Minőségbiztosítás, validálás
Mi a minőség?
A termék sajátos tulajdonságainak összessége Mérhető Imateriális (pl. szolgáltatás, garancia) Elégítse ki a vevő igényeit Feleljen meg az
Elvárásoknak Előírásoknak Specifikációnak
CÉL: GYÓGYSZERBIZTONSÁG
A gyógyszergyártás és minőség QBD
ISO
/EN, MSz/
QA
GMP TQM
QC
GLP Belső audit Külső audit Hatósági inspekció
GMP: Good Manufacturing Practice – helyes gyógyszergyártási gyakorlat QA: Quality Assurance – minőségbiztosítás QC: Quality Control – minőség-ellenőrzés TQM: Total Quality Management QBD: Quality by design
GLP konform projekt Vezetés
Körülmények Személyzet Erőforrások Berendezések Műszerek (Pénz)
Felelős projekt vezető
QAU QCU
+ irányít
SOP1
SOP2
SOP…
SOPn
Eljárások kivitelezése kinevezés Ellenőrzés, auditálás biztosít
Adatok
Eredmények
Dokumentálás, arhiválás
A minőség-ellenőrzés feladata
A feladat meghatározása, a megfelelő eljárás kiválasztása Minőségi előiratok készítése (SOP) Mintavétel, minta előkészítés Vizsgálatok elvégzése Adatelemzés Dokumentáció, minősítés Felszabadítás
Kívánalmak a minőség-ellenőrzési egységgel szemben:
FÜGGETLENSÉG
szervezeti ellenőrzési személyi
Mintavételezés Teljes minta
Minta részletek Homogenizált minta részletek
Alminta
További alminta
Minta az analízishez + ?? ?Content uniformity, dissolution test etc.?
Minta előkészítés
Oldás, feltárás, kivonás Szeparálás Dúsítás v. higítás
!!!!! MEGMARADJON A MINTÁRA JELLEMZŐ INTRINSIC INFORMÁCIÓ !!!!!
Mérés (a tényleges analitikai procedura) hogyan, mennyit ?
Fit for purpose - megfeleljen a céloknak A módszer megválasztásának szempontjai:
A minta típusa (mátrix) és mennyisége Milyen adatokra van szükség (kvalitatív/kvantitatív) Mekkora a várható mennyiség Az elvárt pontosság és precizitás Várható zavaró hatások A minták száma és gyakorisága költség
DE MINDENEK ELŐTT: VALIDÁLT LEGYEN !
Mit kell validálni? (és mikor?)
MŰSZER (manapság már nem használatos, lásd következő dia)
Térfogatmérő és tömeg mérő eszközök Elválasztástechnikai eszközök, műszerek Spektroszkópiás műszerek Elektrokémiai műszerek Számítógépek
Szoftver Hardver
MÓDSZER Validálás ~ megbízhatóság igazolása
Validálás (Validation) Dokumentált eljárás, amely nagyfokú biztosítékot nyújt arra, hogy egy adott folyamat, módszer vagy rendszer egyenletes megbízhatósággal szolgáltat az előre meghatározott elfogadhatósági követelményeknek megfelelő eredményt.
Kvalifikálás (Qualification) Intézkedés annak bizonyítására és dokumentálására, hogy a berendezések vagy segédrendszerek összeszerelése megfelelő, előírásszerűen működnek, és ténylegesen a várt eredményeket szolgáltatják. A kvalifikálás a validálás része, de az egyedi kvalifikálási lépések önmagukban nem jelentenek folyamatvalidálást
Kalibrálás Olyan műveletek összessége, amelyekkel előírt feltételek mellett megállapítható az összefüggés egy mérőeszköz vagy egy mérőeszköz értékmutatása vagy egy mérték által reprezentált érték és a mérendő mennyiség megfelelő értékei között. Kalibrálási eljárás Az az eljárás, amely részletesen meghatározza a kalibrálás folyamatát, valamint az azzal összefüggésben végrehajtandó műveleteket. Metrológiai konfirmálás Azon műveletek összessége, amelyek annak biztosításához szükségesek, hogy a mérőberendezés adott példánya a rendeltetésszerű használat követelményeinek megfelelő állapotban legyen. A metrológiai konfirmálás általában egyebek közt magában foglalja a kalibrálást, a szükséges beszabályozást és javítást, az azt követő újrakalibrálást, valamint az igényelt lezárást és címkézést.
Műszervalidálás (kvalifikálás, verifikálás, kalibrálás) elemei:
Általában
Előállító rendelkezik-e ISO vagy más egyéb bizonyítvánnyal?
Szállítás és beüzemelés után bizonylat
Gépkönyv (SOP); Önteszt; Kalibráció; Hibaelhárítás;
Egyéb teendők – javítás után revalidálás
HPLC rendszer validálása
Pumpa Injektor Kolonna Detektor
Egyenként az egységeket (moduláris validálás) A teljes rendszert (holisztikus validálás rendszer alkalmassági teszt)
PUMPA
A pumpa határozza meg az egyenletes oldószer áramlást, mely hatással van a retenciós adatokra (idő, csúcs alatti terület, reprodukálhatóság)
160
100
50 10 0
200
Time[sec]
400
600
INJEKTOR A legfontosabb jellemző az injektált térfogat pontossága és reprodukálhatósága
Kolonna (oszlop)
Általános kromatográfiás paraméterek
Retenciós adatok (tR) reprodukálhatósága Felbontás (Rs) Szelektivitás (a) Detektor I. jel és zaj Elméleti tányérszám Detektor II. jel és zaj Szimmetria 10,00
Detektor
Szelektivitás Érzékenység Linearitás Válaszidő
4,00
0
-2,00
2
4
6
8
10
Spektrofotometria
Hullámhossz (holmium perklorát) Abszorbancia (K2CrO7) Szórt fény Alapvonal stabilitás
Titrimetria
Térfogatmérő eszközök hitelesítése (kalibrálás) (mivel lehet elrontani?)
Módszer validálás
Az analitikai eljárások, amelyeket validálni kell: Azonosítás /kémiai és műszeres/ Kvantitatív módszerek szennyezőkre félkvantitatív kvantitatív tartalmi meghatározás Szennyezésekre limit tesztek kizáró összehasonlító (szennyezési standardra) Egyéb eljárások oldódási vizsgálat részecske méret, stb
Módszer teljesítmény jellemzők (Validálási paraméterek)
Torzítatlanság és Pontosság (accuracy, precision)
Ismételhetőség és reprodukálhatóság
Specificitás=100% szelektivitás
Kimutathatósági és meghatározhatósági határ (LoD, QL)
Intra day, inter day, inter laboratory
Érzékenység (dx/dy) (sensitivity) Szelektivitás és specificitás (selectivity, specificity)
Véletlen és rendszeres hibák (random-, systematic error) Eltérés és szórás (bias, variance)
(fals negatív, fals pozitív)
Linearitás, intervallum (linearity, range) Robosztusság (robustness) /amit mi elronthatunk/ Ruggedness /ami tőlünk függetlenül változhat/
ICH követelmények Mit akarunk csinálni?
Azonosítás
Szennyezés vizsgálat
Kvanti
Tartalmi
Limit
Torzítatlanság
+
+
Precizitás
+
+
Specificitás
+
+
+
+
LoD
(+)
+
-
LoQ
+
-
Linearitás
+
+
Tartomány
+
+
Torzítatlanság és pontosság Várható érték
200 180
Lineáris tartomány
160
Válasz jel
140 120
100 LoQ 10*N 80 LoD 3*N
60 40
Mérési tartomány (range)
20
0 0
5
10 koncentráció
15
20
Linearitás vizsgálata
X
Y
TM: -0,0022 St err: 0,0108 t:-0,205 P:0,8432 M: 1,0 St err: 0,0019 t: 519,6 P: 2,58E-17 R: 0,99997 (y=-0,0022+1*x) F:270000
1
0,98
2
1,99
3
3
10
4
4,01
8
5
5,02
6
6,01
7
7
4
8
7,99
2
9
8,98
Y
6
0 0
2
4
X
6
8
10
Maradékok (reziduum) vizsgálata
0,025 0,02
Maradékok
0,015 0,01 0,005 0 -0,005 0
2
4
6
-0,01 -0,015 -0,02 X
8
10
Maradékok (reziduum) vizsgálata II
X
Y 1
0,99
2
2,02
TM: -0,0058 St err: 0,0314 t:-0,187 P:0,857 M: 1,0009 St err: 0,0056 t: 179,5 P: 4,4E-14 R: 0,9997 (y=-0,0058+1,0009*x) F:32214 0,08 0,06
3
3
4 5
3,96 5,05
6
6
7
7,06
8
7,93
9
9
Maradékok
0,04 0,02 0 -0,02
0
2
4
6
-0,04 -0,06 -0,08 X
8
10
Robosztusság
Válaszjel optimum
Válaszjel optimum
D~0
Válasz
Válasz
D
Paraméter értékek
Paraméter értékek
Pn
Pa
Pn
Pa
SPEKTROFOTOMETRIÁS MÉRÉS VALIDÁLÁSA Készítmény
Alapanyag Specifikusság
más módszerrel igazolni hogy nincs zavaró komponens
Linearitás
A dinamikus tartományban (75-125%) 7 oldat, 3 sorozat (Kiértékelés: grafikusan és lineáris regresszióval)
Torzítatlanság
Linearitási adatokból
Pontosság
Spiked placebo (CRS) A dinamikus tartományban 5-7 mérés, 3 sorozat
CRS 100% 5-7-szeri mérés
(rendszer)
Ismételhetőség I. Ismételhetőség II.
Legalább 6 független mérés Legalább 6 független mérés, 2 sorozat, más műszer, másik analitikus, más időpont.
