Myelodysplasias szindróma
Myelodysplasia szindróma • Heterogén betegségek csoportja, amelyekre jellemző: – Egy vagy több sejtvonal citopéniája – Diszplasztikus sejtek – Kóros vagy károsodott sejtműködés – Változó AML transzformációs hajlam
Patogenesis • A hemopoetikus őssejtek genetikai károsodása • Ineffektiv hematopoézis: – A csontvelő általában hypercelluláris, de a sejtek nagyrésze a csontvelőben elpusztul
• Fokozott apoptózis (pro-apoptikus citokinek, fokozott fas (CD95) expresszió)
• Proliferációs ráta gyakran emelkedett (leukémiás transzformáció)
• Károsodott érés & differenciáció
MDS AA/PNH PIGA
Splicing factors
RPS14 (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2, etc) MDS/MPN EZH2/EED/SUZ12 SETBP1 ETV6 c-CBL ASXL1 RUNX1 PTPN11 DNMT3A PHF6 NF1 CUX1 TET2 BCOR RIT1 Cohesin IDH1/2 N/KRAS
RUNX1/RUNX1T1 CBFb/MYH11 PML/RARa MLL fusions Etc…
c-Kit
TP53
+8, -7/7q-, -5/5q-, cMPL FLT3 20q-, 3q26, LNK NPM1 etc.. MPN JAK2 AML CEBPα
Epidemiologia • Kb 2x gyakoribb mint az AML (3/100000 lakos/év) • Dominálóan idősek érintettek: – Medián kor >65 év – Rizikó a korral nő – Ritka < 50 év (kivéve a kezelés után kialakuló)
• Férfi > nő
Etiológia • • • • •
Családi halmozódás: nagyon ritka Örökletes betegségekhez társuló Szerzett Terápiához köthető (t-MDS): Esetek többségében a kiváltó ok ismeretlen
Klinikum • Sokszor tünetmentes: a citopénia rutin laboratóriumi vizsgálatkor derül ki • Gyakori tünetek: gyengeség, fáradtság, szédülés, angina (terhelési) • Ritkább tünetek: – Infekciók: (~10%); Elsődlegesen bőr – Vérzések: petechiák,
Vérkép eltérések • Nagyon heterogén • Sine qua non: Quantitativ hiányok egy vagy több sejtvonal tekintetében • Anémia: Leggyakoribb; – Izolált citopénia más sejtvonal estén anémia nélkül nagyon ritka (<5%)
• Leukopénia: esetek ~50% • Trombocitopénia: esetek ~25% • Pancitopénia: diagnóziskor az esetek 50%-ában
MDS: vörösvértest eltérések • Anémia: általános • Retikulocita szám alacsony • Általában normociter vagy kissé makrociter • Ovális makrociták gyakoriak; – elliptociták, könnycsepp alakok vagy akantociták – Bazofíl punktátum, HowellJolly testeks, magvas vvt-k – Két vvt populáció
MDS: csontvelő
Erythroid eltérések • Erythroid hyperplázia gyakori • Sejtmag-citoplazma aránytalanság: – “Megaloblasztos kép”
• Sokmagvú, hyperlobulált, fragmentált magok • Citoplazma vaquólumok • Gyűrűs szideroblasztok
Csontvelő: Gyűrűs szideroblasztok (RS) • RS: >5 nagy granulum amely körbeveszi legalább >1/3-adát a magnak • Bármely MDS formában lehet • >15% Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (RARS)
Gyűrűs szideroblastok pathogenesise
Cazzola M et al. Blood. 121(2):260-9
MDS:
Fehérvérsejt eltérések • Granulocitopénia: ~50% diagnóziskor • Sejtmag változások: – Csökkent szegmentáció (“pseudo-Pelger-Huët” anomália) – Kóros kromatin kondenzáció – Gyűrű alakú sejtmag
• Citoplazma: Csökkent vagy hiányzó granulomok
MDS: Trombocita eltérések • Trombocitopénia: ~25% diagnóziskor – Izolált trombocitopénia ritkán lehet kezdeti manifesztáció
• Óriás trombociták, hiányzó vagy kóros granulomok, megakariocita fragmentemuk • 5q- szindróma esetén trombocitózis
Refrakter Citopénia egy sejtvonal diszpláziájával • Diszplasztikus eltérések csak egy sejtvonalat érintenek: – Refrakter anémia (RA): messsze a leggyakoribb RARS: mint a RA, de ≥15% gyűrűs szideroblaszt – Refrakter neutropénia (RN): Ritka – Refrakter trombocitopénia (RT): Ritka
Refrakter Citopénia többvonalas diszpláziával (RCMD) • Diszplasztikus eltérések >2 sejtvonalon: – Általában eritroid+ granulocita és/vagy megakariocita vonalakon
• Diszplasztikus eltérések >10% sejt >2
sejtvonalon • Blaszt <1% a periférián, <5% csontvelő • Rövidebb túlélés és magasabb progressziós arány AML-be
Refrakter Anémia emelkedett blasztaránnyal (RAEB) • Többvonalas citopénia & diszplasztikus eltérések: – Súlyos mennyiségi és morfológiai eltérések
• 2 alcsoport: RAEB-1és RAEB-2 a csontvelő és a perifériás blasztarány alapján + Auer pálcál • Rövidebb túlélés és magasabb AML transzformációs hajlam
MDS izolált (5q) kromoszóma deléciós eltéréssel (5q- Syndrome) • Túlnyomórészt idősebb nők • Kifejezett makrociter anémia • Trombocitaszám normális vagy emelkedett • Az 5-ös kromoszóma hosszú karjának a törése q31-q33 régió között • Hosszú túlélés, ritka AML transzformáció
Del5q pathogenesis
;
Martin Jädersten,Haematologica March 201095:348-351
Diagnózis • Nem létezik egyetlen diagnosztikus teszt. • A perifériás vér és a csontvelő morfológiai eltéréseit a klinikum és a citogenetikai eltéréseket együttesen kell értékelni. • MDS dg: kizáráson alapszik • Kizárandó: – Hiány állapotok (folsav, Vit B12, egyéb) – Alkohol abúzus, chr. májbetegség – Mieloszupresszív szerek – Toxikus kémiai anyagok – HIV és egyéb fertőzések
Citogenetika • Klonális citogenetikai eltérések gyakoriak: – ~30-50% de novo MDS – >80% therapy-related MDS
• A kariotipusos eltérések : – Gyakoriak a számbeli eltérések és a részleges deléciók – Kiegyensúlyozott transzlokációk (szemben az AML-lel) ritkák
Gyakori Citogenetikai eltérések • Interstitialis deléciók: – del 5q: 20% – del 7q: 10-20% • kromoszóma deléciók: – del 7: 10-50% – del Y: 3-10% – del 17: 3-17% • kromoszóma duplikációk: – Trisomy 8: 10-15%
Citogenetika: Prognosztikai jelentőség • Kedvező citogenetika: – Normál; -Y; 5q-; 20q-
• Kedvezőtlen: – Komplex; 7-es kromoszóma eltérései
• Közepes: – Minden egyéb
IPSS-R kalkulátor: http://www.ipss-r.com
Kimenetel és prognózis • Klinikai lefolyás heterogén • Halál okok: – Infekció: leggyakoribb – Vérzés – Leukémiás transzformáció: ~20-25%
Rizikó-adaptált kezelés • Klinikai szempontból: alacsony ( IPSS low+IM-1) és magas rizikójú (IM-2+high) betegcsoport • Alacsony rizikójú beteg: • Cél: tünetek enyhítése, életminőség • Szimptomatikus citopénia(k), általában anémia - megfigyelés, követés • Magas rizikójú beteg: • Cél: a betegség természetes lefolyását módosítani, növelni a túlélést
Kezelés • BSC: legjobb szupportív ellátás: – Vörösvértest transzfúziók – Trombocita transzfúziók – Antibiotikumok – Vaskelátorok: – Alacsony rizikójú beteg 20-25 e VVT tr. +sferritin >1000 ng/mL – Transzplantáció várományos beteg – Deferasirox ( 10-20 %.ban csökkenhet a transzfúziós igény)
Kezelés – Növekedési-faktorok egyes esetekben – Alacsony rizikójú anémiás beteg esetén első vonalban ajánlott az EPO (Mo. – nem) – G-CSF: hatása nem igazolt a neutropéniás beteg inf. megelőzésére, v. kezelésére – Thrombopoetin: klinikai vizsgálatban ( AML rizikó?) – Immunszupresszív kezelés (ATG): alacsony rizikójú, hypocellularis csvelő, vvt transzfúzió függő betegeknél
• Citotoxikus kezelés: fiatal betegek, agresszív betegség • Allogén őssejt transzplantáció fiatal magas rizikójú betegeknél
Új terápiák • Immunomodulátor/antiangiogenezis: – Thalidomide, lenalidomide (RevlimidTM) – 5q- esetekben Revlimid
• DNA methyltransferase inhibítorok: – 5-Azacytidine, decitabine – Magas rizikójú, intenzív kemoterápiára nem alkalmas beteg, első vonalban – Magas rizikójú, int. kezelésre alkalmas, de donorral nem rendelkező beteg első vonalban
• Arsenic trioxide • Farnesyl transferase inhibitorok
Összefoglalás • A korai hematopoetikus prekurzor sejtek klonális betegsége • Károsodott proliferáció, érés és differenciáció • Problémák: – Infekciók – Vérzések – Transformáció AML-ba (~25%)
• Rossz prognózis: Idős, több vonal citopéniája, magasabb blasztszám, kóros citogenetika • Szekunder MDS: kifejezetten rossz prognózis
• Kezelés nagyrészt szupportív • Rizikó-adaptált kezelés • Fiatal betegeknél ASCT
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !
