetica, pruimtabak, babyspenen, gebakken bacon en andere vleeswaren, gerookte vis, mout, bier en whisky. De nitrosaminegehalten lopen wijd uiteen, zowel tussen de genoemde produkten als binnen een bepaald produkttype. Voorts kunnen nog genoemd worden: – de blootstelling van rokers en hun omgeving aan nitrosaminen in tabaksrook; – de blootstelling van werknemers tijdens bepaalde produktieprocessen (leerlooierij, rubberproduktie en -verwerking) aan nitrosaminen via de ingeademde lucht; – blootstelling van gebruikers van afvoerloze circulatiewasemkappen in keukens; in het koolfilter van dergelijke wasemkappen kunnen tijdens het gebruik nitrosaminen worden gevormd, die na enkele maanden uit het filter worden verdreven en in de keukenatmosfeer terecht komen indien het koolfilter niet tijdig wordt vervangen; – het vóórkomen van sporen nitrosaminen in sommige geneesmiddelen. Opvallend is dat vergelijkenderwijs lage nitrosaminegehalten voorkomen in levensmiddelen en dranken die direct in het lichaam worden opgenomen (1-10 miljoenste g/kg of ppb), terwijl duizend tot een miljoen maal hogere gehaltes aanwezig kunnen zijn in produkten die, bedoeld of onbedoeld, op de huid terecht kunnen komen (cosmetica, pesticiden, metaalbewerkingsvloeistoffen). Het nitrosamine dat bij cosmetica en metaalbewerkingsvloeistoffen meestal in het spel is, namelijk NDELA, kan door de huid heen gemakkelijk in het lichaam worden opgenomen. Van zeer recente datum is de bevinding dat babyspenen, rubberballons en dergelijke vaak nitrosaminen in de mond kunnen afgeven. Sterke blootstelling kan optreden bij inhalatie van tabaksrook, en zeer veel sterkere nog bij het pruimen van tabak, een gewoonte die in sommige landen weer toeneemt bij mensen die willen stoppen met roken. Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Nitrosaminen
013–5
Uiterst verontrustend tenslotte zijn de extreem hoge NDELA-gehalten die incidenteel in met water mengbare, synthetische metaalbewerkingsvloeistoffen zijn aangetroffen; tot in de orde van grootte van procenten! De totale dagelijkse blootstelling van de doorsneeNederlander aan nitrosaminen in het leefmilieu is, gezien de veelheid aan mogelijke nitrosaminebronnen moeilijk te schatten; zij is sterk afhankelijk van de eet-, drink- en rookgewoonten, het geneesmiddelen- en cosmeticagebruik en de beroepssituatie van de betrokkene. Vorming van nitrosaminen in het lichaam In het voorafgaande is uitsluitend gesproken over externe bronnen van nitrosaminen in het menselijk leefmilieu. Nitrosaminen zouden in principe ook in het menselijk lichaam kunnen worden gevormd als zowel nitroseerbare als nitroserende stoffen worden opgenomen. De mens neemt via de voeding (vooral sla, spinazie, andijvie en bieten) aanmerkelijke hoeveelheden nitraat in het lichaam op, die via het speeksel voor een deel in de mond worden afgescheiden en daar door mondbacteriën in nitriet worden omgezet. De hoeveelheid nitriet die hierdoor in het lichaam komt, is aanzienlijk groter dan die welke met verduurzaamde vleeswaren wordt opgenomen (respectievelijk 75% en 20% van de totale nitrietopname). In de menselijke maag zijn na een maaltijd de omstandigheden optimaal voor nitrosaminevormingsreacties. Het is echter nog vrijwel onbekend, of deze reacties onder normale voedingsomstandigheden inderdaad optreden. Bij proefdieren blijken, na toediening van aminen en nitriet (meestal in sterk overdreven, niet realistische hoeveelheden), inderdaad nitrosaminen te ontstaan. Momenteel wordt binnen de Hoofdgroep Voeding en Voedingsmiddelen TNO onderzoek op dit gebied uitgevoerd. Hierbij worden metingen verricht aan menselijk maagsap, na maaltijden van verschillende samenstelling. De eerste resultaten wijzen inderdaad op vorming van sporen nitrosodimethylamine in maagsap na maaltijden met sla of spinazie, echter alleen indien gecombineerd met vis. Een tablet vitamine C, genomen aan het eind van de maaltijd, schijnt Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
013–6
Nitrosaminen
de nitrosaminevorming terug te dringen. Na maaltijden, waarbij sla wordt gecombineerd met vlees- of eiergerechten, wordt nauwelijks of geen nitrosaminevorming gezien. Er worden uiteraard alleen normale, gebruikelijke maaltijden getest, zonder afwijkingen van de gangbare eetgewoonten. Betekenis voor de gezondheid Of N-nitroso-verbindingen inderdaad bij de mens kanker kunnen veroorzaken, is niet met zekerheid bekend. Bij zeer uiteenlopende soorten proefdieren is echter bij zo veel verschillende N-nitroso-verbindingen en zo veel verschillende toedieningsvormen het ontstaan van kanker geconstateerd, dat het International Agency for Research on Cancer (IARC) te Lyon heeft geoordeeld, dat „voor praktische doeleinden N-nitroso-verbindingen moeten worden beschouwd, als waren zij kankerverwekkend voor de mens”. N-nitroso-verbindingen kunnen, direct of na activering door enzymen, reageren met erfelijk materiaal in de celkern (door alkylering van DNA), waardoor verkeerde informatie wordt overgedragen en de celgroeicontrole wordt ontregeld. De cellen kunnen daardoor ontaarden en zich ongeremd vermenigvuldigen, met alle gevolgen van dien. Bij proefdieren zijn nitrosaminegehaltes van 0,1-1 mg per kg in het voer nog kankerverwekkend. Of de in het menselijk leefmilieu voorkomende hoeveelheden nitrosaminen een kankerrisico voor de mens inhouden, is niet bekend. Blootstelling aan N-nitroso-verbindingen dient vooralsnog waar mogelijk voorkomen of teruggedrongen te worden. Normstelling Omdat voor kankerverwekkende stoffen die op DNA aangrijpen niet met zekerheid een ondergrens voor de werkzaamheid kan worden aangewezen, wordt in het algemeen als regel aangehouden, dat dergelijke stoffen in voedingsmiddelen niet aantoonbaar mogen zijn. Door de extreme gevoeligheid van veel van de hedendaagse meetapparatuur is deze principiële opstelling vaak niet staande te houChemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
Nitrosaminen
013–7
den. Daarom worden voor de praktijk toch grenswaarden ingesteld, waaraan soms, maar lang niet altijd, een beredeneerde risicoschatting ten grondslag ligt. Eén extra geval van kanker op 100.000, 1 miljoen of 10 miljoen mensenlevens wordt dan bijvoorbeeld aanvaardbaar geacht. Grenswaarden voor nitrosaminen die in Nederland worden gehanteerd, zijn: voor babyspenen : 1 µg/kg (afgifte van nitrosaminen in nagebootst speeksel) voor mout : 2,5 µg/kg (voor bier circa 5× zo laag) voor voedingsmidde- : 1 µg/kg (aanvankelijk beoogde limiet; echlen ter niet voor alle produkten haalbaar) voor pesticiden : 1 mg/kg (beoogde limiet voor bepaalde pesticiden) Andere landen hebben dezelfde of wat hogere limieten. Zo ligt in de Duitse Bondsrepubliek de bij spenen toegestane hoeveelheid tienmaal zo hoog. In de VS is een grens gesteld aan het nitrosaminegehalte in bacon (na bakken). Literatuur – –
–
G. Ellen en E. Th. Sahertian, N-nitrosaminen en nitroseerbare verbindingen in rubberprodukten. RIV-rapport no. 648105001 (1983). P. J. Groenen, Blootstelling van de consument, respectievelijk de werknemer, aan nitrosaminen: analytisch-chemisch onderzoek. In: H. Maarse & B. J. Tinbergen, Uitkomst en Uitzicht, Proceedings Symposium 40 Jaar Voedingsorganisatie TNO (1980) 57-69. P. J. Groenen, Kankerverwekkende stof NDELA in metaalbewerkingsvloeistoffen en antivries. De Veiligheid 58 (1982) nr. 4, 35-36.
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
Inhoud
Startpagina
013–8 –
Nitrosaminen
R.W. Stephany & P. L. Schuller, N-nitrosaminen: vóórkomen en voorkómen. Chem. Weekblad, juni 1979, m 373-376.
Drs. P. J. Groenen Instituut CIVO-Analyse TNO, Zeist november 1983
Chemische feitelijkheden 1-80
Herdruk 1996
